ITMI961171A1 - IMPLANTABLE CONTAINMENT APPARATUS FOR A THERAPEUTIC DEVICE AND METHOD FOR CHARGING AND RECHARGING THE DEVICE ITSELF - Google Patents

IMPLANTABLE CONTAINMENT APPARATUS FOR A THERAPEUTIC DEVICE AND METHOD FOR CHARGING AND RECHARGING THE DEVICE ITSELF Download PDF

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ITMI961171A1
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implantable
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therapeutic
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IT96MI001171A
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Mark D Butler
Daniel F Davidson
Stanley L Mish
James W Moore Iii
Original Assignee
Gore Hybrid Technologies Inc
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Description

Titolo: "Apparecchio di contenimento impiantabile per un dispositivo terapeutico e metodo per caricarvi e ricaricarvi il dispositivo stesso" Title: "Implantable containment device for a therapeutic device and method for charging and recharging the device itself"

DESCRIZIONE DESCRIPTION

Settore dell'invenzione Sector of the invention

La presente invenzione riguarda in generale un apparecchio di contenimento impiantabile realizzato in materiale a permeabilità selettiva. In particolare, l'apparecchio di contenimento impiantabile viene usato per contenere un dispositivo terapeutico, come ad esempio un dispositivo erogatore di farmaci, un dispositivo d'incapsulamento cellulare, od un dispositivo di terapia genica. Un dispositivo terapeutico può essere facilmente collocato e ricollocato in un apparecchio secondo la presente invenzione senza danneggiare tessuti associati al materiale a permeabilità selettiva dell'apparecchio. The present invention generally relates to an implantable containment apparatus made of selective permeability material. In particular, the implantable containment apparatus is used to contain a therapeutic device, such as a drug delivery device, a cell encapsulation device, or a gene therapy device. A therapeutic device can be easily placed and relocated in an apparatus according to the present invention without damaging tissues associated with the selective permeability material of the apparatus.

S£ondo_dell 'invenzione S £ ondo_of the invention

Nel corso degli anni, sono stati divulgati vari dispositivi terapeutici impiantabili, come ad esempio dispositivi d'erogazione di farmaci, di terapia genica e di incapsulamento cellulare. Una peculiarità comune alla maggioranza di questi dispositivi è l'uso di membrane selettivamente permeabili o semipermeabili per realizzare la totalità o parte del dispositivo. Over the years, various implantable therapeutic devices have been disclosed, such as drug delivery, gene therapy and cell encapsulation devices. A peculiarity common to the majority of these devices is the use of selectively permeable or semipermeable membranes to realize all or part of the device.

Queste membrane contengono i rispettivi agenti terapeutici e sistemi d'erogazione all'interno del particolare dispositivo, mentre sono permeabili dal prodotto terapeutico desiderato. Nel caso dei dispositivi d'incapsulamento cellulare, le membrane sono permeabili anche da sostanze sostenenti la vita e da prodotti di scarto cellulare. These membranes contain the respective therapeutic agents and delivery systems within the particular device, while they are permeable to the desired therapeutic product. In the case of cellular encapsulation devices, membranes are also permeable to life-sustaining substances and cellular waste products.

Allorché impiantati in un soggetto ricevente, la tipica risposta biologica di un soggetto ricevente alla maggioranza di questi dispositivi terapeutici è la formazione di una capsula fibrotica attorno al dispositivo. Con la maggioranza dei dispositivi d'erogazione di farmaci e di terapia genica, questo può limitare le prestazioni del dispositivo, particolarmente quando l'agente terapeutico abbia semivita breve. Per i dispositivi d'incapsulamento cellulare, una capsula fibrotica avvolgente il dispositivo nella maggioranza dei casi priva le cellule incapsulate dello scambio, sostenitore di vita, di nutrienti e di prodotti di scarto con tessuti di un soggetto ricevente. Il risultato è di regola mortale per le cellule incapsulate. Inoltre, una capsula fibrotica avvolgente un dispositivo terapeutico rende solitamente difficile il recupero chirurgico del dispositivo. When implanted in a recipient, the typical biological response of a recipient to most of these therapeutic devices is the formation of a fibrotic capsule around the device. With most drug delivery and gene therapy devices, this can limit the performance of the device, particularly when the therapeutic agent has a short half-life. For cellular encapsulation devices, a fibrotic capsule enveloping the device in most cases deprives the encapsulated cells of the life-sustaining, nutrient, and waste product exchange with tissues of a recipient. The result is usually fatal to encapsulated cells. In addition, a fibrotic capsule enveloping a therapeutic device usually makes surgical recovery of the device difficult.

Quando certi dispositivi terapeutici vengono impiantati in un soggetto ricevente, tessuti vascolari di un soggetto ricevente possono essere prevalentemente stimolati a crescere in contatto diretto o quasi con il dispositivo. Da una parte, questo è desiderabile perché il prodotto terapeutico del dispositivo può allora essere immesso direttamente nella circolazione di un soggetto ricevente attraverso i tessuti vascolari che sono in contatto con il dispositivo. D'altra parte, questo è indesiderabile perché, una volta che tessuti vascolari di un soggetto ricevente siano cresciuti in contatto con uno di tali dispositivi terapeutici impiantati, la rimozione del dispositivo comporta la dissezione chirurgica dei tessuti per mettere allo scoperto e rimuovere il dispositivo. La dissezione chirurgica di tessuti vascolari, in particolare di tessuto capillare, può sovente essere una procedura difficile e dolorosa. Siano essi incapsulati in una capsula fibrotica o circondati da tessuto vascolare, il problema del recupero di questi dispositivi impiantati rappresenta un inconveniente considerevole dei dispositivi. When certain therapeutic devices are implanted in a recipient subject, the vascular tissues of a recipient subject may be predominantly stimulated to grow in direct or nearly direct contact with the device. On the one hand, this is desirable because the therapeutic product of the device can then be directly introduced into the circulation of a recipient subject through the vascular tissues which are in contact with the device. On the other hand, this is undesirable because, once a recipient subject's vascular tissues have grown in contact with one of such implanted therapeutic devices, removal of the device involves surgical dissection of the tissues to expose and remove the device. Surgical dissection of vascular tissue, particularly capillary tissue, can often be a difficult and painful procedure. Whether encapsulated in a fibrotic capsule or surrounded by vascular tissue, the problem of retrieving these implanted devices is a major drawback of the devices.

Per i dispositivi d'incapsulamento cellulare, un'alternativa al recupero e sostituzione in un soggetto ricevente dell'intero dispositivo è quella di recuperare e sostituire le cellule contenute nel dispositivo. Il brevetto statunitense N° 5.387.237, concesso a nome Fournier ed altri, è un esempio rappresentativo di un dispositivo d'incapsulamento cellulare che presenta almeno un'apertura d'accesso al dispositivo attraverso la quale possono essere introdotte e rimosse cellule. Cellule vengono introdotte e rimosse in questo, ed altri dispositivi analoghi, come sospensione od impasto. Dato che i dispositivi d'incapsulamento cellulare sono in maggioranza destinati a correggere una deficienza di metaboliti indotta in un soggetto ricevente da disfunzione od inefficienza di talune cellule, tessuti, od organi di un soggetto ricevente, la fonte delle cellule sostitutive è ben di rado il soggetto ricevente stesso. In una situazione in cui cellule non autologhe vengono impiegate in questo tipo di dispositivo d'incapsulamento cellulare, il problema della contaminazione di un soggetto ricevente con le cellule estranee durante il caricamento, la rimozione, o la ricarica del dispositivo, è sempre presente. Una soluzione a questo problema della contaminazione sarebbe quella di racchiudere le cellule in un contenitore atto ad essere collocato, rimosso e ricollocato in un dispositivo come tutto unico. For cell encapsulation devices, an alternative to recovery and replacement of the entire device in a recipient subject is to recover and replace the cells contained in the device. U.S. Patent No. 5,387,237, issued to Fournier et al, is a representative example of a cell encapsulation device that has at least one device access opening through which cells can be introduced and removed. Cells are introduced and removed in this, and other similar devices, such as suspension or slurry. Since cell encapsulation devices are mostly intended to correct a metabolite deficiency induced in a recipient by dysfunction or inefficiency of certain cells, tissues, or organs of a recipient, the source of replacement cells is seldom the receiving subject itself. In a situation where non-autologous cells are used in this type of cell encapsulation device, the problem of contaminating a recipient with foreign cells during loading, removal, or recharging of the device, is always present. A solution to this contamination problem would be to enclose the cells in a container capable of being placed, removed and relocated in a device as a whole.

