ITMI991931A1 - COMBINATION OF DIFFERENT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF BREAST CARCINOMA AND RELATED METHOD OF ADMINISTRATION - Google Patents
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Description
D E S C R I Z I O N E DESCRIPTION
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo: attached to a patent application for INDUSTRIAL INVENTION entitled:
COMBINAZIONE DI DIFFERENTI COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCIN0MA/MÀMMARIO E RELATIV0 USO COMBINATION OF DIFFERENT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CARCINOMA / MARMARY AND RELATIVE USE
DESCRIZIONE DESCRIPTION
La presente invenzione si riferisce ad una combinazione di differenti composizioni farmaceutiche, contenenti rispettivamente antiestrogeni ed immunostimolanti, da utilizzare per il trattamento terapeutico di pazienti affetti da carcinoma mammario. The present invention relates to a combination of different pharmaceutical compositions, containing respectively antiestrogens and immunostimulants, to be used for the therapeutic treatment of patients suffering from breast cancer.
Inoltre, la presente invenzione si riferisce all’uso di antiestrogeni ed immunostimolanti per preparare differenti composizioni farmaceutiche da somministrare in combinazione a pazienti affetti da carcinoma mammario. Inoltre, la presente invenzione si riferisce a kits che comprendono dette differenti composizioni farmaceutiche. Furthermore, the present invention relates to the use of antiestrogens and immunostimulants to prepare different pharmaceutical compositions to be administered in combination to patients suffering from breast cancer. Furthermore, the present invention relates to kits which comprise said different pharmaceutical compositions.
Inoltre, la presente invenzione si riferisce ad un metodo per il trattamento del carcinoma mammario basato sulla somministrazione combinata delle suddette composizioni farmaceutiche. Furthermore, the present invention relates to a method for the treatment of breast cancer based on the combined administration of the above pharmaceutical compositions.
E’ noto che il tumore alla mammella e il tumore alla prostata possono rispondere alle terapie con antiestrogeni in quanto sia l’ormone estrogenico che l’ormone testosterone facilitano la crescita del tumore stesso ed è altresì noto che la somministrazione di antiestrogeni a donne mastectomizzate, per carcinoma mammario primario e con lesioni ad organi vitali, quali ossa, polmone e fegato provocate da metastasi a distanza, è risultata efficace. It is known that breast cancer and prostate cancer can respond to anti-estrogen therapies as both the estrogen hormone and the testosterone hormone facilitate the growth of the tumor itself and it is also known that the administration of antiestrogens to mastectomized women, for primary breast cancer and with lesions to vital organs, such as bone, lung and liver caused by distant metastases, it was found to be effective.
Tra le terapie codificate già note da tempo, alcune prevedono la somministrazione di antiestrogeni non steroidei del tipo Tamoxifene o suoi analoghi strutturali derivati come il Toremifene, lodoxifene, Clomifene, Nafossidina, Droloxifene (derivato dal 3,4-diidrossitamoxifene, metabolita del Tamoxifene), TAT 59 (derivato fosforilato del 4-idrossitamoxifene), che richiede la defosforilazione per essere estrogeno attivo ("Clinical Potential Of New Antiestrogens Review Artide”, by William J. Gradishar and V. Craig Jordan). Among the coded therapies already known for some time, some involve the administration of non-steroidal antiestrogens of the Tamoxifen type or its derivative structural analogues such as Toremifene, lodoxifene, Clomifene, Nafxidine, Droloxifene (derived from 3,4-dihydroxytamoxifen, metabolite of Tamoxifen), TAT 59 (phosphorylated derivative of 4-hydroxytamoxifen), which requires dephosphorylation to be active estrogen ("Clinical Potential Of New Antiestrogens Review Artide", by William J. Gradishar and V. Craig Jordan).
II principio attivo Tamoxifene, contraddistinto dal numero di codice ICI 46.474, è il trans-1-[4-(2 -dimetilaminoetossi) fenile] 1,2-difenile 1-butene ed è in commercio come monocitrato e con denominazione Tamoxifene citrato ("Pharmacological And Biochemical Properties Of Drug Substance”, Voi. 2, M.E. Goldberg, A.P.A., Washington, 1979). The active ingredient Tamoxifen, distinguished by the ICI code number 46.474, is trans-1- [4- (2 -dimethylaminoethoxy) phenyl] 1,2-diphenyl 1-butene and is marketed as monocitrate and with the name Tamoxifene citrate (" Pharmacological And Biochemical Properties Of Drug Substance ", Vol. 2, M.E. Goldberg, A.P.A., Washington, 1979).
Attualmente, il Tamoxifene rappresenta la terapia endocrina di prima linea più diffusa del carcinoma mammario sia in fase adiuvante postoperatoria che in quella metastatica. Inoltre, il Tamoxifene in fase adiuvante ha dimostrato di poter migliorare significativamente l’intervallo libero da malattia (ILM) e la sopravvivenza totale confermandosi, nei pazienti con ricaduta locoregionale o con metastasi a distanza, l’endocrinoterapia di prima linea più impiegata. Currently, Tamoxifen represents the most widespread first-line endocrine therapy of breast cancer both in the adjuvant postoperative and in the metastatic phase. In addition, adjuvant tamoxifen has been shown to significantly improve the disease-free interval (ILM) and overall survival, confirming, in patients with locoregional relapse or with distant metastases, the most widely used first-line endocrinotherapy.
Un contributo importante all’uso di questi farmaci antiestrogenici deriva dall’elevato rapporto tra l'efficacia terapeutica e la bassa tossicità rispetto ad altri farmaci presenti sul mercato. An important contribution to the use of these antiestrogenic drugs comes from the high ratio of therapeutic efficacy and low toxicity compared to other drugs on the market.
A tutt’oggi, i meccanismi che regolano l'attività antitumorale del Tamoxifene e dei suoi analoghi strutturali derivati (come Toremifene, lodoxifeNe, Clomifene, Nafossidina, Droloxifene o TAT 59) non sono pienamente conosciuti. Comunque, studi condotti in vitro suggeriscono che i principali effetti antiproliferativi del Tamoxifene sono mediati dalla competizione con gli estrogeni per il legame al recettore estrogeno citoplasmatico (RE), con conseguente inibizione attraverso il complesso Tamoxifene/RE di molte delle attività che gli estrogeni endogeni esplicano sulle cellule tumorali. L'inibizione della crescita del tumore per mezzo del Tamoxifene e del suo metabolita attivo è in correlazione con l’alta affinità con la quale essi si legano al recettore estrogeno citoplasmatico (RE). Il complesso Tamoxifene/RE previene la trascrizione del gene, la sintesi del DNA, la crescita delle cellule cancerogene. To date, the mechanisms that regulate the antitumor activity of Tamoxifen and its derived structural analogues (such as Toremifene, lodoxifeNe, Clomifene, Naphoxidine, Droloxifene or TAT 59) are not fully known. However, in vitro studies suggest that the main antiproliferative effects of Tamoxifen are mediated by competition with estrogen for binding to the cytoplasmic estrogen receptor (RE), resulting in the inhibition through the Tamoxifen / RE complex of many of the activities that endogenous estrogens perform. on cancer cells. The inhibition of tumor growth by means of Tamoxifen and its active metabolite correlates with the high affinity with which they bind to the cytoplasmic estrogen receptor (RE). Tamoxifen / RE complex prevents gene transcription, DNA synthesis, cancer cell growth.
Il Tamoxifene possiede sia attività antiestrogena che attività estrogena, di conseguenza grazie a questa seconda attività estrogena il Tamoxifene stimola la produzione dei recettori per il progesterone (RPg) e l’attivatore del plasminogeno e diminuisce il livello del TGF-beta (TRANSFORMING GROWTH FACTOR beta) che è un inibitore delle cellule epiteliali, presenti nel carcinoma mammario. Tamoxifen has both anti-estrogenic and estrogenic activity, consequently thanks to this second estrogenic activity, Tamoxifen stimulates the production of progesterone receptors (RPg) and the plasminogen activator and decreases the level of TGF-beta (TRANSFORMING GROWTH FACTOR beta ) which is an inhibitor of epithelial cells, present in breast cancer.
