ITMI971372A1

ITMI971372A1 - USEFUL MEDICATION FOR REDUCE MASS AND INCREASE LEAN MASS IN WOMEN IN MENOPAUSE AND IN BOTH SEXES IN THE SECOND

Info

Publication number: ITMI971372A1
Application number: IT97MI001372A
Authority: IT
Inventors: Tiziano Camponovo
Original assignee: Sunnimex Ltd
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1997-06-11
Publication date: 1998-12-11
Also published as: IT1292129B1; AU7918798A; ITMI971372A0; WO1998056386A1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "MEDICAMENTO UTILE PER RIDURRE LA MASSA GRASSA ED AUMENTARE LA MASSA MAGRA NELLA DONNA IN MENOPAUSA ED IN ENTRAMBI I SESSI NELLA SECONDA E TERZA ETÀ'" Description of the industrial invention entitled: "MEDICATION USEFUL TO REDUCE FAT MASS AND INCREASE LEAN MASS IN WOMEN IN MENOPAUSE AND IN BOTH SEXES IN THE SECOND AND THIRD AGE"

La presente invenzione'si riferisce all'uso di androst-5-ene-30,17β-diolo per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento degli stati di carenza di ormoni delta 5-androsten derivati, in particolare per indurre una diminuzione dell'adipe e un aumento della massa magra in donne in menopausa oppure in un soggetto umano nella seconda e terza età. The present invention relates to the use of androst-5-ene-30,17β-diol for the preparation of a medicament useful for the treatment of the deficiency states of delta 5-androsten derivatives hormones, in particular to induce a decrease in fat and an increase in lean mass in menopausal women or in a human subject in the second and third age.

Sfondo dell'invenzione Background of the invention

L'aumento di tessuto adiposo e la riduzione del tessuto proteico è una alterazione metabolica che si riscontra con particolare frequenza nelle donne in post-menopausa (Aloia JF, et al., Am.J. Obstet Gynecol. The increase in adipose tissue and the reduction of protein tissue is a metabolic alteration that is found with particular frequency in postmenopausal women (Aloia JF, et al., Am.J. Obstet Gynecol.

122:896-900, 1995)ed in entrambi i sessi nella seconda e terza età. 122: 896-900, 1995) and in both sexes in the second and third age.

L 'androst-5-ene-30,17β-diolo è uno steroide a 19 atomi di carbonio che viene prodotto fisiologicamente dal surrene umano. Questo ormone è contenuto normalmente nel sangue a concentrazioni di circa 4,5 nanomoli per litro. I valori ematici di questo ormone si riducono nella donna in menopausa (Cummings AC, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 54:1069-71, 1982), nell'obeso (Tchernof A, et al. Metab. 44:517-19, 1995) e con l'avanzare dell'età in entrambi i sessi (Parker LN.Academic. Press,New York, 615 pp, 1989). L'androst-5-ene-3P,17P-diolo è noto per il suo uso come anabolizzante, ossia favorisce l'aumento della massa muscolare. Androst-5-ene-30,17β-diol is a 19-carbon steroid that is physiologically produced by the human adrenal. This hormone is normally contained in the blood at concentrations of about 4.5 nanomoles per liter. The blood values of this hormone are reduced in the postmenopausal woman (Cummings AC, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 54: 1069-71, 1982), in the obese (Tchernof A, et al. Metab. 44) : 517-19, 1995) and with advancing age in both sexes (Parker LN.Academic. Press, New York, 615 pp, 1989). Androst-5-ene-3P, 17P-diol is known for its use as an anabolic, i.e. it promotes the increase of muscle mass.

