ITMI980557A1

ITMI980557A1 - MODIFIED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ACTIVE INGREDIENTS FOR ANTI-AGONIST CALCIUM ACTIVITY

Info

Publication number: ITMI980557A1
Application number: IT98MI000557A
Authority: IT
Inventors: Ubaldo Conte; Lauretta Maggi
Original assignee: Lisapharma Spa
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 1999-09-19
Also published as: IT1298760B1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: Description of the industrial invention entitled:

Composizioni farmaceutiche, a rilascio modificato, contenenti principi attivi ad attività calcio antagonista. Pharmaceutical compositions, with modified release, containing active principles with calcium antagonist activity.

CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione riguarda una compressa a rilascio controllato contenente come principio attivo ad attività calcio antagonista e/o antiipertensiva. The present invention relates to a controlled-release tablet containing calcium antagonist and / or antihypertensive activity as an active ingredient.

STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE

Sempre maggior importanza hanno assunto, negli ultimi anni, le forme farmaceutiche a rilascio modificato (rallentato o prolungato) ed in generale i cosiddetti sistemi terapeutici in grado di rilasciare una sostanza attiva in essi veicolata in un periodo di tempo protratto e possibilmente pre-programmabile mediante opportuni test in vitro. In recent years, the pharmaceutical forms with modified release (slowed or prolonged) and in general the so-called therapeutic systems capable of releasing an active substance conveyed in them over a protracted period of time and possibly pre-programmable by means of appropriate in vitro tests.

Tale risultato, che consente di ridurre il numero di somministrazioni giornaliere, può essere raggiunto con differenti metodi che, in ogni caso, richiedono la veicolazione di una quantità elevata di sostanza attiva che, quando il sistema funziona correttamente, viene rilasciata gradualmente dai sistema esplicando quindi la sua attività per un periodo di tempo prolungato. This result, which allows to reduce the number of daily administrations, can be achieved with different methods which, in any case, require the delivery of a high quantity of active substance which, when the system works correctly, is gradually released from the system, thus explicating its business for an extended period of time.

Nel settore farmaceutico, più marcata e richiesta risulta la necessità di disporre di “sistemi" in grado di cedere la sostanza attiva, nella fattispecie un farmaco, per un periodo di tempo prolungato e ad una velocità idonea a determinare e mantenere livelli plasmatici nell'intervallo terapeutico e quindi efficaci ma non tossici. Tanto più lungo è il periodo di efficacia previsto per il sistema { e cioè tanto più prolungato deve essere il rilascio del principio attivo) tanto maggiore è la quantità della sostanza attiva che risulta necessario veicolare nel sistema o nella formulazione farmaceutica. In the pharmaceutical sector, the need to have "systems" capable of delivering the active substance, in this case a drug, for a prolonged period of time and at a speed suitable for determining and maintaining plasma levels in the range is more marked and requested. therapeutic and therefore effective but not toxic. The longer the period of efficacy foreseen for the system (ie the longer the release of the active ingredient must be), the greater the quantity of the active substance that is necessary to convey in the system or in the pharmaceutical formulation.

Sino ad oggi, numerose risultano le realizzazioni messe a punto e commercializzate, allo scopo di ottenere una "copertura terapeutica” prolungata cioè il mantenimento di livelli plasmatici terapeuticamente efficaci della sostanza attiva. Grande sviluppo hanno avuto, in campo biomedico, soprattutto umano, sistemi in grado di cedere la sostanza attiva ad una velocità costante e per un periodo di tempo prolungato con l’obiettivo di trovare identico o analogo andamento “in vivo”. Up to now, numerous creations have been developed and marketed, in order to obtain a prolonged "therapeutic coverage", that is the maintenance of therapeutically effective plasma levels of the active substance. able to release the active substance at a constant rate and for a prolonged period of time with the aim of finding an identical or similar "in vivo" trend.

Tali sistemi sono infatti progettati allo scopo di poter determinare "in vivo" una cinetica di rilascio definito di ordine zero che, in molti casi, permette di mantenere costante il livello ematico del farmaco veicolato nella forma farmaceutica. These systems are in fact designed in order to be able to determine "in vivo" a defined release kinetics of zero order which, in many cases, allows to keep the blood level of the drug delivered in the pharmaceutical form constant.

Esempi di tali realizzazioni sono i sistemi cosiddetti “reservoir”, le pompe osmotiche OROS, come riportato nel brevetto U.S.A. n. 4.160.020 (1979) e i sistemi "push-pull". Examples of such embodiments are the so-called "reservoir" systems, the OROS osmotic pumps, as reported in the U.S. Pat. n. 4,160,020 (1979) and "push-pull" systems.

Le realizzazioni sopra indicate presentano l'indubbio vantaggio di consentire una drastica semplificazione degli schemi posologici con somministrazioni che, in molti casi risultano di una sola volta al giorno, ottenendo inoltre una maggior osservanza (compliance) da parte del paziente della terapia prescritta. The aforementioned embodiments have the undoubted advantage of allowing a drastic simplification of the dosage regimens with administrations which, in many cases, result only once a day, also obtaining greater compliance by the patient with the prescribed therapy.

