ITPD970003A1

ITPD970003A1 - COMPOSITIONS WITH A CONDROPROTECTIVE ACTIVITY FOR THE TREATMENT OF TRAUMATIC AND / OR CHRONIC-DEGENERATIVE ARTHROPATHIES.

Info

Publication number: ITPD970003A1
Application number: IT97PD000003A
Authority: IT
Inventors: Valle Maria Federica Della; Valle Francesco Della; Silvana Lorenzi
Original assignee: Innovet Italia
Priority date: 1997-01-10
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 1998-07-10
Also published as: IT1291394B1

Description

CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione è relativa a composizioni i cui componenti sono scelti tra mucopolisaccaridi e composti ad attività antiossidante, impiegabili per la prevenzione e/o il trattamento coadiuvante alla terapia farmacologica di artropatie traumatiche e/o cronico-degenerative, sia dell’uomo che dell’animale. The present invention relates to compositions whose components are selected from mucopolysaccharides and compounds with antioxidant activity, which can be used for the prevention and / or treatment adjuvant to the pharmacological therapy of traumatic and / or chronic-degenerative arthropathies, both in man and in animal.

STATO DELL’ARTE STATE OF THE ART

Le artropatie dell’adulto, nell’uomo e negli animali, sono patologie del sistema osteo-articolare che rappresentano un’importante realtà clinica sia per la frequenza, sia per la complessità fattoriale dell 'eziopatogenesi. Dal punto di vista delle manifestazioni cliniche, presentano una notevole molteplicità sintomatologica, potendosi presentare a carico di una o più articolazioni con segni e sintomi diversi, benché, in via generale, possono essere distinte tra disordini osteo-condrali di natura infiammatoria e disordini a carattere cronico-degenerativo non associati a stati infiammatori acuti. Adult arthropathies, in humans and animals, are pathologies of the osteo-articular system that represent an important clinical reality both for the frequency and for the factorial complexity of the etiopathogenesis. From the point of view of clinical manifestations, they present a considerable symptomatological multiplicity, being able to present in one or more joints with different signs and symptoms, although, in general, they can be distinguished between osteo-chondral disorders of an inflammatory nature and disorders of a chronic-degenerative not associated with acute inflammatory states.

Rientrano in questo quadro patologie diverse per la sintomatologia di esordio e per il decorso clinico quali le osteoartrosi, le artrosi, le periarosi e le osteoartriti, le artriti e le periartriti. This picture includes different pathologies for the onset symptomatology and for the clinical course such as osteoarthritis, arthrosis, periarosis and osteoarthritis, arthritis and periarthritis.

Dal punto di vista eziologico le cause possono essere molteplici, potendosi identificare nelle artropatie caratterizzate da stati infiammatori acuti, in generale riportabili al quadro sintomatologico delle artriti e poliartriti, diversi fattori che vanno dalle infezioni batteriche, micotiche o protozoarie, a traumi acuti ed a cause immunitarie. From the etiological point of view, the causes can be multiple, being able to identify in arthropathies characterized by acute inflammatory states, in general referable to the symptomatic picture of arthritis and polyarthritis, various factors ranging from bacterial, mycotic or protozoal infections, to acute trauma and causes immune.

Negli stati articolari di tipo artrosico a carattere cronico - degenerativo, invece, le cause principali i identificate sono stress articolari prolungati, sia di natura traumatica che congenita, inducenti microtraumi cronicizzanti, e condrodegenerazione da invecchiamento. Accanto a queste cause primarie esistono inoltre, in molti casi, fenomeni di rischio predisponenti che possono essere di natura ereditaria o fenomeni parafisiologici o francamente patologici riferibili ad obesità, gravidanze, disordini metabolici. On the other hand, in chronic-degenerative arthritic joint conditions, the main causes identified are prolonged joint stress, both of a traumatic and congenital nature, inducing chronicizing microtraumas, and chondrodegeneration due to aging. Besides these primary causes there are also, in many cases, predisposing risk phenomena that can be of a hereditary nature or paraphysiological or frankly pathological phenomena referable to obesity, pregnancies, metabolic disorders.

In questo quadro un rilievo particolare assume l’età del soggetto colpito da questi disordini, poiché il tessuto primariamente coinvolto nella patologia - il tessuto osteo-cartilagineo è soggetto ad un continuo rimodellamento. E’ infatti una caratteristica essenziale delle cartilagini articolari di presentare un elevato turnover cellulare ed un peculiare equilibrio metabolico volto a garantire i processi di mineralizzazione e di trasformazione della matrice cartilaginea, processi necessari per la formazione e maturazione del tessuto osseo. L’invecchiamento, nel quadro di un generale rallentamento dei processi metabolici, insieme ai fattori predisponenti già ricordati, rende il distretto articolare particolarmente esposto all’azione lesiva indotta da traumi o da altre cause patogenetiche. In particolare i fenomeni involutivi dovuti all’alterazione del metabolismo del tessuto cartilagineo sono caratterizzati da alterata deposizione e strutturazione dei componenti della matrice connettivale, produzione di specie radicaliche altamente reattive e diminuita vascolarizzazione dei tessuti molli circostanti con compromissione del supporto trofico tissutale tutto ciò determinando processi degenerativi tissutali, ridotta elasticità e diminuito controllo della idroritenzione locale a carico di una o più articolazioni. In this context, the age of the subject affected by these disorders takes on particular importance, since the tissue primarily involved in the pathology - the osteo-cartilage tissue is subject to continuous remodeling. It is in fact an essential feature of articular cartilages to present a high cell turnover and a peculiar metabolic balance aimed at ensuring the processes of mineralization and transformation of the cartilage matrix, processes necessary for the formation and maturation of bone tissue. Aging, in the context of a general slowing down of metabolic processes, together with the predisposing factors already mentioned, makes the joint area particularly exposed to the injurious action induced by trauma or other pathogenic causes. In particular, the involutional phenomena due to the alteration of the metabolism of the cartilage tissue are characterized by altered deposition and structuring of the components of the connective matrix, production of highly reactive radical species and decreased vascularization of the surrounding soft tissues with compromise of the tissue trophic support, all this leading to processes degenerative tissues, reduced elasticity and decreased control of local water retention in one or more joints.

Dal punto di vista sintomatologico, le artropatie sono caratterizzate da segni obiettivi e sintomi variabili, la cui comparsa e gravità sono legate all’eziologia ed al grado di involuzione del tessuto cartilagineo. From a symptomatic point of view, arthropathies are characterized by objective signs and variable symptoms, the appearance and severity of which are linked to the etiology and the degree of involution of the cartilage tissue.