In vitro, il Tamoxifene inibisce la proliferazione delle cellule del carcinoma mammario umano prevenendo la transizione di cellule dalla fase iniziale di G1 alla fase media di G1 del ciclo della cellula; come risultato, le cellule si accumulano nella fase iniziale di G1, mentre il numero di cellule nelle fasi S (fase di sintesi) e G2 più M diminuiscono, dove: In vitro, Tamoxifen inhibits the proliferation of human breast cancer cells by preventing the transition of cells from the initial G1 phase to the middle G1 phase of the cell cycle; as a result, cells accumulate in the initial G1 phase, while the number of cells in the S (synthesis phase) and G2 plus M phases decrease, where:
G1: fase iniziale che si associa alla sintesi degli enzimi necessari per il funzionamento e la produzione di nuovo DNA; G1: initial phase associated with the synthesis of enzymes necessary for the functioning and production of new DNA;
S: si attiva la sintesi del DNA e la duplicazione del genoma; S: DNA synthesis and genome duplication are activated;
G2: sintesi di tutti i componenti cellulari necessari per una corretta mitosi; G2: synthesis of all cellular components necessary for correct mitosis;
M. mitosi; M. mitosis;
GO: stato di quiescienza di cellule che mantengono la capacità di replicazione e che possono rientrare in ciclo dalla fase G1 dopo intervalli di tempo di durata variabile. GO: state of quiescence of cells that maintain replication capacity and that can re-cycle from phase G1 after time intervals of variable duration.
Questi spostamenti hanno effetti citotossici. Così, il Tamoxifene può essere considerato un agente chemiosoppressivo “Use of Tamoxifen for breast cancer: twenty-eight years later” Jaiyesiri I.A., Buzdar A.V., Decker D.A., Horto Bagyi G.N. J.CIin. Oncol. 13:513-529, 1995. These shifts have cytotoxic effects. Thus, Tamoxifen can be considered a chemosuppressive agent "Use of Tamoxifen for breast cancer: twenty-eight years later" Jaiyesiri I.A., Buzdar A.V., Decker D.A., Horto Bagyi G.N. J.CIin. Oncol. 13: 513-529, 1995.
Il tempo minimo necessario per valutare la risposta di un paziente al trattamento con un farmaco antiestrogeno è valutato in circa 2-4 mesi. Se il tumore è ormono-dipendente, in questo periodo di 2-4 mesi, si deve avere un minimo di risposta al farmaco e chiaramente, migliore è la risposta e più elevata si presume che possa essere l’ormono-dipendenza del tumore nei pazienti. Invece, se non si ha risposta al trattamento con il farmaco antiestrogeno vuole dire che il tumore non è ormono-dipendente e quindi si deve cambiare tipo di terapia. The minimum time required to assess a patient's response to treatment with an anti-estrogen drug is estimated to be approximately 2-4 months. If the tumor is hormone dependent, in this 2-4 month period, there must be a minimum response to the drug and clearly, the better the response and the higher it is assumed that the hormone dependence of the tumor may be in patients. . On the other hand, if there is no response to treatment with the anti-estrogen drug, it means that the tumor is not hormone-dependent and therefore the type of therapy must be changed.
IL Tamoxifene ed i suoi analoghi strutturali derivati sono antiestrogeni non steroidei. Il Tamoxifene è un farmaco conosciuto da molto tempo per la sua notevole efficacia. Le attività farmacologiche di questo farmaco sono state oggetto di studi da parte di molti ricercatori in tutto il mondo. I risultati pubblicati, delle ricerche sul Tamoxifene e suoi analoghi strutturali derivati, sono parte integrante della letteratura scientifica internazionale. Uno studio controllato, che include pazienti in pre- e post-menopausa con carcinoma mammario metastatico,, mostra una risposta completa (RC) o parziale (RP) alla somministrazione del Tamoxifene, compresa dal 16% al 52% (“Tamoxifen in advanced breast cancer.” Mouridsen H, Palshof T, Patterson J et al. Cancer Treat. Rev, 5:131-141, 1978) con valori più frequentemente riportati del 30-40%. Se vengono presi in considerazione anche i pazienti che sotto la terapia con Tamoxifene rimangono in condizioni di malattia metastatica stabile (MS), la percentuale sopradetta può aumentare fino ad arrivare a circa il 60% (“Tamoxifen versus highdose oral medroxyprogesterone acetate ad initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: A Piedmont oncology association study.” Muss H.B., Case L.D., Atkins J.N. et al. J. Clin Oncol 12:1630-1638, 1994). Tamoxifen and its derived structural analogs are non-steroidal anti-estrogens. Tamoxifen has long been known for its remarkable effectiveness. The pharmacological activities of this drug have been the subject of studies by many researchers around the world. The published results of research on Tamoxifen and its derived structural analogues are an integral part of the international scientific literature. A controlled study, which includes pre- and postmenopausal patients with metastatic breast cancer, shows a complete (CR) or partial (RP) response to Tamoxifen administration, ranging from 16% to 52% ("Tamoxifen in advanced breast cancer. ”Mouridsen H, Palshof T, Patterson J et al. Cancer Treat. Rev, 5: 131-141, 1978) with more frequently reported values of 30-40%. If patients who remain in conditions of stable metastatic disease (MS) under Tamoxifen therapy are also taken into consideration, the aforementioned percentage may increase up to about 60% ("Tamoxifen versus highdose oral medroxyprogesterone acetate at initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: A Piedmont oncology association study. ”Muss H.B., Case L.D., Atkins J.N. et al. J. Clin Oncol 12: 1630-1638, 1994).
Uno studio controllato effettuato su un gruppo di pazienti in prèmenopausa e su un gruppo di pazienti in post-menopausa, riporta una mediana della durata della risposta (RC+RP+MS) al Tamoxifene rispettivamente di 11-13 mesi e da 2 a > 24 mesi. In casistiche che includono sia pazienti in pre- che in post-menopausa la mediana della durata della risposta può variare da 5-6 a 17,5 mesi. La durata media della risposta (RC+RP+MS) al Tamoxifene ottenuta calcolando la media dei valori di mediana riportati nei trials più significativi della letteratura sopramenzionati (includendo studi con pazienti in pre-, post-, pre- e postmenopausa) è 12±11 mesi. A controlled study carried out on a group of pre-menopausal patients and on a group of post-menopausal patients, reports a median duration of response (CR + RP + MS) to Tamoxifen of 11-13 months and 2 to> 24, respectively. months. In series that include both pre- and postmenopausal patients, the median duration of response can range from 5-6 to 17.5 months. The mean duration of response (RC + RP + MS) to Tamoxifen obtained by calculating the mean of the median values reported in the most significant trials in the aforementioned literature (including studies with pre-, post-, pre- and postmenopausal patients) is 12 ± 11 months.
Studi controllati condotti su pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico sottoposti a trattamento di prima linea con Tamoxifene riportano una mediana della sopravvivenza totale compresa tra 12 e 33 mesi e nel caso in cui si includono sia pazienti in pre- che in post-menopausa la mediana della sopravvivenza totale varia da 11 a 24 mesi (vedi, a titolo di esempio, “Randomized clinical trial of Diethylstilbestrol versus Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer.” Ingle J.N, Ahmann D.L., Green S.J et al. N.Engl.J.Med. 304:16-21, 1981 e “Contribution of prednisolone to thè primary endocrine treatment of advanced breast cancer." Stewart J.F, Rubens R.D., King R.J.B. et al. Eur.J. Cancer Clin. Oncol. 18:1307-1314, 1982). Controlled studies conducted on postmenopausal patients with metastatic breast cancer undergoing first-line treatment with Tamoxifen report a median overall survival of between 12 and 33 months and when both pre- and postmenopausal patients are included. the median overall survival ranges from 11 to 24 months (see, for example, "Randomized clinical trial of Diethylstilbestrol versus Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer." Ingle J.N, Ahmann D.L., Green S.J et al. N.Engl .J.Med. 304: 16-21, 1981 and “Contribution of prednisolone to the primary endocrine treatment of advanced breast cancer.” Stewart J.F, Rubens R.D., King R.J.B. et al. Eur.J. Cancer Clin. Oncol. 18: 1307-1314, 1982).