Questi dispositivi però, se non correttamente funzionanti, comportano molteplici limitazioni e possono determinare gravi inconvenienti sia strutturali che funzionali, che possono drasticamente limitare e/o sconsigliarne l’utilizzo. However, these devices, if not functioning properly, entail multiple limitations and can cause serious structural and functional problems, which can drastically limit and / or advise against their use.

In tali sistemi, la regolazione del programma di rilascio del principio attivo veicolato viene ottenuta per azione di un gradiente osmotico, attraverso un foro calibrato praticato sulla membrana polimerica impermeabile che riveste il sistema. Tale membrana non é biodegradabile e la sua accidentale abrasione o rottura determina la liberazione, in tempi molto brevi, di quantità elevate di sostanza attiva (farmaco) determinando un rapido assorbimento e conseguenti livelli ematici elevati, fenomeno questo che viene indicato come "dose dumping” In these systems, the regulation of the release program of the conveyed active ingredient is obtained by the action of an osmotic gradient, through a calibrated hole made on the waterproof polymeric membrane that covers the system. This membrane is not biodegradable and its accidental abrasion or break determines the release, in a very short time, of high quantities of active substance (drug) resulting in rapid absorption and consequent high blood levels, a phenomenon that is referred to as "dose dumping"

Tali sistemi terapeutici trovano attualmente crescente impiego nel trattamento di malattie croniche tra le quali, per la rilevanza socioeconomica, deve essere compresa l'ipertensione. These therapeutic systems are currently increasingly used in the treatment of chronic diseases including hypertension due to their socio-economic importance.

Tra i farmaci più diffusamente impiegati nel trattamento dell'ipertensione sono compresi Nifedipina e la Nicardipina, agenti bloccanti i canali del calcio appartenenti alla classe delle diidropiridine. I meccanismi d’azione principale dei farmaci bloccanti i canali del calcio includono la dilatazione delle coronarie e delle arterie ed arteriole periferiche, un’azione inotropa negativa, una riduzione della frequenza cardiaca, e un rallentamento della conduzione atrio-venricolare. The most widely used drugs in the treatment of hypertension include Nifedipine and Nicardipine, calcium channel blocking agents belonging to the dihydropyridine class. The main mechanisms of action of calcium channel blocking drugs include dilation of the coronary arteries and peripheral arteries and arterioles, a negative inotropic action, a reduction in heart rate, and a slowing of atrio-venous conduction.

La somministrazione di Nifedipina o di Nicardipina determina soprattutto vasodilatazione, con riduzione delle resistenze periferiche, della pressione sanguigna e del postcarico, aumento del flusso sanguigno coronarico e un aumento riflesso della frequenza cardiaca. Questo a sua volta determina un aumento dell'apporto di ossigeno al miocardio e nella gittata cardiaca. Administration of Nifedipine or Nicardipine mainly results in vasodilation, with a reduction in peripheral resistance, blood pressure and afterload, an increase in coronary blood flow and a reflex increase in heart rate. This in turn leads to an increase in oxygen delivery to the myocardium and cardiac output.

In particolare la Nifedipina é usata da sola o in associazione con altri farmaci come i diuretici tiazidici e i betabloccanti nella cura dell'ipertensione. In particular, Nifedipine is used alone or in combination with other drugs such as thiazide diuretics and beta-blockers in the treatment of hypertension.

La Nifedipina viene somministrata per via orale come capsule molli (contenenti una soluzione oleosa) o come compresse a rilascio pronto o modificato. Per il trattamento o la profilassi dell'angina pectoris, o come alternativa nel trattamento dell'ipertensione, può essere utilizzata la dose usuale di 20 mg tre volte al giorno o più. La dose massima raccomandata é di 180 mg al giorno ma solo raramente sono risultate necessarie dosi superiori ai 120 mg al giorno. Nifedipine is administered orally as soft capsules (containing an oily solution) or as ready-release or modified-release tablets. For the treatment or prophylaxis of angina pectoris, or as an alternative in the treatment of hypertension, the usual dose of 20 mg three times a day or more may be used. The maximum recommended dose is 180 mg per day but doses higher than 120 mg per day have only rarely been necessary.

Una forma farmaceutica a rilascio immediato può però determinare, in alcuni casi, una brusca ipotensione sino alla comparsa di edema periferico e questi sintomi possono essere conseguenza del fenomeno di "dose dumping” che si verifica in caso di liberazione troppo rapida del principio attivo da un sistema osmotico, come indicato precedentemente. However, an immediate release pharmaceutical form can cause, in some cases, a sudden hypotension up to the onset of peripheral edema and these symptoms may be a consequence of the phenomenon of "dose dumping" which occurs in case of too rapid release of the active ingredient from a osmotic system, as indicated above.

