ITMI981535A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF GABAPENTINA - Google Patents
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Description
'Processo per la preparazione di gabapentina” 'Process for the preparation of gabapentine "
Descrizione Description
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di gabapentina e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione di gabapentina in forma anidra per trattamento di una sospensione acquosa di gabapentina con 2-metossietanolo o 2-etossietanolo e cristallizzazione con un solvente alcolico. The present invention relates to a process for the preparation of gabapentine and, more particularly, to a process for the preparation of gabapentine in anhydrous form by treating an aqueous suspension of gabapentine with 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol and crystallization with an alcoholic solvent .
La gabapentina, acido 1 -(amminometil)cicloesanacetico (The Merck Index, XII ed., pag. 733, n°4343), è un noto farmaco ad attività antiepilettica descritto per la prima volta da Warner-Lambert Co. nel brevetto US 4.024.175. Gabapentine, 1 - (aminomethyl) cyclohexanacetic acid (The Merck Index, XII ed., Page 733, n ° 4343), is a well-known antiepileptic drug described for the first time by Warner-Lambert Co. in US patent 4,024 .175.
In letteratura sono riportati diversi processi per la preparazione della gabapentina in forma anidra (si vedano ad esempio i brevetti US 4.024.175, US 5.068.413 e US 5.091.567). Sostanzialmente tutti questi metodi prevedono una fase di purificazione finale della gabapentina che consiste nel trattamento di una soluzione acquosa di un sale di gabapentina (generalmente cloridrato) attraverso una resina a scambio ionico basica debole, l’evaporazione totale dell’acqua dalla soluzione acquosa di gabapentina eluita dalla resina e la cristallizzazione da un solvente alcolico, generalmente metanolo o miscele metanolo/isopropanolo. Various processes are reported in the literature for the preparation of gabapentine in anhydrous form (see for example patents US 4,024,175, US 5,068,413 and US 5,091,567). Basically all these methods involve a final purification step of the gabapentine which consists in the treatment of an aqueous solution of a gabapentine salt (generally hydrochloride) through a weak basic ion exchange resin, the total evaporation of the water from the aqueous solution of gabapentine eluted from the resin and crystallization from an alcoholic solvent, generally methanol or methanol / isopropanol blends.
L’evaporazione totale dell’acqua, descritta nei brevetti sopra citati, è un’operazione difficile, onerosa e poco riproducibile a livello industriale, in quanto il prodotto precipita sulle pareti del reattore e quindi la miscela non è più agitabile. La resa della successiva cristallizzazione è inoltre dipendente dalla quantità di acqua rimasta nel prodotto. The total evaporation of water, described in the aforementioned patents, is a difficult, onerous and not very reproducible operation at an industrial level, as the product precipitates on the reactor walls and therefore the mixture is no longer agitable. The yield of the subsequent crystallization is also dependent on the amount of water left in the product.
Nel brevetto US 4.894.476 viene evidenziato come ulteriore problema legato ai metodi noti di preparazione della gabapentina la quantità di solvente residuo contenuta nel prodotto (colonna 1, righe 56-59). Lo stesso brevetto descrive, come soluzione del problema dei solventi residui, un processo per la preparazione di gabapentina anidra su larga scala che utilizza come prodotto di partenza gabapentina in forma monoidrata. Tuttavia, la preparazione della gabapentina monoidrata è particolarmente laboriosa in quanto prevede, dopo il consueto trattamento di una soluzione acquosa di un sale di gabapentina attraverso una resina a scambio ionico basica debole, Γ evaporazione parziale dell’acqua dalla soluzione acquosa di gabapentina eluita dalla resina, l’aggiunta di un solvente alcolico e la cristallizzazione. In US patent 4,894,476 the quantity of residual solvent contained in the product (column 1, lines 56-59) is highlighted as a further problem linked to the known methods of preparing gabapentine. The same patent describes, as a solution to the problem of residual solvents, a process for the preparation of anhydrous gabapentine on a large scale which uses gabapentine in monohydrate form as a starting product. However, the preparation of monohydrate gabapentine is particularly laborious since, after the usual treatment of an aqueous solution of a gabapentine salt through a weak basic ion exchange resin, Γ partial evaporation of the water from the aqueous gabapentine solution eluted from the resin , the addition of an alcoholic solvent and crystallization.
