ITRM20090315A1 - Associazione di lattoferrina e curcumina e sua azione di immuno modulazione in bambini con infezioni respiratorie ricorrenti. - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo: ASSOCIAZIONE DI LATTOFERRINA E CURCUMINA E SUA AZIONE DI IMMUNO MODULAZIONE IN BAMBINI CON INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI;
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l’uso della lattoferrina e della curcumina in associazione in bambini affetti da infezioni ricorrenti del tratto respiratorio (RRTIs), al fine di indurre una immuno modulazione che contrasti il manifestarsi e la ricorrenza delle infezioni stesse.
Le RRTIs rappresentano uno dei problemi più comuni nella pratica pediatrica e sono associate ad una elevata morbidità; queste infezioni rappresentano inoltre un importante problema di salute pubblica e sono responsabili direttamente o indirettamente di elevati costi per la comunità (1). In particolare, la terapia per queste patologie prevede l’utilizzo di farmaci anti batterici ed anti infiammatori, che spesso vengono utilizzati in maniera inappropriata, con il rischio di causare effetti collaterali e di selezionare microrganismi resistenti.
I bambini con RRTIs presentano molto raramente deficit immunitari maggiori; generalmente le RRTIs sono associate solo ad una fisiologica immaturità del sistema immunitario, con conseguente sviluppo di infezione quando l’organismo del bambino viene a contatto con gli antigeni ambientali. Per la prevenzione di queste infezioni ricorrenti sono stati proposti numerosi approcci basati sul controllo e sull’eliminazione di fattori di rischio e sull’immunoterapia (2-3).
Compito della presente invenzione è quello di proporre un approccio terapeutico al problema delle RRTIs, innovativo e poco “invasivo”, basato sull’impiego di fattori difensivi naturali, quali la Curcumina e la Lattoferrina, prevenendo l’utilizzo del trattamento con farmaci anti batterici ed anti infiammatori.
La curcumina (diferuloilmetano) è il principale componente biologicamente attivo (curcuminoide) del turmerico (Curcuma longa), appartenente alla stessa famiglia dello zenzero (Zingiberaceae), da cui viene estratta dalla radice e dal rizoma. Questi vengono schiacciati e polverizzati e la polvere così ottenuta è usata come ingrediente del curry in polvere. La curcumina può esistere in due forme tautomeriche Cheto- ed Eno-. La forma enolica è più stabile energicamente in fase solida e in soluzione. Tradizionalmente nota per i suoi effetti anti-infiammatori, è stato visto nelle ultime due decadi come la curcumina sia un potente agente anti-tumorale, antiossidante, anti-artritico, anti-amieloide, antiischemico e anti-infiammatorio. Agendo da immunomodulatore, è in grado di modulare l’attivazione di cellule T, cellule B, macrofagi, neutrofili, cellule natural killer e cellule dendritiche (4-6). La curcumina può inoltre “down-regolare” l’espressione di numerose citochine pro infiammatorie incluse TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 (7), e chemochine (8), principalmente mediante l’inattivazione del fattore di trascrizione NF-B9. La curcumina può inoltre, a basse dosi, aumentare la risposta anticorpale.
La lattoferrina è una glicoproteina bilobata legante il ferro, presente in vari fluidi secretori (presente nel latte di donna e dei principali mammiferi, viene secreta in quantità variabili durante la lattazione). La lattoferrina gioca un ruolo importante nella risposta immune durante le infezioni e le reazioni infiammatorie, attraverso la stimolazione dell’attività fagocitica dei neutrofili e la modulazione dei processi infiammatori, mediante la prevenzione della proliferazione e della differenziazione delle cellule immunitarie (10-11).
Gli stessi Richiedenti hanno precedentemente dimostrato una interessante modulazione della lattoferrina sia sulla immunità innata che su quella acquisita (12): era stato infatti dimostrato che la somministrazione orale di lattoferrina per 4 settimane produceva una immunomodulazione in bambini HIV-infetti, non in terapia antiretrovirale.
Non esistono invece in letteratura indicazioni circa il possibile uso combinato di lattoferrina e curcumina nella prevenzione delle RRTIs.
I Richiedenti della presente domanda si sono posti l’obiettivo di verificare se l’aggiunta di curcumina alla lattoferrina bovina, vista la sua affinità biochimica con la lattoferrina umana, possa avere un effetto sinergico benefico sui parametri clinici ed immunologici dei bambini affetti da RRTIs.
La gestione dei bambini con una storia di RRTIs costituisce una sfida diagnostica/terapeutica per il pediatra che deve contemporaneamente gestire le preoccupazioni dei genitori.