SOMMARIO DEL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION

Allo scopo di evitare gli inconvenienti sopra descritti e per superare le limitazioni connesse con la preparazione di sistemi terapeutici, abbiamo ora inaspettatamente trovato che, utilizzando tecnologie più semplici e più precise e di alta produttività industriale, possono essere prodotti sistemi terapeutici che non danno luogo a “dose dumping” e dai quali il principio attivo viene ceduto secondo profili di rilascio programmabili in vitro mediante opportuni test ottenendo, con elevati rendimenti produttivi e quindi con costi drasticamente ridotti, una forma farmaceutica che presenta indubbi vantaggi di sicurezza di impiego. In order to avoid the drawbacks described above and to overcome the limitations connected with the preparation of therapeutic systems, we have now unexpectedly found that, by using simpler and more precise technologies and of high industrial productivity, therapeutic systems can be produced that do not give rise to "Dose dumping" and from which the active principle is transferred according to programmable release profiles in vitro by means of appropriate tests, obtaining, with high production yields and therefore with drastically reduced costs, a pharmaceutical form that has undoubted advantages of safety of use.

Una delle caratteristiche della compressa dell’invenzione consiste nel fatto che nella sua preparazione vengono utilizzati, oltre al principio attivo, sostanze polimeriche idrofile ed in particolare la idrossipropilmeticellulosa, farmaceuticamente accettabili, in grado di modulare (rallentare) la cessione del principio attivo. One of the characteristics of the tablet of the invention consists in the fact that in its preparation are used, in addition to the active ingredient, hydrophilic polymeric substances and in particular the pharmaceutically acceptable hydroxypropyl methyl cellulose, able to modulate (slow down) the release of the active ingredient.

Oggetto della presente invenzione è infatti una compressa a rilascio controllato contenente un principio attivo ad attività calcio antagonista e/o antiipertensiva comprendente: The object of the present invention is in fact a controlled-release tablet containing an active ingredient with calcium antagonist and / or antihypertensive activity comprising:

a) un nucleo contenente il suddetto principio attivo disperso in una matrice costituita da idrossipropilmetilcellulosa con viscosità compresa tra 2000 e 100.000 cP, a) a core containing the aforementioned active ingredient dispersed in a matrix consisting of hydroxypropylmethylcellulose with viscosity between 2000 and 100,000 cP,

b) un rivestimento in forma di film in grado di proteggere detto principio attivo dalla luce, b) a coating in the form of a film capable of protecting said active ingredient from light,

caraterizzata dal fatto che il rapporto ponderale tra deto principio ativo e la idrossipropilmetilcellulosa costituente detta matrice è compreso tra: 0,5 e 2,5. characterized by the fact that the weight ratio between said active principle and the hydroxypropylmethylcellulose constituting said matrix is between: 0.5 and 2.5.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Quali sostanze attive, veicolate nella compressa, per il trattamento dell’ipertensione e per la cura o la prevenzione degli atacchi anginosi possono essere impiegati principi ativi ad atività calcio antagonista quali amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nicardipina, nimodipina ed altri appartenenti alla medesima classe terapeutica. Secondo una soluzione particolarmente preferita le compresse a rilascio controllato secondo la presente invenzione contengono come principio attivo la nifedipina e la nicardipina. Active substances with calcium antagonist activity such as amlodipine, nifedipine, nitrendipine, nicardipine, nimodipine and others belonging to the same therapeutic class can be used as active substances, conveyed in the tablet, for the treatment of hypertension and for the treatment or prevention of anginal attacks. . According to a particularly preferred solution, the controlled-release tablets according to the present invention contain nifedipine and nicardipine as the active principle.

Secondo una soluzione particolarmente preferita, quando il principio ativo è la nifedipina, la idrossipropilmetilcellulosa impiegata come matrice nel nucleo della compressa secondo la presente invenzione presenta viscosità pari a 15000 cP. In questo caso il rapporto nifedipina/ idrossipropilmetilcellulosa è preferibilmente compreso tra 0,5 ed 1,0. According to a particularly preferred solution, when the active principle is nifedipine, the hydroxypropylmethylcellulose used as matrix in the core of the tablet according to the present invention has a viscosity equal to 15000 cP. In this case the nifedipine / hydroxypropylmethylcellulose ratio is preferably between 0.5 and 1.0.

Secondo un’ altra soluzione particolarmente preferita secondo la presente invenzione, quando la compressa contiene come principio ativo la nicardipina, la idrossipropilmeticellulosa impiegata come matrice è costituita da una miscela di idrossipropilmeticellulosa con viscosità differente rispettivamente di 4000 e 15.000 e il rapporto ponderale tra le due componenti la suddetta miscela è compreso tra 0,5 e 2,0 preferibilmente tra 0,7 ed 1,3. In questo caso il rapporto ponderale nicardipina/ idrossipropilmetilcellulosa totale è preferibilmente compreso tra 1 e 1,8. According to another particularly preferred solution according to the present invention, when the tablet contains nicardipine as the active ingredient, the hydroxypropyl metheticellulose used as matrix is made up of a mixture of hydroxypropyl metheticellulose with different viscosities of 4000 and 15,000 respectively and the weight ratio between the two components the aforesaid mixture is comprised between 0.5 and 2.0, preferably between 0.7 and 1.3. In this case, the nicardipine / total hydroxypropylmethylcellulose weight ratio is preferably between 1 and 1.8.