Il quadro clinico, riscontrabile sulla base di parametri obiettivi (ad esempio zoppie, difficoltà od anomalie nella deambulazione, dolore, ecc.) e radiografici (ad esempio sclerosi sub-condrale, restringimenti dello spazio articolare, presenza di osteofiti periarticolari, ecc.), conferma nella generalità dei casi quanto già menzionato relativamente all’alterazione strutturale della cartilagine, dimostrando la presenza di processi di rimaneggiamento del tessuto osseo sub-condrale e della giunzione osteo-condrale. Infatti la struttura ossea si sclerotizza, mentre la cartilagine va incontro a processi degenerativi di fissurazione, diminuzione di spessore e perdita della matrice connettivale, sino ad esposizione deirosso che viene ad assumere la funzione impropria di superfìce articolare. The clinical picture, which can be found on the basis of objective parameters (for example lameness, difficulty or abnormalities in walking, pain, etc.) and radiographic (for example sub-chondral sclerosis, narrowing of the joint space, presence of periarticular osteophytes, etc.), confirms in most cases what has already been mentioned regarding the structural alteration of the cartilage, demonstrating the presence of reworking processes of the sub-chondral bone tissue and the osteo-chondral junction. In fact, the bone structure becomes sclerotic, while the cartilage undergoes degenerative processes of fissuring, decrease in thickness and loss of the connective matrix, up to exposure of the red which assumes the improper function of the joint surface.

A questi processi si contrappongono fenomeni di tipo riparativo abnormi, tendenti a compensare la perdita di matrice fondamentale ed a ricostruire le superfici articolari ( Ratcliffe A. et al. 1992 J. Orthopaedic Res. 10, 350-358 ; Ratcliffe A. et al. 1993, Arthritis and Rheumatism 36, 543-551), che sfociano in fibrillazione cartilaginea con formazione di soluzioni di continuo di tipo erosivo e sclerosi dell’ osso sub-condrale caratterizzata dalla presenza di osteofiti periarticolari, microfratture, cisti ossee, calcificazioni in sede intra e periarticolare, tutti processi questi che compromettono gravemente la funzionalità meccanica dell’ articolazione stessa. These processes are countered by abnormal reparative phenomena, tending to compensate for the loss of the fundamental matrix and to reconstruct the joint surfaces (Ratcliffe A. et al. 1992 J. Orthopedic Res. 10, 350-358; Ratcliffe A. et al. 1993, Arthritis and Rheumatism 36, 543-551), which result in cartilage fibrillation with the formation of continuous solutions of erosive type and sclerosis of the sub-chondral bone characterized by the presence of periarticular osteophytes, microfractures, bone cysts, calcifications in the intra and periarticular, all processes that seriously compromise the mechanical functionality of the joint itself.

Questo quadro, rilevabile radiologicamente, si manifesta dal punto di vista clinico con un aumento delle dimensioni articolari con un ispessimento della capsula articolare, tumefazioni, versamenti sinoviali, arrossamenti e, nei casi ingravescenti, con compromissione delle capsule di contenimento osteoarticolare e dei tessuti molli circostanti, come nel caso di sinoviti, tenosinoviti, spondiliti e discospondiliti. La compensazione di tipo reattivo a carico del tessuto cartilagineo si manifesta, nella quasi generalità dei casi, nel primo stadio della malattia che non sempre è accompagnato da segni clinicoradiologici evidenti. E’ quindi la cartilagine che viene primariamente compromessa nella sua funzione di tessuto “cuscinetto” volto al continuo rimodellamento delle superfici di giunzione, tra le strutture ossee articolari, perdendo la sua capacità di ridistribuire in modo uniforme gli stress meccanici a cui Γ articolazione è continuamente esposta. This picture, detectable radiologically, manifests itself from a clinical point of view with an increase in joint size with a thickening of the joint capsule, swelling, synovial effusions, redness and, in worsening cases, with compromise of the osteoarticular containment capsules and the surrounding soft tissues , as in the case of synovitis, tenosynovitis, spondylitis and discospondylitis. The reactive compensation of the cartilage tissue occurs, in almost all cases, in the first stage of the disease which is not always accompanied by evident clinical-radiological signs. It is therefore the cartilage that is primarily compromised in its function as a "cushion" tissue aimed at the continuous remodeling of the junction surfaces, between the joint bone structures, losing its ability to uniformly redistribute the mechanical stresses to which the joint is continuously exposed.

La cartilagine è un tessuto connettivale caratterizzato da una peculiare e complessa organizzazione strutturale in cui composti macromolecolari specifici, definiti generalmente come mucopolissaccaridi od anche glicosoamminoglicani, giocano un ruolo essenziale. Cartilage is a connective tissue characterized by a peculiar and complex structural organization in which specific macromolecular compounds, generally defined as mucopolysaccharides or even glycosaminoglycans, play an essential role.

E’ costituita infatti da una struttura molecolare in cui in una rete di collagene sono dispersi biopolimeri polisaccaridici chimicamente e funzionalmente diversi tra di loro. Infatti l’acido ialuronico polidisperso in questo network di collagene fa da elemento di coordinazione di macromolecole quali i proteoglicani, a loro volta costituiti da una proteina a cui si legano glicosaminoglicani quali i condroitinsolfati ( Paole A. K 1986 Biochem. J. In fact, it consists of a molecular structure in which chemically and functionally different polysaccharide biopolymers are dispersed in a collagen network. In fact, the polydispersed hyaluronic acid in this collagen network acts as a coordination element for macromolecules such as proteoglycans, in turn consisting of a protein to which glycosaminoglycans such as chondroitin sulphates bind (Paole A. K 1986 Biochem. J.

236, 1-14). 236, 1-14).

La cospicua presenza di questi biopolimeri polisaccaridici, che sono biologicamente caratterizzati da elevata capacità di ritenzione idrica con una conseguente elevata viscosità, determina un medium acquoso in cui i processi osmotici sono finemente regolati dai singoli componenti molecolari. Sono questi i processi in grado di garantire le caratteristiche idrodinamiche, di flessibilità, elasticità e resistenza al peso, alla trazione ed alla pressione, specifiche del distretto articolare, sottoposto, proprio in ragione della sua funzione, a continue tensioni meccaniche e di scorrimento dei capi ossei. The conspicuous presence of these polysaccharide biopolymers, which are biologically characterized by a high water retention capacity with a consequent high viscosity, determines an aqueous medium in which the osmotic processes are finely regulated by the individual molecular components. These are the processes capable of guaranteeing the hydrodynamic characteristics, flexibility, elasticity and resistance to weight, traction and pressure, specific to the joint area, subjected, precisely because of its function, to continuous mechanical and sliding tensions of the garments. bone.