L'androstenediolo viene prodotto dal surrene per idrossilazione del DHEA (deidropiandrosterone). Il destino metabolico dell'androstenediolo è molteplice. Una parte di questo ormone si idrossila e forma androstenetrioli sia a che β. Ε' interessante sottolineare che il DHEA, 1'androstenediolo ed il suo derivato 7β-idrossilato sono stimolanti immunologici (Padgett DA. J. Immunol.153:1544-52. 1994) . Questo ormone è convertito dai tessuti periferici in androgeni (in prevalenza androstenedione e, in quantità minore, testosterone) ed estrogeni (in prevalenza estrone, in quantità minore estradiolo) per azione degli enzimi 17β deidrogenasi, 3β-deidrogenasi, 5-Δ 4 isomerasi e 5a reduttasi e aromatasi, contenuti in prevalenza nel tessuto adiposo (Feher T. Endocrinologie. SQ: 173-180, 1982; Deslyper JP, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. £1: 564-570, 1985; Kilinger DW. Ann. NY Acad. Sci. Androstenediol is produced from the adrenal gland by hydroxylation of DHEA (dehydropiandrosterone). The metabolic fate of androstenediol is manifold. Some of this hormone hydroxylates and forms both a and β androstenetriols. It is interesting to underline that DHEA, androstenediol and its 7β-hydroxylated derivative are immunological stimulants (Padgett DA. J. Immunol. 153: 1544-52. 1994). This hormone is converted by peripheral tissues into androgens (mainly androstenedione and, to a lesser extent, testosterone) and estrogen (mainly estrone, to a lesser extent estradiol) by the action of the enzymes 17β dehydrogenase, 3β-dehydrogenase, 5-Δ 4 isomerase and 5a reductase and aromatase, mainly contained in adipose tissue (Feher T. Endocrinologie. SQ: 173-180, 1982; Deslyper JP, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. £ 1: 564-570, 1985; Kilinger DW Ann. NY Acad. Sci.

595:199-214. 1990) . 595: 199-214. 1990).

Nella post-menopausa la donna tende spontaneamente ad aumentare di peso per aumento della massa adiposa, mentre diminuisce la sua forza fisica per riduzione della muscolatura (Aloia JF, et al. Am. J. Obstet Gynecol. 112:896-900, 1995; Morales AJ, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. l≤:1360-67, 1994). Questi fenomeni si accompagnano a modificazioni della sessualità, riduzione della libido, riduzione dello stato di benessere generale, stanchezza fisica e psichica. La terapia con estrogeni, adottata da molti anni per la prevenzione ed il trattamento della menopausa, non aumentata 1'androstenediolo ematico nè modifica il rapporto massa grassa/massa magra che si sposta a favore della massa grassa. Spesso la sessualità, la libido e lo stato di benessere non vengono riportati alla norma dal trattamento estrogeno. Riassunto dell'invenzione In the postmenopausal woman, the woman spontaneously tends to gain weight due to an increase in adipose mass, while her physical strength decreases due to muscle reduction (Aloia JF, et al. Am. J. Obstet Gynecol. 112: 896-900, 1995; Morales AJ, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. L≤: 1360-67, 1994). These phenomena are accompanied by modifications of sexuality, reduction of libido, reduction of the state of general well-being, physical and mental fatigue. Estrogen therapy, adopted for many years for the prevention and treatment of menopause, does not increase the blood androstenediol nor does it change the fat / lean mass ratio which shifts in favor of fat mass. Often sexuality, libido and well-being are not brought back to normal by estrogen treatment. Summary of the invention

E' stato ora sorprendentemente trovato che la somministrazione di androst-5-ene-3β,17β-diolo negli stati di carenza di ormoni delta 5-androsten derivati riduce la massa grassa, favorendo l'aumento della massa magra fino a ristabilire un corretto rapporto tra le due. It has now been surprisingly found that the administration of androst-5-ene-3β, 17β-diol in the states of deficiency of the hormone delta 5-androsten derivatives reduces fat mass, favoring the increase in lean mass until a correct ratio is restored. between both.

Pertanto è un oggetto della presente invenzione l'uso di androst-5-ene-3β,17β-diolo per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento degli stati di carenza dei suddetti ormoni. Therefore an object of the present invention is the use of androst-5-ene-3β, 17β-diol for the preparation of a medicament useful for the treatment of the deficiency states of the aforesaid hormones.

In particolare, è un oggetto della presente invenzione l'uso di androst-5-ene-3β,17β-diolo per la preparazione di un medicamento utile per indurre una diminuzione dell'adipe e un aumento della massa magra in donne in menopausa. In particular, the use of androst-5-ene-3β, 17β-diol for the preparation of a medicament useful for inducing a decrease in fat and an increase in lean mass in postmenopausal women is an object of the present invention.

Tale medicamento è comunque utile per indurre una diminuzione dell'adipe e un aumento della massa magra in un soggetto umano nella seconda e terza età. However, this medicine is useful for inducing a decrease in fat and an increase in lean mass in a human subject in the second and third age.