Un involucro d'incapsulamento cellulare recuperabile racchiuso in una membrana permselettiva impiantabile, per l'utilizzazione come ghiandola endocrina artificiale, è divulgato nel brevetto statunitense N° 4.378.016 concesso a nome Loeb. Il dispositivo di Loeb comprende un alloggiamento costituito da uno stelo cavo impermeabile e da una sacca di membrana permselettiva. Lo stelo cavo ha un'estremità distale definente un segmento extracorporeo, un segmento percutaneo nella regione mediana, ed un'estremità prossimale definente un segmento subcutaneo. La sacca è atta ad accogliere un involucro contenente cellule produttrici di ormoni ed ha un'apertura d'accesso che è accoppiata all'estremità prossimale dello stelo cavo. In una forma realizzativa preferita, l'involucro contenente cellule è nella forma di un collare flessibile. Il collare flessibile è parzialmente ripiegabile per consentire una più agevole collocazione e ricollocazione dell'involucro nella sacca. Una volta insediato, il collare flessibile assicura anche un accoppiamento stretto fra l'involucro e la sacca. La collocazione e ricollocazione di un involucro contenente cellule nella porzione a sacca si effettua manualmente con forcipi o simili. Il recupero dell'involucro dalla sacca può essere facilitato da un filo metallico di guida attaccato all'involucro. In una forma realizzativa del dispositivo di Loeb, la sacca ha ad entrambe le estremità aperture che vengono impiantate percutaneamente. In questa forma realizzativa, l'involucro contenitore di cellule può essere inserito o rimosso attraverso una qualsiasi delle due estremità del dispositivo. A recoverable cellular encapsulation envelope enclosed in an implantable permselective membrane for use as an artificial endocrine gland is disclosed in U.S. Patent No. 4,378,016 to Loeb. Loeb's device comprises a housing consisting of a hollow waterproof stem and a pouch of permselective membrane. The hollow stem has a distal end defining an extracorporeal segment, a percutaneous segment in the median region, and a proximal end defining a subcutaneous segment. The pouch is adapted to accommodate an envelope containing hormone producing cells and has an access opening which is coupled to the proximal end of the hollow shaft. In a preferred embodiment, the cell-containing envelope is in the form of a flexible collar. The flexible collar is partially foldable to allow easier placement and repositioning of the wrap in the bag. Once in place, the flexible collar also ensures a tight fit between the pouch and the pouch. Placement and relocation of a cell-containing envelope in the pouch portion is done manually with forceps or the like. The recovery of the wrapper from the pouch can be facilitated by a guide wire attached to the wrapper. In one embodiment of the Loeb device, the pouch has openings at both ends which are percutaneously implanted. In this embodiment, the cell-containing envelope can be inserted or removed through either end of the device.

L'alloggiamento del dispositivo di Loeb viene impiantato chirurgicamente in un soggetto ricevente attraverso la parete addominale in modo che l'estremità distale dello stelo sporga dal soggetto ricevente, l'estremità prossimale dello stelo risieda subcutaneamente rispetto alla parete addominale, e la porzione a sacca si situi nella cavità peritoneale circondata da fluido peritoneale. Secondo Loeb, la sacca permette ad ormoni, nutrienti, ossigeno, e prodotti di scarto di affluire e defluire dalla sacca, pur impedendo l'ingresso di batteri nel paziente. Loeb sostiene che la sacca e l'involucro sono permeabili da nutrienti ed ormoni, ma impermeabili dalle celle produttrici di ormoni e da corpi di risposta immunitaria. Si afferma che, all'atto dell'impianto del dispositivo nel paziente, le cellule contenutevi subentrano nella funzione della corrispondente ghiandola naturale, rilevano la quantità di ormone occorrente, e producono la corretta quantità dell'ormone desiderato. The Loeb Device Housing is surgically implanted into a recipient through the abdominal wall so that the distal end of the stem protrudes from the recipient, the proximal end of the stem resides subcutaneously to the abdominal wall, and the pouch portion is located in the peritoneal cavity surrounded by peritoneal fluid. According to Loeb, the pouch allows hormones, nutrients, oxygen, and waste products to flow into and out of the pouch, while preventing bacteria from entering the patient. Loeb argues that the pouch and envelope are permeable to nutrients and hormones, but impervious to hormone-producing cells and immune response bodies. It is stated that, upon implantation of the device in the patient, the cells contained therein take over the function of the corresponding natural gland, detect the amount of hormone needed, and produce the correct amount of the desired hormone.

I dispositivi d'incapsulamento cellulare impiantati, e particolarmente quelli destinati a fungere da ghiandola endocrina artificiale, richiedono solitamente un'alta portata di nutrienti e di prodotti di scarto fra le cellule incapsulate nel dispositivo e tessuti di un soggetto ricevente. Ponendo un dispositivo d'incapsulamento cellulare in stretta, o diretta, associazione con una struttura vascolare, si ottiene di solito la massima portata di nutriente e prodotto di scarto per un dispositivo siffatto. Tuttavia, Loeb non insegna il valore della vascolarizzazione della porzione a sacca dell'alloggiamento. Nè viene il dispositivo di Loeb impiantato in una parte del corpo che sia vascolarizzata in modo particolare. Implanted cellular encapsulation devices, and particularly those intended to serve as an artificial endocrine gland, usually require a high flow rate of nutrients and waste products between the cells encapsulated in the device and tissues of a recipient. By placing a cellular encapsulation device in close, or direct association with a vascular structure, the maximum nutrient and waste product flow rate for such a device is usually achieved. However, Loeb does not teach the value of the vascularization of the pouch portion of the housing. Nor is Loeb's device implanted in a part of the body that is particularly vascularized.

Brauker ed altri divulgano nel brevetto statunitense N° 5.314.471 un dispositivo d'incapsulamento cellulare che richiede stretta associazione delle strutture vascolari ospitanti con il dispositivo. Secondo Brauker ed altri, "gruppi e metodologie d'impianto convenzionali non riescono solitamente a mantenere in vita le cellule impiantate abbastanza a lungo da assicurare il beneficio terapeutico cercato". Brauker ed altri affermano che la morte delle cellule in questi dispositivi impiantati si deve in gran parte ad un'ischemia inflitta alle cellule durante le prime due settimane successive all'impianto. Brauker ed altri concludono che "le cellule muoiono perché i gruppi e le metodologie d'impianto convenzionali difettano di per sé stessi della capacità innata di sostenere i processi di proseguimento vitale delle cellule impiantate durante il periodo critico ischemico, allorché le strutture vascolari dell'ospite non si trovano nelle vicinanze" . Brauker ed altri sostengono che affinché cellule impiantate possano sopravvivere e funzionare su basi a lungo termine, l'ospite deve accrescere nuove strutture vascolari in associazione al dispositivo. Brauker ed altri fanno notare che un ospite non fornirà nuove strutture vascolari naturalmente ad un dispositivo d'incapsulamento cellulare impiantato. Secondo Brauker ed altri, l'ospite deve essere stimolato dal gruppo impianto stesso ad accrescere nuove strutture vascolari a ridosso del dispositivo d'incapsulamento cellulare. Stimolo angiogenico può essere fornito da fattori angiogenici applicati al limite delle cellule del dispositivo di Brauker ed altri oppure da certi tipi di cellule incapsulate nel dispositivo. L'accrescimento di tessuto vascolare in associazione ad un dispositivo di Brauker ed altri rende però difficile la rimozione del dispositivo dall'ospite. Brauker et al disclose in U.S. Patent No. 5,314,471 a cell encapsulation device which requires close association of host vascular structures with the device. According to Brauker et al, "conventional implantation groups and methodologies usually fail to keep implanted cells alive long enough to ensure the desired therapeutic benefit." Brauker et al state that cell death in these implanted devices is largely due to ischemia inflicted on the cells during the first two weeks after implantation. Brauker et al. Conclude that "cells die because conventional implantation groups and methodologies inherently lack the innate ability to sustain life-sustaining processes of implanted cells during the critical ischemic period, when the host's vascular structures are not nearby ". Brauker et al argue that for implanted cells to survive and function on a long-term basis, the host must augment new vascular structures in association with the device. Brauker et al point out that a host will not provide new vascular structures naturally to an implanted cell encapsulation device. According to Brauker et al., The host must be stimulated by the implant group itself to augment new vascular structures close to the cell encapsulation device. Angiogenic stimulation may be provided by angiogenic factors applied to the cell boundary of the Brauker et al device or by certain cell types encapsulated in the device. However, the growth of vascular tissue in association with a Brauker et al device makes it difficult to remove the device from the host.

