ITRM20080577A1

ITRM20080577A1 - Trasduttori multifunzionali, matrici di elementi multifunzionali e loro applicazioni

Info

Publication number: ITRM20080577A1
Application number: IT000577A
Authority: IT
Inventors: Christian Falconi
Original assignee: Christian Falconi
Priority date: 2008-10-29
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2010-04-29

Description

Descrizione per invenzione dal titolo:

Trasduttori multifunzionali, matrici di elementi multifunzionali e loro applicazioni

Campo dell'invenzione

Gli esseri viventi normalmente ottengono informazioni sull'ambiente tramite i sensi, prendono le decisioni necessarie mediante il cervello e, eventualmente, agiscono. In modo analogo, i cosiddetti ?sistemi intelligenti" sfruttano sensori (sensi), circuiti analogici e sistemi digitali (cervello) e attuatoli (muscoli) per mimare un comportamento intelligente. I circuiti analogici, i sensori e gli attuatoli costituiscono l'interfaccia tra il mondo esterno e i sistemi digitali. Qui descriviamo trasduttori multifunzionali (i.e. dispositivi in grado di svolgere due o pi? funzioni diverse, di cui almeno una, ed eventualmente pi? di una, funzione di trasduzione), matrici di elementi multi-funzionali (i.e. matrici di elementi, ogni elemento in grado di svolgere due o pi? funzioni diverse, di cui almeno una, ed eventualmente pi? di una, funzione di trasduzione) e loro applicazioni. L'invenzione proposta sar?, in particolare, utile per interfacce ad elevata densit?, richieste, in particolare, nelle scienze biomediche ( lab-on-chip, culture cellulari, farmacologia, tissue engineering, neuro-ingegneria, chirurgia,...) e nelle scienze dei materiali (nanotecnologia, definizione di strutture su substrati intelligenti senza usare maschere, varie tecniche di deposizione, metamateriali,...). A titolo di esempio, le applicazioni delle invenzioni proposte includono: sistemi intelligenti in grado di misurare e/o controllare le temperature e le tensioni di matrici ad elevata densit? di elementi in modo accurato, preciso, veloce e programmabile; interfacce chimico-elettro-termico che, oltre a varie funzionalit? elettriche e termiche, permettono il rilascio attivato termicamente, in momenti e posizioni controllate, di proteine, fattori trofici, o altre sostanze di interesse; elettrotermo-coppie; chemo-termo-elettro-coppie; elettro-termo-resistore; chemo-thermoelettro-resistore; termo-patch-clamp; chemo-termo-patch-clamp; matrici di elementi per heat shock e stimolazione di gradienti di temperature; strumenti terapeutici flessibili chemo-elettro-termici, elettro-termici, o termici; letto intelligente chemoelettro-termico, elettro-termico, o termico; strumenti chirurgici minimamente invasivi chemo-elettro-termici o elettro-termici; sistemi ablativi chemo-elettro-termici o elettro-termici; strumenti chirurgici, aghi e micro-aghi con funzionalit? termiche; sistemi per deep-brain-stimulation con misura della temperatura e/o applicazione di stimoli termici.

Breve descrizione dei disegni

La figura 1 mostra una microbilancia al quarzo modificata; il film metallico superiore, con due terminali, pu? simultaneamente agire da elettrodo, sensore di temperature, sensore di flusso e riscaldatore.

La figura 2 mostra una matrice di elementi secondo la presente invenzione.

La figura 3 mostra lo schema del circuito dell'interfaccia proposta per l?elettrodosensore-riscaldatore AB mostrato nella figura 1.

La figura 4 mostra una elettro-termo-coppia (principio di base) e un?interfaccia proposta.

La figura 5 mostra un substrato dopo la deposizione del primo materiale per la fabbricazione di una matrice di giunzioni e delle loro connessioni; I contatti e le giunzioni al di fuori dell?area ??attiva? (quadrato nero) sono mostrate solo per alcuni elementi.

La figura 6 mostra un substrato con una matrice di giunzioni e delle loro connessioni; i contatti e le giunzioni al di fuori dell'area ??attiva? (quadrato nero) sono mostrate solo per alcuni elementi; per permettere operazioni corrette, la temperatura nell?area dorata deve essere uniforme e deve essere f?ssata/misurata accuratamente, cos? che le temperature delle giunzioni nell?area ?attiva? possano essere determinate accuratamente.

Stato dell'arte (parte I: problemi tecnologici)

I trasduttori sono dispositivi che trasducono segnali appartenenti a un dominio energetico in segnali appartenenti a un altro dominio energetico; per esempio, un resistore dipendente dalla temperatura transduce la temperatura (dominio energetico termico) in una resistenza (dominio energetico elettrico) [Middelhoeck et al. 2000]. I trasduttori che trasducono segnali da un dominio energetico in segnali nel dominio elettrico sono chiamati sensori; i trasduttori che trasducono segnali nel dominio elettrico in segnali in altri domini energetici sono chiamati attuatori. I sensori e gli attuatori sono quindi necessari per interfacciare sistemi elettronici con l?ambiente. Nel seguito intenderemo per trasduttore multi-funzionale un singolo dispositivo in grado di svolgere pi? funzioni, compresa almeno una (e, eventualmente, pi? di una) funzione di trasduzione; per esempio, la figura 1 mostra l?elettrodo superiore metallico di una microbilancia al quarzo che pu? simultaneamente essere impiegato come sensore di temperatura, riscaldatore, elettrodo per il risonatore e sensore di flusso [Falconi et al. 2006]. Ovviamente, i trasduttori multi-funzionali possono essere estremamente importanti nelle applicazioni che richiedono sistemi molto compatti (e.g. applicazioni mediche in vivo).

La figura 2 mostra una matrice planare di trasduttori multi-funzionali.

Le tensioni elettriche possono essere misurate e/o controllate con accuratezza e precisione piuttosto accurate; inoltre, le tensioni di una matrice di elettrodi possono anche essere misurate/controllate con accuratezza e precisione elevate. Per esempio, matrici di microelettrodi per culture cellulari neuronali [Gross et al. 1985] di solito contengono circa 60 elettrodi bidimensionali, distribuiti in modo uniforme, con diametri compresi tra 10 e 100 micrometri (varie altre configurazioni per particolari applicazioni sono comunque commercialmente disponibili, e.g. elettrodi 3-D di platino possono penetrare strati di cellule); i sistemi commercialmente disponibili per interfacciare queste matrici di elettrodi permettono di misurare/controllare le tensioni di questi micro-elettrodi (i.e. per ogni elettrodo l?utente pu? decidere se vuole misurare la tensione dell'elettrodo o se vuole applicare a quell?elettrodo una certa stimolazione elettrica) cos? che, per esempio, ? possibile sia stimolare elettricamente sia registrare le attivit? elettriche di cellule che generano segnali elettrici. La densit? degli elettrodi pu? essere molto importante per investigare fenomeni elettrofisiologici con risoluzione spaziale sufficiente o per permettere stimolazioni efficaci [Wise et al. 2004].

Ovviamente, il progetto del sistema di misura/controllo ? tanto pi? complesso quanto maggiore ? il numero di elementi; inoltre la densit? di elettrodi ?, in genere, limitata da considerazioni tecnologiche (e.g. il numero di contatti). Queste difficolt? possono essere significativamente ridotte adottando soluzioni ?system-on-chip?, come dimostrato da matrici di 128x128 elettrodi [Eversmann et al. 2003] o di 256x256 elettrodi [Lei et al. 2008] recentemente integrate in tecnologica CMOS. Il potenziale delle matrici di microelettrodi per le scienze di materiali non ? stato ancora investigato in modo soddisfacente.

La temperature pu? anche essere misurata/controllata con accuratezza e precisione piuttosto elevate. Ma, in alcuni casi, le strategie di trasduzione attualmente note non sono sufficientemente compatte se devono essere integrate con altre funzionalit?. Inoltre misurare/controllare le temperature di una matrice di elementi non ? banale; questa difficolt? ?, per esempio, un ostacolo alla comprensione di molti, sofisticati, processi dipendenti dalla temperatura nelle cellule (apoptosi, thermotaxis, meccanismi di sensing della temperatura, heat shock proteine,...) e alla fabbricazione di sistemi innovativi. Come primo problema, un buon isolamento termico tra gli elementi ? critico se ? necessario fissare temperature diverse (con quantit? di potenza ragionevoli); per questa ragione, tenendo conto che i tipici materiali usati nella realizzazione di substrati hanno conducibilit? termiche piuttosto elevate, pu? essere necessario minimizzare lo spessore del substrato (e.g. processi di etching); ovviamente, le conducibilit? termiche delle sostanze/campioni sul substrato possono anche degradare l?isolamento termico tra i diversi elementi. Questo problema ?, ovviamente, esacerbato in sistemi ad elevata densit? di elementi.

Inoltre la misura della temperature richiede la trasduzione della temperature in una quantit? elettrica; in aggiunta, il controllo della temperature richiede anche attuatoli termici (riscaldamento e/o raffreddamento). Il controllo della temperatura in un singolo punto pu? sfruttare due dispositivi diversi usati, rispettivamente, come sensore di temperatura e attuatore; d'altra parte, un singolo dispositivo (resistore, transistor,...) pu? anche essere usato simultaneamente (o quasi-simuitaneamente) come sensore di temperatura e come riscaldatore; in questo caso, come negli anemometri a filo caldo, il dispositivo ? un trasduttore multi-funzionale.