E' un altro oggetto dell'invenzione una composizione farmaceutica contenente una quantità efficace di androst-5-ene-3β,17β-diolo come principio attivo in miscela con eccipienti e veicoli farmaceuticamente accettabili, in particolare una composizione atta alla somministrazione orale. Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing an effective amount of androst-5-ene-3β, 17β-diol as an active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients and vehicles, in particular a composition suitable for oral administration.

Vantaggiosamente, l'uso di androst-5-ene-3β,17β-diolo secondo la presente invenzione comporta uria attività androgena assai più modesta e, in paragone con DHEA, risultano molto ridotte le quantità efficaci di principio attivo. Advantageously, the use of androst-5-ene-3β, 17β-diol according to the present invention involves a much more modest androgenic activity and, in comparison with DHEA, the effective quantities of active principle are very small.

Descrizione dettagliata dell'invenzione Detailed description of the invention

In accordo con la presente invenzione, il medicamento contenente androst-5-ene-3p,17p-diolo è indicato per il trattamento degli stati di carenza degli ormoni delta 5-androsten derivati,prodotti dal surrene: 1) nel trattamento di stati fisiopatologici caratterizzati da astenia, stanchezza, diminuzione del desiderio sessuale, diminuzione della forza muscolare, riduzione dello stato di benessere generale,quali si possono presentare nella post-menopausa ed in entrambi i sessi nella seconda e terza età; In accordance with the present invention, the medicament containing androst-5-ene-3p, 17p-diol is indicated for the treatment of the deficiency states of the delta 5-androsten derived hormones, produced by the adrenal gland: 1) in the treatment of pathophysiological states characterized asthenia, fatigue, decreased sexual desire, decreased muscle strength, reduced general well-being, which can occur in post-menopause and in both sexes in the second and third age;

2) nel riequilibrare massa grassa e massa magra in un rapporto più appropriato,simile a quello che si ha nell'adulto sano; 2) in rebalancing fat mass and lean mass in a more appropriate ratio, similar to that found in a healthy adult;

3) nel trattamento delle situazioni che si accompagnano a riduzione della produzione surrenalica di androstenediolo, con relativa diminuzione della concentrazione ematica; 3) in the treatment of situations that accompany a reduction in adrenal production of androstenediol, with a relative decrease in blood concentration;

4) nella prevenzione delle alterazioni metaboliche e psicofisiche che si manifestano nella menopausa e nell'invecchiamento; 4) in the prevention of metabolic and psychophysical alterations that occur in menopause and aging;

5) il prodotto può essere, infine, somministrato a uomini dopo i 50 anni per correggere i sintomi da climaterio e ridurre il tessuto adiposo. 5) the product can finally be administered to men after the age of 50 to correct the symptoms of climacteric and reduce adipose tissue.

L'androst-5-ene-3β,17β-diolo può essere somministrato con altri prodotti attivi o direttamente associato a questi, in post-menopausa e nella seconda e terza età. In particolare esso può essere somministrato con estrogeni ed estro-progestinici nella prevenzione e nel trattamento dei sintomi e complicanze della menopausa. Androst-5-ene-3β, 17β-diol can be administered with other active products or directly associated with these, in post-menopause and in the second and third age. In particular, it can be administered with estrogen and estrogen-progestogen in the prevention and treatment of symptoms and complications of menopause.

Secondo l'invenzione le dosi utili di androst-5-ene-3β,17β-diolo sono comprese tra 5 e 30 mg/die per os. According to the invention, the useful doses of androst-5-ene-3β, 17β-diol are comprised between 5 and 30 mg / day per os.