La idrossipropilmetilcellulosa è contenuta nelle compresse oggetto della presente invenzione in quantità preferibilmente comprese tra il 10 e il 50% in peso sul peso totale di detta compressa. Hydroxypropylmethylcellulose is contained in the tablets object of the present invention in quantities preferably comprised between 10 and 50% by weight of the total weight of said tablet.

Preferibilmente il nucleo (a) della compressa oggetto della presente invenzione contiene anche delle sostanze idrofile quali mannitolo, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, lattosio, amido, amido pregelatinizzato, saccarosio, glucosio, sorbitolo. Secondo una soluzione particolarmente preferita come sostanze idrofile si impiega il mannitolo e /o la sodio carbossimetilcellulosa reticolata in rapporto ponderale idrossipropiimetilcellulosa /sodio carbossimetilcellulosa reticolata o mannitolo generalmente compreso tra: 0,1 e 2,0. Preferably the core (a) of the tablet object of the present invention also contains hydrophilic substances such as mannitol, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, lactose, starch, pregelatinized starch, sucrose, glucose, sorbitol. According to a particularly preferred solution, mannitol and / or sodium carboxymethylcellulose cross-linked in weight ratio hydroxypropyimethylcellulose / sodium carboxymethylcellulose crosslinked or mannitol generally comprised between: 0.1 and 2.0 are used as hydrophilic substances.

In particolare, quando la compressa oggetto della presente invenzione contiene la nifedipina, come sostanza idrofila si impiega preferibilmente la sodio carbossimetilcellulosa reticolata ed in questo caso specifico il rapporto ponderale idrossipropilmetilcellulosa / sodio carbossimetilcellulosa reticolata è preferibilmente compreso tra 0,7 ed 1,3. In particular, when the tablet object of the present invention contains nifedipine, cross-linked sodium carboxymethylcellulose is preferably used as the hydrophilic substance and in this specific case the weight ratio of hydroxypropylmethylcellulose / crosslinked sodium carboxymethylcellulose is preferably between 0.7 and 1.3.

Quando la compressa oggetto della presente invenzione contiene la nicardipina, si impiega preferibilmente come sostanza idrofila il mannitolo ed in questo caso il rapporto ponderale idrossipropilmetilcellulosa/ mannitolo è preferibilmente compreso tra 0,2 e 0,8. When the tablet object of the present invention contains nicardipine, mannitol is preferably used as the hydrophilic substance and in this case the hydroxypropylmethylcellulose / mannitol weight ratio is preferably between 0.2 and 0.8.

Oltre alle suddette sostanze a proprietà essenzialmente idrofila, il nucleo (a) della compressa oggetto della presente invenzione, può contenere altre sostanze coadiuvanti scelte nel gruppo costituito da sostanze tamponanti quali calcio fosfato, diluenti quali la cellulosa microcristallina, agenti leganti quali gelatina, polivinilpirrolidone, metilcellulosa, salda d'amido, etilcellulosa, gomma arabica, e gomma adragante, e agenti lubrificanti quali silice colloidale magnesio stearato, glicerile monostearato, poliossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 50000, olio di ricino idrogenato, cere e gliceridi mono- bi- e tri-sostituiti e relative miscele di dette differenti classi di sostanze coadiuvanti. In addition to the above substances having essentially hydrophilic properties, the core (a) of the tablet object of the present invention may contain other adjuvant substances selected from the group consisting of buffering substances such as calcium phosphate, diluents such as microcrystalline cellulose, binding agents such as gelatin, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, starch weld, ethylcellulose, gum arabic, and tragacanth, and lubricating agents such as colloidal silica magnesium stearate, glyceryl monostearate, polyoxyethylene glycols with a molecular weight of 400 to 50,000, hydrogenated castor oil, waxes and mono-bi- and glycerides tri-substitutes and related mixtures of said different classes of adjuvant substances.

Le compresse farmaceutiche dell'invenzione hanno il vantaggio di rilasciare il principio attivo veicolato in modo programmato ed é quindi possibile veicolare una quantità di farmaco opportuna, evitando il fenomeno di dose dumping e potendo sopperire a specifiche esigenze terapeutiche con la liberazione controllata del principio attivo veicolato. Con una opportuna formulazione del nucleo, e con idonei metodi di controllo in vitro è possibile programmare con notevole precisione il rilascio della sostanza attiva. The pharmaceutical tablets of the invention have the advantage of releasing the active principle delivered in a programmed way and it is therefore possible to deliver an appropriate quantity of drug, avoiding the phenomenon of dose dumping and being able to meet specific therapeutic needs with the controlled release of the active principle conveyed. . With an appropriate formulation of the nucleus, and with suitable in vitro control methods, it is possible to program the release of the active substance with considerable precision.

Le compresse dell'invenzione possono essere prodotte da miscele granulari utilizzando le tecnologie produttive attualmente in uso e quindi con processo di produzione immediatamente trasferibile sul piano industriale. The tablets of the invention can be produced from granular mixtures using the production technologies currently in use and therefore with a production process that can be immediately transferred to the industrial level.