La compromissione della struttura cartilaginea è particolarmente significativa in termini patogenetici, essendo un tessuto strettamente dipendente per il suo supporto trofico e per la sua reattività nervosa dalle strutture circostanti. La cartilagine, infatti, è di per sé priva sia dei vasi che di innervazione. In assenza di apporti esogeni, il condrocita - elemento cellulare cruciale nel rimodellamento articolare- tende, nella fase reattiva di tipo compensativo, a divenire una cellula ipertrofica e proliferante, con alterazione delle sue proprietà metaboliche che portano alla deposizione di componenti connettivali strutturalmente alterati. Questo avviene soprattutto a carico della frazione dei glicosaminoglicani legati ai proteoglicani della matrice che cambiano le loro proprietà strutturali presentando alterazioni nel grado di solfatazione e nell’esposizione di epitopi immunoreattivi ( Ratcliffe A. et al. The compromise of the cartilage structure is particularly significant in pathogenetic terms, being a tissue strictly dependent for its trophic support and for its nervous reactivity from the surrounding structures. In fact, cartilage itself is devoid of both vessels and innervation. In the absence of exogenous contributions, the chondrocyte - a crucial cellular element in joint remodeling - tends, in the compensatory reactive phase, to become a hypertrophic and proliferating cell, with alteration of its metabolic properties which lead to the deposition of structurally altered connective components. This occurs mainly in the fraction of glycosaminoglycans linked to the proteoglycans of the matrix which change their structural properties by presenting alterations in the degree of sulfation and in the exposure of immunoreactive epitopes (Ratcliffe A. et al.

1993 ref. cit.). 1993 ref. cit.).

A questa prima fase segue una fase progressiva a carattere degenerativo dovuta alla liberazione da parte del condrocita di enzimi proteolitici che, insieme ad altri mediatori, citochine, fattori di crescita, radicali liberi e prostaglandine, portano alla distruzione della matrice cartilaginea. A questi processi si associano inoltre stati infiammatori acuti, che ulteriormente incidono negativamente sul processo degenerativo, innescati dall’attivazione di cellule pro-infìammatorie dei tessuti molli circostanti come i mastociti. This first phase is followed by a progressive degenerative phase due to the release by the chondrocyte of proteolytic enzymes which, together with other mediators, cytokines, growth factors, free radicals and prostaglandins, lead to the destruction of the cartilage matrix. These processes are also associated with acute inflammatory states, which further negatively affect the degenerative process, triggered by the activation of pro-inflammatory cells of the surrounding soft tissues such as mast cells.

Dal punto di vista strettamente molecolare, il primo elemento di innesco del processo patologico è quindi individuabile nell’alterazione a carico dei proteoglicani e della frazione glicosaminoglicanica a questi legata (Ratcliffe A. et al. 1993 ref. cit.). Alla parte proteica di questi, si legano infatti con una sequenza altamente ordinata approssimativamente sino a 150 unità glicosaminoglicaniche in gran parte costituite da condroitin-4-solfato e condroitin-6- solfato (Hardingham T.E. et al. 1992, FASEB J. 6, 861-870). From a strictly molecular point of view, the first trigger of the pathological process is therefore identifiable in the alteration in the proteoglycans and the glycosaminoglycan fraction linked to them (Ratcliffe A. et al. 1993 ref. Cit.). The protein part of these binds with a highly ordered sequence approximately up to 150 glycosaminoglycan units largely consisting of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate (Hardingham T.E. et al. 1992, PHASEB J. 6, 861 -870).

I condroitinsolfati sono glicosamminoglicani di peso molecolare medio intorno ai 50.000; il peso molecolare può però variare notevolmente a seconda del metodo estrattivo adottato e mediamente sono costituiti da 30 a 100 unità disaccaridiche (N-acetilcondrosina) contenenti N-acetilcondrosamina ed acido glucuronico. Π gruppo solfato è presente in un rapporto di circa 1 per unità disaccaridica legato rispettivamente nella posizione 4 o 6 della N-acetilcondrosamina. Sono caratterizzati da una conformazione strutturale ordinata ed un marcato potere di idratazione che ne determina le proprietà di alta viscosità. La marcata elettronegatività, dovuta alla presenza dei gruppi SO4 è un secondo elemento importante che influisce sulla loro funzione biologica; possono infatti in fruizione della presenza di questi gruppi solfato legare ioni divalenti, in particolare calcio, elemento molecolare fondamentale nei processi di mineralizzazione del tessuto osseo e di rimodellamento del distretto osteo-cartilagineo {Paole A. R. 1986, ref. cit.). Chondroitin sulphates are glycosaminoglycans with an average molecular weight of around 50,000; however, the molecular weight can vary considerably depending on the extraction method adopted and on average they consist of 30 to 100 disaccharide units (N-acetylchondrosine) containing N-acetylchondrosamine and glucuronic acid. The sulphate group is present in a ratio of about 1 per disaccharide unit bound in position 4 or 6 of the N-acetylchondrosamine, respectively. They are characterized by an orderly structural conformation and a marked hydration power which determines their high viscosity properties. The marked electronegativity, due to the presence of SO4 groups is a second important element that affects their biological function; in fact, thanks to the presence of these sulphate groups, they can bind divalent ions, in particular calcium, a fundamental molecular element in the processes of mineralization of bone tissue and remodeling of the osteo-cartilage district {Paole A. R. 1986, ref. cit.).

Nel caso di processi artrosici è noto che tale frazione glicosaminoglicanica va incontro a processi di degradazione a seguito dell’attacco di specie radicaliche altamente reattive che si formano con la conseguente perdita delle sue proprietà funzionali ( Burkhardt H. et al 1986, Arthritis and Rheumatism 29, 379-387). In the case of arthritic processes it is known that this glycosaminoglycanic fraction undergoes degradation processes following the attack of highly reactive radical species that are formed with the consequent loss of its functional properties (Burkhardt H. et al 1986, Arthritis and Rheumatism 29 , 379-387).

Ora, mentre è noto l’uso di frazioni di mucopolisaccaridi, in miscela con dermatansolfato, come ipolipemizzanti ed un uso di analoghe frazioni polisolfatate quando somministrate per via locale intrarticolare o per via sistemica intramuscolare per stati artrosici, non è noto un uso del solo condroitinsolfato, ad un adeguato peso molecolare e grado di solfatazione, somministrato per via orale per ripristinare il corretto equilibrio tra Γ attività di sintesi e l’attività di catabolismo del condrocita, ai fini di determinare un’azione di tipo preventivo o coadiuvante la terapia farmacologica sul distretto articolare nei soggetti che presentano fattori predisponenti o che vengono a trovarsi nelle condizioni favorenti l’induzione di microtraumi articolari (ad esempio esercizio fìsico intenso e prolungato) od ancora abbiano presentato episodi ricorrenti di fenomeni patologici acuti. Now, while it is known the use of mucopolysaccharide fractions, in mixture with dermatan sulfate, as lipid-lowering agents and a use of similar polysulphated fractions when administered by local intra-articular or systemic intramuscular route for arthritic states, a use of chondroitin sulfate alone is not known. , at an adequate molecular weight and degree of sulfation, administered orally to restore the correct balance between Γ synthesis activity and the catabolic activity of the chondrocyte, in order to determine a preventive or adjuvant action on drug therapy on articular district in subjects who have predisposing factors or who find themselves in conditions favoring the induction of joint microtraumas (for example intense and prolonged physical exercise) or who have presented recurrent episodes of acute pathological phenomena.