Sarebbe utile un apparecchio di contenimento impiantabile realizzato in materiale polimerico a permeabilità selettiva che permettesse ad un dispositivo terapeutico, come un dispositivo d'erogazione di farmaci, di terapia genica, o d'incapsulamento cellulare, di essere collocato e ricollocato in un soggetto ricevente senza danneggiare o disturbare tessuti associati al materiale polimerico a permeabilità selettiva. Anche utile sarebbe un apparecchio siffatto che entrasse in stretta associazione con strutture vascolari senza esigere l'apporto di fattori angiogenici per indurre la vascolarizzazione stretta. Inoltre, sarebbe utile un metodo per collocare e ricollocare agevolmente un dispositivo terapeutico in un apparecchio di contenimento impiantabile secondo la presente invenzione. An implantable containment device made of selective permeability polymeric material that would allow a therapeutic device, such as a drug delivery, gene therapy, or cell encapsulation device, to be placed and relocated in a recipient subject would be useful. damage or disturb tissues associated with the selective permeability polymeric material. Also useful would be such an apparatus which entered into close association with vascular structures without requiring the contribution of angiogenic factors to induce narrow vascularization. Furthermore, a method for easily placing and relocating a therapeutic device in an implantable containment apparatus according to the present invention would be useful.

Sommario dell'invenzione Summary of the invention

La presente invenzione è diretta ad un apparecchio di contenimento impiantabile per un dispositivo terapeutico, come un dispositivo erogatore di farmaci, un dispositivo d'incapsulamento cellulare, od un dispositivo di terapia genica. L'apparecchiatura è realizzata prevalentemente in materiale a permeabilità selettiva. Il materiale a permeabilità selettiva consente il flusso, o scambio, di soluti fra un dispositivo terapeutico contenuto nell'apparecchio e tessuti di un soggetto ricevente, pur escludendo la crescita di cellule al di là di un punto desiderato attraverso il materiale. Quando un apparecchio viene impiantato in un soggetto ricevente, varii tessuti di un soggetto ricevente crescono associandosi all'apparecchio. Questi tessuti crescono adiacenti a, o parzialmente attraverso, la superficie esterna dell'apparecchio. Si preferisce che a crescere in associazione con un apparecchio secondo la presente invenzione sia prevalentemente tessuto vascolare. Una volta che si sia verificato accrescimento di tessuti di un soggetto ricevente in associazione con un apparecchio secondo la presente invenzione, un dispositivo terapeutico può essere facilmente collocato e ricollocato nell'apparecchio senza danneggiare o disturbare i tessuti associati al materiale selettivamente permeabile dell'apparecchio stesso. The present invention is directed to an implantable containment apparatus for a therapeutic device, such as a drug delivery device, a cell encapsulation device, or a gene therapy device. The equipment is mainly made of selective permeability material. The selective permeability material allows the flow, or exchange, of solutes between a therapeutic device contained in the apparatus and tissues of a recipient subject, while excluding the growth of cells beyond a desired point through the material. When an appliance is implanted in a recipient subject, various tissues of a recipient subject grow in association with the appliance. These tissues grow adjacent to, or partially through, the external surface of the appliance. It is preferred that growing in association with an apparatus according to the present invention be predominantly vascular tissue. Once a recipient subject's tissue growth has occurred in association with an apparatus according to the present invention, a therapeutic device can be easily placed and replaced in the apparatus without damaging or disturbing the tissues associated with the selectively permeable material of the apparatus itself. .

Ciò si ottiene preferibilmente mediante un apparecchio di contenimento impiantabile per un dispositivo terapeutico comprendente un materiale polimerico microporoso a permeabilità selettiva sotto forma di tubo, in cui il tubo comprende una superficie esterna ed una superficie interna che definisce uno spazio luminale di diametro sostanzialmente uniforme, e in corrispondenza di un'estremità del tubo mezzi d'accesso attraverso i quali un dispositivo terapeutico è inseribile nello spazio luminale del tubo, in cui una volta che un dispositivo terapeutico sia stato inserito nello spazio luminale del tubo, il dispositivo terapeutico è trattenuto nel tubo, in cui sostanze biochimiche e terapeutiche aventi peso molecolare di fino a circa 5.000.000 MW si diffondono attraverso lo spessore del tubo fra il contenuto del dispositivo terapeutico racchiusovi e tessuti di un soggetto ricevente, in cui il dispositivo terapeutico è rimovibile dal tubo attraverso i mezzi d'accesso del tubo, ed in cui il tubo è ricaricabile con un dispositivo terapeutico attraverso i mezzi d'accesso del tubo. L'apparecchio può anche avere mezzi d'accesso in corrispondenza di ciascuna estremità del tubo. In questa forma realizzativa, un dispositivo terapeutico può essere inserito e rimosso dallo spazio luminale del tubo attraverso uno qualsiasi dei mezzi d'accesso nel tubo. Inoltre, in questa forma realizzativa, attraverso entrambi i mezzi d'accesso del tubo può essere stabilita una corrente di fluido, che può quindi essere utilizzata per trasportare un dispositivo terapeutico entro e fuori dello spazio luminale del.tubo. This is preferably achieved by means of an implantable containment apparatus for a therapeutic device comprising a selective permeability microporous polymeric material in the form of a tube, wherein the tube comprises an outer surface and an inner surface defining a luminal space of substantially uniform diameter, and at one end of the tube access means through which a therapy device is insertable into the luminal space of the tube, where once a therapy device has been inserted into the luminal space of the tube, the therapy device is retained in the tube , in which biochemical and therapeutic substances having a molecular weight of up to about 5,000,000 MW diffuse through the thickness of the tube between the contents of the therapeutic device enclosed therein and tissues of a recipient subject, in which the therapeutic device is removable from the tube through the access means of the tube, and in which the t ubo is rechargeable with a therapeutic device through the tube access means. The apparatus may also have access means at each end of the tube. In this embodiment, a therapy device can be inserted into and removed from the luminal space of the tube through any of the access means in the tube. Further, in this embodiment, a stream of fluid can be established through both tube access means, which can then be used to transport a therapy device into and out of the luminal space of the tube.