Studi che hanno valutato nel paziente metastatico dosi più elevate di Tamoxifene hanno dimostrato che non esiste una correlazione tra la dose somministrata e l'efficacia terapeutica del farmaco; pertanto sia come terapia adiuvante postoperatoria che nel carcinoma mammario metastatico la dose standard è 20 mg/die. Studies that have evaluated higher doses of Tamoxifen in the metastatic patient have shown that there is no correlation between the administered dose and the therapeutic efficacy of the drug; therefore, both as adjuvant postoperative therapy and in metastatic breast cancer the standard dose is 20 mg / day.
Il Tamoxifene o i suoi analoghi strutturali derivati, impiegati come antiestrogeni nella terapia di prima linea per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, presentano alcune limitazioni legate alla durata della risposta in funzione del tempo di somministrazione. Infatti, la risposta ai singoli farmaci e di conseguenza la loro efficacia antitumorale diminuisce per prolungati periodi di 'somministrazione. Tamoxifen or its derived structural analogues, used as antiestrogens in the first line therapy for the treatment of metastatic breast cancer, have some limitations related to the duration of the response as a function of the time of administration. In fact, the response to individual drugs and consequently their antitumor efficacy decreases for prolonged periods of administration.
Uno studio presentato nella letteratura mostra che i pazienti responsivi, con risposta (RC) e (RP), al Tamoxifene o suoi analoghi strutturali derivati risultano circa il 20% dopo 1100 giorni di somministrazione, che l'efficacia del farmaco è limitata nel tempo e che il tumore va in progressione quando l’antiestrogeno non riesce più a bloccare la crescita delle cellule tumorali (“Randomized comparison of Tamoxifen and two separate doses of Toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer." Hayes D, Van Zyl J.A., Hacking A et al. J.Clin Oncol. A study presented in the literature shows that patients responsive, with response (RC) and (RP), to Tamoxifen or its derived structural analogues are about 20% after 1100 days of administration, that the efficacy of the drug is limited in time and that the tumor progresses when the antiestrogen is no longer able to block the growth of tumor cells ("Randomized comparison of Tamoxifen and two separate doses of Toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer." Hayes D, Van Zyl J.A., Hacking A et al. J.Clin Oncol.
13:2556-2566, 1995). 13: 2556-2566, 1995).
Pertanto, rimane la necessità di disporre di principi attivi o loro combinazioni terapeutiche che possano aumentare l’effetto sui recettori estrogenici evitando la progressione della malattia e garantire una sopravvivenza maggiore. Therefore, there remains the need to have active ingredients or their therapeutic combinations that can increase the effect on estrogen receptors avoiding the progression of the disease and ensure longer survival.
Uno scopo della presente invenzione è pertanto quello di rendere possibili dei trattamenti terapeutici di pazienti affetti da carcinoma mammario, (sia di pazienti che si trovano in fase adiuvante postoperatoria dopo essere stati mastectomizzati, sia di pazienti che si trovano in fase metastatica) eliminando i suddetti inconvenienti della tecnica nota. An aim of the present invention is therefore to make possible therapeutic treatments of patients with breast cancer (both of patients who are in the adjuvant postoperative phase after having been mastectomized, and of patients who are in the metastatic phase) by eliminating the aforementioned drawbacks of the known art.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di stimolare la crescita in termini di espressione degli antigeni sulla superficie della membrana nelle cellule tumorali di detti pazienti in modo da rendere le cellule tumorali riconoscibili alle cellule NK (naturai killer). Another object of the present invention is to stimulate the growth in terms of expression of the antigens on the membrane surface in the tumor cells of said patients so as to make the tumor cells recognizable to NK (natural killer) cells.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di stimolare il sistema immunitario di detti pazienti per incrementare la crescita dei linfociti. Another object of the present invention is to stimulate the immune system of said patients to increase the growth of lymphocytes.
Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di prolungare nel tempo e mantenere alta l’efficacia dell’antiestrogeno per il legame al recettore estrogenico. A further purpose of the present invention is to extend over time and maintain high the effectiveness of the antiestrogen for binding to the estrogen receptor.
Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di aumentare la mediana della durata della risposta di detti pazienti. A further object of the present invention is to increase the median duration of the response of said patients.
Un ulteriore scopo ancora della presente invenzione è quello di aumentare la mediana della sopravvivenza totale di detti pazienti. A still further object of the present invention is to increase the median of the total survival of said patients.
Questi scopi ed altri ancora, che risulteranno più chiari durante la descrizione dettagliata che segue, sono stati ottenuti grazie alla scoperta dell’inventore, il quale ha sorprendentemente trovato che combinazioni terapeutiche contenenti antiestrogeni ed immunostimolanti non presentano gli inconvenienti della terapia di prima linea a base di solo Tamoxifene, e possono essere usate per stimolare il sistema immunitario in pazienti con carcinoma mammario mastectomizzati sia in fase adiuvante post-operatoria che in fase metastatica, non presentando nel contempo un aumento significativo degli effetti collaterali. These aims and others, which will become clearer during the detailed description that follows, have been achieved thanks to the discovery of the inventor, who surprisingly found that therapeutic combinations containing antiestrogens and immunostimulants do not have the drawbacks of first-line therapy based on of Tamoxifen only, and can be used to stimulate the immune system in patients with mastectomised breast cancer both in the post-operative adjuvant and in the metastatic phase, while not presenting a significant increase in side effects.