Anche una singola giunzione metallica pu? essere usata sia come attuatore termico (effetto Peltier), sia come sensore di temperatura (effetto Seebeck) se si adotta una forma opportuna di ?time multiplexing? [Wijngards 2003] o se si usano opportune tecniche di interfacciamento [Yun et al. 2006]; un approccio di questo tipo permette sia la misura di temperatura sia un riscaldamento/raffreddamento molto localizzato; il raffreddamento localizzato permesso dai dispositivi Peltier pu? avere applicazioni molto importanti (e.g. interrompere scariche epilettiche). Ovviamente, specialmente per applicazioni mediche in-vivo, in cui una elevata densit? ? una priorit?, lo sviluppo di trasduttori ancora pi? compatti con alti gradi di funzionalit? per interfacciare cellule e tessuti pu? essere decisivo. Esempi significativi includono l'impiego di una singola giunzione metallica per stimolare elettricamente e/o registrare l?attivit? elettrica, insieme a misura di temperature con elevata precisione e accuratezza [Cosman 1990, Webster 1999], come discusso in seguito; trasduttori ancora pi? funzionali potrebbero essere importanti in alcuni casi. Recentemente, matrici di microelementi la cui temperatura pu? essere controllata separatamente ? stata integrata; in [Shu et al. 2005] ? stato dimostrato che una distribuzione di temperatura non uniforme pu? definire la geometria di insiemi di cellule sul substrato o accelerare lo sviluppo di neuroni all'interno delle regioni riscaldate; secondo gli autori, questo ? stato il primo studio sugli effetti di distribuzioni non uniformi di temperatura su scala micrometrica per culture cellulari. Queste matrici di microelementi la cui temperature pu? essere controllata sono, ovviamente, matrici intelligenti poich? ogni elemento contiene un sensore di temperatura e un attuatore termico. In queste realizzazioni l'accuratezza ? stata molto limitata a causa dell?interfaccia rudimentale (la tensione applicata ai riscaldatori ? stata regolata manualmente); inoltre gli elementi erano piuttosto larghi e non avevano funzionalit? elettriche. Considerazioni simili valgono per [Yang et al. 2004, Cheng et al. 2004, Goncalves et al. 2008].

Sebbene la misura e/o il controllo simultaneo, accurato, preciso e ad alta densit? di tensioni e temperature di una matrice di elementi non sia mai stato riportato, esso potrebbe avere importanti applicazioni, sia teoriche (e.g. comprensione di meccanismi biologici fondamentali), sia sperimentali (e.g. procedure terapeutiche). Elettrodi la cui temperatura pu? essere controllata sono comunemente usati in elettrochimica (hot-wire, filo caldo) e permettono il riscaldamento selettivo di piccoli volumi di una soluzione senza variare apprezzabilmente la temperatura del resto della soluzione [Beckmann et al. 1998]; una matrice di microelettrodi le cui temperature possono essere controllate ? stata descr?tta anche in [Yang et al.

2004]; inoltre, in linea teorica, matrici di microelementi controllati in temperatura potrebbero essere modificati in modo da includere funzionalit? elettriche. Comunque, come primo problema, in molte applicazioni sia densit? elevate, sia un piccolo numero di contatti (eccetto per soluzioni CMOS) sono fattori cruciali e, quindi, trasduttori adatti sono necessari; per esempio, se resistor? sono usati per la misura della temperatura, tecniche a 4 fili sarebbero necessarie per ottenere accuratezza e precisione elevate (in particolare a causa dei gradienti di temperatura), cos? che la densit? sarebbe severamente limitata. Inoltre, l'integrazione di circuiti elettronici ad elevate precisione e accuratezza per misurare e/o controllare sia le temperature sia le tensioni di tutti gli elementi sarebbe anche complessa e richiederebbe di combinare tecniche ad elevate accuratezza e precisione [Enz et al. 1996, Falconi et al. 2007] con ?densit? elevate?. Inoltre, il mismatch tra i diversi dispositivi per la misura della temperatura deve essere considerata e strategie efficienti per la calibrazione devono essere adottate.

Sfato dell'arte (parte II: applicazioni)

Per quanto riguarda le misure intra-cellulari, patch-clamp o tecniche ?sharpelectrode? permettono comunemente la misura delle attivit? elettriche intra-cellulari; mancano per? metodi semplici per la registrazione della temperatura intra-cellulare. Sono stati descritti [Reid et al. 2001] sistemi per applicare stimoli termici rapidi (riscaldamento o raffreddamento) a cellule durante registrazioni patch-clamp o ionimaging. Inoltre, la microtecnologia offre grandi possibilit? per la ricerca sugli ionchannel [Sigworth et al. 2005] e, in particolare, permette la fabbricazione di patchclamp integrati. D?altra parte, i patch clamp esistenti non offrono un grado sufficiente di funzionalit?, con riferimento particolare all?assenza di un sufficiente grado di funzionalit? termiche (e.g. registrazione precisa e accurata della temperatura) e chimiche (e.g. rilascio accurato, con controllo spazio-temporale, di proteine e sostanze rilevanti).

Per quanto riguarda le misure extra-cellulari, le matrici di microelettrodi standard [Gross et al. 1985] e CMOS [Eversmann et al. 2003, Lei et al. 2008] permettono di misurare le attivit? elettriche extra-cellulari in culture cellulari; d?altra parte, la misura accurata, precisa, ad alta densit? spaziale delle distribuzioni di temperatura all'interno delle culture cellulari e dei tessuti non ?, praticamente, mai stata eseguita. Inoltre, farmaci possono essere rilasciati nella cultura o nel tessuto solo con un controllo spazio-temporale molto rudimentale.

La crescita di cellule e tessuti (e.g. neuro-degenerazione, neuro-rigenerazione, neuro-protezione, neuro-farmaco-cinetica) ? anche sensibile a combinazioni di stimoli chimici, elettrici, termici, meccanici e elettromagnetici; d?altra parte i sistemi in-vitro e in-vivo (e.g. per riparare tessuti danneggiati) non sono sufficientemente flessibili da permettere la generazione efficiente di combinazioni arbitrarie di questi stimoli, con particolare riferimento alla generazione di distribuzioni accurate e precise di temperature e tensioni e al rilascio localizzato, con controllo spaziotemporale, di farmaci o sostanze rilevanti.

Allo scopo di analizzare campioni biologici (e.g. cellule) ? possibile misurare la risposta funzionale di una cellula (Ca2+ transient, membrane ruffling...) a uno stimolo predeterminato (elettrico, chimico,...); i sistemi attuali non permettono l?applicazione di stimoli sufficientemente arbitrari.

Negli aghi e micro-aghi per iniezione e negli strumenti chirurgici tradizionali o minimamente invasivi (incluso gli strumenti impiantabili), vari miglioramenti sono necessari. Per esempio, a differenza dei farmaci amministrati per via orale, gli aghi per il rilascio di farmaci spesso permettono un migliore assorbimento del farmaco e non risentono della degradazione enzimatica nell?intestino e nel fegato; d'altra parte gli aghi attuali sono dolorosi e non soddisfacenti per il rilascio di farmaci ripetuto frequentemente; anche se i micro-aghi possono potenzialmente evitare il contatto con i nervi (dolore) e con i capillari (sanguinamento), i micro-aghi esistenti non sono ancora completamente soddisfacenti. Inoltre, gli strumenti chirurgici tradizionali o minimamente invasivi (incluso gli strumenti impiantabili) non sono facili da posizionare, non riconoscono automaticamente i tessuti circostanti, non possono valutare in modo soddisfacente le propriet? dei tessuti circostanti, non possono rilasciare sostanze significative ai tessuti circostanti. Come difficolt? aggiuntiva, tutte le funzionalit? richieste dovrebbero essere integrate in strumenti sufficientemente compatti.

Le interfacce esistenti ad alta densit? per il tessuto nervoso possono solo registrare o applicare stimoli elettrici. Questo insufficiente grado di funzionalit? pu? limitare l?efficacia terapeutica degli attuali protocolli di deep brain stimulation (DBS). Infatti, con riferimento all?epilessia, sebbene il raffreddamento di Peltier possa bloccare i meccanismi di neurotrasmissione in ippocampo (ratto) e interrompere le crisi epilettiche [Yang et al. 2005], gli attuali sistemi DBS non sono in grado di raffreddare localmente il cervello; inoltre, i sistemi attuali per DBS non controllano la temperature in prossimit? degli elettrodi anche se questo controllo potrebbe essere molto importante: primo, tenendo conto che la DBS riscalda localmente il cervello [Elwassif et al. 2006, Kim et al. 2007], una registrazione continua della temperatura potrebbe permettere il progetto di protocolli DBS pi? efficaci. Inoltre, la misura della temperatura potrebbe ridurre i rischi indotti da alcune procedure diagnostiche che possono riscaldare in modo letale gli elettrodi per DBS. Inoltre gli elettrodi per DBS con misura della temperatura potrebbero facilitare il posizionamento degli elettrodi. Elettrodi per DBS che permettano il rilascio con controllo spazio-temporale di sostanze sarebbero anche, ovviamente, molto importanti e potrebbero migliorare l?efficacia di questa terapia o aumentare significativamente la durata della batteria e degli elettrodi. Infine, le matrici di microelettrodi attuali non permettono lo studio invitro di raffreddamento locale nelle crisi epilettiche.