Pertanto, la presente invenzione è diretta anche ad un metodo nel quale un dispositivo terapeutico, come un dispositivo d'erogazione di farmaci, un dispositivo di terapia genica, od un dispositivo d'incapsulamento cellulare, viene agevolmente inserito, rimosso e ricollocato in un apparecchio di contenimento secondo la presente invenzione come tutto unico con una corrente di fluido. Il metodo comporta il riempimento e lo svuotamento ripetuti di un tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile con un dispositivo terapeutico, il quale comprende : Therefore, the present invention is also directed to a method in which a therapeutic device, such as a drug delivery device, a gene therapy device, or a cell encapsulation device, is readily inserted, removed and replaced in an apparatus. containment according to the present invention as a whole with a fluid stream. The method involves repeatedly filling and emptying an implantable containment apparatus tube with a therapeutic device, which includes:

(a) predisporre un apparecchio di contenimento impiantabile sotto forma di tubo ricavato da un materiale polimerico a permeabilità selettiva avente una superficie esterna, una superficie interna definente uno spazio luminale di diametro sostanzialmente uniforme, e mezzi d'accesso in corrispondenza di ciascuna estremità del tubo che consentono l'accesso allo spazio luminale del tubo; (a) providing an implantable containment apparatus in the form of a tube made from a selective permeability polymeric material having an external surface, an internal surface defining a luminal space of substantially uniform diameter, and access means at each end of the tube which allow access to the luminal space of the tube;

(b) aprire entrambi i mezzi d'accesso del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile per accedere allo spazio luminale del tubo; (b) opening both tube access means of the implantable containment apparatus to access the luminal space of the tube;

(c) predisporre mezzi per stabilire e mantenere una corrente di fluido attraverso lo spazio luminale del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (c) providing means for establishing and maintaining a flow of fluid through the luminal space of the tube of the implantable containment apparatus;

(d) collegare i mezzi per la corrente di fluido della fase (c) ad uno dei mezzi d'accesso aperti del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (d) connecting the fluid stream means of step (c) to one of the open access means of the tube of the implantable containment apparatus;

(e) stabilire una corrente di fluido attraverso lo spazio luminale del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile con i mezzi per la corrente di fluido della fase (c); (e) establishing a fluid stream through the luminal space of the tube of the implantable containment apparatus with the fluid stream means of step (c);

{f) sospendere un dispositivo terapeutico nella corrente di fluido; {f) suspending a therapeutic device in the fluid stream;

(g) mandare il dispositivo terapeutico sospeso nello spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile con la corrente di fluido; (g) sending the suspended therapeutic device into the luminal space of the implantable containment apparatus with the stream of fluid;

(h) interrompere la corrente di fluido; (h) stopping the fluid stream;

(i) disconnettere i mezzi per la corrente di fluido della fase (c) dai mezzi d'accesso aperti; (i) disconnecting the fluid stream means of step (c) from the open access means;

(j) chiudere entrambi i mezzi d'accesso dell'apparecchio di contenimento impiantabile per contenere il dispositivo terapeutico all'interno dello spazio luminale dell’apparecchio di contenimento impiantabile; (j) close both access means of the implantable containment device to contain the therapeutic device within the luminal space of the implantable containment device;

(k) predisporre mezzi per stabilire e mantenere una corrente di fluido attorno al dispositivo terapeutico ed attraverso lo spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (k) providing means for establishing and maintaining a stream of fluid around the therapeutic device and through the luminal space of the implantable containment apparatus;

(1) aprire entrambi i mezzi d'accesso dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (1) opening both access means of the implantable containment apparatus;

(m) collegare i mezzi per la corrente di fluido della fase (k) ad uno dei mezzi d'accesso aperti dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (m) connecting the fluid stream means of step (k) to one of the open access means of the implantable containment apparatus;

(n) stabilire una corrente di fluido attorno al dispositivo terapeutico ed attraverso lo spazio luminale del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile per sospendere il dispositivo terapeutico nella corrente di fluido ; (n) establishing a stream of fluid around the therapy device and through the luminal space of the tube of the implantable containment apparatus to suspend the therapy device in the stream of fluid;

(o) rimuovere il dispositivo terapeutico sospeso dallo spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile con la corrente di fluido della fase (n); e (o) removing the suspended therapy device from the luminal space of the implantable containment apparatus with the fluid stream of step (n); And

ip) ripetere a discrezione le fasi da (c) a ip) repeat at discretion the steps from (c) to

(o). (or).

Altre caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno dall'esame della descrizione, dei disegni e delle rivendicazioni che seguono. Other features and advantages of the invention will emerge from an examination of the following description, drawings and claims.

Breve descrizione dei disegni Brief description of the drawings

La Figura 1 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) in cui la permeabilità selettiva del materiale esclude la possibilità di migrazione o di crescita di cellule (2) entro gli spazi porosi del materiale, pur consentendo flusso bidirezionale di soluti (3) attraverso lo spessore del materiale. Figure 1 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) in which the selective permeability of the material excludes the possibility of migration or growth of cells (2) within the porous spaces of the material, while allowing bi-directional flow of solutes (3) through the thickness of the material.

La Figura 2 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) in cui la permeabilità selettiva del materiale varia continuamente attraverso lo spessore del materiale, come indicato dalla densità gradualmente crescente dell'ombreggiatura nella figura. Figure 2 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) in which the selective permeability of the material varies continuously through the thickness of the material, as indicated by the gradually increasing density of the shading in the figure.

La Figura 3 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) in cui la permeabilità selettiva del materiale varia bruscamente attraverso lo spessore del materiale, come indicato dal salto di densità dell'ombreggiatura nella figura. Figure 3 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) in which the selective permeability of the material varies abruptly across the thickness of the material, as indicated by the density jump of the shading in the figure.

La Figura 4 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) in cui la permeabilità selettiva del materiale varia bruscamente attraverso lo spessore del materiale, con uno strato aggiuntivo di materiale polimerico microporoso (2). Figure 4 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) in which the selective permeability of the material varies abruptly through the thickness of the material, with an additional layer of microporous polymeric material (2).

La Figura 5 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) in cui la permeabilità selettiva del materiale (2) varia bruscamente attraverso lo spessore del materiale, con un materiale di idrogel (3). Figure 5 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) in which the selective permeability of the material (2) varies abruptly through the thickness of the material, with a hydrogel material (3).

La Figura 5A illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) in cui la permeabilità selettiva del materiale (2) varia bruscamente attraverso lo spessore del materiale, con uno strato aggiuntivo di materiale polimerico microporoso (3) ed un ulteriore strato di materiale d'idrogel (4). Figure 5A illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) in which the selective permeability of the material (2) varies abruptly through the thickness of the material, with an additional layer of microporous polymeric material (3) and a further layer of hydrogel material (4).

La Figura 6 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) avente una zona (2) permeabile alle cellule che inizia in corrispondenza della superficie esterna (3) del materiale e continua attraverso lo spessore del materiale fino ad una zona {4) di esclusione delle cellule, all'interno del materiale, adiacente e continua rispetto alla superficie interna (5) del materiale. Figure 6 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) having a cell-permeable zone (2) starting at the outer surface (3) of the material and continuing through the thickness of the material to a cell exclusion zone {4), inside the material, adjacent and continuous with respect to the internal surface (5) of the material.

La Figura 7 illustra una sezione trasversale di un materiale polimerico microporoso secondo la presente invenzione (1) avente una zona (2) permeabile alle cellule che inizia in corrispondenza della superficie esterna (3) del materiale e continua attraverso lo spessore del materiale fino ad una zona (4) di esclusione delle cellule, all'interno del materiale, adiacente e continua rispetto alla superficie interna (5) del materiale, in cui la zona (2) permeabile alle cellule è popolata da strutture vascolari (6). Figure 7 illustrates a cross section of a microporous polymeric material according to the present invention (1) having a cell-permeable zone (2) starting at the outer surface (3) of the material and continuing through the thickness of the material to a cell exclusion zone (4), inside the material, adjacent and continuous with respect to the internal surface (5) of the material, in which the cell-permeable zone (2) is populated by vascular structures (6).

La Figura 8 illustra una sezione trasversale di una forma realizzativa tubolare della presente invenzione, nella quale si fa uso di un adesivo (1) per attaccare mezzi (2) d'accesso ad un materiale polimerico microporoso (3). Figure 8 illustrates a cross section of a tubular embodiment of the present invention, in which an adhesive (1) is used to attach access means (2) to a microporous polymeric material (3).