La gabapentina monoidrata pura così ottenuta viene poi disciolta in metanolo a caldo, diluita con isopropanolo e cristallizzata ottenendo gabapentina anidra con un contenuto di metanolo e di isopropanolo pari a 100 ppm rispettivamente. The pure monohydrate gabapentine thus obtained is then dissolved in hot methanol, diluted with isopropanol and crystallized to obtain anhydrous gabapentine with a methanol and isopropanol content equal to 100 ppm respectively.
Abbiamo ora trovato un metodo di preparazione della gabapentina anidra che consente di ottenere il prodotto con un elevato grado di purezza ed un basso contenuto di solventi residui senza utilizzare gabapentina monoidrata. We have now found a method of preparation of the anhydrous gabapentine which allows to obtain the product with a high degree of purity and a low content of residual solvents without using monohydrate gabapentine.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di gabapentina pura in forma anidra che comprende (a) l’aggiunta di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo ad una sospensione acquosa di gabapentina, (b) l’allontanamento dell’acqua per distillazione azeotropica fino ad ottenere una sospensione contenente ancora 20-30% in peso di acqua rispetto alla gabapentina, (c) la diluizione con un solvente alcolico ed il raffreddamento ad una temperatura tra -10°C e 10°C e (d) la filtrazione e l’essiccamento del cristallizzato di gabapentina. Therefore, the object of the present invention is a process for the preparation of pure gabapentine in anhydrous form which comprises (a) the addition of 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol to an aqueous suspension of gabapentine, (b) the removal of the water by azeotropic distillation to obtain a suspension still containing 20-30% by weight of water with respect to gabapentine, (c) dilution with an alcoholic solvent and cooling to a temperature between -10 ° C and 10 ° C and (d) filtration and drying of the crystallized gabapentine.
La gabapentina anidra ottenuta con il processo oggetto della presente invenzione è caratterizzata da un elevato grado di purezza e da un contenuto totale di solventi residui inferiore a 100 ppm. The anhydrous gabapentine obtained with the process object of the present invention is characterized by a high degree of purity and by a total content of residual solvents lower than 100 ppm.
Preferibilmente nel passaggio (a) del processo viene utilizzato 2-metossietanolo. La quantità di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo che viene aggiunta non è un parametro critico ma dipenderà ovviamente dalla quantità di acqua presente nella sospensione acquosa di gabapentina da trattare. Generalmente la sospensione acquosa cui viene aggiunto 2-metossietanolo o 2-etossietanolo ha una concentrazione di gabapentina tra 30% e 40% (p/p). La quantità di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo dovrà essere tale da consentire la rimozione dell’acqua per distillazione azeotropica fino ad una quantità residua pari al 20%-30% in peso rispetto alla gabapentina, secondo quanto previsto nel passaggio (b) del processo. 2-methoxyethanol is preferably used in step (a) of the process. The amount of 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol that is added is not a critical parameter but will obviously depend on the amount of water present in the aqueous suspension of gabapentine to be treated. Generally the aqueous suspension to which 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol is added has a gabapentine concentration between 30% and 40% (w / w). The quantity of 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol must be such as to allow the removal of water by azeotropic distillation up to a residual quantity equal to 20% -30% by weight with respect to gabapentine, as provided in step (b) of the process.
Preferibilmente viene utilizzata una quantità di 2-metossietanolo o 2-etossietanolo pari a 2-5 volte la quantità in peso di gabapentina, ancor più preferibilmente pari a 2-3 volte in peso. Preferably, an amount of 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol equal to 2-5 times the amount by weight of gabapentine is used, even more preferably equal to 2-3 times by weight.
Nel passaggio (b) la sospensione di gabapentina viene scaldata a pressione ridotta distillando la miscela acqua/2-metossietanolo o 2-etossietanolo. Preferibilmente si opera ad una temperatura tra 40°C e 50°C e ad una pressione tra 50 e 80 mmHg. Nel successivo passaggio (c), la sospensione viene diluita con un solvente alcolico. La quantità di solvente alcolico è generalmente tra 4 e 10 volte in peso rispetto alla gabapentina, preferibilmente tra 4 e 6 volte in peso. In step (b) the gabapentine suspension is heated under reduced pressure by distilling the water / 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol mixture. Preferably one operates at a temperature between 40 ° C and 50 ° C and at a pressure between 50 and 80 mmHg. In the next step (c), the suspension is diluted with an alcoholic solvent. The amount of alcoholic solvent is generally between 4 and 10 times by weight with respect to gabapentine, preferably between 4 and 6 times by weight.