Gli stimolatori elettrici per applicazioni mediche (e.g. deep brain stimulation, generatori di lesioni RF per il trattamento del dolore, generatori elettro-chirurgici, stimolatori della vescica, stimolatori del nervo tibiale,...) inducono necessariamente il riscaldamento dei tessuti; in alcuni sistemi, allo scopo di evitare riscaldamento eccessivo, ? impiegato un sensore di temperatura (e.g. RFG-3C RF Lesion Generator disponibile da Radionics, Ine., Burlington), mentre in altri sistemi (deep brain stimulation, disponibile commercialmente da Medtronic, Ine., Minneapolis, Minnesota) non sarebbe facile inserire un sensore di temperatura per ragioni di compattezza. L?inclusione di un sensore di temperatura, come in [Staunton et al.

2005] comunque risulta in una fabbricazione/assemblaggio pi? complesso e/o in maggiori volumi. L'approccio mediante termopile adottato in [Brucker et al. 2002] pu? ridurre significativamente il numero di fili per i cateteri per ablazione, perch? ogni sito di stimolazione richiede solo un filo per l'elettrodo, due diversi dispositivi e la misura di tutti i siti di stimolazione richiede solo due fili aggiuntivi. Comunque, in primo luogo, la stimolazione termica non ? possibile; in secondo luogo, la misura simultanea, accurata e precisa delle temperature di tutti gli elettrodi ? anche impossibile (poich? la termopila non permette di distinguere tra le temperature dei diversi elettrodi). Questa ultima capacit? sarebbe importante anche, per esempio, se rivestimenti sensibili alla temperatura rivestissero gli elettrodi e se si desiderasse attivare selettivamente il rilascio di sostanza solo in corrispondenza di uno (o di alcuni) elettrodi; inoltre la misura accurata e precisa di tutte le temperature degli elettrodi potrebbe essere importante per posizionare correttamente il catetere. L?approccio del tipo cella galvanica adottato in [Taylor et al. 2001] permette anche il controllo della temperature del tessuto durante l?ablazione; comunque, l'accuratezza della misura pu? essere insufficiente e necessariamente coinvolge due elettrodi. In molte applicazioni, la capacit? di raffreddare localmente il tessuto pu? anche essere molto importante; per esempio, nei generatori elettro-chirurgici il tessuto pu? essere riscaldato a temperature cos? elevate che ? necessaria anestesia locale o globale [Sluijter et al. 2001]); in altri casi, il calore pu? produrre danni non desiderati al tessuto. In [Cosman 1990, Webster 1999] lo stesso metallo usato per applicare la stimolazione elettrica e usato, in combinazione con un altro metallo, per formare una giunzione metallica che pu? essere usata per misurare la temperatura; in [Webster 1999] i due fili sono, rispettivamente, un filo per trasportare la corrente elevata per la stimolazione elettrica e un filo pi? piccolo possibile per misurare la temperatura senza aumentare eccessivamente il volume del catetere; se confrontato con i precedenti cateteri che usano sensori di temperatura distinti, interni, gli importanti vantaggi di una soluzione di questo tipo includono il fatto che la temperatura ? misurata, in pratica, esattamente in corrispondenza dell?elettrodo, senza ritardo e in eccellente contatto termico con il tessuto; inoltre, la sonda pu? essere pi? piccola e meno costosa, anche a causa del minor numero di fili, se confrontata con le strategie tradizionali per misurare le temperature degli elettrodi; sebbene l?approccio in [Cosman 1990, Webster 1999] permetta anche la stimolazione elettrica e la registrazione dell'attivit? elettrica mediante lo stesso elettrodo, non ? sufficientemente funzionale con riferimento alla stimolazione termica (invece della sola registrazione della temperatura); infatti, a causa della mancanza di soluzioni adeguate, metodi ?globali? e lenti sono usati in genere e, sebbene l?effetto termoelettrico [Rittman et al. 2003] sia stato proposto per evitare eccessivo riscaldamento nei sistemi per ablazione, l'applicazione di stimolazione termica accurata, precisa, localizzata e veloce ?, in pratica, impossibile, a dispetto delle potenziali applicazioni (e.g. il cosiddetto ?brain pace maker? ? stato proposto per interrompere le crisi epilettiche); per queste ragioni, nuovi trasduttori multi-funzionali e nuove matrici di elementi multi-funzionali sono necessarie. Infine, per tutti questi sistemi, l'aggiunta di rilascio, controllato spazio-temporalmente, di sostanze potrebbe essere molto importante per alcune applicazioni.

I sistemi per la valutazione della perfusione della pelle [Ozarowski et al. 2002] forniscono diagnosi sulla sufficienza vascolare della pelle mediante la misura di propriet? termiche della pelle, con applicazioni nella rivelazione precoce e/o prevenzione della necrosi localizzata del tessuto (piaghe da decubito,...). In modo analogo, nello stimolatore Marstock la sonda metallica ? riscaldata fino a quando il paziente si accorge del calore e, in seguito a questo evento, inverte il flusso della corrente nel dispositivo Peltier, risultando in raffreddamento (e/o viceversa). In ogni caso, l'assenza di funzionalit? aggiuntive, con particolare riferimento alle funzionalit? elettriche, chimiche e meccaniche limita l'accuratezza di questi sistemi e la loro capacit? di diagnosticare altre condizioni patologiche della pelle.

I sistemi per la diagnosi precoce del piede diabetico includono anche una suola intelligente [Shoureshi et al. 2008] che comprende una matrice di sensori di temperatura, con la possibile inclusione di sensori di umidit? e di pressione, un algoritmo che rileva la presenza di un profilo anomalo di temperature e, eventualmente, pu? avvisare il paziente in caso di problemi. Comunque, l'assenza di funzionalit? aggiuntive, con particolare riferimento alle funzionalit? elettriche, chimiche (diverse dalla misura di umidit?) e meccaniche (diverse dalla misura della pressione) limita l?accuratezza del sistema e l'abilit? di diagnosticare altre condizioni patologiche della pelle.

I dispositivi terapeutici termoelettrici [Deutsch R, 1992] possono applicare freddo o caldo e stimolare la pelle sia elettricamente che meccanicamente (massaggio). Comunque, l?assenza di funzionalit? aggiuntive, con particolare riferimento alle funzionalit? chimiche, limita le potenzialit? terapeutiche del sistema; inoltre, l?assenza di protocolli di stimolazione on-demand, determinati automaticamente da un'analisi della pelle, eseguita sfruttando interfacce con una combinazione di funzionalit? chimiche, termiche, elettriche o meccaniche, anche limita l'utilit? di questi sistemi; infine, dispositivi diversi sono necessarie per la stimolazione elettrica (elettrodo) e termica (termocoppia) e questi diversi dispositivi sono usati solo per la stimolazione, ma non per la misura.

Descrizione dettagliata (parte I: trasduttori multi-funzionali)

In questa invenzione descriviamo nuovi trasduttori multi-funzionali (i.e. dispostivi che eseguono due o pi? funzioni diverse, incluso almeno un, ed eventualmente pi? di uno, processo di trasduzione), nuove matrici di elementi multi-funzionali (i.e. matrici di elementi, in cui ogni elemento esegue due o pi? diverse funzioni, inclusa una, ed eventualmente pi? di una, operazione di trasduzione) e le loro applicazioni, includendo circuiti elettronici per interfacciare i trasduttori e gli elementi multifunzionali descritti.

In tutta questa descrizione, l'espressione matrice (?array") deve essere interpretata nel senso pi? ampio, con un insieme ordinato di elementi (i.e. non limitato alla semplice matrice planare mostrata in figura 2). Una matrice di elementi pu?, infatti, includere elementi su piani diversi (matrice 3D), pu? avere distribuzioni spaziali nonuniformi degli elementi, pu? essere fatta di due o pi? tipi diversi di elementi, ogni tipo di elementi con la sua propria distribuzione spaziale.

Con riferimento alla figura 1 , che mostra un metallo con due terminali usato come sensore di temperatura, riscaldatore, sensore di flusso e elettrodo, osserviamo che un resistore con due terminali, fatto di qualsiasi materiale, pu? essere usato come sensore di temperatura, riscaldatore resistivo, sensore di resistenza termica e elettrodo per l'applicazione o la misura di tensioni elettriche. Questo trasduttore multi-funzionale sar? chiamato elettro-termo-resistore.

Se un elettro-termo-resistore ? in buon contatto termico con un polimero termoresponsivo o con un qualsiasi tipo di materiale che, in risposta a uno stimolo termico opportuno, rilascia proteine, fattori trofici o altre sostanze di interesse, questo dispositivo multi-funzionale sar? chiamato chemo-elettro-termo-resistore. Ad esempio, i riscaldatori resistivi usati nelle ink-jet possono essere visti come chemoelettro-termo-resistori di tipo rudimentale; comunque, in confronto con questo tipo di riscaldatori resistivi, chemo-elettro-termo-resistor? pi? evoluti possono avere maggiori funzionalit? elettriche, termiche, o chimiche (e.g. registrare segnali elettrici o applicare stimoli elettrici). Sia per gli elettro-termo-resistori, sia per i chemo-elettrotermo-resistori, il resistore a due terminali pu? essere fabbricato usando molte diverse geometrie (i.e. con diversi layout), pu? essere fabbricato su substrati diversi (i.e. non sono su microbilance al quarzo), e pu? essere in contatto fisico con diversi tipi di materiali.