Pertanto, in una prima forma di realizzazione, che è definita nella rivendicazione 1, la presente invenzione ha per oggetto una combinazione terapeutica per il trattamento del carcinoma mammario, la quale combinazione è definita nella rivendicazione 1 ed include una composizione farmaceutica (A) comprendente almeno un antiestrogeno scelto tra i composti di formula (I): Therefore, in a first embodiment, which is defined in claim 1, the present invention relates to a therapeutic combination for the treatment of breast cancer, which combination is defined in claim 1 and includes a pharmaceutical composition (A) comprising at least an antiestrogen selected from the compounds of formula (I):
nella quale: in which:
n, e n2 uguali o diversi = da 0 a 4; quando n 1 è zero il sostituente R<3 >è legato al carbonio alchenilico e quando n2 è zero il sostituente R è legato all'ossigeno fenolico; n, and n2 equal or different = from 0 to 4; when n 1 is zero the substituent R <3> is bonded to the alkenyl carbon and when n2 is zero the substituent R is bonded to the phenolic oxygen;
R<1 >e R <2>, uguali o diversi = H, -OH, alogeno, alchile C 1- C4 lineare o ramificato, alcossile C 1-C 4, benzile, H2PO4-, HS03-; R <1> and R <2>, the same or different = H, -OH, halogen, linear or branched C 1- C4 alkyl, C 1-C 4 alkoxy, benzyl, H2PO4-, HS03-;
R<3 >= H, -OH, alogeno, -CH2X, -CHX 2, -CX 3 con X = alogeno; R <3> = H, -OH, halogen, -CH2X, -CHX 2, -CX 3 with X = halogen;
R<4 >= H, -OH, alogeno, alchile C1-C4 lineare o ramificato, alcossile C1-C4, benzile, H2PO4-, HSO3-; R <4> = H, -OH, halogen, linear or branched C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, benzyl, H2PO4-, HSO3-;
con R<5 >e R <6 >uguali 0 diversi = H, alchile C1-C4 lineare o ramificato, benzile; ed i loro sali farmaceuticamente accettabili, e inoltre include una composizione farmaceutica (B) scelta tra una composizione farmaceutica (B,) e una composizione farmaceutica (B2), detta composizione farmaceutica (B,) comprendendo un immunostimolante scelto tra i Beta-Interferoni, loro derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili, e detta composizione farmaceutica (B2) comprendendo una lnterleuchina-2, suoi derivati e suoi sali farmaceuticamente accettabili, dette composizioni farmaceutiche (A) e (B) essendo da somministrare contemporaneamente (ad esempio nello stesso giorno o nella stessa settimana di trattamento) oppure a stadi intervallati nell’ambito di un medesimo ciclo di trattamento. In un’altra forma di realizzazione che è definita nella rivendicazione 6, la presente invenzione ha per oggetto l’uso di almeno un antiestrogeno scelto tra i composti della suddetta formula (I), ed i loro sali farmaceuticamente accettabili, per preparare una composizione farmaceutica (A) per il trattamento del carcinoma mammario, da somministrare a pazienti alle quali viene somministrata una composizione farmaceutica (B), scelta tra una composizione farmaceutica (B1 e una composizione farmaceutica (B2), detta composizione farmaceutica (B ,) comprendendo un immunostimolante scelto tra i Beta-Interferoni, loro derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili e, detta composizione farmaceutica (B2) comprendendo una lnterleuchina-2, suoi derivati e suoi sali farmaceuticamente accettabili, e dette somministrazioni potendo essere effettuate contemporaneamente (ad esempio nello stesso giorno o nella stessa settimana di trattamento) oppure a stadi intervallati nel’ambito di un medesimo ciclo di trattamento. with R <5> and R <6> equal 0 different = H, linear or branched C1-C4 alkyl, benzyl; and their pharmaceutically acceptable salts, and furthermore includes a pharmaceutical composition (B) selected from a pharmaceutical composition (B,) and a pharmaceutical composition (B2), said pharmaceutical composition (B,) comprising an immunostimulant selected from Beta-Interferons, their derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, and said pharmaceutical composition (B2) comprising an Interleukin-2, its derivatives and its pharmaceutically acceptable salts, said pharmaceutical compositions (A) and (B) being to be administered simultaneously (for example on the same day or in the same week of treatment) or at intervals within the same treatment cycle. In another embodiment which is defined in claim 6, the present invention relates to the use of at least one antiestrogen selected from the compounds of the above formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts, to prepare a pharmaceutical composition (A) for the treatment of breast cancer, to be administered to patients who are administered a pharmaceutical composition (B), chosen from a pharmaceutical composition (B1 and a pharmaceutical composition (B2), said pharmaceutical composition (B,) comprising an immunostimulant selected among the Beta-Interferons, their derivatives and their pharmaceutically acceptable salts and, said pharmaceutical composition (B2) comprising an Interleukin-2, its derivatives and its pharmaceutically acceptable salts, and said administrations being able to be carried out simultaneously (for example on the same day or in the same week of treatment) or at intervals within the same cycle of treatment.
In un’altra forma di realizzazione, che è definita nella rivendicazione 11, la presente invenzione ha per oggetto l’uso di un immunostimolante scelto tra i Beta-Interferoni per preparare una composizione farmaceutica (B1 ) per il trattamento del carcinoma mammario, da somministrare in combinazione con detta composizione farmaceutica (A). In another embodiment, which is defined in claim 11, the present invention relates to the use of an immunostimulant selected from Beta-Interferons to prepare a pharmaceutical composition (B1) for the treatment of breast cancer, to be administered in combination with said pharmaceutical composition (A).
In un’altra forma di realizzazione, che è definita nella rivendicazione 13, la presente invenzione ha per oggetto l’uso di una lnterleuchina-2, suoi derivati e suoi sali farmaceuticamente accettabili, per preparare una composizione farmacèutica (B2) per il trattamento del carcinoma mammario, da somministrare in combinazione con detta composizione farmaceutica (A). In another embodiment, which is defined in claim 13, the present invention relates to the use of an Interleukin-2, its derivatives and its pharmaceutically acceptable salts, to prepare a pharmacological composition (B2) for the treatment of breast cancer, to be administered in combination with said pharmaceutical composition (A).
In un’ulteriore forma di realizzazione, che è definita nella rivendicazione 16, la presente invenzione ha per oggetto un kit di composizioni farmaceutiche per il trattamento del carcinoma mammario, il quale kit comprende almeno due contenitori separati, i quali contengono rispettivamente la suddetta composizione farmaceutica (A) e la suddetta composizione farmaceutica (B). In a further embodiment, which is defined in claim 16, the present invention relates to a kit of pharmaceutical compositions for the treatment of breast cancer, which kit comprises at least two separate containers, which respectively contain the aforementioned pharmaceutical composition (A) and the aforementioned pharmaceutical composition (B).
In particolare, nei composti di formula (I) o nei loro sali farmaceuticamente accettabili che vengono usati per preparare la composizione farmaceutica (A), si ha che: In particular, in the compounds of formula (I) or in their pharmaceutically acceptable salts which are used to prepare the pharmaceutical composition (A), we have that:
n, e n 2, uguali o diversi = 0 a 3; quando n , è zero il sostituente R<3 >è legato al carbonio alchenilico e quando n2 è zero il sostituente R è legato all’ossigeno fenolico; n, and n 2, equal or different = 0 to 3; when n is zero the substituent R <3> is bound to the alkenyl carbon and when n2 is zero the substituent R is bound to the phenolic oxygen;
R<1 >e R <2>, uguali o diversi = H, -OH, alogeno (ad esempio, Cloro e Iodio), R <1> and R <2>, the same or different = H, -OH, halogen (for example, Chlorine and Iodine),
R<3 >= H, alogeno (ad esempio Cloro ed Iodio), R <3> = H, halogen (for example Chlorine and Iodine),
con X = Cloro o Iodio; with X = Chlorine or Iodine;
R<4 >= H, alchile C1C4 lineare o ramificato, H 2PO 4-, HS03-; R <4> = H, linear or branched C1C4 alkyl, H 2PO 4-, HSO3-;
R = H R = H
con R<5 >e R <6>, uguali o diversi = H, alchile C1 C4 lineare o ramificato. with R <5> and R <6>, the same or different = H, linear or branched C1 C4 alkyl.
Alcune forme di realizzazione particolari della combinazione terapeutica, degli usi, del kit e del metodo secondo la presente invenzione sono definite nelle rivendicazioni dipendenti dalle rivendicazioni 1,6,11,13, 16 e 21 rispettivamente. Some particular embodiments of the therapeutic combination, uses, kit and method according to the present invention are defined in the dependent claims from claims 1,6,11,13, 16 and 21 respectively.
La combinazione terapeutica della presente invenzione può essere impiegata in metodi di trattamento del carcinoma mammario comprendenti almeno una fase di trattamento durante la quale vengono somministrate sia la suddetta composizione farmaceutica (A), sia la suddetta composizione farmaceutica (B). The therapeutic combination of the present invention can be used in breast cancer treatment methods comprising at least one treatment step during which both the above pharmaceutical composition (A) and the above pharmaceutical composition (B) are administered.
Secondo la presente invenzione la composizione farmaceutica (A) e la composizione farmaceutica (B) sono in genere somministrate separatamente e le somministrazioni separate della composizione farmaceutica (A) e della composizione farmaceutica (B) possono essere effettuate contemporaneamente (ad esempio nello stesso giorno o nella stessa settimana di trattamento) oppure a stadi intervallati nell'ambito del medesimo ciclo di trattamento. According to the present invention, the pharmaceutical composition (A) and the pharmaceutical composition (B) are generally administered separately and the separate administrations of the pharmaceutical composition (A) and the pharmaceutical composition (B) can be carried out simultaneously (for example on the same day or in the same week of treatment) or at intervals within the same treatment cycle.
Preferibilmente un trattamento terapeutico che utilizza la combinazione terapeutica della presente invenzione comprende una prima fase di trattamento durante la quale vengono somministrate separatamente sia detta composizione farmaceutica (A) e sia detta composizione farmaceutica (B1), e una seconda fase, successiva e consecutiva rispetto a detta prima fase, durante la quale vengono somministrate separatamente sia detta composizione farmaceutica (A) e sia detta composizione farmaceutica (B2). Preferably, a therapeutic treatment that uses the therapeutic combination of the present invention comprises a first treatment phase during which both said pharmaceutical composition (A) and said pharmaceutical composition (B1) are administered separately, and a second phase, subsequent and consecutive with respect to said first phase, during which both said pharmaceutical composition (A) and said pharmaceutical composition (B2) are administered separately.