Esempi di solventi alcolici sono alcoli C1-C4 lineari o ramificati quali metanolo, etanolo, w-propanolo, isopropanolo, w-butanolo, isobutanolo, sec-butanolo, tertbutanolo e loro miscele. Examples of alcoholic solvents are linear or branched C1-C4 alcohols such as methanol, ethanol, w-propanol, isopropanol, w-butanol, isobutanol, sec-butanol, tertbutanol and their mixtures.
Preferibilmente viene utilizzato isopropanolo. Preferably isopropanol is used.
Dopo eventuale riscaldamento ad una temperatura tra 50°C e 70°C, la miscela viene raffreddata ad una temperatura tra -10°C e 10°C, preferibilmente tra -5°C e 0°C. After possible heating to a temperature between 50 ° C and 70 ° C, the mixture is cooled to a temperature between -10 ° C and 10 ° C, preferably between -5 ° C and 0 ° C.
Il successivo passaggio (d) prevede la filtrazione e l’essiccamento del cristallizzato secondo tecniche convenzionali consentendo cosi l’ottenimento di gabapentina in forma anidra pura (titolo HPLC>99,5%) e con un contenuto di solventi residui (solvente alcolico 2-metossietanolo o 2-etossietanoio) inferiore a 100 ppm. The following step (d) provides for the filtration and drying of the crystallized product according to conventional techniques, thus allowing to obtain gabapentine in pure anhydrous form (HPLC title> 99.5%) and with a content of residual solvents (alcoholic solvent 2- methoxyethanol or 2-ethoxyethanol) less than 100 ppm.
La sospensione acquosa di gabapentina utilizzata come prodotto di partenza nel processo oggetto della presente invenzione è generalmente una sospensione acquosa ottenuta dopo eluizione da una resa a scambio ionico basica debole, secondo uno dei metodi descritti in letteratura, e concentrazione. The aqueous suspension of gabapentine used as starting product in the process object of the present invention is generally an aqueous suspension obtained after elution from a weak basic ion exchange yield, according to one of the methods described in the literature, and concentration.
Preferibilmente la sospensione acquosa di gabapentina utilizzata come prodotto di partenza deriva dalla eluizione di una soluzione di gabapentina cloridrato attraverso una resina Relite EXAIO. La soluzione acquosa ottenuta dopo passaggio su questa resina risulta molto più concentrata rispetto a quelle ottenute dopo passaggio sulle resine descritte in letteratura, producendo un significativo vantaggio industriale. Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di gabapentina pura in forma anidra che comprende la preparazione di una soluzione acquosa di gabapentina per eluizione di una soluzione di un sale di gabapentina attraverso una resina Relite EXAIO, la concentrazione fino ad ottenere una sospensione acquosa di gabapentina al 30-40% in peso ed il successivo trattamneto secondo quanto previsto nei passaggi (a), (b), (c) e (d) già riportati. Preferably the aqueous suspension of gabapentine used as starting product derives from the elution of a solution of gabapentine hydrochloride through a Relite EXAIO resin. The aqueous solution obtained after passage on this resin is much more concentrated than those obtained after passage on the resins described in the literature, producing a significant industrial advantage. A further object of the present invention therefore constitutes a process for the preparation of pure gabapentine in anhydrous form which comprises the preparation of an aqueous solution of gabapentine by eluting a solution of a gabapentine salt through a Relite EXAIO resin, the concentration until obtaining an aqueous suspension of gabapentine at 30-40% by weight and the subsequent treatment according to the provisions of steps (a), (b), (c) and (d) already reported.
La gabapentina cloridrato può essere preparata secondo uno dei metodi descritti in letteratura. Gabapentine hydrochloride can be prepared according to one of the methods described in the literature.