Questi trasduttori non sono solo utili per misurare la velocit? di un flusso, come in [Falconi et al. 2006], ma possono essere usati per misurare la resistenza termica tra il trasduttore e l'ambiente; questa funzionalit? pu? essere importante per monitorare, ad esempio, le propriet? di materiali durante varie procedure di fabbricazione, come descritto in seguito. Le funzionalit? elettriche non sono limitate a fornire l?elettrodo per un risonatore, come in [Falconi et al. 2006], ma possono essere usate per molte altre ragioni, includendo la stimolazione elettrica dei tessuti, la registrazione delle attivit? elettriche di cellule elettrogeniche, la deflessione di ioni durante alcuni tipi di deposizione, e altre, come descritto in seguito. Gli elettro-termi-resistori con le funzionalit? aggiuntive, in confronto con [Falconi et al. 2006], descritte sopra e i chemo-electro-termo-resistori che svolgono registrazione dei segnali elettrici e/o stimolazione sono oggetti di questa invenzione.

Con riferimento alla possibile applicazione di stimolazione elettrica, descriviamo anche una nuova interfaccia elettronica, mostrata nella figura 3, che ? un ulteriore oggetto di questa invenzione; nell'interfaccia mostrata in figura 2, il resistore RAB ? il modello elettrico per l?elettro-termo-resistore o per il chemo-elettro-termo-resistore, del quale la microbilancia al quarzo modificata mostrata in figura 1 [Falconi et al.

2006] ? solo una possibile implementazione; come nell'interfaccia precedentemente descritta in [Falconi et al. 2006], il feedback uguaglia i rapporti R1/R2 e R3/RAB e il flip flop di tipo D evita problemi di stabilit?. Nell?interfaccia mostrata nella figura 3, il clock CH controlla gli interruttori chopper (che abilitano le connessioni dirette in una fase e le connessioni incrociate nell'altra fase) cos? che la corrente media, in una data direzione, attraverso il resistore RAB sia zero e, quindi, a bassa frequenza, idealmente, la tensione sia costante lungo tutto il resistere AB (questa propriet? pu? essere importante, per esempio, per applicazioni alla stimolazione di tessuti e per le scienze dei materiali se i tessuti/materiali stimolati rispondono solo ai campi elettrici a bassa frequenza); in secondo luogo, anche durante il riscaldamento, la corrente media, in una data direzione, attraverso RAB ? zero, permettendo quindi densit? di corrente maggiori senza degradazione (e.g. elettromigrazione). Vari metodi possono essere utilizzati per generare un segnale di clock CH_clock opportuno, compreso un semplice segnale di clock o, per una maggiore accuratezza, usando due contatori fino a 2 ausiliari (un contatore per i cicli di riscaldamento e uno per gli altri cicli), in cui per ogni ciclo di riscaldamento o di non-riscaldamento il contatore corrispondente ? incrementato. L?interfaccia proposta, mostrata in figura 3, che ? un oggetto di questa invenzione, pu? essere importante, per esempio, nelle applicazioni di stimolazione dei tessuti e di scienze dei materiali se le aree stimolate rispondono solo a campi elettrici a bassa frequenza. Ovviamente, le tensioni di alimentazione per il comparatore e per il flip-flop sono vDD e vss, i.e. la tensione VAB, B stabilisce il potenziale di riferimento per l?interfaccia. Come descritto in [Falconi et al.

2006], la resistenza RAUX permette sia lo start up in modo affidabile, sia un confronto affidabile (tra le tensioni di ingresso del comparatore) quando M0 ? off; comunque esiste un trade-off importante: da una parte una corrente non-nulla fluir? attraverso l?elettrodo superiore anche quando M0 ? off e non si desidera alcun riscaldamento; allo scopo di tenere questa corrente piccola, RAUX deve essere sufficientemente grande; d?altra parte, quando M0 ? off, un confronto accurato richiede una piccola RAUX- Se ottenere un'accuratezza molto elevata ? importante, questo trade-off pu? essere totalmente rimosso usando due diversi resistori come sensore di temperatura e come riscaldatore; il sensore di temperatura sar? quindi utilizzato con circuiti di interfaccia noti agli esperti del settore.

La figura 4 mostra un altro trasduttore multi-funzionale, che sar? chiamato elettrotermo-coppia, che ? un oggetto di questa invenzione, con l'eccezione delle implementazioni meno funzionali precedentemente note [Cosman 1990, Webster 1999] (vedere in seguito per una discussione). La figura 4 mostra anche una possibile interfaccia elettronica, che ? anche oggetto di questa invenzione, per una elettro-termo-coppia; i fili blu e rosso rappresentano, rispettivamente, i metalli M; e M2, i fli neri sono, in generale, costituiti da un terzo metallo arbitrario M3; i rettangoli tratteggiati in colore magenta rappresentano regioni alla stessa temperatura (in pratica, spesso la giunzione B e le giunzioni C saranno alla stessa temperatura); il trasduttore multi-funzionale ? in contatto con l?ambiente alla giunzione A, che pu? anche svolgere attivit? elettriche (misura di tensione, come mostrato esplicitamente in figura 4, per mezzo dell?amplificatore per strumentazione lA1 e/o controllo della tensione per mezzo del circuito di pilotaggio che deve pilotare il nodo DRIVE): l?amplificatore per strumentazione IA2 amplifica la tensione di Seebeck che dipende dalla differenza tra le temperature delle giunzioni A e B; il circuito a capacit? commutate equivalente di un resistere (i.e. i 4 interruttori neh connessi al condensatore ?volante" C0) abilita il riscaldamento/raffreddamento (effetto Peltier); l'interfaccia a capacit? commutate permette facilmente il controllo del riscaldamento/raffreddamento senza la necessit? di polarizzare la termocoppia, che sarebbe incompatibile con la registrazione di attivit? elettriche di, per esempio, cellule elettrogeniche o tessuti. Se necessario, prima di collegare il condensatore pre-caricato C0 all?elettro-termo-coppia, l?interruttore di colore cyan pu? prepolarizzare l?armatura superiore del condensatore C0 allo scopo di minimizzare la corrente iiNJA che ? iniettata nell?ambiente in contatto elettrico con la giunzione A a causa del circuito a capacit? commutate che dovrebbe, idealmente, solo attivare l'effetto Peltier (la giunzione A, che agisce da elettrodo, ? il singolo punto della elettro-termo-coppia in contatto elettrico con l?ambiente); in una implementazione preferita, la tensione di pre-polarizzazione ? generata da un amplificatore per strumentazione ausiliario che ha le stesse tensioni di ingresso di IA1 in un'altra implementazione preferita la tensione di pre-polarizzazione ? generata da un buffer di tensione che ha lo stesso ingresso del terminale di ingresso positivo di IA1, in entrambe queste implementazioni preferite, in pratica, la tensione di Thevenin vista dall'elettrodo ? usata per fare il bootstrap dell'impedenza vista dall'elettrodo A. In un?altra implementazione preferita, la tensione di pre-polarizzazione ? generata da un convertitore digitale-analogico pilotato da un sistema digitale contenente una look-up table ottenuta in fase di calibrazione allo scopo di applicare, per una tensione di uscita misurata di IA1, la tensione che minimizza la corrente di errore iniettata nell'ambiente in contatto elettrico con la giunzione A a causa del circuito a capacit? commutate che dovrebbe, idealmente, solo attivare l'effetto Peltier. Altre interfacce elettroniche sono possibili, in [Cosman 1990, Webster 1999] una singola giunzione metallica ? stata usata come trasduttore multi-funzionale che, secondo la nomenclatura proposta, ? una elettro-termo-coppia poich? pu? svolgere attivit? elettriche (stimolazione e/o registrazione) insieme alla misura ad elevata precisione e accuratezza della temperatura; comunque, anche quei trasduttori multi-funzionali non permettevano la stimolazione elettrica, che ? anche possibile con l?elettrotermo-coppia descritta sopra. Inoltre, poich? il rilascio spazio-temporalmente controllato di sostanze potrebbe anche essere molto importante in alcune applicazioni, proponiamo che se un'elettro-termo-coppia ? in buon contatto termico con un polimero termo-responsivo o con qualsiasi altro tipo di materiale che, in risposta a uno stimolo termico opportuno o a un'opportuna stimolazione elettrica, rilascia proteine, fattori trofici, o altre sostanze di interesse, il dispositivo multifunzionale sar? chiamato chemo-elettro-termo-coppia, con possibili applicazioni in, per esempio, stimolazione chemo-elettro-termica di tessuti o nelle scienze dei materiali. Con riferimento alla figura 4, ? evidente che altri circuiti di interfaccia possono essere progettati, come noto agli esperti del settore.

Descrizione dettagliata (parte II: matrici di trasduttori multi-funzionali)

Identifichiamo un elemento di una matrice come elemento multi-funzionale se l?elemento della matrice svolge due o pi? funzioni diverse, incluso almeno un, e eventualmente pi? di un, processo di trasduzione. Per esempio, matrici standard di microelettrodi [Gross et al. 1985] (attualmente disponibili commercialmente, e.g. Multichannel Systems) e matrici di microelettrodi CMOS sono matrici di elementi. Secondo la definizione precedente, ogni elemento in una matrice di elementi multifunzionali pu? essere costituito da un singolo o da pi? dispositivi. Come esempio, che ? anche un oggetto di questa invenzione, una matrice di elementi che pu? misurare contemporaneamente la distribuzione di temperatura e la distribuzione di tensione su un substrato pu? essere fabbricata in modi diversi; per esempio, potrebbe essere costituita da una matrice di elettro-termo-coppie (i.e. ogni elemento ? costituito da un singolo dispositivo, i.e. da una singola elettro-termo-coppia) o potrebbe essere costituita da una matrice di elementi multi-funzionali, in cui ogni elemento ? costituito da un dispositivo di misura della temperatura (e.g. un resistore dipendente dalla temperatura) e da un elettrodo distinto (per misurare le attivit? elettriche).