Preferibilmente le compresse presentano una forma sferoidale, o lenticoiare tale da consentire il successivo processo di filmatura. Preferably the tablets have a spheroidal or lenticular shape such as to allow the subsequent filming process.

Infatti per ottenere il rivestimento (b) le compresse oggetto della presente invenzione vengono sottoposte ad una filmatura che consente di ottenere un rivestimento omogeneo e continuo su tutta la superficie della compressa, detto rivestimento essendo applicato allo scopo di proteggere il principio attivo fotosensibile. In fact, to obtain the coating (b) the tablets object of the present invention are subjected to a film coating which allows to obtain a homogeneous and continuous coating on the entire surface of the tablet, said coating being applied in order to protect the photosensitive active principle.

La compressa viene rivestita, secondo le tecniche note (in bassina, in letto fluidizzato e/o con altri procedimenti), con uno strato (film o pellicola) di materiale polimerico solubile oppure permeabile all'acqua e/o a fluidi acquosi. The tablet is coated, according to known techniques (in a pan, in a fluidized bed and / or with other processes), with a layer (film or film) of polymeric material that is soluble or permeable to water and / or aqueous fluids.

Il rivestimento (b) oggetto della presente invenzione che costituisce generalmente tra lo 0,2 ed il 20% in peso, preferibilmente tra il 5 ed il 12% del peso totale, tipicamente contiene pigmenti insolubili e/o sostanze opacizzanti, e polimeri filmogeni idrosolubili, oppure solubili in liquidi acquosi a pH definiti abitualmente impiegati in tecnica farmaceutica quali ad esempio i polimeri acrilici e metacrilici disponibili in commercio con il nome commerciale Eudragit quali ad esempio gli Eudragit E (solubili a pH 5), gli Eudragit L, (solubili da pH 5,5), ed altri derivati naturali sintetici e/o semisintetici della cellulosa, della idrossipropilcellulosa, della idrossipropilmetilcellulosa e suoi derivati. Secondo una soluzione particolarmente preferita si impiega la idrossipropilmeticellulosa a viscosità compresa tra 2 e 500 cP. The coating (b) object of the present invention which generally constitutes between 0.2 and 20% by weight, preferably between 5 and 12% of the total weight, typically contains insoluble pigments and / or opacifying substances, and water-soluble film-forming polymers , or soluble in aqueous liquids at a defined pH usually used in pharmaceutical techniques such as for example the acrylic and methacrylic polymers available on the market under the trade name Eudragit such as for example Eudragit E (soluble at pH 5), Eudragit L, (soluble from pH 5.5), and other natural synthetic and / or semi-synthetic derivatives of cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and its derivatives. According to a particularly preferred solution, hydroxypropylmeticellulose with a viscosity of between 2 and 500 cP is used.

Nella fase di filmatura possono trovare impiego, oltre al materiale polimerico filmogeno sostanze plasticizzanti in grado di conferire a detto rivestimento opportune caratteristiche di adesione e di resistenza . In the film-forming phase, in addition to the film-forming polymeric material, plasticizing substances capable of giving said coating suitable adhesion and resistance characteristics can be used.

Tali sostanze plasticizzanti comprendono i poliossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 50000, olio di ricino idrogenato, derivati siliconici quali simeticone, dietilftalato, trietilcitrato, tributilcitrato, triacetina, dibutil sebacato. These plasticizers include polyoxyethylene glycols with a molecular weight from 400 to 50000, hydrogenated castor oil, silicone derivatives such as simethicone, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, dibutyl sebacate.

Secondo una soluzione particolarmente preferita si impiega come sostanza plasticizzante il simeticone polietilenglicole a peso molecolare 6000 (PEG 6000). According to a particularly preferred solution, simethicone polyethylene glycol with a molecular weight of 6000 (PEG 6000) is used as a plasticising substance.

I pigmenti insolubili generalmente impiegati nel rivestimento (b) della compressa oggetto della presente invenzione sono preferibilmente scelti tra gli ossidi di ferro farmaceuticamente accettabili e il biossido di titanio le sostanze opacizzanti sono preferibilmente scelte tra il talco ed il caolino. I pigmenti insolubili e/o le sostanze opacizzanti sono generalmente presenti in concentrazione compresa tra il 2 e il 40%, ma preferibilmente fra il 2 ed il 30% del peso di detto rivestimento polimerico. The insoluble pigments generally used in the coating (b) of the tablet object of the present invention are preferably selected from pharmaceutically acceptable iron oxides and titanium dioxide, the opacifying substances are preferably selected from talc and kaolin. The insoluble pigments and / or the opacifying substances are generally present in concentrations comprised between 2 and 40%, but preferably between 2 and 30% of the weight of said polymeric coating.