La Figura 9A illustra una forma realizzativa tubolare della presente invenzione (1) per contenere un dispositivo terapeutico (2) di forma generalmente cilindrica utilizzante il materiale polimerico microporoso (3) illustrato in Figura 7, avente mezzi (4) d'accesso attaccati ad un’estremità del tubo. Figure 9A illustrates a tubular embodiment of the present invention (1) for containing a generally cylindrical shaped therapeutic device (2) utilizing the microporous polymeric material (3) illustrated in Figure 7, having access means (4) attached to a end of the tube.

La Figura 9B rappresenta la forma realizzativa illustrata in Figura 9A, ma con mezzi d'accesso a ciascuna estremità del tubo. Figure 9B represents the embodiment illustrated in Figure 9A, but with access means at each end of the tube.

La Figura 10 rappresenta la forma realizzativa illustrata in Figura 9A, ma con una zona di esclusione cellulare ricavata da un materiale d'idrogel (3) anziché da uno strato di materiale polimerico microporoso. Figure 10 represents the embodiment illustrated in Figure 9A, but with a cell exclusion zone made from a hydrogel material (3) instead of a layer of microporous polymeric material.

La Figura 11 illustra una forma realizzativa della presente invenzione avente una pluralità di apparecchi (1) di contenimento di forma cilindrica disposti a schiera radiale fissata ad un materiale piano circolare (2) per mettere a disposizione un sito d'accesso chirurgico unico per i vari tubi. Figure 11 illustrates an embodiment of the present invention having a plurality of cylindrical-shaped containment appliances (1) arranged in a radial array fixed to a circular flat material (2) to provide a single surgical access site for the various tubes.

La Figura 12 illustra una forma realizzativa della presente invenzione avente una pluralità di apparecchi (1) di contenimento di forma cilindrica disposti a schiera radiale fissata ad un materiale piano (2) che segue generalmente il profilo della schiera onde mettere a disposizione un sito d'accesso chirurgico unico per i vari tubi . Figure 12 illustrates an embodiment of the present invention having a plurality of containment apparatus (1) of cylindrical shape arranged in a radial array fixed to a flat material (2) which generally follows the profile of the array in order to provide a site of single surgical access for the various tubes.

La Figura 13 illustra una forma realizzativa della presente invenzione avente una pluralità di apparecchi (1) di contenimento di forma cilindrica disposti generalmente paralleli uno all'altro e fissati ad un materiale piano Figure 13 illustrates an embodiment of the present invention having a plurality of cylindrical-shaped containment apparatus (1) arranged generally parallel to each other and fixed to a flat material

(2). (2).

La Figura 14 illustra una forma realizzativa tubolare della presente invenzione (1) avente mezzi (2) d'accesso in corrispondenza di entrambe le estremità del tubo, in cui i mezzi d'accesso sono posizionati e mantenuti sufficientemente ravvicinati con mezzi (3) di ritenzione in maniera che l'apparecchio sia impiantabile ed accessibile in un sito unico in un soggetto ricevente. Figure 14 illustrates a tubular embodiment of the present invention (1) having access means (2) at both ends of the tube, in which the access means are positioned and kept sufficiently close together by means (3) of retention so that the device is implantable and accessible at a single site in a recipient.

Le Figure 15A e 15B illustrano rispettivamente un metodo per collocare e rimuovere un dispositivo terapeutico (1) in un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione (2) con una corrente di fluido. Figures 15A and 15B respectively illustrate a method for placing and removing a therapeutic device (1) in a tubular apparatus according to the present invention (2) with a stream of fluid.

La Figura 15C illustra un complesso di gruppi usati per collocare un dispositivo terapeutico generalmente cilindrico in un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione. I gruppi illustrati in Figura 15C includono un apparecchio secondo la presente invenzione (1) avente mezzi (2) d'accesso, mezzi (3) di ritenzione, e mezzi (4) di chiusura. La Figura 15C include anche la rappresentazione di due mezzi (5 e 6) a corrente di fluido e di un connettore (7), avente una cavità con un perno (8) su un lato (nel seguito, il "lato con perno") ed una cavità (9) sull'altro lato del connettore (7) priva di perno (nel seguito, il "lato senza perno") che è atta a combaciare con i mezzi (2) d'accesso dell'apparecchio (1) per facilitare la collocazione, il recupero, o la ricollocazione di un dispositivo terapeutico nell'apparecchio. Figure 15C illustrates an assembly of assemblies used to place a generally cylindrical therapeutic device in a tubular apparatus according to the present invention. The assemblies illustrated in Figure 15C include an apparatus according to the present invention (1) having access means (2), retention means (3), and closure means (4). Figure 15C also includes the representation of two fluid stream means (5 and 6) and a connector (7), having a cavity with a pin (8) on one side (hereinafter, the "pin side") and a cavity (9) on the other side of the pinless connector (7) (hereinafter the "pinless side") which is adapted to mate with the access means (2) of the apparatus (1) for facilitate the placement, retrieval, or relocation of a therapy device in the device.

La Figura 16 illustra una forma tubolare della presente invenzione curvata secondo una pluralità di convoluzioni (1) e tenuta in forma da un materiale piano Figure 16 illustrates a tubular shape of the present invention curved according to a plurality of convolutions (1) and held in shape by a flat material

(2). (2).

La Figura 17 illustra una forma tubolare della presente invenzione curvata secondo un andamento generalmente a spirale (1) e tenuta in forma da un materiale piano (2). Figure 17 illustrates a tubular shape of the present invention curved in a generally spiral pattern (1) and held in shape by a flat material (2).

La Figura 18 illustra una forma tubolare della presente invenzione curvata secondo un andamento sinuoso (1) e tenuta in forma da un materiale piano (2). Figure 18 illustrates a tubular shape of the present invention curved in a sinuous pattern (1) and held in shape by a flat material (2).

La Figura 19 illustra una coppia di stampi (1) aventi tracce rialzate (2) che si innalzano al di sopra della superficie di ciascun elemento della coppia di stampi . Figure 19 illustrates a pair of molds (1) having raised tracks (2) that rise above the surface of each element of the pair of molds.

E' sottinteso che le invenzioni non sono limitate nell'uso ai dettagli costruttivi od alle metodologie in esse esposte o come illustrati nei disegni. L'invenzione è suscettibile di altre forme realizzative e di essere messa in pratica ed attuata in vari modi. It is understood that the inventions are not limited in use to the construction details or methodologies shown therein or as illustrated in the drawings. The invention is capable of other embodiments and of being put into practice and implemented in various ways.

Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention

La presente invenzione è diretta ad un apparecchio impiantabile per il contenimento di un dispositivo terapeutico, quale un dispositivo d'incapsulamento cellulare, un dispositivo di erogazione di farmaci, od un dispositivo di terapia genica. Una volta posizionate all'interno dell'apparecchio, la porzione permeabile della superficie esterna del dispositivo terapeutico e la superficie interna, o luminale, dell'apparecchio sono preferibilmente in contatto diretto. Quando contiene un dispositivo terapeutico, un apparecchio impiantato permette lo scambio di sostanze biochimiche e di agenti terapeutici attraverso lo spessore del tubo fra il contenuto del dispositivo ed i tessuti di un soggetto ricevente. Un'importante peculiarità della presente invenzione è la possibilità di collocare e ricollocare agevolmente tale dispositivo in un apparecchio impiantato, senza danneggiare tessuti di un soggetto ricevente associati all'apparecchio. The present invention is directed to an implantable apparatus for containing a therapeutic device, such as a cell encapsulation device, a drug delivery device, or a gene therapy device. Once positioned inside the device, the permeable portion of the external surface of the therapeutic device and the internal, or luminal, surface of the device are preferably in direct contact. When containing a therapeutic device, an implanted device permits the exchange of biochemicals and therapeutic agents through the thickness of the tube between the contents of the device and the tissues of a recipient subject. An important peculiarity of the present invention is the possibility of easily placing and relocating this device in an implanted device, without damaging tissues of a recipient subject associated with the device.

