ITNA20100030A1 - Sostituzione bioisosterica del gruppo ammidico di 4-chinolon-3-carbossammidi 6-sostituite: ligandi cb2 potenti e selettivi di miglior profilo chimico-fisico - Google Patents
Sostituzione bioisosterica del gruppo ammidico di 4-chinolon-3-carbossammidi 6-sostituite: ligandi cb2 potenti e selettivi di miglior profilo chimico-fisico Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell' invenzione industriale dal titolo “Sostituzione bioisosterica dei gruppo ammidico di 4-chinolon-3-carbossamidi fisostituite: ligandi CB2 potenti e settivi provvisti di miglior profilo chimico-fisico”
Descrizione
Gli agonisti di entrambi i sottotipi recettoriali CB1 e CB2 dei cannabinoidi mostrano pronunciati effetti antinocicettivi in diversi modelli animali di dolore cronico, neuropatico ed infiammatorio e sono stati proposti come potenziali composti di nuova generazione ad attività analgesica e antiinfiammatoria. Tuttavia, gli agonisti CB1/CB2 non sono privi di effetti collaterali (debolezza muscolare, palpitazioni, secchezza delle fauci, disorientamento, alterata percezione del tempo, disfunzioni mnemoniche, tremore, confusione, paranoia e allucinazioni, nausea e vomito), molti dei quali sono maggiormente attribuiti all’ attivazione dei recettori CB1 presenti a livello del sistema nervoso centrale (SNC) piuttosto che all’attivazione dei recettori CB2 canonicamente definiti periferici. Tali considerazioni suggeriscono che il recettore CB2 potrebbe rappresentare un target fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. L’attenzione dei chimici farmaceutici è stata rivolta allo sviluppo di nuove molecole, attive sui recettori CB2, in grado di esercitare effetti antinocicettivi in modelli sperimentali di dolore acuto, infiammatorio, post-operatorio e neuropatico. Altri potenziali bersagli terapeutici degli agonisti di tale recettore includono la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofìca, la corea di Huntington, lo stroke, l’aterosclerosi, infiammazione gastrointestinale, epatopatie croniche, osteoporosi e cancro. D’altra parte, un numero consistente di evidenze suggerisce che gli agonisti inversi/antagonisti di tali recettori potrebbero rappresentare nuovi composti con proprietà immunomodulatorie utili nel trattamento di alcune patologie croniche su base infiammatoria. Recentemente, il nostro gruppo di ricerca ha descritto una serie di 4-cheto-l,4-diidrochinolin-3-caibossamidi 6-sostituite estremamente selettive per il recettore CB2 con valori di Ai molto bassi dell’ordine di nanomolarità. Alcuni dei composti, come il composto 1, che presenta un caratteristico profilo di agonista, mostra una spiccata azione antinocicettiva in un modello murino di dolore infiammatorio, mentre il composto 2 si comporta da antagonista del recettore CB2 (Tavola 1). Malgrado il loro interessante profilo farmacodinamico, i composti di questa serie hanno mostrato alcuni problemi di scarsa solubilità in solventi acquosi che, in alcuni casi, hanno reso difficile la realizzazione di determinati saggi biologici. D'altronde, uno dei problemi che si riscontrano nella sintesi di agonisti CB2 è proprio quello di ottenere il coefficiente di ripartizione ottimale. Tale problematica potrebbe comportare una minore quantità di farmaco disponibile per il legame con i recettori e, di conseguenza, interferire con la definizione corretta delle relazioni struttura attività (SAR). Partendo da queste molecole con un buon profilo farmacodinamico (composti 3 e 4) ma scarsa solubilità abbiamo provato a migliorarne le caratteristiche farmacocinetiche e chimico-fisiche sintetizzando molecole bioisosteriche cercando di non alterare la loro capacità di legare il recettore CB2 . Di conseguenza, abbiamo sostituito aH’ammide