Esempio 1: Preparazione di una serie di (5.000) compresse contenenti 60 mg di Nifedipina Example 1: Preparation of a series of (5,000) tablets containing 60 mg of Nifedipine

1 - a - Composizione del granulato contenente il principio attivo 1 - a - Composition of the granules containing the active ingredient

Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D), le opportune quantità di principio attivo, idrossipropilmetilcellulosa, carbossimetilcellulosa; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 μm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d’aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. Τ2Α (Bachofen - Basel - CH), addizionato silice colloidale, magnesio stearato e talco miscelato per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore. The manufacturing process consists in the preparation of a granulate obtained by mixing, in a sigma mixer mod. Erweka type K 5 (Frankfurt a. M. - D), the appropriate quantities of active principle, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose; the homogeneous mixture of powders is wetted with an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone at 10% (w / v) and the homogeneously moist mass is forced onto a 25 mesh (710 μm) grid obtaining a regular granulate which is dried in a circulation oven air at 40-45 ° C. The granulate, dried to constant weight, is placed in a Turbula mod. Τ2Α (Bachofen - Basel - CH), with the addition of colloidal silica, magnesium stearate and talc mixed for a further 20 minutes. The granulate, lubricated and analyzed as regards the content of active principle, is subjected to the compression step according to schemes well known to all experts in the field.

La macchina comprimitrice é equipaggiata con punzoni circolari bombati di 10 mm di diametro con raggio di curvatura R =12 mm e regolata in modo da produrre compresse del peso medio di 261 mg contenenti 60 mg di nifedipina. The tablet press is equipped with rounded circular punches of 10 mm in diameter with a radius of curvature R = 12 mm and adjusted to produce tablets with an average weight of 261 mg containing 60 mg of nifedipine.

1 - b - Rivestimento per filmatura. 1 - b - Film coating.

Le compresse così ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina e su ciascuna compressa viene applicato un film avente la seguente composizione. The tablets thus obtained are filmed in a pan and a film having the following composition is applied to each tablet.

L’operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox; la dispersione acquosa del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un un sistema a spruzzo airless (tipo Graco). L’operazione di filmatura viene condotta sino all’applicazione di circa 20 mg di rivestimento per compressa. The filming operation is carried out in a traditional stainless steel pan; the aqueous dispersion of the coating polymeric material is sprayed with an airless spray system (such as Graco). The filming operation is carried out until the application of about 20 mg of coating per tablet.

1 - c - Test di dissoluzione. 1 - c - Dissolution test.

Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l’apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXIII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37°C, contenente lo 0.75% di sodiolaurilsolfato. To evaluate the transfer characteristics of the finished systems, equipment 2, paddle (described in USP XXIII) is used, operating at 100 r.p.m. and using as dissolution fluid deionized water at 37 ° C, containing 0.75% of sodiolauryl sulfate.

La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 237 nm utilizzando un sistema automatico di -campionamento e lettura (Spectracomp 602, Advanced Products-Milano) The release of the active ingredient is followed by U.V. spectrophotometric determination. at 237 nm using an automatic sampling and reading system (Spectracomp 602, Advanced Products-Milano)

I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella Γ The results of the tests carried out are shown in table Γ

TABELLA 1° TABLE 1 °

E’ possibile evidenziare che dalle compresse rivestite si ottiene una cessione del principio attivo in modo graduale in un intervallo di tempo di circa 10 ore. It is possible to highlight that from the coated tablets a gradual release of the active ingredient is obtained over a time interval of about 10 hours.

Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione. This behavior fully responds to the objectives of the present invention.

Esempio 2: Preparazione di una serie di compresse (5.000) contenenti 30 mg di Nifedipina. Example 2: Preparation of a series of tablets (5,000) containing 30 mg of Nifedipine.

2 - a - Composizione del granulato contenente il principio attivo 2 - a - Composition of the granules containing the active principle

La composizione del granulato ed il procedimento di fabbricazione sono identici a quanto descritto nell'esempio 1 , al punto 1a. The composition of the granulate and the manufacturing process are identical to that described in example 1, at point 1a.

Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore. The granulate, lubricated and analyzed as regards the content of active principle, is subjected to the compression step according to schemes well known to all experts in the field.

La macchina comprimitrice é equipaggiata con punzoni circolari bombati di 8.0 mm di diametro con raggio di curvatura R =10 mm e regolata in modo da produrre compresse del peso medio di 130.5 mg contenenti 30 mg di nifedipina. The tablet press is equipped with circular convex punches with a diameter of 8.0 mm with a radius of curvature R = 10 mm and adjusted to produce tablets with an average weight of 130.5 mg containing 30 mg of nifedipine.

2 - b - Rivestimento per filmatura. 2 - b - Film coating.

Le compresse cosi ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina e su ciascuna compressa viene applicato un film avente la seguente composizione. The tablets thus obtained are filmed in a pan and a film having the following composition is applied to each tablet.

L’operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox; la dispersione acquosa del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d’aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1.0 mm). L'operazione di filmatura viene condotta sino all’applicazione di circa 15 mg di rivestimento per compressa. The filming operation is carried out in a traditional stainless steel pan; the aqueous dispersion of the polymeric coating material is sprayed with a traditional air jet system (type Asturo Mec with 1.0 mm nozzle). The filming operation is carried out until the application of about 15 mg of coating per tablet.