L'apparecchio della presente invenzione è sagomato per conformarsi, almeno in parte, alla forma del dispositivo terapeutico che l'apparecchio è destinato a contenere. Nel caso di dispositivi terapeutici cilindrici, ad esempio, un apparecchio secondo la presente invenzione ha di preferenza forma tubolare. Altre forme contemplate per la presente invenzione includono, ma non sono limitati a, dischi, sfere, ovali rigonfiati, cilindri e/o forme geometriche irregolari. The apparatus of the present invention is shaped to conform, at least in part, to the shape of the therapeutic device that the apparatus is intended to contain. In the case of cylindrical therapeutic devices, for example, an apparatus according to the present invention preferably has a tubular shape. Other forms contemplated for the present invention include, but are not limited to, discs, spheres, swollen ovals, cylinders and / or irregular geometric shapes.

La presente invenzione è realizzata prevalentemente in un materiale polimerico poroso dotato di proprietà di vagliatura selettiva. Un materiale polimerico a vagliatura selettiva controlla il passaggio di soluti, sostanze biochimiche, virus e cellule, per esempio, attraverso il materiale principalmente in base alla dimensione. In generale, al crescere della dimensione media dei pori di un materiale polimerico poroso, sono in grado di passare attraverso il materiale entità biochimiche e biologiche sempre più grandi. Nella presente invenzione, si preferiscono materiali polimerici porosi a vagliatura selettiva in grado di impedire il passaggio di cellule biologiche attraverso il materiale, pur consentendo il passaggio attraverso il materiale di molecole biologiche. The present invention is mainly made of a porous polymeric material having selective screening properties. A selective screening polymeric material controls the passage of solutes, biochemicals, viruses and cells, for example, through the material primarily based on size. In general, as the average pore size of a porous polymeric material increases, larger and larger biochemical and biological entities are able to pass through the material. In the present invention, selective screening porous polymeric materials are preferred which are capable of preventing the passage of biological cells through the material, while allowing biological molecules to pass through the material.

I materiali polimerici porosi idonei alla costruzione di un apparecchio secondo la presente invenzione includono, ma non sono limitati a, politetrafluoroetilene stirato, polipropilene stirato, polietilene stirato, o fluoruro di polivinilidene poroso, collezioni di fibre tessute o non tessute o filati, come ad esempio l' "Angel Hair" descritto da W. French Anderson in Science, voi. 246, pp 747-749, o da Thompson ed altri in Proc. Nati. Acad. Sci. USA, voi. 86, pp 7928-7932 (1989), o matrici fibrose, come quelle descritte da Fournier ed altri nel brevetto statunitense N° 5.387.237, da soli od in combinazione. Si preferisce il politetrafluoroetilene stirato od espanso. Il politetrafluoroetilene stirato si caratterizza come materiale poroso avente spazi alveolari definiti da nodi e fibrille. Procedimenti per la produzione di politetrafluoroetilene stirato sono insegnati da Gore nei brevetti statunitensi N° 3.953.566 e 4.187.390, ciascuno dei quali è incorporato alla presente per riferimento. Porous polymeric materials suitable for the construction of an apparatus according to the present invention include, but are not limited to, stretched polytetrafluoroethylene, stretched polypropylene, stretched polyethylene, or porous polyvinylidene fluoride, collections of woven or non-woven fibers or yarns, such as for example the "Angel Hair" described by W. French Anderson in Science, vol. 246, pp 747-749, or by Thompson et al. In Proc. Nati. Acad. Sci. USA, you. 86, pp 7928-7932 (1989), or fibrous matrices, such as those described by Fournier et al. In U.S. Pat. No. 5,387,237, alone or in combination. Stretched or expanded polytetrafluoroethylene is preferred. Stretched polytetrafluoroethylene is characterized as a porous material having alveolar spaces defined by nodes and fibrils. Processes for producing stretched polytetrafluoroethylene are taught by Gore in U.S. Patent Nos. 3,953,566 and 4,187,390, each of which is incorporated herein by reference.

Per il politetrafluoroetilene stirato, o materiale fibrillato similare, la dimensione dei pori è legata alla lunghezza delle fibrille del materiale ed allo spessore del materiale. La dimensione dei pori può essere misurata per porometria, come quella consentita dal porometro Coulter (Coulter Corp.). In alternativa, la lunghezza fibrillare viene misurata come descritto nel brevetto statunitense 4.482.516 concesso a nome Gore ed incorporato alla presente per riferimento. La lunghezza fibrillare del politetrafluoroetilene stirato poroso che sia stato stirato, ovvero espanso, in una sola direzione, si definisce qui come la media di dieci misurazioni fra nodi collegati da fibrille nella direzione di stiro. Le dieci misurazioni vengono eseguite nel modo indicato qui di seguito. Per prima cosa, si prende una microfotografia di una porzione rappresentativa della superficie del campione, ad un ingrandimento sufficiente a mettere in evidenza almeno cinque fibrille consecutive entro la lunghezza della microfotografìa. Vengono tracciate due linee parallele trasversali alla lunghezza della microfotografia in maniera da dividere la fotografia in tre aree eguali, le linee essendo tracciate nella direzione di stiro e parallele alla direzione di giacitura delle fibrille. Misurando da sinistra verso destra, si effettuano cinque misurazioni di lunghezza delle fibrille lungo la linea superiore sulla fotografia, a partire dal primo nodo che interseca la linea in prossimità del bordo sinistro della fotografia e procedendo con nodi consecutivi intersecanti la linea. Altre cinque misurazioni vengono effettuate lungo l'altra linea da destra verso sinistra partendo dal primo nodo che interseca la linea sul lato destro della fotografia. Le dieci misurazioni ottenute con questo metodo vengono mediate per ricavarne la lunghezza fibrillare del materiale . For the stretched polytetrafluoroethylene, or similar fibrillated material, the size of the pores is related to the length of the fibrils of the material and to the thickness of the material. Pore size can be measured by porometry, such as that allowed by the Coulter porometer (Coulter Corp.). Alternatively, the fibrillar length is measured as described in U.S. Patent 4,482,516 issued to Gore and incorporated herein by reference. The fibrillar length of porous stretched polytetrafluoroethylene that has been stretched, i.e. expanded, in one direction only, is defined here as the average of ten measurements between nodes connected by fibrils in the direction of stretch. The ten measurements are performed as follows. First, a photomicrograph of a representative portion of the sample surface is taken, at a magnification sufficient to show at least five consecutive fibrils within the length of the photomicrograph. Two parallel lines are drawn transversal to the length of the photomicrograph so as to divide the photograph into three equal areas, the lines being drawn in the stretching direction and parallel to the direction in which the fibrils lie. Measuring from left to right, five fibril length measurements are made along the top line on the photograph, starting with the first node that intersects the line near the left edge of the photograph and proceeding with consecutive nodes intersecting the line. Five more measurements are made along the other line from right to left starting from the first node that intersects the line on the right side of the photograph. The ten measurements obtained with this method are averaged to derive the fibrillar length of the material.

Nel caso di un materiale di politetrafluoroetilene stirato poroso che sia stato stirato in più di una direzione, la lunghezza fibrillare viene stimata esaminando una microfotografia rappresentativa della superficie del materiale e confrontando le lunghezze delle fibrille come sopra descritto, in una maniera che rappresenti le varie giaciture direzionali delle fibrille. In the case of a porous stretched polytetrafluoroethylene material that has been stretched in more than one direction, the fibrillar length is estimated by examining a representative photomicrograph of the material surface and comparing the fibril lengths as described above, in a manner that represents the various layings. directional of the fibrils.