II processo oggetto della presente invenzione ha il vantaggio di non richiedere l’evaporazione totale dell’acqua e di essere riproducibile a livello industriale poiché, durante la fase di concentrazione, la massa risulta sempre facilmente agitabile. La quantità di solvente impiegata è ridotta (produttività elevate) e il prodotto è ottenuto in forma anidra con rese superiori al 90%, anche in presenza di quantità di acqua superiori al 30% p/p rispetto alla gabapentina presente. The process object of the present invention has the advantage of not requiring total evaporation of the water and of being reproducible at an industrial level since, during the concentration phase, the mass is always easily agitated. The amount of solvent used is reduced (high productivity) and the product is obtained in anhydrous form with yields greater than 90%, even in the presence of quantities of water greater than 30% w / w with respect to the gabapentine present.
Il contenuto di solventi residui è estremamente basso, generalmente inferiore a 100 ppm, pur non utilizzando la gabapentina monoidrata. The content of residual solvents is extremely low, generally below 100 ppm, even if the monohydrate gabapentine is not used.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi. In order to better illustrate the present invention, the following examples are now provided.
Esempio 1 Example 1
In un reattore da 250 mi sono stati caricati a temperatura ambiente acqua (130 g), gabapentina cloridrato (40 g; titolo HPLC 94%), preparato secondo il processo descritto in US 4.024.175, e carbone L4S (1,0 g). In a 250 ml reactor, water (130 g), gabapentine hydrochloride (40 g; HPLC 94%), prepared according to the process described in US 4,024,175, and L4S coal (1.0 g) were charged at room temperature. .
Dopo aver lasciato in agitazione per 15 minuti, la miscela è stata filtrata su pannello di celite ed il pannello è stato lavato con acqua (5 g). La soluzione è stata pompata con un flusso di 15 ml/min in una colonna contenente resina Relite EXAIO (115 mi). Terminata l’aggiunta della soluzione, l’eluizione di acqua in colonna è stata continuata ed è stata raccolta la soluzione seguendo l’indice di BRIX. After stirring for 15 minutes, the mixture was filtered on a celite panel and the panel was washed with water (5 g). The solution was pumped at a flow of 15 mL / min into a column containing Relite EXAIO resin (115 mL). Once the solution was added, the elution of water in the column was continued and the solution was collected following the BRIX index.
La soluzione acquosa di gabapentina ottenuta (300 g; titolo HPLC 10,06%) è stata concentrata sotto vuoto (25 mmHg/50°C) fino ad ottenere una miscela agitabile (contenente ancora 46 g di acqua). The obtained aqueous gabapentine solution (300 g; HPLC title 10.06%) was concentrated under vacuum (25 mmHg / 50 ° C) to obtain a stirable mixture (still containing 46 g of water).
E’ stato aggiunto 2-metossietanolo (80 mi) e distillata sotto vuoto (40-45°C/60 mmHg) una miscela acqua/2-metossietanolo (50:50 p/p; 76 g ). 2-methoxyethanol (80 ml) was added and a water / 2-methoxyethanol mixture (50:50 w / w; 76 g) was distilled under vacuum (40-45 ° C / 60 mmHg).
Ala sospensione è stato aggiunto isopropanolo (180 mi) e la miscela è stata riscaldata a 60°C per 30 minuti. Isopropanol (180 ml) was added to the suspension and the mixture was heated to 60 ° C for 30 minutes.
Dopo raffreddamento a 20°C in circa 2 ore, la miscela è stata mantenuta 2 ore a -5°C/-10°C. After cooling to 20 ° C in about 2 hours, the mixture was kept 2 hours at -5 ° C / -10 ° C.
Il precipitato è stato filtrato e lavato con isopropanolo (2x10 mi). The precipitate was filtered and washed with isopropanol (2x10ml).
Dopo essiccamento sotto vuoto a 50°C fino a peso costante è stata ottenuta gabapentina pura (28,3 g). After drying under vacuum at 50 ° C to constant weight, pure gabapentine (28.3 g) was obtained.
Titolo HPLC=99,8%; K.F.=0,05% HPLC titer = 99.8%; K.F. = 0.05%
isopropanolo < 30 ppm isopropanol <30 ppm
2-metossietanolo < 70 ppm. 2-methoxyethanol <70 ppm.