Relativamente infatti all’uso per via intramuscolare o per via intraarticolare di frazioni di glicosamminoglicani come condroprottettori in stati artrosici i risultati ottenuti sono contraddittori dal punto di vista clinico, mentre pongono dei problemi circa la sicurezza, avendo tali composti in virtù del loro grado di polisolfatazione attività di tipo eparino-simile ( Todhunter R. J. et al 1994 J. Am. Vet. Med. Ass. 204, 1245-1251). In fact, with regard to the intramuscular or intraarticular use of fractions of glycosaminoglycans as chondroprotectors in arthritic states, the results obtained are contradictory from a clinical point of view, while they pose problems regarding safety, having such compounds by virtue of their degree of polysulfation. heparin-like activity (Todhunter R. J. et al 1994 J. Am. Vet. Med. Ass. 204, 1245-1251).

Inoltre non è noto affatto l’uso di composti ad attività antiossidante specificamente mirati ad essere impiegati come agenti condroprotettivi nelle artropatie dell’adulto, sia nell’uomo che neH’animale. L’uso degli antiossidanti per altro deve essere specificamente studiato, essendo noto che questi composti possono andare incontro essi stessi a processi ossidativi divenendo in tal modo pro-ossidanti ( Bors W. et al.1990 Meth. Enzymol. 186, 343-355 e Bors W. et al. 1994 Meth. Enzymol. 234, 420-429 ). Furthermore, the use of compounds with antioxidant activity specifically aimed at being used as chondroprotective agents in adult arthropathies, both in humans and animals, is not known at all. The use of antioxidants, on the other hand, must be specifically studied, it being known that these compounds can undergo oxidative processes themselves, thus becoming pro-oxidants (Bors W. et al. 1990 Meth. Enzymol. 186, 343-355 and Bors W. et al. 1994 Meth. Enzymol. 234, 420-429).

SOMMARIO SUMMARY

Rispetto a quanto già noto, la presente invenzione è diretta invece a composizioni tra mucopolisaccaridi, di cui è preferenziale una specifica finzione di controitin-4-solfato e condroitin-6-solfato, e composti ad attività antiossidante scelti tra sostanze naturali e preferenzialmente tra composti polifenolici della classe dei flavonoidi, acido ascorbico ed a tocoferolo. With respect to what is already known, the present invention is directed instead to compositions between mucopolysaccharides, of which a specific fiction of counteritin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate is preferential, and compounds with antioxidant activity selected from natural substances and preferably between compounds polyphenols of the flavonoid class, ascorbic acid and tocopherol.

Il condroitinsolfato della presente invenzione è ottenuto con processi estrattivi miranti a preservarne le caratteristiche biologiche - peso molecolare e grado di solfatazione - essenziali per le sue finizioni biologiche, mentre i composti ad attività antiossidante sono costituiti da una miscela di antiossidanti naturali in rapporti tra loro adeguati per inibire i processi ossidativi endogeni dell’articolazione e nello stesso tempo bloccare i possibili processi pro-ossidanti indotti dall’ossidazione degli stessi. The chondroitin sulfate of the present invention is obtained with extraction processes aimed at preserving its biological characteristics - molecular weight and degree of sulphation - essential for its biological finishes, while the compounds with antioxidant activity consist of a mixture of natural antioxidants in adequate ratios. to inhibit the endogenous oxidative processes of the joint and at the same time block the possible pro-oxidant processes induced by the oxidation of the same.

Le composizioni oggetto della presente invenzione, sono dirette verso l’impiego sia terapeutico che come integratori dietetici in disordini delle articolazioni caratterizzati da processi artrosici od artritici, sia nell’uomo che nell’animale sia ai fini preventivi che come coadiuvanti la terapia farmacologica. The compositions object of the present invention are directed towards both therapeutic use and as dietary supplements in joint disorders characterized by arthritic or arthritic processes, both in humans and animals both for preventive purposes and as adjuvants to drug therapy.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

I processi patologici di tipo traumatico e/o degenerativo a carico del distretto osteo-articolare sono caratterizzati primariamente da alterazioni dei tessuti cartilaginei di tipo biochimico a carico della componente proteoglicanica ed in particolare da cambiamenti del contenuto in condroitinsolfato di questa. Traumatic and / or degenerative pathological processes affecting the osteo-articular district are primarily characterized by biochemical alterations of the cartilage tissues affecting the proteoglycan component and in particular by changes in its chondroitin sulfate content.

La diminuzione del contenuto di questo mucopolisaccaride e la perdita del suo grado di solfatazione determinano una disorganizzazione strutturale di questi tessuti, condizione questa che, con l’evolversi della malattia, porta ad una perdita della funzionalità specifica dell’articolazione ed alla comparsa della sintomatologia clinica la cui gravità è direttamente correiabile al processo degenerativo in atto. The decrease in the content of this mucopolysaccharide and the loss of its degree of sulfation determine a structural disorganization of these tissues, a condition which, with the evolution of the disease, leads to a loss of specific joint functionality and the appearance of clinical symptoms. whose gravity is directly correctable to the degenerative process in progress.

Ai fini sia preventivi che terapeutici è quindi di sicuro interesse intervenire su questi processi che portano alla degenerazione dei tessuti cartilaginei, mirando a ripristinare meccanismi di difesa intrinseca. For both preventive and therapeutic purposes it is therefore of great interest to intervene on these processes that lead to the degeneration of cartilage tissues, aiming to restore intrinsic defense mechanisms.

I condroitinsolfati sono noti per una loro azione biologica di normalizzazione dell’equilibrio tra l’attività di sintesi e l’attività di metabolismo del condrocita (Giade M. J 1990 Am. J. Vet. Res. 51, 779-785). Chondroitin sulphates are known for their biological action of normalizing the balance between the synthesis activity and the metabolic activity of the chondrocyte (Giade M. J 1990 Am. J. Vet. Res. 51, 779-785).

Ciononostante non è ovvio l’impiego di condroitinsolfati somministrati per via orale per il trattamento preventivo o coadiuvante la terapia farmacologica di artropatie traumatiche e/o degenerative dell’uomo e dell’ animale. Non è infatti evidente alla luce dei risultati sperimentali disponibili quale sia tra i condroitinsolfati a diverso peso molecolare la frazione più utilmente impiegabile allo scopo e quali siano le modalità di somministrazione più opportune. Tutto ciò è di grande significato soprattutto nel caso in cui non tanto si persegua una mera stregia di tipo terapeutico, e cioè di trattamento della patologia già conclamata e quindi in uno stato avanzato della stessa, ma quando si intenda invece perseguire una strategia di tipo preventivo, e cioè nella fase in cui il processo di involuzione dell’organizzazione strutturale della matrice connettivale cartilaginea viene innescato. Nevertheless, the use of chondroitin sulphates administered orally for the preventive or adjuvant treatment of drug therapy of traumatic and / or degenerative arthropathies of man and animal is not obvious. In fact, it is not clear in the light of the available experimental results which is the most usefully usable fraction among the chondroitin sulphates of different molecular weight and which are the most appropriate administration methods. All this is of great significance especially in the case in which not so much a mere witchcraft of a therapeutic type is pursued, i.e. of treatment of the already full-blown pathology and therefore in an advanced state of the same, but when one intends to pursue a preventive strategy instead. , that is, in the phase in which the process of involution of the structural organization of the cartilage connective matrix is triggered.