E? un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile misurare le loro temperature e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile misurare le loro tensioni e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultrasuoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E' un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile misurare le loro temperature e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile fissare le loro tensioni a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E? un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile misurare le loro tensioni e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile fissare le loro temperature a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E? un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile fissare le loro tensioni a valori desiderati e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile fissare le loro temperature a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E? un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile misurare le loro temperature e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile misurare le loro tensioni e per alcuni o tutti gli elementi le cui tensioni non sono misurate ? possibile fissare le loro tensioni a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E? un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile fissare le loro temperature a valori desiderati e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile misurare le loro tensioni e per alcuni o tutti gli elementi le cui tensioni non sono misurate ? possibile fissare le loro tensioni a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E' un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile misurare le loro tensioni e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile misurare le loro temperature e per alcuni o tutti gli elementi le cui temperature non sono misurate ? possibile fissare le loro temperature a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

E? un altro oggetto di questa invenzione una matrice di elementi in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile fissare le loro tensioni a valori desiderati e per alcuni o tutti gli elementi ? possibile misurare le loro temperature e per alcuni o tutti gli elementi le cui temperature non sono misurate ? possibile fissare le loro temperature a valori desiderati e in cui, eventualmente, i gruppi di elementi soggetti a una certa operazione possono essere dinamicamente cambiati. Una simile matrice in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare ondemand proteine o sostanze di interesse ? un altro oggetto di questa invenzione. Inoltre, anche oggetto di questa invenzione, matrici simili potrebbero essere esposte a combinazioni opportune di stimolazioni elettromagnetiche (e.g. sfruttando laser, led, antenne,...) e meccaniche (e.g sfruttando ultra-suoni, ultra-suoni ad elevata intensit?, vibrazioni, rotazioni,...). In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituito da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

Le matrici di elementi multi-funzionali sopra menzionati per culture cellulari, culture di cellule elettrogeni che, culture cellulari neuronali, lab-on-chip, tissue engineering, farmacologia, analisi di campioni biologici, scienza dei materiali, e altro, costituiscono altri oggetti di questa invenzione. In tutti i casi, ogni elemento pu? essere costituitoda un singolo dispositivo o da pi? dispositivi.

Le matrici sopra descritte possono permettere la comprensione di processi biologici fondamentali e/o avere importanti applicazioni pratiche: sebbene molte cellule (e.g. cellule elettrogeniche) siano molto sensibili alla temperatura, la misura simultanea dell'attivit? elettrica e della distribuzione di temperatura in culture cellulari non ? attualmente possibile (anche se i segnali termici extra-cellulari possono essere piccoli e possono essere ulteriormente attenuate dal contatto termico non ideale tra la cellula e il sensore di temperature, sono disponibili tecniche di misura ad elevata accuratezza, elevata risoluzione); variazioni localizzate di temperatura possono essere importanti per lo studio delle heat-schock-proteins (HSP) a livello cellulare; la combinazione di polimeri termoresponsivi e di stimoli termici pu? permettere il rilascio spazio-temporalmente controllato di proteine e fattori trofici o di sostanze di interesse con risoluzione spaziale elevata (e.g. per tissue engineering); cellule staminali potrebbero essere influenzate da stimoli termici e/o elettrici e/o chimici; l'osmosi termica [Spanner 1954] non ? stata investigata in modo soddisfacente nonostante il suo ruolo potenzialmente critico (e.g. per la foto-bio-modulazione); sistemi intelligenti in grado di applicare simultaneamente stimoli (termici, elettrici, meccanici, chimici,...) controllati e di registrare segnali opportuni (elettrici, ottici,...) potrebbero migliorare la nostra capacit? di eseguire analisi on-chip a basso costo su campioni biologici, potrebbero influenzare le propriet? di assorbimento di farmaci, potrebbero migliorare le nostre capacit? di ricostruire tessuti; lo studio in-vitro dell'epilessia (meccanismi e terapia). Le matrici citate possono anche permettere una migliore comprensione di vari meccanismi (neuro-degenerazione, neurorigenerazione, neuro-protezione e neuro-farmaco-cinetica) e una migliore capacit? di facilitare la crescita dei tessuti o la riparazione dei tessuti per mezzo di combinazioni pi? flessibili di stimoli.

Matrici di elementi multi-funzionali possono essere usate nella scienza dei materiali e nella deposizione di materiali per fabbricare nuovi materiali, nuove nanostrutture o per procedure di patteming senza maschere che pu?, eventualmente, essere combinato con procedure di fabbricazione tradizionali. Molti substrati diversi possono essere usati, a seconda dell?applicazione desiderata. Questi sistemi per la scienza dei materiali sono anche oggetti di questa invenzione. In un'implementazione preferita, gii elementi multi-funzionali sono usati per la crescita dei materiali; in un?altra implementazione preferita, questi sistemi sono usati per la caratterizzazione di materiali dopo la crescita; in un?altra implementazione preferita, questi sistemi sono usati sia per la crescita, sia per la caratterizzazione di materiali, incluso una crescita che ?, almeno in parte, controllata da segnali ottenuti con una caratterizzazione simultanea o precedente ottenuta per mezzo degli elementi multifunzionali eventualmente insieme ad altre tecniche di caratterizzazione. Ovviamente, altre tecniche standard per la crescita e/o la caratterizzazione di materiali possono essere usati in una qualsiasi combinazione con la metodologia proposta. Infatti, se le tensioni di tutti gli elettrodi possono essere fissate indipendentemente da un'interfaccia esterna o on-chip, che pu?, in un'implementazione preferita, essere programmata arbitrariamente (e.g. da un software user-friendly o da una memoria), le propriet? dei materiali e delle strutture cresciute possono essere modificate. Ad esempio, tali substrati potrebbero essere utilizzati in molti processi di fabbricazione standard (e.g. ion implantation, pulsedlaser-deposition,...) o innovativi per la crescita di nuovi materiali, meta materiali, nanostrutture con propriet? controllate. Gli elementi delle matrici proposte, secondo le precedenti definizioni, sarebbero elementi mutli-funzionali poich? tra le loro funzioni possiamo identificare funzioni di trasduzione: infatti, ogni elemento transduce un segnale elettrico, la sua tensione, in, per esempio, segnali termici (e.g. la tensione dell?elettrodo modifica le strutture e/o i materiali fabbricati e quindi, in generale, modifica la resistenza termica tra punti diversi) o in, come altro esempio, segnali meccanici (e.g. la tensione dell?elettrodo modifica le strutture e/o i materiali fabbricati e quindi, in generale influenza alcuni segnali meccanici). Come ulteriore possibilit?, che ? anche un oggetto di questa invenzione, ogni elemento della matrice potrebbe essere un trasduttore multi-funzionale; in particolare, oltre alla stimolazione elettrica, sarebbe possibile, usando trasduttori e interfacce elettroniche opportune, misurare segnali elettrici e/o termici in corrispondenza di alcuni elettrodi scelti o di tutti gli elettrodi (registrazione) allo scopo di monitorare on-line le propriet? dei materiali e/o delle strutture cresciute, con la possibilit? di modificare corrispondentemente alcuni parametri di fabbricazione (incluse le tensioni degli elettrodi); sarebbe anche possibile, usando trasduttori e interfacce elettroniche opportune, applicare stimoli termici e anche stimolazioni chimiche attivate termicamente. Per esempio, elettro-termo-resistori, elettro-termo-coppie, chemoelettro-termo-resistori, chemo-elettro-termo-coppie potrebbero essere elementi della matrice; la matrice potrebbe essere costituita da elementi multi-funzionali identici distribuiti uniformemente o da una qualsiasi combinazione di elementi multifunzionali distribuiti in modo arbitrario. Gli elementi multi-funzionali possono appartenere tutti allo stesso ?layer? o essere fabbricati in diversi ?layer? del substrato. L?applicazione separata o combinata di campi elettrici, stimoli termici, e il rilascio di sostanze opportune pu? modificare le strutture e/o i materiali cresciuti in un modo controllabile; in principio, le matrici proposte di trasduttori multifunzionali e interfacce elettroniche opportune permettono l?applicazione accurata, precisa e programmabile di stimoli chimici, termici e elettrici durante la crescita di materiali e/o strutture, con la possibilit? aggiuntiva di misurare segnali termici e elettrici che possono essere usati come segnali di feedback per controllare le propriet? dei materiali e/o delle strutture cresciute. Come oggetto di questa invenzione, le matrici proposte di elementi multi-funzionali possono permettere il patterning a basso costo, senza maschere e la crescita di nuovi tipi di strutture e/o materiali; come ulteriore oggetto di questa invenzione, le matrici proposte di elementi multi-funzionali possono anche essere combinate con le tradizionali maschere per modificare le propriet? dei materiali e/o delle strutture cresciute o anche per combinare entrambe le metodologie per un controllo migliorato o sostanzialmente diverso sulle geometrie dei materiali e/o delle strutture cresciute. In particolare, la presente invenzione pu? trovare applicazioni in nanotecnologia e nella fabbricazione di nuovi tipi di materiali, inclusi nuovi tipi di meta-materiali. Dovrebbe essere notato che la presente invenzione pu? anche essere usata per il patterning a basso costo, senza maschere di materiali e strutture opportune; infatti il costo di ogni matrice di elementi multifunzionali pu? essere molto basso (mass-production) e una singola interfaccia pu? pilotare molti substrati (sequenzialmente e/o in parallelo). Come ? ovvio per gli esperti nel settore, l'interfaccia elettronica per pilotare la matrice di elementi multifunzionali pu? essere realizzata con diverse strategie tecnologiche, comprendendo in particolare la completa integrazione sullo stesso substrato, la completa integrazione su un substrato separato, la parziale integrazione sullo stesso substrato o su un diverso substrato e l'uso di dispositivi discreti; ovviamente, per ottenere alte densit? e numeri elevati di elementi, ? conveniente integrare, almeno, tutti i circuiti analogici, inclusi i convertitori analogici-digitali e digitali-analogici, su chip (in modo simile a quanto avviene per le tradizionali matrici di microelettrodi [Eversmann et al. 2003, Lei et al. 2008]), con il chip eventualmente connesso a un?interfaccia esterna, digitale, programmabile; d?altra parte, se tutti i dispositivi elettronici sono esterni al substrato contenente la matrice di elementi multifunzionali, ci saranno limiti severi sul numero di contatti, cos? che, se un numero elevato di elementi ? necessario, ceter?s par?bus (e.g. per un certo grado di funzionalit?), ? meglio scegliere l'elemento multi-funzionale che richiede il numero minimo di connessioni tra il substrato contenente la matrice e i dispositivi esterni (rispetto al substrato). In un?implementazione preferita, l'interfaccia completa comprende un PC e un software user-friendly, cos? che l?utente pu? facilmente programmare le varie stimolazioni e pu? anche specificare come quelle stimolazioni dovrebbero essere modificate a seconda delle varie misure.