2 - c - Test di dissoluzione. 2 - c - Dissolution test.

Il test di dissoluzione viene effettuato nelle condizioni riportate nell’esempio 1 al punto 1- c. The dissolution test is carried out under the conditions reported in example 1 at point 1- c.

I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella ΙI The results of the tests carried out are shown in table ΙI

TABELLA II ° TABLE II °

E’ possibile evidenziare che dalle compresse rivestite si ottiene una cessione del principio attivo in modo graduale in un intervallo di tempo di circa 6 ore It is possible to highlight that from the coated tablets a gradual release of the active ingredient is obtained over a time interval of about 6 hours

Esempio 3: Preparazione di una serie di (5.000) compresse contenenti 80 mg di Nicardipina Example 3: Preparation of a series of (5,000) tablets containing 80 mg of Nicardipine

3 - a - Composizione del granulato contenente il principio attivo 3 - a - Composition of the granules containing the active principle

Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D), le opportune quantità di principio attivo, idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 μm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d’aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato silice colloidale, magnesio stearato e talco miscelato per ulteriori 20 minuti. The manufacturing process consists in the preparation of a granulate obtained by mixing, in a sigma mixer mod. Erweka type K 5 (Frankfurt a. M. - D), the appropriate quantities of active ingredient, hydroxypropylmethylcellulose, mannitol; the homogeneous mixture of powders is wetted with an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone at 10% (w / v) and the homogeneously moist mass is forced onto a 25 mesh (710 μm) grid obtaining a regular granulate which is dried in a circulation oven air at 40-45 ° C. The granulate, dried to constant weight, is placed in a Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), with the addition of colloidal silica, magnesium stearate and talc mixed for a further 20 minutes.

La macchina comprimitrice é equipaggiata con punzoni circolari bombati di 10 mm di diametro con raggio di curvatura R =12 mm e regolata in modo da produrre compresse del peso medio di 320 mg contenenti 80 mg di nicardipina. The tablet press is equipped with rounded circular punches of 10 mm in diameter with a radius of curvature R = 12 mm and adjusted to produce tablets with an average weight of 320 mg containing 80 mg of nicardipine.

3 - b - Rivestimento per filmatura. 3 - b - Film coating.

L'operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox; la dispersione acquosa del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d'aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1,0 mm) oppure con un sistema a spruzzo airless (tipo Graco). L’operazione di filmatura viene condotta sino all’applicazione di circa 7.5 mg di rivestimento per compressa. The filming operation is carried out in a traditional stainless steel pan; the aqueous dispersion of the polymeric coating material is sprayed with a traditional air jet system (Asturo Mec type with 1.0 mm nozzle) or with an airless spray system (Graco type). The filming operation is carried out until the application of about 7.5 mg of coating per tablet.

3 - c - Test di dissoluzione. 3 - c - Dissolution test.

Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l’apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 1 litro di fluido gastrico simulato a pH1.2, a 37° To evaluate the transfer characteristics of the finished systems, equipment 2, paddle (described in USP XXII) is used, operating at 100 r.p.m. and using as dissolution fluid 1 liter of simulated gastric fluid at pH 1.2, at 37 °

La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 240 nm utilizzando un sistema automatico di -campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products-Milano). The release of the active ingredient is followed by U.V. spectrophotometric determination. at 240 nm using an automatic sampling and reading system (Spectracomp 602 of Advanced Products-Milan).

I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella ΙΙI The results of the tests carried out are shown in table ΙΙI

TABELLA III° TABLE III °

Ε' possibile evidenziare che dalle compresse rivestite si ottiene una cessione del principio attivo in modo graduale in un intervallo di tempo di circa 12-14 ore. It is possible to highlight that from the coated tablets a gradual release of the active principle is obtained over a time interval of about 12-14 hours.

Esempio 4: Preparazione di una serie di (5.000) compresse contenenti 40 mg di Nicardipina Example 4: Preparation of a series of (5,000) tablets containing 40 mg of Nicardipine

La composizione del granulato ed il procedimento di fabbricazione sono identici a quanto descritto nell’esempio 3, al punto 3a. The composition of the granulate and the manufacturing process are identical to what is described in example 3, in point 3a.

II granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alia fase di compressione secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore. The granulate, lubricated and analyzed as regards the content of active principle, is subjected to the compression step according to schemes well known to all those skilled in the art.

La macchina comprimitrice é equipaggiata con punzoni circolari bombati di 8.0 mm di diametro con raggio di curvatura R =10 mm e regolata in modo da produrre compresse del peso medio di 160 mg contenenti 40 mg di nicardipina. The tablet press is equipped with circular convex punches of 8.0 mm in diameter with a radius of curvature R = 10 mm and adjusted to produce tablets with an average weight of 160 mg containing 40 mg of nicardipine.

4 - b - Rivestimento perfiimatura. 4 - b - Perfiimatura coating.