presente nella struttura del composto 4 tre differenti composti eterociclici in modo da includere l’atomo di azoto in un composto ciclico ed ottenere una molecola con una migliore solubilità. In particolare, basandoci sui dati fomiti dalla letteratura i gruppi eterociclici del 1,2,3-triazolo (composto 5) e 1,3,4-ossadiazolo (composto 6) sono stati scelti come sostituti deirammide in grado di conferire un profilo chimico-fisico (logP) adeguato. Malgrado il suo più alto valore di ClogP, il composto 7, caratterizzato da un raggruppamento 1,2,4-ossadiazolico, è stato sintetizzato per le ottime proprietà farmacocinetiche mostrate da altri CB2 agonisti che comprendono nella loro struttura tale gruppo eterociclico. Inoltre, al fine di studiare l’effetto delle sostituzioni isosteriche suH'afFinità e sulla selettività, sono stati sintetizzati 6 composti 4-chinolonici 8-10 e 11-13 come analoghi dei composti 14 e 2, rispettivamente, i quali hanno mostrato alta affinità per i recettori CB2. 1 risultati ottenuti da tali sostituzioni bioisosteriche in termini di solubilità e di affinità/selettività sono serviti da guida per la progettazione di altre due molecole, il composto 2-chinolonico 15 ed il composto 2-alcossichinolinico 16, analoghi 1,2,3-trìazolici dei composti 17 e 3, rispettivamente. I valori di logP, calcolati attraverso tecniche di cromatografia (HPLC) sui composti 5-7, 8-10 e 11-13 sono riportati in Tabella 1. La determinazione cinetica della solubilità per i composti della serie 6-furanilica (2a, 11-13), effettuata in 5% DMSO/acqua, era conforme ai valori di ClogP e ha rivelato la seguente scala di solubilità: 1,2,3-triazole > 1,3,4-oxadiazole > ammide > 1,2,4-oxadiazole. La sostituzione del gruppo ammidico con gli eterocicli bioisosteri 1,2,3-triazolici e 1,3,4-oxadiazolici è risultata quindi vantaggiosa ai fini della solubilità dei composti in solventi acquosi. Inoltre, sebbene i valori di ClogP per i composti contenenti nella loro struttura chimica il gruppo 1,2,4-ossadiazolico non fossero promettenti, tutti i tre composti sintetizzati 7, 9 e 12 presentavano una solubilità tale da poterne consentire la valutazione della affinità e della selettività per i recettori CB2 mediante i saggi biologici . I composti sono stati valutati attraverso saggi di binding contro [<3>H]CP-55,940 in parallelo con SR144528 e rimonabant come rispettivi riferimenti per i recettori CB2 e CB1. 1 risultati sono riportati in Tabella 1. Fatta eccezione per i 6-isopropossifenil derivati 5 e 7, tutti i nuovi composti sintetizzati hanno mostrato alta affinità per il recettore CB2 con K\ comprese tra 250 nM (composto 10) e 0,4 nM (composto 12); i migliori risultati sono stati ottenuti per i derivati 1,2,4-ossadiazolici. D'altra parte, il derivato 1,2,3-triazolico è risultato il più selettivo con valori di selettività fino a 8620 (composto 11), mentre i bioisosteri contenenti il nucleo 1,2,4-ossadiazolico^ presentavano valori di selettività <100. Infine, il composto 11, che presenta il miglior profilo farmacodinamico e chimico-fisico è stato scelto come il migliore della libreria di composti sintetizzati. Tale molecola ha mostrato ottime proprietà antinocicettive nel modello di dolore acuto/ìnfìammatorio ( formalin test ) nel topo.
In conclusione, la sostituzione del gruppo ammidico con tre diversi anelli eterociclici ha dato luogo a molecole bioisostere con caratteristiche di solubilità nettamente superiori ai composti di partenza, mantenendo un’elevata affinità per i recettori CB2. Inoltre, risulta interessante evidenziare che il derivato 1,2,3-triazolico 11 (agonista pieno) (Tavola, 2 Fig.l A, B) ha mostrato un profilo funzionale opposto al suo composto ammidico di partenza 2 (antagonista) (Tavola 3, Fìg.2 A, B).