E? un altro oggetto di qeusta invenzione uno stimolatore elettrico che usa una signola elettro-termo-coppia o un singolo elettro-termo-resistore per la misura di temperatura e la stimolazione elettrica. In [Cosman 1990, Webster 1999] lo stesso metallo usato per applicare lo stimolo elettrico ? usato, in combinazione con un altro metallo, per formare una giunzione metallica che pu? essere usata per misurare la temperatura; una soluzione simile non ? stata applicata ai sistemi per deep brain stimulation. E' un altro oggetto di questa invenzione uno stimolatore elettrico che usa una matrice di elettro-termo-coppie e/o una matrice di elettro-termo-resistori, in cui alcuni o tutti i trasduttori multi-funzionali della matrice possono svolgere (simultaneamente, sequenzialmente, o con una qualsiasi temporizzazione desiderata) la misura di temperatura e la stimolazione elettrica. Questa invenzione pu?, per esempio, essere usata per fabbricare sistemi per una deep brain stimulation termicamente consapevole in cui la stimolazione elettrica ? adattata a seconda delle temperature dei diversi elettrodi; chiaramente, una stimolazione elettrica pi? efficiente pu? avere molti benefici (pi? benefici e/o minore disagio per il paziente, aumento della durata della batteria, ridotta degradazione della qualit? del contatto elettrico tra gli elettrodi e i tessuti nervosi circostanti...). La misura della temperatura pu? anche ridurre i rischi indotti da alcune tecniche diagnostiche che possono riscaldare in modo letale le sonde per DBS o possono aiutare a posizionarle durante l'impianto. Simili benefici possono anche essere ottenuti per altri stimolatori elettrici usando gli stessi trasduttori multi-funzionali, che sono anche oggetti di questa invenzione.

E' un altro oggetto della presente invenzione uno stimolatore elettrico che usa una singola elettro-termo-coppia o un singolo elettro-termo-resistore per la misura della temperatura, la stimolazione elettrica, e la stimolazione termica. E? un altro oggetto della presente invenzione uno stimolatore elettrico che usa una matrice di elettrotermo-coppie e/o una matrice di elettro-termo-resistori, in cui alcuni o tutti i trasduttori multi-funzionali della matrice possono svolgere (simultaneamente, sequenzialmente, o con una qualsiasi temporizzazione desiderata) la misura di temperatura, la stimolazione elettrica e la stimolazione termica. Questa invenzione pu? quindi essere usata per fabbricare sistemi per una deep brain stimulation elettro-termica in cui elettro-termo-coppie possono raffreddare localmente, per mezzo dell?effetto Peltier, regioni specifiche del cervello allo scopo di interrompere le crisi epilettiche, allo scopo di fornire una deep brain stimulation elettrica pi? efficace, o allo scopo di impedire un eccessivo riscaldamento nel cervello. Simili benefici possono anche essere ottenuti per fabbricare altri stimolatori elettrici nuovi, innovativi, diversi (dalla DBS) usando gli stessi trasduttori multi-funzionali, che sono altri oggetti di questa invenzione.

Come esempio di implementazione, le matrici di electro-termo-copp?e o di elettrotermo-resistori necessarie per la deep brain stimulation termicamente consapevole o elettro-termica possono essere fabbricate usando un approccio simile a [Cheung KC et al. 2007], Almeno due diversi metalli devono essere usati nel caso delle elettro-termo-coppie; in questo caso, materiali termoelettrici ad elevate prestazioni possono essere depositati su substrati flessibili di polyimide mediante coevaporazione [Goncalves LM et al. 2007].

Matrici di elementi multi-funzionali possono anche trovare altre importanti applicazioni biologiche e mediche. Ad esempio, chemo-elettro-termo-resistor?, chemo-elettro-termo-coppie, o matrici di questi dispositivi potrebbero essere dispositivi molto convenienti per il rilascio spazio-temporalmente controllato, attivato termicamente di farmaci, proteine e sostanze di interesse [Huber et al. 2003], Infatti, l'aggiunta di funzionalit? chimiche potrebbe essere importante per molti stimolatori elettrici per applicazioni mediche in-vivo; poich? in quelle applicazioni la compattezza ? cr?tica, trasduttori multi-funzionali con un elevato grado di funzionalit? sono necessari. E' un altro oggetto di questa invenzione uno stimolatore elettrico che usa una singola chemo-elettro-termo-coppia o un singolo chemo-electro-termoresistore per la misura della temperature, la stimolazione elettrica e il rilascio controllato di sostanze di interesse per mezzo di un coating termicamente o elettricamente sensibile; ? un altro oggetto di questa invenzione uno stimolatore elettrico che ha una matrice di chemo-elettro-termo-coppie e/o una matrice di chemo-elettro-termo-resistor?, in cui alcuni o tutti i trasduttori multi-funzionali della matrice possono svolgere (simultaneamente, sequenzialmente o con una qualsiasi temporizzazione desiderata) la misura della temperatura, la stimolazione elettrica e il rilascio controllato di sostanze di interesse per mezzo di coating elettricamente o termicamente sensibili. Come possibile esempio di applicazione di questa invenzione, poich? la qualit? del contatto elettrico tra le matrici di microelettrodi impiantate nel cervello e il tessuto nervoso circostante ? in genere soggetto a degradazione, il rilascio spazio-temporalmente controllato di sostanze di interesse pu? aiutare a mantenere un buon contatto elettrico tra le matrici di microelettrodi e i tessuti neurali circostanti; un tale sistema potrebbe, per esempio, essere importante per deep brain stimulation e per diverse interfacce cervello-computer. E' anche un oggetto della presente invenzione un sistema DBS che usa chemo-elettro-termoresistor? o chemo-elettro-termo-coppie cos? che, oltre alla registrazione dell?attivit? elettrica e, eventualmente, alla stimolazione termica, i trasduttori multi-funzionali permettano anche il rilascio spazio-temporalmente controllato di sostanze allo scopo, per esempio, di migliorare l'efficacia di questa terapia o la durata della batteria o la durata delle sonde o la qualit? del contatto elettrico tra gli elettrodi e il tessuto neurale circostante. Simili benefici possono anche essere ottenuti per stimolatori elettrici diversi usando gli stessi trasduttori multi-funzionali, che sono anche oggetto di questa invenzione.

E? un altro oggetto di questa invenzione un dispositivo thermo-patch-ciamp fatto di un sensore di temperatura e/o un attuatore termico allo scopo di permettere misure intra-cellulari di temperatura e/o di applicare stimoli termici molto veloci, localizzati (gli stimoli termici in [Reid et al. 2001] non possono essere sufficientemente veloci ne' hanno una risoluzione spaziale sufficientemente elevata). Come implementazione preferita, un patch-clamp conterr? una giunzione tra due materiali che sono parte di una termocoppia, permettendo in questo modo misure intracellulari precise e accurate e/o la stimolazione termica (ovviamente, per la misura di temperature assolute, la temperatura della giunzione ausiliaria della termocoppia deve essere fissata o misurata in modo accurato). E' un altro oggetto di questa invenzione una matrice di thermo-patch-ciamp appena descritti che, in un?implementazione preferita, possono essere fabbricati usando microtecnologie su un singolo substrato e possono avere un?interfaccia elettronica on-chip o off-chip. E? un altro oggetto di questa invenzione un chemo-thermo-patch-clamp che, oltre all'aggiunta di un sensore di temperatura e/o di un attuatore termico permetta anche il rilascio spazio-temporalmente controllato di proteine e sostanze di interesse per mezzo di rivestimenti che possono essere attivati termicamente o elettricamente.