Le compresse così ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina e su ciascuna compressa viene applicato un film avente la composizione -riportata nell'esempio 3 al punto 3-b. The tablets thus obtained are subjected to film coating in the pan and a film having the composition reported in example 3 at point 3-b is applied to each tablet.

4 - c - Test di dissoluzione. 4 - c - Dissolution test.

Il test di dissoluzione viene effettuato come riportato nell'esempio 3 al punto 3 -c. The dissolution test is carried out as reported in example 3 at point 3 -c.

I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella IV° The results of the tests carried out are shown in table IV °

TABELLA IV° TABLE IV

Ε' possibile evidenziare che dalle compresse rivestite si ottiene una cessione del principio attivo in modo graduale in un intervallo di tempo di circa 9 - 10 ore. It is possible to highlight that from the coated tablets a gradual release of the active principle is obtained over a time interval of about 9 - 10 hours.

Claims

CLAIMS 1. Controlled-release tablet containing an active ingredient with calcium antagonist and / or antihypertensive activity including: a) a core containing the aforementioned active ingredient dispersed in a matrix consisting of hydroxypropylmethylcellulose with viscosity between 2,000 and 100,000 cP, b) a coating in the form of a film capable of protecting said active ingredient from light, characterized in that the weight ratio between said active principle and the hydroxypropylmethylcellulose, constituting said matrix, is comprised between: 0.5 and 2.5.

2. The tablet according to claim 1, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose constituting said matrix is contained in quantities ranging from 10 to 50% of the total weight of said tablet.

The tablet according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the active principle is selected from the class consisting of amlodipine, nifedipine, nitrendipine, nicardipine, nimodipine.

4. The tablet according to claim 3, characterized in that said active principle is nifedipine.

5. The tablet according to claim 4, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose used in the core (a) has a viscosity equal to 15000 cP and the nifedipine / hydroxypropylmethylcellulose weight ratio is between 0.5 and 1.0.

The tablet according to claim 3, characterized in that the active principle is nicardipine.

7. The tablet according to claim 6, characterized in that a mixture of hydroxypropylmethylcellulose with a viscosity of 4000 and 15,000 cP, respectively, is used in the core (a), in which the weight ratio between the two components of said mixture is between 0, 5 and 2.0, and the weight ratio of nicardipine / total hydroxypropylmethylcellulose is between 1 and 1.8.

8. The tablet according to claim 7 characterized in that the ratio of hydroxypropylmethylcellulose 4000 cP / hydroxypropylmethylcellulose 15000 cP is comprised between 0.7 and 1.3.

The tablet according to any one of claims 1-8, characterized in that the core (a) also contains at least one hydrophilic adjuvant substance.

10. The tablet according to claim 9, characterized in that said hydrophilic substance is selected from the group consisting of mannitol, cross-linked sodium carboxymethylcellulose in a weight ratio hydroxypropylmethylcellulose / crosslinked sodium carboxymethylcellulose or mannitol comprised between: 0.1 and 2.0.

11. The tablet according to claim 10, characterized in that, when it contains nifedipine, cross-linked sodium carboxymethylcellulose is used as the hydrophilic substance and the weight ratio of cross-linked hydroxypropylmethylcellulose / sodium carboxymethylcellulose is between 0.7 and 1.3.

12. The tablet according to claim 10, characterized in that when it contains nicardipine, mannitol is used as the hydrophilic substance and in this case the hydroxypropylmethylcellulose / mannitol weight ratio is comprised between 0.2 and 0.8.

The tablet according to any one of claims 1-12, characterized in that it contains other adjuvant substances selected from the group consisting of buffering substances, diluents, binding agents, lubricating agents, and mixtures of said adjuvant substances.

The tablet according to any one of claims 1-13, characterized in that the coating (b) constitutes between 0.2 and -20% by weight of the total weight of the tablet.

The tablet according to any one of claim 14, characterized in that the coating (b) constitutes between 5 and 12% of the total weight of the tablet.

The tablet according to any one of claims 14 or 15 characterized in that the coating (b) contains insoluble pigments and / or opacifying substances, water-soluble film-forming polymers, or soluble in aqueous liquids at defined pH usually used in pharmaceutical technique.

17. The tablet according to claim 16, characterized in that said film-forming polymer contained in the coating (b) is hydroxypropyl metheticellulose with a viscosity comprised between 2 and 500 cP.

The tablet according to any one of claims 14-17, wherein the coating (b) further contains a plasticizer.

19. The tablet according to claim 18, characterized in that said plasticizer is simethicone and PEG 6000.

The tablet according to any one of claims 14-19, characterized in that the insoluble pigments and opacifying substances are present in the coating (b) in a concentration comprised between 2 and 40% by weight of the total weight of the coating.

The tablet according to claim 20, characterized in that the insoluble pigments and the opacifying substances are present in a concentration comprised between 2 and 30% by weight of the total weight of the coating.

The tablet according to any one of claims 14-21, characterized in that in the coating (b) the insoluble pigments are selected from the pharmaceutically acceptable iron oxides and the titanium dioxide and the opacifying substances are selected from the talc and the kaolin.