Preferibilmente, secondo la presente invenzione, la composizione farmaceutica (A) viene somministrata per via orale, la composizione farmaceutica (B,) per via sottocutanea o intramuscolare, e la composizione farmaceutica (B2) per via endovenosa, arteriosa o sottocutanea. Preferably, according to the present invention, the pharmaceutical composition (A) is administered orally, the pharmaceutical composition (B) by the subcutaneous or intramuscular route, and the pharmaceutical composition (B2) by the intravenous, arterial or subcutaneous route.
E' stato trovato che la combinazione terapeutica della presente invenzione può essere impiegata, a pazienti mastectomizzati, come terapia adiuvante postoperatoria allo scopo di prevenire o ritardare la comparsa successiva all’operazione di metastasi a distanza. It has been found that the therapeutic combination of the present invention can be used, in mastectomized patients, as postoperative adjuvant therapy in order to prevent or delay the onset of distant metastasis following the operation.
Un aspetto sorprendente della presente invenzione risiede nel fatto che la combinazione terapeutica della presente invenzione può essere impiegata con successo anche nei pazienti mastectomizzati e già trattati con solo Tamoxifene come terapia adiuvante, allo scopo di ritardare le metastasi. Infatti ci si aspetterebbe che, a seguito della comparsa delle metastasi a distanza i pazienti trattati in adiuvante con solo Tamoxifene siano meno responsivi ad un ulteriore trattamento con antiestrogeni. A surprising aspect of the present invention resides in the fact that the therapeutic combination of the present invention can also be successfully used in mastectomised patients already treated with Tamoxifen alone as adjuvant therapy, in order to delay metastases. In fact, it would be expected that, following the onset of distant metastases, patients treated in adjuvant with Tamoxifen alone will be less responsive to further treatment with antiestrogens.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione la combinazione terapeutica può includere una composizione farmaceutica comprendente almeno un ormone chimico scelto preferibilmente tra il gruppo degli ormoni timici peptidici o almeno un complesso vitaminico scelto preferibilmente tra le vitamine A ed E. In a preferred embodiment of the present invention, the therapeutic combination can include a pharmaceutical composition comprising at least one chemical hormone preferably selected from the group of thymic peptide hormones or at least one vitamin complex preferably selected from vitamins A and E.
Preferibilmente l’antiestrogeno contenuto nella composizione farmaceutica (A) è scelto tra Tamoxifene, Toremifene, lodoxifene, Clomifene, Nafossidina, Droloxifene (derivato dal 3,4 diidrossitamoxifene, metabolita del Tamoxifene), TAT-59 (derivato fosforilato del 4-idrossitamoxifene) o loro sali farmaceuticamente accettabili. Preferably, the anti-estrogen contained in the pharmaceutical composition (A) is selected from Tamoxifen, Toremifene, lodoxifene, Clomifene, Nafoxidine, Droloxifene (derived from 3,4 dihydroxytamoxifen, metabolite of Tamoxifen), TAT-59 (phosphorylated derivative of 4-hydroxytamoxifen) or their pharmaceutically acceptable salts.
Le lnterleuchine-2, suoi derivati e suoi sali farmaceuticamente accettabili, usate per la preparazione della composizione farmaceutica (3⁄4) possono essere scelti tra quelle naturali o sintetiche (ad esempio ottenute con tecniche di ingegneria genetica mediante sintesi di DNA ricombinante). La richiedente ha condotto uno studio su un campione di 12 pazienti tutti mastectomizzati per carcinoma primario e con metastasi a distanza. Gli elementi determinanti dei pazienti sono le lesioni ad organi vitali come ossa, fegato e polmone causate dalle metastasi a distanza. The Interleukins-2, its derivatives and its pharmaceutically acceptable salts, used for the preparation of the pharmaceutical composition (3⁄4) can be selected from natural or synthetic ones (for example obtained with genetic engineering techniques by synthesis of recombinant DNA). The applicant conducted a study on a sample of 12 patients all mastectomized for primary cancer and with distant metastases. The determining factors of the patients are the lesions to vital organs such as bones, liver and lungs caused by distant metastases.
I pazienti sono tutti responsivi od in malattia stabile dopo ormono-terapia di prima linea con antiestrogeni e sono stati reclutati per questo studio consecutivamente. Patients are all responsive or in stable disease following first-line antiestrogen hormone therapy and were recruited for this study consecutively.
Tutti i pazienti sono stati preventivamente messi a conoscenza della terapia immunologica che sarebbe stata impiegata in aggiunta alla terapia endocrina (Tamoxifene) e, a loro stessi è stata lasciata la libertà di adesione mediante un consenso informato. All the patients were previously made aware of the immunological therapy that would be used in addition to the endocrine therapy (Tamoxifen) and, they themselves were left free to join through informed consent.
Le metastasi degli 11 pazienti delio studio in corso sono state accertate con esami radiologici convenzionali quali: Rx, TAC (tomografia assiale computerizzata), esami ecografici, scintigrafia ossea e quando indicato e tecnicamente possibile senza rilevanti effetti collaterali, esame citologico mediante ago aspirato. Una osservazione prolungata dei pazienti con gli esami radiologici convenzionali uniti ad un attento esame clinico hanno confermato la natura secondaria al carcinoma mammario delle lesioni ed hanno permesso di valutare la risposta delle metastasi al trattamento. Le risposte ottenute a seguito dell’uso della combinazione farmaceutica della presente invenzione nei pazienti dello studio in corso sono state valutate secondo i criteri convenzionali riconosciuti, quali: The metastases of the 11 patients of the current study were ascertained with conventional radiological examinations such as: X-ray, CT (computerized axial tomography), ultrasound examinations, bone scan and when indicated and technically possible without relevant side effects, cytological examination by needle aspiration. Prolonged observation of patients with conventional radiological examinations combined with careful clinical examination confirmed the secondary nature of the lesions to breast cancer and made it possible to evaluate the response of the metastases to treatment. The responses obtained following the use of the pharmaceutical combination of the present invention in the patients of the current study were evaluated according to recognized conventional criteria, such as:
- risposta completa (RC) = scomparsa di ogni metastasi conosciuta; - risposta parziale (RP) = diminuzione uguale o maggiore al 50% del prodotto dei diametri perpendicolari più lunghi delle lesioni misurabili e miglioramento delle lesioni non misurabili; - malattia stabile (MS) = diminuzione di meno del 50% delle dimensioni delle lesioni misurabili senza alcun segno di progressione o comparsa di nuove sedi metastatiche; - complete response (CR) = disappearance of any known metastasis; - partial response (RP) = decrease equal to or greater than 50% of the product of the longest perpendicular diameters of measurable lesions and improvement of non-measurable lesions; - stable disease (MS) = less than 50% decrease in measurable lesion size with no signs of progression or appearance of new metastatic sites;
- progressione (P) = aumento maggiore del 25% delle dimensioni delle lesioni misurabili o comparsa di nuove sedi metastatiche. I suddetti 12 pazienti sono stati reclutati adottando come unico criterio di selezione la condizione di RC, RP o la presenza di MS durante la somministrazione di Tamoxifene come ormonoterapia di prima linea alla ricaduta alla dose standard di 20 mg/die per un periodo iniziale definito “fase di induzione". - progression (P) = greater than 25% increase in the size of measurable lesions or the appearance of new metastatic sites. The above 12 patients were recruited by adopting as the only selection criterion the condition of CR, RP or the presence of MS during the administration of Tamoxifen as first-line relapse hormone therapy at the standard dose of 20 mg / day for an initial period defined " induction phase ".
Tutte le caratteristiche dei pazienti reclutati per lo studio sono mostrate in Tab.1. All the characteristics of the patients recruited for the study are shown in Table 1.