E’ infatti evidente che, se nel primo caso sono del tutto ammissibili e consigliabili somministrazioni per via ìntrartìcolare o per via sistemica intramuscolare che portino alla risoluzione della sintomatologia in breve tempo, nel secondo caso è più opportuno intervenire con modalità diverse , anche non francamente terapeutiche, attraverso Γ impiego di prodotti somministrabili per via orae per tempi prolungati aventi le caratteristiche sia di farmaci che di integratori dietetici sulla base della condizione patologica. Sono perciò impiegabili allo scopo solo specifiche frazioni di condroitinsolfati in grado di attraversare la barriera gastro-intestinale in modo efficiente e senza subire evidenti e massicci processi catabolici. It is in fact evident that, if in the first case it is entirely admissible and advisable to administer intrarticularly or systemically intramuscularly that lead to the resolution of the symptoms in a short time, in the second case it is more appropriate to intervene in different ways, even not frankly therapeutic. , through the use of products that can be administered by the hour and for prolonged times having the characteristics of both drugs and dietary supplements based on the pathological condition. Therefore, only specific fractions of chondroitin sulphates capable of crossing the gastrointestinal barrier efficiently and without undergoing evident and massive catabolic processes are usable for this purpose.

Infatti, affinchè la frazióne mucopolisaccaridica esogena possa interagire efficacemente con la struttura proteoglicanica e quindi determinare una efficace azione di riorganizzazione strutturale della matrice cartilaginea ed esercitare un’azione di riequilibrio delle attività metaboliche del condrocita, deve avere adeguate caratteristiche quali peso molecolare medio ed un fisiologico grado di solfatazione, caratteristiche queste necessarie sia per lestrinsecarsi della sua azione biologica sia per prevenire effetti indesiderati sui parametri della coagulazione. In fact, in order for the exogenous mucopolysaccharide fraction to interact effectively with the proteoglycan structure and therefore determine an effective structural reorganization action of the cartilage matrix and exert a rebalancing action of the metabolic activities of the chondrocyte, it must have adequate characteristics such as average molecular weight and a physiological one. degree of sulphation, characteristics which are necessary both for the extrinsecarsi of its biological action and to prevent undesirable effects on the parameters of coagulation.

Inoltre un aspetto non secondario delle alterazioni biochimiche, che sono alla base dei processi che inducono destrutturazione e degenerazione della matrice connetti vale cartilaginea, è insito nell’ innesco di fenomeni di tipo ossidativo indotti da specie radicaliche altamente reattive come NO e ROS. Furthermore, a non-secondary aspect of the biochemical alterations, which are the basis of the processes that induce destructuring and degeneration of the connective matrix is cartilage, is inherent in the triggering of oxidative phenomena induced by highly reactive radical species such as NO and ROS.

E’ dunque necessario non solo e non tanto intervenire con strumenti di tipo sostitutivo, quale potrebbe essere una semplice somministrazione di una sia pur specifica frazione di condroitinsolfato, ma innanzitutto intervenire specificamente su tali processi ossidativi che di per sé, se non opportunamente inibiti possono portare alla degradazione anche della specifica frazione mucopolissaccaridica somministrata esogenamente. It is therefore necessary not only and not so much to intervene with substitute instruments, which could be a simple administration of a specific fraction of chondroitin sulphate, but first of all to intervene specifically on these oxidative processes which in themselves, if not appropriately inhibited, can lead to the degradation also of the specific mucopolysaccharide fraction administered exogenously.

La presente invenzione è perciò specificamente mirata non solo ad apportare attraverso una somministrazione esogena per via orale una adeguata frazione di condroitin-4-solfato e condroitin-6-solfato, al fine di determinare un positivo e fisiologico effetto di ristrutturazione della frazione proteoglicanica, ma anche a bloccare i processi ossidativi endoarticolar attraverso la somministrazione contemporanea di composti ad attività antiossidante in miscela tra di loro aventi un potenziale ossido-riduttivo in grado di bloccare sia i processi endogeni sia quelli dovuti a possibili effetti di auto-ossidazione. The present invention is therefore specifically aimed not only at providing an adequate fraction of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulphate through exogenous administration by mouth, in order to determine a positive and physiological restructuring effect of the proteoglycan fraction, but also to block the endoarticular oxidative processes through the simultaneous administration of compounds with antioxidant activity in mixture with each other having an redox potential capable of blocking both endogenous processes and those due to possible self-oxidation effects.

La presente invenzione è perciò relativa a composizioni costituite da una specifica frazione di condroitin-4-solfato e condroitin-6-solfato e composti naturali ad attività antiossidante in miscela tra di loro preferenzialmente scelti tra polifenoli, quali la rutina, l’acido ascorbico e l' α-tocoferolo. The present invention therefore relates to compositions consisting of a specific fraction of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate and natural compounds with antioxidant activity in a mixture, preferably selected from among polyphenols, such as rutin, ascorbic acid and 'α-tocopherol.

Il condroitinsolfato impiegabile ai fini della presente invenzione è una frazione di condroitin-4-solfato e condroitin-6-solfato di peso molecolare compreso tra 5.000 e 20.000 daltons, e preferenzialmente tra 5.000 e 10.000 di peso molecolare medio, con un grado di solfatazione intorno ad un rapporto di un gruppo solfato per unità disaccaiidica e comunque non inferiore a 0, 75. The chondroitin sulfate that can be used for the purposes of the present invention is a fraction of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate with a molecular weight between 5,000 and 20,000 daltons, and preferably between 5,000 and 10,000 of average molecular weight, with a degree of sulfation around at a ratio of one sulphate group per disachaidic unit and in any case not less than 0.75.

Il condroitinsolfato impiegato per la presente invenzione è una frazione ottenuta attraverso processi estrattivi altamente conservativi da tessuti cartilaginei con una purezza intorno al 95-98% ed un contenuto proteico massimo intorno al 1% e comunque non superiore al 1,5%. Essendo i tessuti impiegabili allo scopo di provenienza animale il condroitinsolfatò deve essere opportunamente preparato sulla base di metodologie in grado di abbattere e disattivare la eventuale carica virale in generale, ed in particolare di abbattere il contenuto e/o disattivare la proteina prionica, eventualmente presente, ritenuta responsabile della encefalopatia spongiforme, senza per altro determinare attraverso queste depolimerizzazione e desolfatazione della frazione di condroitinsolfato scelta. The chondroitin sulfate used for the present invention is a fraction obtained through highly conservative extraction processes from cartilaginous tissues with a purity of around 95-98% and a maximum protein content of around 1% and in any case not more than 1.5%. Since the tissues can be used for the purpose of animal origin, the chondroitin sulphate must be suitably prepared on the basis of methods capable of breaking down and deactivating any viral load in general, and in particular of breaking down the content and / or deactivating the prion protein, possibly present, believed to be responsible for the spongiform encephalopathy, without however determining through these depolymerization and desulfation of the fraction of chondroitin sulfate chosen.