Il sistema immunitario, immaturo alla nascita, completa generalmente il suo sviluppo durante l’età scolare (14-16). La maggior parte dei bambini con RRTIs non presentano una immunodeficienza, tuttavia spesso presentano titoli anticorpali al di sotto dei limiti di norma. Le malattie da immunodeficienza umorale, come l’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia, costituiscono un problema comune, che aumenta la suscettibilità ad infezioni ricorrenti. La più comune anomalia sierologica riportata in bambini con RRTIs è infatti una deficienza parziale delle sottoclassi di IgA o IgG.
Anche alterazioni della opsonizazione possono essere presenti in bambini con RRTIs; tuttavia i bambini sotto i due anni di età sono incapaci di produrre anticorpi antipolisaccaridici. Così, non è chiaro se lo sviluppo di RRTIs in età pediatrica possa essere ascrivibile ed un deficit parziale degli anticorpi antipolisaccaridici (2, 17).
Gli effetti immunologici dell’integrazione con LC si sono dimostrati significativi. Infatti nei bambini a cui è stata somministrata LC il numero delle infezioni è diminuito.
Le analisi effettuate hanno mostrato come la somministrazione di LC porti ad una significativa modificazione della via di differenziazione dei linfociti T CD8+ verso una popolazione più matura e con piena attività litica, suggerendo che il meccanismo effettore CD8-mediato possa essere stimolato dalla somministrazione di LC.
La somministrazione di LC inoltre è risultata essere associata ad una modificazione della percentuale delle cellule T CD14+ esprimenti TLR, ed in particolare ad un incremento dei macrofagi/monociti esprimenti TLR-2. TLR-2 è un recettore centrale nella risposta immune dell’ospite: esso avvia la risposta immune stimolando la produzione di citochine pro-infiammatorie e attivando l’apoptosi mediante l’attivazione delle caspasi (18). L’aumentata espressione di TLR-2 è risultata essere associata ad una riduzione della produzione di IL-10, suggerendo che LC possa portare ad uno shift verso un profilo TH1 più pronunciato.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi della presente invenzione saranno meglio compresi dalla descrizione che segue facendo riferimento alle figure allegate, che mostrano i risultati ottenuti prima e dopo 4 settimane di supplementazione con lattoferrina più curcumina in 10 bambini affetti da infezioni respiratorie ricorrenti:
- In Fig.1 Pannelli A-D: sottopolazione di linfociti T CD8+. Pannello A: linfociti naive; pannello B: linfociti “central memory”; pannello C: linfociti “effector memory”; pannello D: linfociti “terminal differenziated”. Nella figura sono riportati i valori mediani, le deviazioni standard e i valori di P.
- In fig. 2 Pannello A:cellule CD14+ esprimenti il recettore toll like 2 (TRL2); pannello B: cellule CD14+ esprimenti TRL4. Nella figura sono riportati i valori mediani, le deviazioni standard e i valori di P.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Somministrazione di lattoferrina/curcumina (LC) Per la valutazione del reale effetto della associazione lattoferrina/curcumina su bambini affetti da RRTIs, sono stati inseriti nello studio dieci bambini (range di età: 3-7 anni), affetti da RRTIs, seguiti presso il Dipartimento di Pediatria dell’Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. Sono stati definiti affetti da RRTIs i bambini con più di 6 infezioni respiratorie in un anno o con più di una infezione al mese, nel periodo tra Ottobre e Febbraio, in assenza di patologie sottostanti che potessero giustificare lo sviluppo di tali infezioni ricorrenti. Tutti i bambini hanno assunto per bocca LC 1g/8h per 4 settimane; i due principi attivi erano presenti in un rapporto 9:1 (900 mg di Lattoferrina e 100 mg di curcumina). Prima dell’arruolamento è stato ottenuto il consenso informato dei genitori o dei tutori legali. Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell’Ospedale Luigi Sacco di Milano.
Prelievi ematici
In ciascun paziente è stato raccolto un campione di sangue venoso in vacutainer contenenti EDTA (Becton Dickinson & Co., Rutherford, NJ, USA), prima e 4 settimane dopo la somministrazione di LC. Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state separate su un gradiente Ficoll (Organon Teknica Co., Durham, NC, USA), lavate due volte in una soluzione di tampone fosfato (PBS; Organon Teknica). Tutte le analisi sono state effettuate su campioni a fresco.
Analisi immunologiche
Un campione di sangue venoso è stato raccolto in provette vacutainer contenenti EDTA prima e dopo 4 settimane dalla somministrazione di LC. Le sottoclassi linfocitarie sono state valutate mediante citofluorimetria a flusso (Coulter Electronics, Miami lakes, FL), utilizzando 100 ml di sangue periferico in EDTA incubato 30 minuti a 4°C con anticorpi monoclonali marcati con fluorocromo. Dopo incubazione, sono state eseguite la lisi e la fissazione degli eritrociti mediante i kit Immuno-Prep Epics (Coulter Electronics) e Q-prep Work Station (Coulter Electronics). I linfociti sono stati analizzati mediante scatter frontale e laterale.