Altri oggetti di questa invenzione includono un ago, un micro-ago, una matrice di aghi e una matrice di micro-aghi per la somministrazione di farmaci, strumenti chirurgici e strumenti chirurgici minimamente invasivi che usano trasduttori multifunzionali o matrici di elementi multi-funzionali allo scopo di svolgere una o pi? delle seguenti funzioni: misurare le temperature dei tessuti circostanti; applicare stimoli termici; misurare i segnali elettrici generati dai tessuti circostanti; applicare stimoli elettrici; rilasciare sostanze di interesse (nel caso degli aghi e dei micro-aghi, queste sostanze aggiuntive possono essere rilasciate prima del rilascio dei farmaci e/o durante il rilascio dei farmaci e/o dopo il rilascio dei farmaci). Infatti, negli aghi e nei micro-aghi per il rilascio dei farmaci e negli strumenti chirurgici tradizionali e in quelli minimamente invasivi l'aggiunta di un sensore di temperatura e/o l?abilit? di raffreddare/riscaldare il tessuto potrebbe essere vantaggiosa per varie ragioni. In primo luogo, la registrazione della temperatura pu? aiutare a valutare la distanza tra l?ago/strumento e il corpo o uno specifico tessuto e quindi la temperatura dell?ago o dello strumento pu? essere un importante segnale di feedback per il corretto posizionamento e/o per la corretta temporizzazione del rilascio di farmaci; eventualmente, la temperatura dell?ago o dello strumento potrebbe essere elaborata da un sistema digitale che pilota l?ago o lo strumento e le temperature delle varie parti del corpo potrebbero essere misurate (continuamente o in una precedente fase di calibrazione) allo scopo di compensare la normale variabilit? delle temperature nel corpo umano. In secondo luogo, la capacit? di attuazione termica potrebbe aiutare a ridurre il disagio del paziente e/o aumentare/ridurre il flusso del sangue o l?assorbimento del farmaco o facilitare la cicatrizzazione. In terzo luogo, misurando le variazioni della temperatura indotte da una potenza nota di riscaldamento/raffreddamento, ? possibile misurare la resistenza termica tra l?ago o lo strumento, cos? aiutando, in principio, a discriminare tra diversi tessuti o a valutare le propriet? dei tessuti. Inoltre, gli aghi o gli strumenti proposti potrebbero anche applicare stimolazioni elettriche e/o registrare segnali e/o misurare l?impedenza vista dall?ago o dallo strumento. L'aggiunta di rilascio controllato spaziotemporalmente di sostanze potrebbe anche, ovviamente, essere molto importante in particolari applicazioni. Usando pi? trasduttori multi-funzionali o matrici di elementi multi-funzionali, gli aghi o gli strumenti proposti possono ottenere un alto grado di funzionalit? e, allo stesso tempo, essere sufficientemente compatti. Come implementazione preferita, un ago o uno strumento pu? essere progettato in modo che la punta sia costituita da due diversi metalli, cos? che la sua temperatura possa essere misurata con elevata precisione e accuratezza; come ulteriore implementazione preferita, la giunzione metallica alla punta dell?ago o dello strumento pu? anche permettere una stimolazione elettrica; come altra implementazione preferita, la giunzione metallica alla punta deN?ago o dello strumento pu? anche permettere la misura di segnali elettrici; come altra implementazione preferita, la giunzione metallica alla punta dell?ago o dello strumento pu? anche permettere l'applicazione di stimoli termici; come altra implementazione preferita, la giunzione metallica alla punta dell?ago o dello strumento pu? anche permettere il rilascio di sostanze di interesse. Altre implementazioni preferite includono aghi o strumenti che usano una giunzione metallica di una matrice di giunzioni metalliche o un resistore o una matrice di resistori allo scopo di svolgere una combinazione arbitraria delle seguenti funzionalit?: le temperature della giunzione metallica/resistore possono essere misurate con elevata precisione e accuratezza; la giunzione metallica/resistore pu? essere usata per la stimolazione elettrica; le giunzioni metalliche/resistori possono essere usate per misurare segnali elettrici (incluse le tensioni generate da tessuti o impedenze dei tessuti circostanti); le giunzioni metalliche/resistori possono applicare stimoli termici; le giunzioni metalliche/resistori, in buon contatto termico con un coating termo-responsivo, possono attivare il rilascio di sostanze di interesse.

Per chiarezza, qui descr?viamo alcune possibili implementazioni di alcuni degli oggetti della presente invenzione; altre implementazioni che saranno ovvie agli esperti nel settore sono anche incluse come oggetti di questa invenzione. Per semplicit?, le figure 5 e 6 che mostrano matrici di elementi multi-funzionali, si riferiscono a matrici 4x4; ? ovvio che qualsiasi dimensione della matrice ? possibile. Per tutte le matrici possiamo identificare un?area ?attiva? (quadrato nero nelle figure 5 e 6); con riferimento all'area ?attiva", il substrato (e.g. un substrato di vetro) pu? essere sottoposto a etching allo scopo di migliorare l'isolamento termico tra diversi elementi della matrice; con riferimento all?area dei contatti e delle giunzioni al di fuori dell?area ?attiva? (area dorata nella figura 6), il substrato non dovrebbe essere sottoposto a etching e, se ne necessario, vari metodi possono essere impiegati per migliorare il contatto termico (e.g. depositando in questa area uno strato spesso di un materiale elettricamente isolante e termicamente conduttivo o usando paste appropriate elettricamente isolanti e termicamente conduttive,...). Le temperature delle giunzioni ausiliarie (tutte contenute nell?area dorata mostrata in figura 6) devono essere, idealmente, identiche; questa temperatura delle giunzioni ausiliarie deve essere misurata o fissata con elevata accuratezza e precisione, cos? che le temperature delle giunzioni nell'area attiva possano anche essere misurate e/o fissate con elevata precisione e accuratezza; a questo scopo, vari metodi, ben noti agli esperti nel settore, possono essere usati; comunque, come implementazione preferita, un sensore di temperatura ad elevata precisione e accuratezza (e.g. un resistore di platino) pu? essere posizionato in buon contatto termico con la regione contenente le giunzioni ausiliarie; come altra implementazione preferita, la regione contenente le giunzioni ausiliarie potrebbe essere in buon contatto termico con una soluzione la cui temperatura pu? essere misurata o impostata con elevata precisione e accuratezza. Ovviamente, con riferimento alla figura 6, oltre alla parte del metallo superiore che agisce come elettrodo, le altre parti dei metalli devono in genere essere passivate, come nelle tradizionali matrici di microelettrodi. Tra i vari possibili substrati (inclusi substrati opportuni richiesti per la crescita di vari materiali nelle scienze dei materiali), per le applicazioni biomediche possono essere usate tecnologie standard per circuiti stampati flessibili; questa tecnologia ? stata, per esempio, usata per integrare le matrici di microelettrodi in [Giovangrandi et al.

2006]; come vantaggi significativi, questa tecnologia ? molto semplice e la matrice di microelettrodi pu? essere progettata facilmente; ad esempio, i film di polyimide sono molto interessanti perch? sono molto sottili, hanno una buona resistivit? termica e possono essere facilmente incluse le necessarie metallizzazioni (e.g. DuPont? Kapton). I tradizionali composto di Tellurium (Bi2Te3 e Sb2Te3) sono i material pi? diffusi nei generatori termoelettrici convenzionali e nei raffreddatori ad effetto Peltier; recentemente, la deposizione di film sottili di questi materiali termoelettrici ad elevate prestazioni ? stata descritta; ? interessante osservare che la deposizione ? compatibile sia con tecnologie tradizionali per circuiti integrati [Goncalves LM et al.

2008] sia con substrati flessibili in polyimide [Goncalves LM et al. 2007].

Come implementazione preferita, un singolo trasduttore multi-funzionale pu? svolgere funzionalit? elettriche, termiche e, eventualmente, chimiche; ovviamente, nel processo di fabbricazione di questi trasduttori vari layer di materiali diversi possono essere usati. La figura 5 mostra un substrato dopo la deposizione del primo materiale. La figura 6 mostra lo stesso substrato dopo la deposizione del secondo materiale. Per semplicit?, in entrambe le figure 5 e 6 i contatti e le giunzioni al di fuori dell'area ?attiva? (quadrato nero) sono mostrati solo per alcuni elementi; la temperatura nell'area dorata deve essere uniforme e deve essere misurata o fissata in modo accurato, cosi che le temperature delle giunzioni nell?area attiva possano essere determinate in modo accurato. Con riferimento all'area "attiva" (quadrato nero nelle figure 5 e 6), il substrato (e.g. un substrato di vetro) pu? essere sottoposto a etching allo scopo di migliorare l'isolamento termico tra diversi elementi della matrice; con riferimento all?area dei contatti e delle giunzioni al di fuori dell?area "attiva? (area dorata nella figura 6), il substrato non dovrebbe essere sottoposto a etching e, se ne necessario, vari metodi possono essere impiegati per migliorare il contatto termico (e.g. depositando in questa area uno strato spesso di un materiale elettricamente isolante e termicamente conduttivo o usando paste appropriate elettricamente isolanti e termicamente conduttive,...). Se un layer elettricamente isolante ? depositato sopra le termocoppie dovunque salvo che in corrispondenza dei contatti, le giunzioni nell?area "attiva? possono anche svolgere funzionalit? elettriche (registrazione o stimolazione); se si desidera, oltre che per la misura di temperature, ogni giunzione nell?area ?attiva? pu? anche essere usata come attuatore termico (effetto Peltier). In questo modo, una matrice di elettro-termocoppie pu? essere fabbricata semplicemente. Se, in vicinanza delle giunzioni nell?area ?attiva? sono posizionati dei coating termo-responsivi, ognuno in buon contatto termico con una corrispondente giunzione, una matrice di chemo-elettrotermo-coppie ? facilmente fabbricata; si deve osservare che, se la stessa giunzione deve simultaneamente o quasi-simultaneamente svolgere entrambe le funzionalit? elettriche e chimiche, i rivestimenti termo-responsivi non devono degradare il contatto elettrico tra la giunzione della chemo-elettro-termo-coppia e la sostanza o il campione o il materiale che deve essere in contatto elettrico con la giunzione (in pratica pu? essere necessario che solo una parte della giunzione sia rivestita dal rivestimento termo-responsivo o anche che il rivestimento termo-responsivo non sia posizionato esattamente sopra la giunzione). In particolare matrici di elettro-termocoppie e matrici di chemo-elettro-termo-coppie possono essere usate per culture cellulari e culture neuronali. Come altra implementazione preferita, matrici di chemoelettro-termo-resistorio di elettro-temro-resistori possono anche essere usate cos? che un singolo trasduttore multi-funzionale possa svolgere attivit? elettriche, termiche e eventualmente chimiche, come descritto sopra.