Ai fini della presente invenzione è preferenziale l' impiego di una frazione di condroitinsolfato di provenienza bovina per separare la frazione mucopolisaccaridica dai proteoglicani ai quali è strutturalmente legata, secondo le caratteristiche sopradescritte. For the purposes of the present invention, it is preferable to use a chondroitin sulfate fraction of bovine origin to separate the mucopolysaccharide fraction from the proteoglycans to which it is structurally bound, according to the characteristics described above.

ES. 1 - METODO DI PREPARAZIONE DELLA FRAZIONE DI CONDROITINSOLFATO ES. 1 - METHOD OF PREPARATION OF THE FRACTION OF CHONDROITINSULFATE

Cartilagine articolare bovina, proveniente da macellazione fresca, perfettamente pulita da parti non cartilaginee viene lavata adeguatamente in una soluzione acquosa disinfettante. Dopo un secondo lavaggio con acqua distillata, la cartilagine viene finemente macinata. 1000 gr. di cartilagine macinata vengono sospesi sotto agitazione in 5 It. di tampone fosfato 0, 1 M a pH 7,2 in recipiente munito di camicia di riscaldamento. Si aggiunge una soluzione contenente 5 gr. di papaina in 100 ml. di acqua distillata. La temperatura viene portata a 60°C e la massa viene mantenuta sotto lenta agitazione per 24 ore e quindi raffreddata a temperatura ambiente. Sempre sotto agitazione vengono aggiunti 500 gr. di Celite. Si filtra su filtropressa in modo da ottenere un liquido limpido e leggermente viscoso. In recipiente sotto agitazione media vengono aggiunti 20 gr. di NaCl e quindi 350 gr. di Cetìlpiridinio cloruro. Si forma un precipitato inizialmente fine che viene lasciato ingrandire sotto agitazione per 2 ore. Q precipitato, separato per centrifugazione, viene ripetutamente lavato con acqua distillata e quindi disciolto in 1 lt. di soluzione al 3% di NaCl. La soluzione viene filtrata su letto di Celite in modo da eliminare eventuali torbidità. La soluzione limpida viene aggiunta lentamente sotto agitazione veloce ad una soluzione idroalcoolica contenente il 50% di alcool etilico. Il precipitato viene separato per centrifugazione e sospeso prima in 2 lt. di acetone e quindi in 1 lt. di etere etilico. Si separa nuovamente il precipitato che viene quindi essicato sotto vuoto sino a scomparsa del solvente organico. La polvere essicata viene disciolta in 1 lt. di NaOH 0,1 N a cui vengono aggiunti sotto agitazione 800 mi. di alcool etilico. La soluzione così ottenuta viene riscaldata in autoclave sotto pressione per 60 min. ad 1 atmosfera, quindi raffreddata rapidamente a temperatura ambiente e neutralizzata con HC1 1 N sino a pH 7,2. Si effettua una nuova filtrazione su letto di Celite e quindi la soluzione limpida viene versata sotto agitazione in 5 lt. di acetone. Il precipitato ottenuto si separa per centrifugazione e si essica sotto vuoto sino a scomparsa del solvente organico. Bovine articular cartilage, coming from fresh slaughter, perfectly cleansed of non-cartilaginous parts, is adequately washed in an aqueous disinfectant solution. After a second wash with distilled water, the cartilage is finely ground. 1000 gr. of ground cartilage are suspended under stirring in 5 Liters of 0.1 M phosphate buffer at pH 7.2 in a vessel fitted with a heating jacket. A solution containing 5 gr. of papain in 100 ml. of distilled water. The temperature is brought to 60 ° C and the mass is kept under slow stirring for 24 hours and then cooled to room temperature. Always under stirring, 500 gr. by Celite. It is filtered on a filter press in order to obtain a clear and slightly viscous liquid. 20 gr. Are added to the container under medium stirring. of NaCl and therefore 350 gr. of Cetylpyridinium chloride. An initially fine precipitate is formed which is allowed to enlarge under stirring for 2 hours. The precipitate, separated by centrifugation, is repeatedly washed with distilled water and then dissolved in 1 liter. of 3% NaCl solution. The solution is filtered on a Celite bed in order to eliminate any turbidity. The clear solution is slowly added under rapid stirring to a hydroalcoholic solution containing 50% ethyl alcohol. The precipitate is separated by centrifugation and suspended first in 2 liters. of acetone and then in 1 lt. of ethyl ether. The precipitate is separated again and is then dried under vacuum until the organic solvent disappears. The dried powder is dissolved in 1 lt. of 0.1 N NaOH to which 800 ml are added under stirring. of ethyl alcohol. The solution thus obtained is heated in an autoclave under pressure for 60 min. at 1 atmosphere, then rapidly cooled to room temperature and neutralized with 1 N HCl to pH 7.2. A new filtration is carried out on a Celite bed and then the clear solution is poured under stirring into 5 liters. of acetone. The precipitate obtained is separated by centrifugation and dried under vacuum until the organic solvent disappears.

I composti antiossidanti, utilizzàbili ai fini della presente invenzione, sono tutte sostanze naturali con buone caratteristiche rispetto all’attività biologica desiderata e caratterizzati da un assorbimento orale idoneo rispetto a questa. I polifenoli della classe dei flavonoidi sono una classe molto ampia di composti di derivazione vegetale caratterizzati da una struttura benzopiranica a cui si sono legati in diverse posizioni dell’anello aromatico gruppi idrossilici alcuni dei quali in posizione orto. E’ la presenza di tali gruppi e la loro posizione sull’anello aromatico che ne determinano la potente attività di tipo antiossidante. In molti di questi composti a gruppi OH si legano con un legame glucosidico diversi tipi di zuccheri che ne determinano invece le caratteristiche di idrofìlicità. Ai fini della presente invenzione sono preferenziali polifenoli glucosidici, quali la rutina di cui è nota l’attività antiossidante ed il buon assorbimento orale. In particolare la rutina risulta altamente preferibile anche ad altri polifenoli poiché il suo derivato agliconico - la quercetina - è in grado di intervenire anche sui processi infiammatori mediati dall’attivazione di una cellula immunocompetente, quale il mastocita, presente in notevole quantità nei tessuti molli circostanti, processi questi che contribuiscono ulteriormente alla patogenesi di disordini osteo-articolari. The antioxidant compounds, which can be used for the purposes of the present invention, are all natural substances with good characteristics with respect to the desired biological activity and characterized by suitable oral absorption with respect to this. The polyphenols of the flavonoid class are a very broad class of plant-derived compounds characterized by a benzopyranic structure to which hydroxyl groups are linked in different positions of the aromatic ring, some of which are in an ortho position. It is the presence of these groups and their position on the aromatic ring that determine their powerful antioxidant activity. In many of these OH group compounds different types of sugars bind with a glucosidic bond which instead determine their hydrophilicity characteristics. For the purposes of the present invention, glucoside polyphenols are preferential, such as rutin, whose antioxidant activity and good oral absorption are known. In particular, rutin is also highly preferable to other polyphenols since its aglyconic derivative - quercetin - is also able to intervene on inflammatory processes mediated by the activation of an immunocompetent cell, such as mast cells, present in considerable quantities in the surrounding soft tissues. , processes which further contribute to the pathogenesis of osteo-articular disorders.