In 9 dei 12 pazienti in studio la “fase di induzione" variava da 3 a 8 mesi mentre nei rimanenti 3 pazienti la durata di questa fase era di 15 mesi (primo paziente ad essere stato reclutato), 24 e 10 mesi rispettivamente. Per queste ultime due pazienti la prolungata “fase di introduzione” era dovuta in un caso alla seria riduzione di motricità riportata dalla stessa che aveva sollevato perplessità sulla sua capacità di potersi sottoporre ai controlli periodici e nell'altro alla negatività dei recettori ormonali. In 9 of the 12 patients in the study the "induction phase" ranged from 3 to 8 months while in the remaining 3 patients the duration of this phase was 15 months (first patient to be recruited), 24 and 10 months respectively. in the last two patients, the prolonged "introduction phase" was due in one case to the serious reduction of motor skills reported by the same, which had raised doubts about her ability to undergo periodic checks and in the other to the negativity of hormone receptors.
Di questi 12 pazienti reclutati 6 erano in pre-menopausa e 6 erano in post-menopausa e l’intervallo libero da malattia (ILM) era < 24 mesi in 1 paziente che era risultato metastatico al momento della mastectomia per il tumore primario. In 4 pazienti l’ILM era > 24 mesi ma ≤ 60 mesi e nei 7 rimanenti era > 60 mesi. Of these 12 recruited patients, 6 were pre-menopausal and 6 were postmenopausal and the disease-free interval (ILM) was <24 months in 1 patient who was metastatic at the time of mastectomy for the primary tumor. In 4 patients the ILM was> 24 months but ≤ 60 months and in the remaining 7 it was> 60 months.
Per quanto riguarda lo stato recettoriale: in 4 pazienti i recettori per gli estrogeni (RE) erano positivi (RE+) in 1 paziente erano border-line in 6 pazienti erano sconosciuti in quanto non dosati e in 1 paziente erano negativi. Regarding the receptor status: in 4 patients the estrogen receptors (RE) were positive (RE +) in 1 patient they were border-line in 6 patients they were unknown because they were not dosed and in 1 patient they were negative.
In 4 pazienti i recettori per il progesterone (RPg) erano positivi (Rpg+), in 1 paziente erano negativi e nei 7 rimanenti erano sconosciuti perché non dosati. In 4 patients the progesterone receptors (RPg) were positive (Rpg +), in 1 patient they were negative and in the remaining 7 they were unknown because they were not measured.
La sede iniziale (organo) della diffusione metastatica, in 7 pazienti era una sola, più precisamente: per 6 di essi era lo scheletro osseo, e per 1 paziente il fegato, mentre in 4 pazienti gli organi interessati dalla diffusione metastatica sin dall'inizio erano 2: ossa e mediastino (1 paziente), polmone e linfonodi (1 paziente), pleura e scheletro osseo (1 paziente), scheletro osseo e linfonodi (1 paziente). Nell’ultimo dei 12 pazienti gli organi inizialmente coinvolti dalle metastasi erano 3 (linfonodi, ossa e fegato). The initial site (organ) of the metastatic spread, in 7 patients was only one, more precisely: for 6 of them it was the bone skeleton, and for 1 patient the liver, while in 4 patients the organs affected by the metastatic spread from the beginning were 2: bones and mediastinum (1 patient), lung and lymph nodes (1 patient), pleura and bone skeleton (1 patient), bone skeleton and lymph nodes (1 patient). In the last of the 12 patients, the organs initially involved in the metastases were 3 (lymph nodes, bones and liver).
In 7 dei 12 pazienti dello studio in corso le lesioni metastatiche erano >3. In 7 of the 12 patients in the ongoing study, metastatic lesions were> 3.
Cinque degli 11 pazienti reclutati erano stati sottoposti a terapia adiuvante postoperatoria con Tamoxifene per uh periodo di tempo variabile da 4 mesi (1 paziente) a ≥12 mesi (4 pazienti). In questi 5 pazienti si sono avute 3 RP e 2 MS. Five of the 11 patients recruited had undergone postoperative adjuvant therapy with Tamoxifen for a period of time ranging from 4 months (1 patient) to ≥12 months (4 patients). These 5 patients had 3 RP and 2 MS.
Uno di questi 5 pazienti era sotto terapia adiuvante con Tamoxifene a 5 anni dalla mastectomia per il tumore primario allorché sono state diagnosticate le metastasi allo scheletro osseo. Questo paziente (paziente n°5 in Tab.1) è stato reclutato dopo 3 mesi di MS (“fase di induzione”) durante Tamoxifene che pertanto non è stato mai interrotto dalla mastectomìa. One of these 5 patients was on adjuvant tamoxifen therapy 5 years after mastectomy for their primary tumor when skeletal bone metastases were diagnosed. This patient (patient n ° 5 in Table 1) was recruited after 3 months of MS ("induction phase") during Tamoxifen which therefore was never interrupted by mastectomy.
I 7 pazienti rimanenti non sono stati sottoposti a terapia adiuvante postoperatoria con Tamoxifene. In 6 di questi 7 pazienti si sono avute 5RP e 1MS. Nell’ultimo paziente di questi 7, il primo ad essere stato reclutato, che era metastatico al momento della mastectomia, è stata osservata RC durante la “fase di induzione” durata 15 mesi (paziente n°1 1 in Tab.1). The remaining 7 patients did not undergo postoperative adjuvant therapy with Tamoxifen. 6 of these 7 patients had 5RP and 1MS. In the last patient of these 7, the first to be recruited, who was metastatic at the time of mastectomy, CR was observed during the "induction phase" lasting 15 months (patient 1 1 in Table 1).
Tutti i 12 pazienti reclutati, al termine della “fase di induzione”, praticata con solo Tamoxifene, sono stati sottoposti alla somministrazione ciclica, in cicli della durata di 3 mesi (12 settimane), con la combinazione terapeutica oggetto della presente invenzione. All 12 patients recruited, at the end of the "induction phase", practiced with Tamoxifen alone, were subjected to cyclic administration, in cycles lasting 3 months (12 weeks), with the therapeutic combination object of the present invention.
Nella prima settimana è stata somministrata una composizione farmaceutica comprendente Tamoxifene in combinazione con una composizione farmaceutica comprendente almeno un ormone chimico (il principio attivo Timopentina). In the first week, a pharmaceutical composition comprising Tamoxifen in combination with a pharmaceutical composition comprising at least one chemical hormone (the active ingredient Timopentin) was administered.
Nelle successive quattro settimane, la combinazione terapeutica includeva una prima composizione farmaceutica comprendente Tamoxifene e una seconda composizione farmaceutica comprendente un Beta- Interferone. Over the next four weeks, the therapeutic combination included a first pharmaceutical composition comprising Tamoxifen and a second pharmaceutical composition comprising a Beta-Interferon.
Nelle successive tre settimane la combinazione terapeutica includeva una prima composizione terapeutica comprendente Tamoxifene e una seconda composizione terapeutica comprendente una lnterleuchina-2. A queste prime 8 settimane seguivano 4 settimane nelle quali detta combinazione terapeutica includeva una prima composizione farmaceutica comprendente Tamoxifene e una seconda composizione farmaceutica comprendente almeno un ormone chimico peptidico o almeno un complesso vitaminico scelto tra le vitamine A ed E. Quindi la somministrazione del Tamoxifene non veniva mai interrotta per l’intera durata del ciclo di 12 settimane. Over the next three weeks, the therapeutic combination included a first therapeutic composition comprising Tamoxifen and a second therapeutic composition comprising an Interleukin-2. These first 8 weeks were followed by 4 weeks in which said therapeutic combination included a first pharmaceutical composition comprising Tamoxifen and a second pharmaceutical composition comprising at least one peptide chemical hormone or at least one vitamin complex selected from vitamins A and E. it was never interrupted for the entire duration of the 12-week cycle.