Esempio 2 Example 2
In un reattore da 0,5 1, munito di agitazione meccanica, ricadere e termometro, mantenuto in atmosfera inerte, sono stati caricati 2-metossietanolo (200 mi) e gabapentina cloridrato (100 g; titolo HPLC 92%). 2-methoxyethanol (200 ml) and gabapentine hydrochloride (100 g; HPLC title 92%) were introduced into a 0.5 1 reactor, equipped with mechanical stirring, reflux and thermometer, maintained in an inert atmosphere.
La sospensione è stata scaldata a 50-55°C interni per 30 minuti. L’insolubile (circa 4 g) è stato filtrato e la soluzione è stata concentrata sotto vuoto (50°C esterni; 30 mmHg) distillando circa 115 g di 2-metossietanolo. Al residuo, mantenuto caldo, è stata aggiunta acqua (250 mi). The suspension was heated to internal 50-55 ° C for 30 minutes. The insoluble (about 4 g) was filtered and the solution was concentrated under vacuum (50 ° C external; 30 mmHg) distilling about 115 g of 2-methoxyethanol. Water (250 ml) was added to the residue, kept warm.
La miscela è stata mantenuta sotto agitazione fino ad ottenimento di una soluzione. La soluzione raffreddata e mantenuta a temperatura ambiente è stata pompata con un flusso di 15 ml/min in una colonna contenente resina Relite EXAIO (300 mi). Terminata l’aggiunta della soluzione, l’invio di acqua in colonna è stato continuato ed è stata raccolta la soluzione seguendo l’indice di BRIX. The mixture was kept under stirring until a solution was obtained. The solution cooled and kept at room temperature was pumped with a flow of 15 ml / min into a column containing Relite EXAIO resin (300 ml). Once the solution was added, the water was sent to the column and the solution was collected following the BRIX index.
La soluzione acquosa di gabapentina cosi ottenuta (580 g; titolo HPLC 12,7%) è stata scaldata a 45°C ed è stato poi aggiunto carbone L4S (5 g). The aqueous gabapentine solution thus obtained (580 g; HPLC title 12.7%) was heated to 45 ° C and L4S carbon (5 g) was then added.
La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per 30 minuti e filtrata su pannello di celite che è stato lavato con acqua (15 mi). The mixture was kept under stirring for 30 minutes and filtered on a celite panel which was washed with water (15 ml).
La soluzione acquosa è stata concentrata sotto vuoto (25 mmHg; 50-55°C) fino ad una sospensione agitabile (peso del distillato 380 g circa). E’ stato aggiunto 2-metossietanolo (180 mi) e la miscela è stata concentrata ad una temperatura interna di 40°C a 60 mmHg (distillato circa 180 mi di acqua/2-metossietanolo=l/l). The aqueous solution was concentrated under vacuum (25 mmHg; 50-55 ° C) to a shakeable suspension (weight of the distillate about 380 g). 2-methoxyethanol (180 ml) was added and the mixture was concentrated at an internal temperature of 40 ° C at 60 mmHg (distilled about 180 ml of water / 2-methoxyethanol = l / l).
Alla sospensione è stato aggiunto isopropanolo (400 mi) e, dopo riscaldamento a 60°C, la miscela è stata mantenuta a questa temperatura per 30-60 minuti e quindi raffreddata in circa 2 ore a 20°C e poi a -5°C. Isopropanol (400 ml) was added to the suspension and, after heating to 60 ° C, the mixture was kept at this temperature for 30-60 minutes and then cooled in about 2 hours to 20 ° C and then to -5 ° C. .
Dopo 2 ore a -5°C, il precipitato è stato filtrato, lavato con isopropanolo (2 x 25 mi) ed essiccato sotto vuoto a 50°C fino a peso costante ottenendo gabapentina pura (68 g). Titolo HPLC=100%; K F.=0,05% After 2 hours at -5 ° C, the precipitate was filtered, washed with isopropanol (2 x 25 ml) and dried under vacuum at 50 ° C to constant weight to obtain pure gabapentine (68 g). HPLC titer = 100%; K F. = 0.05%
solvente residuo (isopropanolo 2-metossietanolo) < 100 ppm residual solvent (isopropanol 2-methoxyethanol) <100 ppm
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