I materiali fibrillati più spessi hanno generalmente più percorsi tortuosi colleganti un'estremità di un poro con l'altra estremità del poro. Come risultato, un materiale fibrillato più spesso può avere pori più grandi dell'entità che s'intende escludere con i pori, ma rimane resistente al passaggio dell'entità attraverso i pori a cagione della maggiore tortuosità dei percorsi dei pori nel materiale più spesso. Nella presente invenzione, la lunghezza fibrillare e lo spessore di un materiale di politetrafluoroetilene stirato vengono scelti per formare pori che si oppongano all'accrescimento cellulare verso l'interno attraverso lo spessore del materiale oltre un punto desiderato, pur essendo selettivamente permeabile da macromolecole fino ad un peso molecolare di circa 5.000.000 MW. Thicker fibrillated materials generally have multiple tortuous paths connecting one end of a pore to the other end of the pore. As a result, a thicker fibrillated material may have pores larger than the entity it is intended to exclude with pores, but remains resistant to the entity's passage through the pores due to the increased tortuosity of the pore paths in the thicker material. In the present invention, the fibrillar length and thickness of a stretched polytetrafluoroethylene material are chosen to form pores that oppose cell growth inward through the thickness of the material beyond a desired point, while being selectively permeable from macromolecules to a molecular weight of about 5,000,000 MW.

Per taluni materiali polimerici porosi a permeabilità selettiva utilizzabili nella presente invenzione, il peso molecolare di taglio, o di vagliatura, del materiale inizia alla superficie del materiale. Come risultato, certi soluti e/o cellule non entrano o non passano attraverso gli spazi porosi del materiale da parte a parte. Ciò non impedisce però a cellule di crescere contigue a, o sulla superficie esterna, del materiale (v. Figura 1) . In una forma realizzativa, tessuti di un soggetto ricevente, incluse cellule endoteliali vascolari, crescono fino a contattare, ma non a penetrare, la superficie esterna della presente invenzione. Le cellule endoteliali vascolari possono combinarsi a formare su di loro dei capillari. Questa formazione di capillari o neovascolarizzazione della presente invenzione permette di migliorare il flusso di fluido e soluto fra tessuti di un soggetto ricevente ed il contenuto di un dispositivo terapeutico. For certain selectively permeable porous polymeric materials usable in the present invention, the shear, or screening, molecular weight of the material begins at the surface of the material. As a result, certain solutes and / or cells do not enter or pass through the porous spaces of the material from side to side. However, this does not prevent cells from growing contiguous to, or on the outer surface, of the material (see Figure 1). In one embodiment, tissues of a recipient subject, including vascular endothelial cells, grow to contact, but not penetrate, the outer surface of the present invention. Vascular endothelial cells can combine to form capillaries on them. This capillary formation or neovascularization of the present invention allows to improve the flow of fluid and solute between tissues of a recipient subject and the contents of a therapeutic device.

Altri materiali polimerici porosi a permeabilità selettiva possono essere realizzati o modificati per avere una permeabilità selettiva che varii attraverso lo spessore del materiale. La permeabilità di un materiale polimerico poroso può essere variata progressivamente attraverso lo spessore del materiale (v. Figura 2) oppure variata bruscamente da un'area di sezione del materiale ad un'altra in modo da dar luogo ad una struttura stratificata (v. Figura 3). Other selective permeability porous polymeric materials can be made or modified to have a selective permeability that varies across the thickness of the material. The permeability of a porous polymeric material can be varied progressively through the thickness of the material (see Figure 2) or abruptly varied from one cross-sectional area of the material to another so as to give rise to a layered structure (see Figure 2). 3).

In una forma realizzativa della presente invenzione, la permeabilità di un materiale polimerico poroso è fatta variare attraverso il suo spessore con strati aggiuntivi di materiale polimerico poroso (v. Figura 4) . Gli strati aggiuntivi di materiale polimerico poroso possono avere la stessa composizione e permeabilità dello strato iniziale di materiale, oppure gli strati aggiuntivi possono avere composizione e/o permeabilità diversa. In one embodiment of the present invention, the permeability of a porous polymeric material is varied across its thickness with additional layers of porous polymeric material (see Figure 4). The additional layers of porous polymeric material can have the same composition and permeability as the initial layer of material, or the additional layers can have a different composition and / or permeability.

In un'altra forma realizzativa, la permeabilità selettiva di un materiale polimerico poroso utilizzabile nella presente invenzione viene variata impregnando gli spazi alveolari del materiale polimerico poroso con un materiale di idrogel. Il materiale di idrogel può essere fatto impregnare sostanzialmente in tutti gli spazi alveolari di un materiale polimerico poroso oppure in una porzione soltanto degli spazi alveolari. Per esempio, impregnando un materiale polimerico poroso con un materiale d'idrogel secondo una fascia continua all'interno del materiale, adiacentemente a e/o lungo la superficie interna di un materiale polimerico poroso, la permeabilità selettiva del materiale viene fatta variare bruscamente da un'area di sezione esterna del materiale verso un'area di sezione interna del materiale (v. Figura 5). La quantità e la composizione del materiale d'idrogel impregnato in un materiale polimerico poroso dipende in gran parte dal particolare materiale polimerico poroso usato per realizzare un apparecchio secondo la presente invenzione, dal grado di permeabilità richiesto per una data applicazione, e dalla biocompatibilità del materiale d'idrogel. Esempi di materiali d'idrogel utilizzabili nella presente invenzione includono, ma non sono limitati a, HYPAN<® >Structural Hydrogel (Hymedix International, Ine., Dayton, NJ), alginato non fibrogeno, come insegnato da Dorian nella domanda PCT/US93/05461, che è incorporata alla presente per riferimento, agarosio, acido alginico, carrageenan, collagene, gelatina, polivinil alcol, poli(2-idrossietil metacrilato, poli (N-vinil-2-pirrolidone), o gomma di gellan, da soli od in combinazione. La preferenza va al HYPAN<® >Structural Hydrogel. Lo spessore totale di un composito di politetrafluoroetilene stirato/idrogel è compreso fra circa 2 micron e circa 1000 micron. In another embodiment, the selective permeability of a porous polymeric material usable in the present invention is varied by impregnating the alveolar spaces of the porous polymeric material with a hydrogel material. The hydrogel material can be impregnated substantially in all the alveolar spaces with a porous polymeric material or in only a portion of the alveolar spaces. For example, by impregnating a porous polymeric material with a hydrogel material according to a continuous band within the material, adjacent to and / or along the inner surface of a porous polymeric material, the selective permeability of the material is abruptly varied by a external section area of the material to an internal sectional area of the material (see Figure 5). The quantity and composition of the hydrogel material impregnated in a porous polymeric material largely depends on the particular porous polymeric material used to make an apparatus according to the present invention, on the degree of permeability required for a given application, and on the biocompatibility of the material. of hydrogel. Examples of hydrogel materials usable in the present invention include, but are not limited to, HYPAN <®> Structural Hydrogel (Hymedix International, Ine., Dayton, NJ), non-fibrogenic alginate, as taught by Dorian in application PCT / US93 / 05461, which is incorporated herein by reference, agarose, alginic acid, carrageenan, collagen, gelatin, polyvinyl alcohol, poly (2-hydroxyethyl methacrylate, poly (N-vinyl-2-pyrrolidone), or gellan gum, alone or in combination. Preference is given to HYPAN <®> Structural Hydrogel The total thickness of a stretched polytetrafluoroethylene / hydrogel composite is between approximately 2 microns and approximately 1000 microns.

La permeabilità del materiale polimerico poroso può essere variata bruscamente attraverso lo spessore del materiale con uno strato aggiuntivo di materiale polimerico poroso ed un ulteriore strato di materiale d'idrogel {v. Figura 5A). Un vantaggio di questa forma realizzativa è la protezione supplementare fornita al soggetto ricevente dell'impianto contro la contaminazione con cellule provenienti da un dispositivo d'incapsulamento cellulare inefficiente contenuto in un apparecchio secondo la presente invenzione. Inoltre, questa configurazione costituisce una solida barriera di immunoisolamento cellulare ed umorale. The permeability of the porous polymeric material can be abruptly varied across the thickness of the material with an additional layer of porous polymeric material and an additional layer of hydrogel material {v. Figure 5A). An advantage of this embodiment is the additional protection provided to the recipient of the implant against contamination with cells from an inefficient cell encapsulation device contained in an apparatus according to the present invention. Furthermore, this configuration constitutes a solid barrier of cellular and humoral immunoisolation.