Secondo la presente invenzione, la somministrazione di androstenediolo in donne in post-menopausa riduce la massa grassa mentre gli estrogeni non la modificano, il che suggerisce un'attività regolatoria dell'androstenediolo sul tessuto adiposo. Quest'azione non sembra essere posseduta dal deidroepiandrosterone (DHEA), un altro steroide C19 precursore dell'androstenediolo che possiede, come quest'ultimo, un'azione anabolizzante proteica. Infatti il trattamento dei soggetti obesi con DHEA non sembra ridurre la massa grassa (Usiskin KS, et al. Int. J. Obes. H:457-463, 1990). Khaw KT, et al. (Ann. Epidemiol. 2'·675-682, 1992) hanno riportato che nell'uomo non esiste alcun tipo di correlazione tra concentrazioni ematiche di Δ4-androstenedione (un altro androgeno debole) e testosterone e la distribuzione di grasso, quando i risultati venivano corretti per età e indice di massa corporea, escludendo l'esistenza di una relazione causaeffetto tra questi due ormoni e la distribuzione di grasso nell'uomo. Un'azione equilibratrice dell'androstenediolo sulla massa adiposa è, quindi, del tutto inaspettata, mentre atteso era il suo effetto anabolico proteico. According to the present invention, the administration of androstenediol in postmenopausal women reduces fat mass while estrogens do not modify it, which suggests a regulatory activity of androstenediol on adipose tissue. This action does not seem to be possessed by dehydroepiandrosterone (DHEA), another C19 steroid precursor of androstenediol which, like the latter, possesses a protein anabolic action. In fact, the treatment of obese subjects with DHEA does not seem to reduce fat mass (Usiskin KS, et al. Int. J. Obes. H: 457-463, 1990). Khaw KT, et al. (Ann. Epidemiol. 2 '· 675-682, 1992) reported that in humans there is no correlation between blood concentrations of Δ4-androstenedione (another weak androgen) and testosterone and fat distribution, when the results they were corrected for age and body mass index, excluding the existence of a cause and effect relationship between these two hormones and the distribution of fat in humans. A balancing action of androstenediol on the adipose mass is therefore completely unexpected, while its anabolic protein effect was expected.

Un altro vantaggio portato dalla presente invenzione è che il principio attivo è praticamente privo di tossicità. Another advantage brought by the present invention is that the active principle is practically free from toxicity.

Per quanto concerne l'applicabilità industriale, i medicamenti secondo la presente invenzione sono sotto forma di composizioni farmaceutiche. Dette composizioni, che costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione, saranno preparate secondo i convenzionali metodi noti al tecnico esperto del settore. Tali metodi sono ad esempio descritti in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Company, New York, U.S.A.. As far as industrial applicability is concerned, the medicaments according to the present invention are in the form of pharmaceutical compositions. Said compositions, which constitute a further object of the invention, will be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art. Such methods are for example described in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Company, New York, U.S.A ..

Le composizioni secondo l'invenzione contengono una quantità efficace di principio attivo in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili. In particolare le conposizioni saranno sotto forma di unità di dosaggio atte alla somministrazione di 5-30 mg, preferibilmente 10 mg, al giorno. Le unità di dosaggio possono essere singole o suddivise nella dose terapeutica giornaliera. The compositions according to the invention contain an effective amount of active principle in admixture with pharmaceutically acceptable carriers and excipients. In particular the compositions will be in the form of dosage units suitable for the administration of 5-30 mg, preferably 10 mg, per day. The dosage units can be single or divided into the daily therapeutic dose.

Esempi di composizioni farmaceutiche sono conpresse, capsule, pillole, soluzioni, sciroppi, forme iniettabili, forme topiche, quali creme o unguenti, oppure forme transdermiche quali cerotti, ed altre forme per la somministrazione rettale. Examples of pharmaceutical compositions are tablets, capsules, pills, solutions, syrups, injectable forms, topical forms, such as creams or ointments, or transdermal forms such as patches, and other forms for rectal administration.

Il seguente esempio illustra ulteriormente l'invenzione. The following example further illustrates the invention.

ESEMPIO EXAMPLE

Lo studio è stato condotto su 14 donne di età compresa tra i 52-54 anni. Tutte le donne erano in amenorrea da circa 6-12 mesi ed avevano bassi valori di estradiolo. I soggetti vennero trattati con una terapia di base comprendente: estrogeni coniugati, 0,625 mg/die, per 28 giorni più medrossiprogesterone acetato, 10 mg/die, per 11 giorni con pausa di una settimana, per 5 cicli complessivi. In sette soggetti, oltre alla terapia di base, fu somministrato placebo; negli altri 7 soggetti, oltre alla terapia di base, fu somministrato androst-5-ene-3β,17β-diolo. Massa grassa, massa magra, massa ossea, peso corporeo vennero valutati con DEXA HOLOGIC.Qui di seguito vengono riportati i valori medi percentuali · di massa grassa e massa magra dei due gruppi di soggetti prima del trattamento, durante i trattamenti con estroprogestinici e con estroprogestinici androst-5-ene-3β,17p-diolo 10 mg/die. The study was conducted on 14 women aged 52-54 years. All the women had been in amenorrhea for about 6-12 months and had low estradiol values. The subjects were treated with a basic therapy comprising: conjugated estrogens, 0.625 mg / day, for 28 days plus medroxyprogesterone acetate, 10 mg / day, for 11 days with a one-week break, for a total of 5 cycles. In addition to basic therapy, seven subjects were given placebo; in the other 7 subjects, in addition to basic therapy, androst-5-ene-3β, 17β-diol was administered. Fat mass, lean mass, bone mass, body weight were evaluated with DEXA HOLOGIC The following are the mean percentage values of fat mass and lean mass of the two groups of subjects before treatment, during treatments with estrogen and progestogen. androst-5-ene-3β, 17p-diol 10 mg / day.