I polifenoli proprio per la loro una potente attività di tipo antiossidante, possono però a loro volta andare incontro a processi auto-ossidati vi ed a seguito di questo divenire in tal modo essi stessi pro-ossidanti. Due to their powerful antioxidant activity, polyphenols, however, can in turn undergo self-oxidizing processes and as a result of this become themselves pro-oxidants.

Allo scopo è utilmente impiegabile l’acido ascorbico, che avendo un diverso potenziale ossido-riduttivo rispetto ai polifenoli, è in grado di bloccare tali processi e di cooperare nell’attività antiossidante con questi in modo sinergico. For this purpose, ascorbic acid can be usefully used, which having a different redox potential than polyphenols, is able to block these processes and cooperate in the antioxidant activity with these in a synergistic way.

L’acido ascorbico è inoltre essenziale ai fini della presente invenzione poiché inibisce la liberazione di enzimi condrolitici ed interviene positivamente sui processi di idrossilazione della componente proteica della matrice connettivale cartilaginea, in particolare sul collagene di tipo II. Di per sé inoltre può indurre processi di mineralizzazione ossea stimolando l’osteogenesi. Ascorbic acid is also essential for the purposes of the present invention since it inhibits the release of chondrolytic enzymes and has a positive effect on the hydroxylation processes of the protein component of the cartilage connective matrix, in particular on type II collagen. In itself, it can also induce bone mineralization processes by stimulating osteogenesis.

Un altro composto naturale di grande significato per l’impiego di queste composizioni è l’a- tocoferolo acetato, antiossidante liposolubile che previene l’ossidazione dell’acido ascorbico stesso. Another natural compound of great significance for the use of these compositions is atocopherol acetate, a fat-soluble antioxidant that prevents the oxidation of ascorbic acid itself.

Tra il polifenolo, Γα-tocoferolo acetato e l’acido ascorbico si instaura un equilibrio di tipo ossido-riduttivo che migliora le potenzialità ossido-riduttive dei tre composti. Tutti questi composti per poter esercitare la loro primaria azione biologica di tipo antiossidante devono perciò essere associati tra di loro in opportuni rapporti ponderali al fine di ottenere l’effetto biologico desiderato. A redox balance is established between the polyphenol, Γα-tocopherol acetate and ascorbic acid which improves the redox potential of the three compounds. All these compounds in order to exert their primary biological antioxidant action must therefore be associated with each other in appropriate weight ratios in order to obtain the desired biological effect.

Possono inoltre essere impiegati ai fini della presente invenzione anche aminoacidi del collagene, ed in particolare glicina e prolina, al fine di migliorare i processi di riorganizzazione della matrice connetti vale cartilaginea. Furthermore, for the purposes of the present invention, also amino acids of collagen, and in particular glycine and proline, can be used in order to improve the reorganization processes of the connective-cartilage matrix.

La quantità dei componenti attivi selezionati al fine della preparazione delle composizioni oggetto della presente invenzione, deve essere scelta in ragione della quantità necessaria per ottenere l’effetto desiderato e comunque tale da non determinare somministrazioni ripetute nel corso della giornata. The quantity of the active components selected for the purpose of preparing the compositions object of the present invention must be chosen on the basis of the quantity necessary to obtain the desired effect and in any case such as not to cause repeated administration during the day.

Ai fini esemplificativi, ma non limitativi, della presente invenzione le composizioni possono comprendere quantità di frazione di condroitinsolfato, di cui all’esempio 1, tra 50 e 500 mg, di rutina o quercetina tra 20 e 200 mg, di calcio ascorbato tra 20 e 200 mg e di α-tocoferolo acetato tra 10 e 150 mg per somministrazione singola e/o giornaliera. In particolare relativamente a quest’ultimo componente possono essere impiegali per le composizioni di cui alla presente invenzione sia la forma naturale d sia la forma sintetica d,l. For exemplary but not limitative purposes of the present invention, the compositions can comprise quantities of chondroitin sulphate fraction, of which in example 1, between 50 and 500 mg, of rutin or quercetin between 20 and 200 mg, of calcium ascorbate between 20 and 200 mg and of α-tocopherol acetate between 10 and 150 mg for single and / or daily administration. In particular, with regard to the latter component, both the natural form d and the synthetic form d, l can be used for the compositions of the present invention.

Per il condroitinsolfato sono preferenziali quantità comprese tra 100 e 300 mg , per la rutina o la quercetina tra 50 e 100 mg, per il calcio ascorbato tra 50 e 100 e per Γ α-tocoferolo acetato tra 15 e 75 mg. In particolare i rapporti ponderali tra il polifenolo, acido ascorbico ed α-tocoferolo devono essere preferenzialmente di 1: 1:0,7. Benché siano preferenziali composizioni in cui i composti ad attività antiossidante sono in miscele temane, ai fini della presente invenzione possono essere utilmente impiegabili anche composizioni in cui gli antiossidanti sono in miscele binarie purché rispettivamente nei rapporti ponderali sopradetti. For chondroitin sulphate, quantities of between 100 and 300 mg are preferred, for rutin or quercetin between 50 and 100 mg, for calcium ascorbate between 50 and 100 and for Γ α-tocopherol acetate between 15 and 75 mg. In particular, the weight ratios between polyphenol, ascorbic acid and α-tocopherol must preferentially be 1: 1: 0.7. Although compositions in which the compounds having antioxidant activity are in temane mixtures are preferential, for the purposes of the present invention also compositions in which the antioxidants are in binary mixtures can be usefully employed provided that they are respectively in the aforementioned weight ratios.