Di seguito viene riportata la posologia impiegata nello studio eseguito. Prima settimana: The posology used in the study performed is shown below. First week:
Timopentina: 1 fiala sottocute o intramuscolo da 50 mg, 3 volte a settimana a giorni alterni. Tamoxifene: 20 mg/die per via orale. Thymopentine: 1 subcutaneous or intramuscular vial of 50 mg, 3 times a week on alternate days. Tamoxifen: 20 mg / day orally.
Dalla 2° alla 5° settimana inclusa: From 2nd to 5th week included:
Beta-Interferone (BETRON R del commercio): 1 fiala sottocute o intramuscolo da 3.000.000 Ul, 3 volte a settimana a giorni alterni, per 3-4 settimane. Tamoxifene: 30 mg/die per via orale. Beta-Interferon (commercial BETRON R): 1 subcutaneous or intramuscular vial of 3,000,000 Ul, 3 times a week every other day, for 3-4 weeks. Tamoxifen: 30 mg / day orally.
Dalla 6° alla 8° settimana inclusa: From 6th to 8th week included:
lnterleuchina-2 (PROLEUKIN del commercio): 1 fiala per via endovenosa, arteriosa o sottocutanea da 0,5 mi (equivalenti a 3.000.000 Ul) in unica somministrazione giornaliera al mattino o suddiviso in due dosi di 0.25 mi (equivalenti a 1.500.000 Ul) da somministrare al mattino e alla sera, per 3 volte a settimana a giorni alterni. Interleukin-2 (commercial PROLEUKIN): 1 intravenous, arterial or subcutaneous vial of 0.5 ml (equivalent to 3,000,000 Ul) once daily in the morning or divided into two doses of 0.25 ml (equivalent to 1,500. 000 Ul) to be administered in the morning and in the evening, 3 times a week on alternate days.
Tamoxifene: 20 mg/die per via orale. Tamoxifen: 20 mg / day orally.
Il ciclo della durata totale di 8 settimane deve essere seguito da 1 mese (4 settimane) durante il quale il paziente assume Tamoxifene 1 pastiglia per via orale da 20 mg al giorno, insieme alla somministrazione della Vitamina A (30.000 Ul) e della Vitamina E (70 mg) per via orale, 3 volte a settimana a giorni alterni. The cycle lasting a total of 8 weeks must be followed by 1 month (4 weeks) during which the patient takes Tamoxifen 1 oral tablet of 20 mg per day, together with the administration of Vitamin A (30,000 Ul) and Vitamin E (70 mg) orally, 3 times a week every other day.
Dopo un periodo di accurato controllo effettuato sui 12 pazienti dello studio in corso si sono avute: 1 RC, 8 RP e 3 MS. After a period of careful control carried out on the 12 patients of the current study there were: 1 RC, 8 RP and 3 MS.
Nei 12 pazienti dello studio in corso la mediana della durata della risposta al Tamoxifene totale, ottenuta sommando la “fase di induzione” durante la quale il Tamoxifene è stato somministrato come unico farmaco e la fase successiva caratterizzata dai cicli di somministrazione della durata di 3 mesi (12 settimane) con la combinazione terapeutica, è stata di 44 mesi, come riportato in Tab.1 (dove con il segno apice si intende che il valore di mediana si riferisce ad un paziente che ad oggi è in risposta alla terapia), 5 (42%) dei 12 pazienti sono ancora in risposta (RC, RP) o in MS e due soli pazienti sono deceduti. In the 12 patients in the ongoing study, the median duration of response to total tamoxifen, obtained by summing the "induction phase" during which tamoxifen was administered as the sole drug and the subsequent phase characterized by administration cycles lasting 3 months (12 weeks) with the therapeutic combination, was 44 months, as reported in Table 1 (where the superscript sign means that the median value refers to a patient who is currently in response to therapy), 5 (42%) of the 12 patients are still in response (CR, RP) or in MS and only two patients died.
La mediana della sopravvivenza totale ottenuta nei 12 pazienti dello studio in corso è 51,5 mesi. I pazienti responsivi per più di 40 mesi alla somministrazione della combinazione terapeutica qui rivendicata sono il 58% ed un ottavo paziente è prossimo a raggiungere questo intervallo di tempo. The median overall survival achieved in the 12 patients in the ongoing study is 51.5 months. 58% of patients responsive for more than 40 months to the administration of the therapeutic combination claimed here, and an eighth patient is close to reaching this time interval.
I pazienti sopravvissuti dopo 46 mesi dall'inizio della somministrazione della combinazione terapeutica sono il 58% ed un ottavo paziente è vicino a raggiungere questo intervallo di tempo, vedi Tab.1. The surviving patients after 46 months from the beginning of the therapeutic combination are 58% and an eighth patient is close to reaching this time interval, see Table 1.
Confronto dei risultati Comparison of results
I risultati ottenuti dallo studio in corso sono stati confrontati con i risultati ottenuti da un campione di 34 pazienti come controllo storico (confronto con il controllo storico) e con i dati della letteratura scientifica internazionale. The results obtained from the current study were compared with the results obtained from a sample of 34 patients as historical control (comparison with the historical control) and with data from the international scientific literature.
Pertanto, sono stati valutati i risultati di 34 pazienti con carcinoma mammario metastatico che sono stati sottoposti a ormonoterapia di prima linea soltanto con Tamoxifene e che durante questa terapia hanno mostrato le seguenti risposte: RC, RP o MS. La popolazione di 34 pazienti è comparabile con quella dello studio in corso di 12 pazienti per quanto riguarda: lo stato menopausale (pazienti in pre- e post-menopausa), lo stato recettoriàle e la pregressa terapia adiuvante con Tamoxifene (praticata nel 53% dei 34 pazienti e nel 42% dei 12 pazienti dello studio in corso). Therefore, the outcomes of 34 metastatic breast cancer patients who underwent first-line hormone therapy with tamoxifen only and who showed the following responses during this therapy were evaluated: CR, RP or MS. The population of 34 patients is comparable with that of the ongoing study of 12 patients as regards: menopausal status (pre- and post-menopausal patients), receptor status and previous adjuvant therapy with Tamoxifen (practiced in 53% of 34 patients and in 42% of 12 patients in the ongoing study).
In questa popolazione di 34 pazienti di controllo storico la mediana della durata della risposta (RC+RP+MS) al Tamoxifene somministrato convenzionalmente è risultata essere 14 mesi e la mediana della sopravvivenza totale 27,5 mesi. In this population of 34 historical control patients, the median duration of response (CR + RP + MS) to conventionally administered Tamoxifen was 14 months and the median overall survival was 27.5 months.
Dall'esame della letteratura scientifica internazionale risulta che la mediana della durata della risposta al Tamoxifene quale ormonoterapia convenzionale di prima linea nel paziente post-menopausale con carcinoma mammario metastatico varia da 2 a > 24 mesi. Considerando solo gli studi controllati riportati in letteratura che includono, come nello studio in corso, pazienti sia in pre-menopausa che in post-menopausa lo stesso intervallo varia da 5-6 a 17,5 mesi. Calcolando la media e la deviazione standard dei valori di mediana degli studi della letteratura scientifica internazionale più importanti sopra riportati l’intervallo che si ottiene è 12 ±11 mesi. Questo intervallo è simile a quello di 14 mesi del controllo storico cioè nei pazienti trattati con solo Tamoxifene in un periodo precedente a quello dello studio in corso. From the examination of the international scientific literature it appears that the median duration of response to tamoxifen as conventional first-line hormone therapy in the postmenopausal patient with metastatic breast cancer ranges from 2 to> 24 months. Considering only the controlled studies reported in the literature which include, as in the current study, both pre-menopausal and post-menopausal patients, the same interval varies from 5-6 to 17.5 months. By calculating the mean and standard deviation of the median values of the most important international scientific literature studies reported above, the interval that is obtained is 12 ± 11 months. This interval is similar to that of 14 months in historical control, i.e. in patients treated with Tamoxifen alone in a period prior to that of the current study.
Nella letteratura scientifica internazionale la mediana della sopravvivenza totale nei pazienti in post-menopausa trattati con Tamoxifene come ormonoterapia di salvataggio di prima linea varia da 12 a 33 mesi. In the international scientific literature, the median overall survival in postmenopausal patients treated with Tamoxifen as first-line rescue hormone therapy ranges from 12 to 33 months.