Le differenze tra valori basali e valori dopo trattamento sono state significative sia per massa grassa (p<0,01) che per massa magra (p<0,01).Si è osservata una tendenza a diminuire del colesterolo totale mentre il colesterolo HDL è rimasto invariato. The differences between baseline and post-treatment values were significant for both fat mass (p <0.01) and lean mass (p <0.01). A tendency to decrease in total cholesterol was observed while HDL cholesterol was remained unchanged.

Questi dati confermano che gli estroprogestinici, somministrati durante la post-menopausa, sono incapaci di riequilibrare il rapporto massa grassa/massa magra. L'aggiunta di androst-5-ene-3β,17β-diolo agli estroprogestinici ha aumentato in modo significativo la massa magra e ridotto in modo altrettanto significativo la massa grassa. Il peso delle pazienti e la massa ossea al termine della terapia (dopo 8 mesi) risultavano praticamente sovrapponibili a quelli iniziali. Tuttavia il rapporto massa grassa/massa magra si è spostato verso la massa magra. These data confirm that estrogen-progestins, administered during post-menopause, are unable to rebalance the fat / lean mass ratio. The addition of androst-5-ene-3β, 17β-diol to estrogen progestins significantly increased lean mass and significantly reduced fat mass. The weight of the patients and the bone mass at the end of the therapy (after 8 months) were practically comparable to the initial ones. However, the fat / lean mass ratio has shifted towards lean mass.

La terapia con androst-5-ene-30,17β-diolo protratta per 5 mesi non ha indotto significative alterazioni del colesterolo totale,colesterolo LDL, trigliceridi e glicemia. Non è stato dimostrato, inoltre, un significativo aumento degli androgeni circolanti: testosterone libero e androstenedione mostravano una tendenza ad aumentare, l'aumento non essendo tuttavia significativo alle dosi usate. Si è notato inoltre un miglioramento della sessualità, un maggior senso di benessere generale in tutte le donne trattate; il senso d'astenia era ridotto nelle pazienti in cui era presente il sintomo. Therapy with androst-5-ene-30,17β-diol continued for 5 months did not induce significant alterations in total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides and glycaemia. Furthermore, a significant increase in circulating androgens has not been demonstrated: free testosterone and androstenedione showed a tendency to increase, the increase however not being significant at the doses used. There was also an improvement in sexuality, a greater sense of general well-being in all the women treated; the sense of asthenia was reduced in the patients in which the symptom was present.

Claims

CLAIMS 1. Use of androst-5-ene-3P, 17P-diol for the preparation of a medicament useful for the treatment of deficiency states of delta 5-androsten derived hormones.

2. Use of androst-5-ene-3P, 17p-diol for the preparation of a drug useful for inducing a decrease in fat and an increase in lean mass in menopausal women.

Use according to claim 2, where androst-5-ene-3p, 17p-diol is in association with other active ingredients.

4. Use according to claim 3, wherein said other active principles are estrogens and / or estrogen-progestogens.

5. Use of androst-5-ene-3p, 17p-diol for the preparation of a drug useful for inducing a decrease in fat and an increase in lean mass in a human subject in the second and third age.

6. Pharmaceutical composition containing an effective amount of androst-5-ene-3p, 17p-diol as active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients and vehicles.

7. Pharmaceutical composition according to claim 6, containing an amount of active principle for a daily administration of between 5 and 30 mg.

8. Composition according to claim 6 or 7 for oral administration.