Le citochine intracellulari sono state analizzate in cellule periferiche stimolate da citomegalovirus (CMV) come precedentemente descritto (13).
I risultati sono stati valutati con analisi statistiche non parametriche (Mann-Whitney); per il confronto tra i differenti gruppi è stato utilizzato un T-test a due code.
Supplementazione con lattoferrina/curcumina (LC): sottoclassi dei linfociti T
Come detto sopra, dieci bambini con RRTIs hanno ricevuto una supplementazione orale con LC 1g/8h (900 mg di lattoferrina più 100 mg curcumina) per 4 settimane. Le analisi immunologiche sono state effettuate prima e dopo questo periodo. Questa dose di LC è stata scelta in quanto in un precedente studio la somministrazione di dosi inferiori di LC non hanno mostrato alcun effetto immunomodulante (dati non mostrati). La supplementazione con una dose giornaliera di 1g/8h di LC è risultata associata ad un chiaro effetto su parametri immunologici. In particolare, è stato osservato un effetto sulle sottoclassi dei linfociti T, con una riduzione delle cellule T CD8+ “central memory” ed un aumento dei linfociti negli stadi terminali di differenziazione (Fig 1, pannelli A-D).
Dalle sperimentazioni svolte si è quindi evidenziato, come l’effetto terapeutico della supplementazione di LC, in bambini affetti da RRTIs, sia apprezzabile quando la lattoferrina e la curcumina sono presenti in un rapporto in peso compreso tra 9:1 e 3:1., preferenzialmente con un dosaggio in cui il rapporto sia pari a 9:1.
Supplementazione con lattoferrina/curcumina (LC): cellule CD14+ esprimenti TLR
I risultati di un nostro studio precedente (12) hanno evidenziato che le cellule CD14+ esprimenti il recettore Toll Like 2 (TLR-2) sono significativamente aumentate in bambini infetti da HIV dopo 4 settimane di trattamento con sola lattoferrina. Per tale motivo, gli inventori della presente domanda di brevetto per invenzione, hanno voluto verificare se lo stesso effetto possa essere osservato dopo somministrazione con LC. I risultati di questo lavoro hanno indicato chiaramente che le cellule CD14+ esprimenti il recettore toll like 2 (TLR-2) sono significativamente aumentate (p=0.005) anche in bambini riceventi LC. È stato inoltre osservato un effetto opposto sulle cellule CD14+TLR4+ che sono diminuite (p=0.004) dopo 4 settimane di somministrazione di LC (Fig.2, pannelli A, B).
Supplementazione con lattoferrina/curcumina (LC): produzione di citochine
La somministrazione di LC è risultata inoltre associata ad una ridotta produzione di IL-10 da parte delle cellule stimolate con CMV; questa riduzione è risultata ai limiti della significatività statistica (p=0.051) nelle cellule CD14+. Concomitantemente, in questi bambini è stato osservato una tendenza verso un’aumentata produzione di citochine di tipo 1 IL-2 (p= 0.07) da parte dei linfociti T CD4+ e di IL-12 da parte delle cellule CD14+ (p=0.06) (dati non mostrati).
Supplementazione con lattoferrina/curcumina (LC): Risultati clinici
L’effetto clinico della somministrazione di LC è stato valutato in 10 bambini durante un anno di folluw-up. I risultati indicano che la supplementazione con LC per 4 settimane ha ridotto nell’80% dei casi il numero di infezioni a carico del tratto respiratorio (nessuna infezione in 6 pazienti; un singolo episodio in 2 pazienti), mentre in 2 bambini il numero di RRTIs non si è modificato.
Questi dati indicano come la somministrazione di LC sia associata ad un effetto immuno-modulante capace di prevenire le patologie respiratorie e i conseguenti trattamenti farmacologici.
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Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina per la preparazione di un medicamento per la prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti in bambini 2. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina come supplemento nutrizionale per la prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti in bambini. 3. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina come alla rivendicazione 1 o alla rivendicazione 2 in cui la somministrazione avvenga per via orale, mediante l’aggiunta all’alimento previsto nel programma di assistenza del bambino nella misura di 1g/8h. 4. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina come ad ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui la lattoferrina sia di origine bovina. 5. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina come ad ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui la lattoferrina e la curcumina sono presenti in un rapporto in peso compreso tra 3:1 e 9:1. 6. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina come ad ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui il dosaggio utilizzato di lattoferrina sia di 900mg per grammo. 7. Uso di un composto a base di lattoferrina e curcumina come ad ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui il dosaggio utilizzato di curcumina sia di 100mg per grammo. 8. Composto comprendente lattoferrina e curcumina in un rapporto in peso compreso tra 3:1 e 9:1, preferibilmente 9:1.
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