Come altra implementazione preferita la matrice di elementi multi-funzionali comprender? una matrice di elementi termicamente attivi e una matrice di elementi elettricamente attivi; la matrice di elementi termicamente attivi e la matrice di elementi elettricamente attivi possono essere una sopra l'altra o possono appartenere allo stesso layer; la matrice di elementi termicamente attivi e la matrice di elementi elettricamente attivi possono avere lo stesso numero di elementi o numeri diversi di elementi e la stessa o una differente distribuzione spaziale di elementi. Come vantaggio di questa implementazione, poich? dispositivi diversi isolati elettricamente sono usati per svolgere le attivit? elettriche e termiche, l'interfaccia per misurare e/o controllare i segnali elettrici pu? essere identica a quelle usate normalmente per le tradizionali matrici di microelettrodi. Per esempio, nelle culture cellulari o nelle culture neuronali, lo strato superiore, in contatto con la cultura, deve necessariamente svolgere le attivit? elettriche e pu? essere simile alle matrici tradizionali di microelettrodi (in particolare, i materiali in contatto con le culture dovrebbero essere biocompatibili); comunque, sullo stesso layer superiore o su un layer inferiore, elettricamente isolato dal layer superiore elettricamente attivo, ? possibile fabbricare una matrice di giunzioni metalliche per la misura della temperatura (in modo simile a quelli mostrati nelle figure 5 e 6) o una matrice di resistori per la misura della temperature e per l'attuazione termica. In un?implementazione preferita, i contatti per le attivit? elettriche potrebbero essere nel layer superiore e i contatti per le attivit? termiche potrebbero essere nel layer inferiore; in un'altra implementazione preferita, tutti i contatti per l?interfaccia esterna potrebbero essere nel layer inferiore. Poich? in matrici simili che debbano essere interfacciate con circuiti elettronici esterni, il numero di contatti ? generalmente molto limitato, descriviamo anche un metodo per ridurre il numero dei contatti richiesti per un dato numero di elementi, che ? un altro oggetto della presente invenzione; in pratica, gli elementi termicamente attivi possono essere realizzati da una matrice di giunzioni, in cui tutte le giunzioni condividono un film metallico elettricamente continuo come primo materiale, cos? che solo un contatto ? sufficiente per questo materiale, e il secondo materiale ? depositato allo scopo di fornire un contatto per ogni giunzione (e.g. in modo simile al materiale rosso in figura 6) E? necessario osservare che questa soluzione non ? possibile quando la stessa giunzione metallica deve anche svolgere attivit? elettriche poich? tutte le diverse giunzioni condividono un film metallico elettricamente continuo (comunque, le tensioni di Seebeck di ogni giunzione possono ancora essere misurate). Quindi, se un contatto pu? essere realizzato con il film metallico continuo che ? comune a tutte le giunzioni, solo un singolo contatto ? necessario per ogni giunzione; ovviamente, il film metallico pu? essere realizzato in modo simile che non costituisca un corto-circuito termico per le diverse giunzioni; inoltre, o il primo materiale ? passivato prima di depositare il secondo materiale, o due layer metallici (connessi da vias) possono essere usati. Come altra implementazione preferita degli elementi termicamente attivi, una matrice di resistori identici pu? essere usata sia come riscaldatori sia come sensori di temperatura (in modo simile a [Falconi et al. 2006]); come altra implementazione preferita, due diverse matrici di resistori (fatti dello stesso o di diversi materiali, depositati sullo stesso o su diversi layer isolati) possono essere usati come, rispettivamente, riscaldatori e sensori di temperatura. Poich? i dispositivi elettricamente attivi (i.e. elettrodi) devono necessariamente essere integrati sul lato superiore del substrato (i.e. per le culture cellulari, il lato che ? in contatto con la cultura), i dispositivi termicamente attivi possono essere integrati sullo stesso lato superiore del substrato o sul lato inferiore. Comunque, se i dispositivi termicamente attivi sono sul lato inferiore del substrato, la resistenza termica tra un dispositivo termicamente attivo e la regione corrispondente (a quel dispositivo specifico) della culture devono essere pi? piccoli possibile; al contrario, la resistenza termica tra diversi dispositivi termicamente attivi deve essere pi? grande possibile.

E? un oggetto della presente invenzione una matrice di elementi multi-funzionali che ? realizzata su un substrato, che ha sul lato superiore una matrice di elettrodi biocompatibili che permettono di registrare le attivit? elettriche delle cellule e/o di applicare stimoli elettrici e sul lato inferiore una matrice di elementi termicamente attivi che possono essere usati per misurare la distribuzione di temperatura lungo la cultura cellulare e/o applicare stimoli termici alle culture cellulari con accuratezza elevata, alta precisione e alta risoluzione spaziale, e che ha interfacce elettroniche appropriate che comprendono un software user-friendly.

E? un altro oggetto della presente invenzione una matrice on-chip di elementi multifunzionali, simile ai sistemi descritti sopra, che comprende interfacce elettroniche on-chip; come implementazione preferita gli elementi multi-funzionali e l'interfaccia saranno integrati in un processo CMOS o in un altro processo standard di fabbricazione di circuiti integrati, con l'aggiunta, eventualmente, di passi di processo non standard per l'integrazione degli elementi multi-funzionali o di alcune parti degli elementi multi-funzionali o per l?etching o per la deposizione o per la passivazione o per altre procedure. Nei processi CMOS o in altri processi standard di fabbricazione di circuiti integrati pu? essere conveniente usare, per misurare la temperatura e/o per riscaldare, transistor o altri dispositivi (e.g. transistor bipolari pnp parassiti verticali in processi CMOS standard hanno buone caratteristiche per la misura della temperatura [Bakker 2000, Falconi et al. 2008]).

E? un altro oggetto di questa invenzione un incubatore intelligente in grado di applicare combinazioni opportune di stimoli elettrici e/o termici e/o meccanici e/o chimici e/o elettromagnetici usando trasduttori multi-funzionali o una matrice di elementi multi-funzionali secondo quanto precedentemente descritto, cos? che una crescita cellulare pi? veloce, o la riparazione di un tessuto o la rigenerazione cellulare possano avvenire o che altri importanti meccanismi cellulari siano modificati.

E' un altro oggetto di questa invenzione un lab-on-chip in grado di applicare combinazioni opportune di stimoli elettrici e/o termici e/o meccanici e/o chimici e/o elettromagnetici usando trasduttori multi-funzionali o una matrice di elementi multifunzionali secondo quanto precedentemente descritto, cosi che un campione biologico di interesse possa essere caratterizzato, eventualmente in combinazione con altre tecniche standard.

E? un altro oggetto di questa invenzione un sistema che combina una delle matrici di trasduttori multi-funzionali descritti precedentemente con immagini termiche prese da una camera termografica allo scopo di combinare l'immagine della camera termografica contenente un numero di pixel molto elevato (meno accurati e meno precisi) con le misure ad elevata precisione e accuratezza dei sensori di temperatura sul substrato, potenzialmente permettendo di ottenere immagini termiche caratterizzate sia da elevata accuratezza e precisione, sia da un numero di pixel molto elevato.

Claims

Rivendicazioni 1. Una matrice di elementi multi-funzionali che svolgono due o pi? funzioni diverse, incluso almeno un processo di trasduzione, in cui gli elementi multifunzionali sono costituiti da un singolo dispositivo o da pi? dispositivi che misurano contemporaneamente la distribuzione di temperatura e la distribuzione di tensione su un substrato, incluso una matrice di elettro-termo-coppie o di resistori dipendenti dalla temperatura accoppiati ai rispettivi elettrodi per misurare l?attivit? elettrica.
2. Matrice secondo la rivendicazione 1, in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche rilasciare on-demand proteine o altre sostanze di interesse.
3. Matrice secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui alcuni o tutti gli elementi della matrice possono anche applicare stimoli meccanici.
4. Matrice secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui per alcuni o per tutti gli elementi ? possibile misurare le loro temperature e per gli altri elementi ? possibile misurare le loro tensioni, e per alcuni o per tutti gli elementi le cui le tensioni non sono misurate, le tensioni sono fissate a valori desiderati, essendo possibile cambiare dinamicamente i gruppi di elementi coinvolti in una certa operazione.