La via di somministrazione privilegiata è quella orale e quindi allo scopo possono essere previste tutte le formulazioni adatte ed in particolare polveri in bustina, anche sottoforma di granulati, compresse, confetti, capsule, perle, paste e gels in opportuni ed accettabili eccipienti di qualità farmaceutica compatibili con la forma prescelta. Tra gli eccipienti possono essere inclusi anche nuovi veicoli in grado di migliorare l’assorbimento od il tropismo tessutale od anche di garantire una efficiente gastroprotezione. Le composizioni preferenziali descritte ai fini esemplificativi ma non limitativi dell’invenzione stessa sono riportate negli esempi di seguito. The preferred route of administration is the oral one and therefore all suitable formulations and in particular powders in sachets can be provided for this purpose, also in the form of granules, tablets, sugared almonds, capsules, pearls, pastes and gels in suitable and acceptable excipients of pharmaceutical quality. compatible with the chosen shape. Among the excipients, new vehicles can also be included that can improve tissue absorption or tropism or even ensure efficient gastroprotection. The preferential compositions described for illustrative but not limitative purposes of the invention itself are shown in the examples below.

ESEMPIO 2 - COMPRESSE DIVISIBILI EXAMPLE 2 - DIVISIBLE TABLETS

ESEMPIO 3 - POLVERI GRANULARI IN BUSTINA EXAMPLE 3 - GRANULAR POWDERS IN BAG

ESEMPIO 4 - CAPSULE OPERCOLATE DI GELATINA EXAMPLE 4 - OPERCULATED GELATIN CAPSULES

eccipienti excipients

lattosio mg 150 lactose 150 mg

Le composizioni di cui alla presente invenzione, sono indicate in tutte quelle condizioni in cui sia necessario intervenire in modo preventivo sull’ evoluzione di artropatie dell’uomo e dell’animale od in condizioni di patologia conclamata come coadiuvanti della terapia farmacologica attraverso modalità sia di tipo terapeutico che dietetico. A seconda delle condizioni del soggetto e del tipo di intervento che si intende perseguire dal punto di vista medico le somministrazioni possono essere da 1 a 2 al giorno per un periodo da 2 a 6 settimane. In particolare sono preferenziali le somministrazioni delle composizioni oggetto della presente invenzione a scopo preventivo in caso di prolungato ed intenso sforzo fisico, di riabilitazione post-traumatica, di Iassità articolare, di chirurgia protesica e di invecchiamento come pure nelle fasi remittenti nel caso di episodi ricorrenti di manifestazioni artropatiche acute, mentre sono preferenziali le somministrazioni di tipo coadiuvante la terapia farmacologica nel caso di artropatie traumatiche o degenerative croniche, osteoartriti, osteoartrosi, artrosi e periartrosi. Le composizioni della presente invenzione possono inoltre essere utilmente impiegate per favorire la riparazione di fratture ossee e delle lesioni tendinee o cartilaginee dopo gli interventi chirurgici di ricomposizione della struttura anatomica. The compositions of the present invention are indicated in all those conditions in which it is necessary to intervene in a preventive manner on the evolution of arthropathies of man and animal or in conditions of overt pathology as adjuvants of pharmacological therapy through both modalities of the therapeutic and dietary. Depending on the condition of the subject and the type of intervention to be pursued from a medical point of view, the administration can be from 1 to 2 per day for a period of 2 to 6 weeks. In particular, the administration of the compositions object of the present invention for preventive purposes in the case of prolonged and intense physical exertion, post-traumatic rehabilitation, joint laxity, prosthetic surgery and aging as well as in the remitting phases in the case of recurrent episodes are preferential. acute arthropathic manifestations, while in the case of chronic traumatic or degenerative arthropathies, osteoarthritis, osteoarthritis, arthrosis and periarthrosis are preferential. The compositions of the present invention can also be usefully used to favor the repair of bone fractures and of tendon or cartilage lesions after the surgical interventions of recomposition of the anatomical structure.

Claims

CLAIMS 1. -Compositions, usefully usable in chondroprotection in the human and veterinary field, containing - at least one mucopolissacaride selected from the chondroitin sulphates - at least one compound; with antioxidant activity chosen from polyphenols of the flavonoid class, ascorbic acid and α-tocopherol.

2. Compositions according to claim 1, wherein said mucopolysaccharide is a fraction of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate in a quantity ranging from 50 to 500 mg.

3. Compositions according to claim 1 wherein said mucopolysaccharide is a fraction of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate in a quantity preferably comprised between 100 and 300 mg.

4.-Compositions according to claim 2 wherein said mucopolysaccharide is a fraction of chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate characterized by an average molecular weight between 5,000 and 20,000 daltons and a degree of sulfation between 0.75 and 1 per disaccharide unit.

5. -Compositions according to claim 2 wherein said mucopolysaccharide is a chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate fraction characterized by giving an average molecular weight preferably comprised between 5,000 and 10,000 daltons and a degree of sulfation comprised between 0.75 and 1 per disaccharide unit.

6. -Compositions according to claim 2 in which said mucopolysaccharide is a fraction of chondroitin-4-sulphate and chondroitin-6-sulphate is characterized by a purity between 95 and 98% and the protein content is not higher than 1 , 5%.

7. -Compositions according to claim 1, wherein the compound with antioxidant activity is a polyphenol of the flavonoid class in a quantity ranging from 20 to 200 mg.

8. -Compositions according to claim 7, wherein the compound with antioxidant activity is a polyphenol of the flavonoid class in a quantity preferably comprised between 50 and 100 mg.

9. Compositions according to claim 7 wherein said polyphenol of the flavonoid class are preferentially rutin or quercetin.

10. -Compositions according to claim 1 in which the compound with antioxidant activity is ascorbic acid in a quantity ranging from 20 to 200 mg.

11. -Compositions according to claim 10 in which the compound with antioxidant activity is ascorbic acid in a quantity preferably comprised between 50 and 100 mg.

12.-Composition according to claim 1, wherein the compound with antioxidant activity is Γα-tocopherol in the form d or d, 1 in a quantity ranging from 10 to 150 mg.

13. -Compositions according to claim 12 wherein the compound with antioxidant activity is Γά-tocopherol in a quantity preferably comprised between 25 and 75 mg.

14. -Compositions according to claim 1 wherein said antioxidant compounds, selected from flavonoids, ascorbic acid and α-tocopherol, are present in binary and ternary mixtures in weight ratios to each other respectively of 1: 1: 0.7.

15. -Use of compositions for the treatment of traumatic and / or chronic degenerative arthropathies in the human and veterinary field, containing - at least one mucopolissacaride selected from the chondroitin sulphates - at least one compound with antioxidant activity selected from polyphenols of the flavonoid class, ascorbic acid and a-tocopherol.

16.-Use of compositions as per claim 15 for the preventive or adjuvant treatment of pharmacological therapy of traumatic and / or chronic degenerative arthropathies in which said pathologies are consequent to prolonged and intense physical effort, post-traumatic rehabilitation, joint laxity , prosthetic surgery and aging, remitting phases of acute arthropathic manifestations, osteoarthritis, osteoarthritis, arthrosis and periarthrosis.

17. Use of compositions according to claim 15 in which said compositions are administered in the form of tablets, powders, also granular in sachets, capsules, pearls, gels, sugared almonds and pastes.