In un altro studio controllato (“Tamoxifen versus high-dose orai medroxyprogesterone acetate as initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: A Piedmont oncology association study.” Muss H.B., Case L.D., Atkins J.N. et al. J.CIin. Oncol 12:1630-1638, 1994), comparabile con lo studio in corso poiché include pazienti con carcinoma mammario metastatico sia in pre- che in post-menopausa questo intervallo è di 24 mesi cioè simile a quello di 27,5 mesi ottenuto nei pazienti trattati nel controllo storico, ovvero in un periodo antecedente a quello dello studio in corso. In another controlled study ("Tamoxifen versus high-dose orai medroxyprogesterone acetate as initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: A Piedmont oncology association study." Muss H.B., Case L.D., Atkins J.N. et al. J.CIin. Oncol 12 : 1630-1638, 1994), comparable with the current study since it includes patients with metastatic breast cancer both pre- and postmenopausal this interval is 24 months, i.e. similar to that of 27.5 months obtained in patients treated in the historical control, i.e. in a period prior to that of the study in progress.
Dai confronti sopra riportati si evidenzia che l’uso della combinazione terapeutica, oggetto della presente invenzione, per il trattamento di prima linea di pazienti in pre- e post-menopausa con carcinoma mammario metastatico fornisce una mediana della durata della risposta che è almeno 3 volte più elevata di quella riportata nella letteratura scientifica internazionale e di quella ottenuta nel controllo storico nello stesso tipo di pazienti (controllo storico formato da 34 pazienti). From the above comparisons it is highlighted that the use of the therapeutic combination, object of the present invention, for the first-line treatment of pre- and post-menopausal patients with metastatic breast cancer provides a median of the duration of the response which is at least 3 times higher than that reported in the international scientific literature and that obtained in historical control in the same type of patients (historical control made up of 34 patients).
La mediana della sopravvivenza totale nello studio in corso è quasi due volte più elevata di quella riportata nei 34 pazienti del controllo storico e nella letteratura scientifica internazionale, rispettivamente. Le rilevanti differenze dei parametri sopra esposti a vantaggio dello studio in corso rispetto a quelli della letteratura scientifica internazionale e del controllo storico non possono essere casuali né tanto meno imputabili all'esiguità del campione in studio o alle sue caratteristiche, per i seguenti motivi: The median overall survival in the current study is almost twice as high as that reported in the 34 historical control patients and in the international scientific literature, respectively. The significant differences in the parameters set out above to the advantage of the current study compared to those of the international scientific literature and historical control cannot be random nor attributable to the smallness of the sample under study or to its characteristics, for the following reasons:
1) Nello studio in corso oggetto della presente invenzione sono stati reclutati consecutivamente tutti i pazienti con carcinoma mammario metastatico senza alcuna selezione se non la presenza di una risposta al Tamoxifene RC, RP o MS somministrato convenzionalmente (solo Tamoxifene) durante la “fase di induzione” in dose standard. 1) In the current study object of the present invention, all patients with metastatic breast cancer were consecutively recruited without any selection other than the presence of a response to conventionally administered Tamoxifen RC, RP or MS (Tamoxifen only) during the "induction phase "In standard dose.
2) Concordanza tra i dati della letteratura scientifica internazionale e quelli ottenuti nel controllo storico con 34 pazienti. 2) Agreement between the data of the international scientific literature and those obtained in the historical control with 34 patients.
3) Nonostante il campione nello studio in corso sia esiguo, 12 pazienti, il periodo di controllo è prolungato. 3) Although the sample in the current study is small, 12 patients, the follow-up period is prolonged.
4) Il confronto tra le curve della durata della risposta al Tamoxifene e della sopravvivenza totale nello studio in corso secondo la presente invenzione ed il controllo storico (34 -pazienti sottoposti a terapia con solo Tamoxifene) è altamente significativo (Tab. 2, p=0, 000049; Tab. 4) The comparison between the curves of the duration of the response to Tamoxifen and of the total survival in the current study according to the present invention and the historical control (34 patients treated with Tamoxifen alone) is highly significant (Table 2, p = 0, 000049; Tab.
3, p=0, 000175). 3, p = 0.000175).
5) Il confronto con lo studio "Randomized comparison of Tamoxifen and two separate doses of Toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer.” Hayes D, Van Zyl J.A., Hacking A. Et al. J.CIin. Oncol. 13:2556-2566, 1995, sopra menzionato è di particolare interesse perché tale studio è di recente pubblicazione, ed è stato eseguito con periodo di controllo prolungato e con ampio campione di pazienti. 5) The comparison with the study "Randomized comparison of Tamoxifen and two separate doses of Toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer." Hayes D, Van Zyl J.A., Hacking A. Et al. J.CIin. Oncol. 13: 2556-2566, 1995, mentioned above is of particular interest because this study is of recent publication, and was performed with an extended control period and with a large sample of patients.
Infatti, in questo studio di confronto preso dalla letteratura i pazienti reclutati sono solo post-menopausali e nella durata della risposta al Tamoxifene somministrato convenzionalmente sono considerate solo le risposte RC+RP ma non la risposta MS. Se consideriamo, in questo stesso studio della letteratura scientifica con le caratteristiche dei pazienti più favorevoli alle caratteristiche dei pazienti dello studio in corso secondo la presente invenzione (pazienti in pre- e postmenopausa e risposte MS), la percentuale dei pazienti in risposta al Tamoxifene a 40 mesi è 10% e la sopravvivenza totale a 46 mesi è 40%. Secondo lo studio della presente invenzione ai suddetti intervalli di tempo i valori degli stessi parametri sono il 70% circa (Tab. 2) ed 80%-90% (Tab. 3) rispettivamente. Questo indica che la differenza dei risultati si mantiene costante a favore delio studio in corso o tende ad aumentare con l'aumentare della durata del periodo di controllo. In fact, in this comparative study taken from the literature the recruited patients are only postmenopausal and in the duration of the response to conventionally administered Tamoxifen only the RC + RP responses are considered but not the MS response. If we consider, in this same study of the scientific literature with the characteristics of the patients more favorable to the characteristics of the patients of the current study according to the present invention (pre- and postmenopausal patients and MS responses), the percentage of patients in response to Tamoxifen to 40 months is 10% and the overall survival at 46 months is 40%. According to the study of the present invention, at the above time intervals the values of the same parameters are about 70% (Tab. 2) and 80% -90% (Tab. 3) respectively. This indicates that the difference in results remains constant in favor of the current study or tends to increase as the duration of the control period increases.
6) Lo studio sui 12 pazienti non è terminato infatti 5 (42%) dei pazienti esaminati rispondono ancora alla terapia con la combinazione terapeutica oggetto della presente invenzione e due soli pazienti sono fino ad ora deceduti. Pertanto, è probabile che le differenze dei parametri esaminati aumentino in favore dello studio in corso poiché la mediana definitiva della durata della risposta al Tamoxifene e della sopravvivenza totale non sono state ancora raggiunte. 6) The study on 12 patients is not completed in fact 5 (42%) of the patients examined still respond to therapy with the therapeutic combination object of the present invention and only two patients have died so far. Therefore, the differences in the parameters examined are likely to increase in favor of the ongoing study as the definitive median duration of response to tamoxifen and overall survival has not yet been reached.
Claims (20)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001931 IT1314187B1 (en) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Combination of different pharmaceutical compositions, useful for treating mammary carcinoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001931 IT1314187B1 (en) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Combination of different pharmaceutical compositions, useful for treating mammary carcinoma |
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| ITMI991931A0 ITMI991931A0 (en) | 1999-09-17 |
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Family Applications (1)
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1999
- 1999-09-17 IT IT1999MI001931 patent/IT1314187B1/en active
Also Published As
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|---|---|
| ITMI991931A0 (en) | 1999-09-17 |
| IT1314187B1 (en) | 2002-12-06 |
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