Claims (3)
- Rivendicazioni deU'invenzione industriale dal titolo “Sostituzione bioisosterica del grappo ammidico di 4-chinolon-3-carbossamidi fisostituite: ligandi CB2 potenti e selettivi provvisti di miglior profilo chimico-fisico” a nome del Dipartimento di Medicina Sperimentale, Seconda Università degli Studi di Napoli. Partita Iva 02044190615 Rivendicazioni 1) Si rivendica l'utilizzo del composto l-(Adamantan-l-il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto- 1 ,4-diidro- 1 -pentilchinolin-3-il]- 1 H- 1 ,2,3 -triazolo come un composto ad attività CB2 agoni sta..
- 2) Si rivendica l'utilizzo del composto 1 -(Adamantan- 1 -il)-4- [6-(fiiran-2-il)-4-cheto- 1 ,4-diidro- 1 -pentilchinolin-3-il]- 1 H- 1 ,2,3 -triazolo come molecola antiinfiammatoria.
- 3) Si rivendica l'utilizzo di 1 -(Adamantan- l-il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto-l,4-diidro-l-pentilchinolin-3-il]-lH-l,2,3-triazolo in condizioni di dolore cronico 4) Si rivendica l'utilizzo di l-( Adamantan- 1 -il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto-l,4-diidro-l-pentilchinolin-3-il]-lH-l,2,3-triazolo in condizioni dì dolore neuropatico 5) Si rivendica l'utilizzo di 1 -(Adamantan- l-il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto-1, 4-diidro-l-pentilchinolin-3-il]-lH-l, 2, 3-triazolo in condizioni di dolore oncologico 6) Si rivendica l'utilizzo di l-( Adamantan- 1 -il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto-l,4-diidro-l-pentilchinolin-3-il]-lH-l, 2, 3-triazolo in condizioni di dolore associato a sclerosi multipla 7) Si rivendica l'utilizzo di l-( Adamantan- 1 -il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto-l,4-diidro-l-pentilchinolin-3-il]-lH-l, 2, 3-triazolo in condizioni di dolore associato a patologie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer) 8) Si rivendica l'utilizzo di anelli eterociclici nella struttura di 1-(Adamantan- 1 -il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto- 1 ,4-diidro- 1 -pentilchinolin-3 -il] - 1 H- 1 ,2,3 -triazolo, 9) Si rivendica l'utilizzo di 4-cheto- 1 ,4-diidrochinolin-3 -carbossammidi come molecole scaffold per la sintesi di nuovi composti ad attività CB2 agonista. 10) Si rivendica il composto l-(Adamantan-l-il)-4-[6-(furan-2-il)-4-cheto-1 ,4-diidro- 1 -pentilchinolin-3 -il] - 1 H- 1 ,2,3 -triazolo come lead compound di futuri composti ad attività CB2 agonista
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|---|---|---|---|---|
| WO2009053799A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
-
2010
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PASQUINI S ET AL: "Investigations on the 4-quinolone-3-carboxylic acid motif. 2. Synthesis and structure-activity relationship of potent and selective cannabinoid-2 receptor agonists endowed with analgesic activity in vivo", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 20080828 US LNKD- DOI:10.1021/JM800552F, vol. 51, no. 16, 28 August 2008 (2008-08-28), pages 5075 - 5084, XP002618231, ISSN: 0022-2623 * |
| STERN E ET AL: "Pharmacomodulations around the 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxam ides, a class of potent CB2-selective cannabinoid receptor ligands: Consequences in receptor affinity and functionality", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 20071101 US LNKD- DOI:10.1021/JM070387H, vol. 50, no. 22, 1 November 2007 (2007-11-01), pages 5471 - 5484, XP002618232, ISSN: 0022-2623 * |
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