In una forma realizzativa, la permeabilità del materiale polimerico poroso viene scelta per consentire la crescita di cellule dal soggetto ricevente entro, ma non attraverso, il materiale. In questa forma realizzativa, una zona permeabile alle cellule viene formata negli spazi alveolari di un materiale polimerico poroso a partire dalla superficie esterna del materiale e procedendo verso un punto all'interno del materiale adiacente alla superficie interna dell'apparecchio dove la permeabilità del materiale polimerico poroso dalle cellule diminuisce bruscamente, per cui cellule che siano migrate entro gli spazi alveolari del materiale non possono migrare oltre e penetrare la superficie interna dell'apparecchio (v. Figura 6). La regione del materiale polimerico poroso nella quale le cellule non possono migrare o crescere è chiamata zona di esclusione delle cellule. Una zona di esclusione cellulare in un apparecchio secondo la presente invenzione impedisce a cellule invasive di entrare nel lume dell'apparecchio e contattare, aderire a, ricoprire, crescere entro o sopra od altrimenti interferire con un dispositivo terapeutico contenuto nell'apparecchio. Per interdire la crescita di cellule ospiti invadenti in profondità fino alla superficie interna dell'apparecchio, la dimensione dei pori della zona di esclusione cellulare deve essere minore di 5 micron circa, preferibilmente minore di 1 micron circa, meglio ancora se minore di 0,5 micron circa, misurati per porometria, oppure la permeabilità essere opportunamente corretta con un materiale d'idrogel. In one embodiment, the permeability of the porous polymeric material is chosen to allow the growth of cells from the recipient subject into, but not through, the material. In this embodiment, a cell permeable zone is formed in the alveolar spaces of a porous polymeric material starting from the outer surface of the material and proceeding to a point within the material adjacent to the inner surface of the apparatus where the permeability of the polymeric material porous from the cells abruptly decreases, so that cells that have migrated within the alveolar spaces of the material cannot migrate further and penetrate the internal surface of the device (see Figure 6). The region of the porous polymeric material into which cells cannot migrate or grow is called the cell exclusion zone. A cellular exclusion zone in an apparatus according to the present invention prevents invasive cells from entering the lumen of the apparatus and contacting, adhering to, covering, growing into or over or otherwise interfering with a therapeutic device contained in the apparatus. To prevent the growth of invading host cells deep down to the internal surface of the device, the pore size of the cell exclusion zone must be less than about 5 microns, preferably less than about 1 micron, even better if less than 0.5 about microns, measured by porometry, or the permeability to be suitably corrected with a hydrogel material.

Una zona di esclusione cellulare può essere formata in un materiale di politetrafluoroetilene stirato avente una zona permeabile alle cellule mediante l'impregnazione degli spazi alveolari del materiale di politetrafluoroetilene con un materiale d'idrogel secondo una fascia continua all'interno del materiale di politetrafluoroetilene adiacentemente a e/o lungo la superficie interna del materiale di politetrafluoroetilene stirato di un apparecchio (v. Figura 10). Il materiale d'idrogel preferito è un HYPAN<® >Structural Hydrogel (Hymedix International Ine, Dayton, NJ). In particolare, HYPAN<® >Structural Hydrogel numero di catalogo HN-68 e/o HN-86 si prestano all'impiego nella presente invenzione. In generale, il materiale d'idrogel comprendente la zona di esclusione cellulare ha spessore compreso fra circa 2 micron e cirqa 100 micron, preferibilmente compreso fra circa 25 micron e circa 50 micron. In generale, un materiale d'idrogel usato per formare una zona di esclusione cellulare in un materiale di politetrafluoroetilene stirato secondo la presente invenzione viene impregnato negli spazi alveolari dei materiali di politetrafluoroetilene dopo che il materiale sia stato sagomato sostanzialmente nella sua forma finale. Un materiale d'idrogel viene raramente esposto alle temperature descritte più avanti per laminare assieme materiali di politetrafluoroetilene stirato. A cell exclusion zone may be formed in a stretched polytetrafluoroethylene material having a cell permeable zone by impregnating the alveolar spaces of the polytetrafluoroethylene material with a hydrogel material according to a continuous band within the polytetrafluoroethylene material adjacent to and / or along the inner surface of the stretched polytetrafluoroethylene material of an appliance (see Figure 10). The preferred hydrogel material is a HYPAN <®> Structural Hydrogel (Hymedix International Ine, Dayton, NJ). In particular, HYPAN <®> Structural Hydrogel catalog number HN-68 and / or HN-86 are suitable for use in the present invention. In general, the hydrogel material comprising the cell exclusion zone has a thickness of between about 2 microns and about 100 microns, preferably between about 25 microns and about 50 microns. In general, a hydrogel material used to form a cell exclusion zone in a stretched polytetrafluoroethylene material according to the present invention is impregnated into the alveolar spaces of the polytetrafluoroethylene materials after the material has been substantially shaped into its final shape. A hydrogel material is rarely exposed to the temperatures described below to laminate stretched polytetrafluoroethylene materials together.

Varii tipi di cellule possono crescere entro la zona permeabile alle cellule di un materiale polimerico poroso di un apparecchio secondo la presente invenzione. Il tipo di cellula predominante che cresce entro un particolare materiale polimerico poroso dipende soprattutto dal sito d'impianto, dalla composizione e permeabilità del materiale, e da eventuali fattori biologici come citochine e/o molecole di adesione cellulare, per esempio, che potrebbero essere incorporati nel materiale oppure introdotti per mezzo l'apparecchio. Fattori biologici utilizzabili nella presente invenzione includono, ma non sono limitati a, proteine e citochine peptidiche, come il fattore di crescita endoteliale vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor, o VEGF), fattore di crescita cellulare endoteliale derivato da piastrine (Platelet Derived Endothelial Celi Growth Factor, o PD-ECGF), fattore di crescita fibroblastica (Fibroblast Growth Factor, o FGF), peptidi con sequenza aminoacidica gly-his-lys o loro palindromi, con o senza rame (II) legato come sale, polisaccaridi con attività angiogenica, come eparina, lipidi stimolatori di angiogenesi, come l'acido oleico, o metalli, come il rame, da soli od in combinazione. Various types of cells can grow within the cell-permeable zone of a porous polymeric material of an apparatus according to the present invention. The predominant cell type that grows within a particular porous polymeric material depends primarily on the implantation site, the composition and permeability of the material, and any biological factors such as cytokines and / or cell adhesion molecules, for example, which could be incorporated. into the material or introduced by means of the apparatus. Biological factors usable in the present invention include, but are not limited to, proteins and peptide cytokines, such as Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor, or PD-ECGF), Fibroblast Growth Factor, or FGF, peptides with the amino acid sequence gly-his-lys or their palindromes, with or without copper (II) bound as salt, polysaccharides with angiogenic activity, such as heparin, angiogenesis stimulating lipids, such as oleic acid, or metals, such as copper, alone or in combination.

Nella forma realizzativa preferita, l'endotelio vascolare è il tipo di cellula predominante che cresce entro un materiale polimerico poroso per l'impiego nella presente invenzione. La vascolarizzazione del materiale polimerico poroso mediante una popolazione ben stabilita di cellule endoteliali vascolari sotto forma di rete di capillari viene incoraggiata come conseguenza di neovascolarizzazione del materiale da tessuti di un soggetto ricevente entro ed attraverso lo spessore del materiale in stretta prossimità della superficie interna dell'apparecchio, ma non attraverso la zona di esclusione delle cellule (v. Figura 7). Anche se la vascolarizzazione della presente invenzione può aver luogo senza l'aggiunta di fattori biologici, fattori angiogenici, come quelli sopra citati, possono essere utilizzati per migliorare la vascolarizzazione dell'apparecchio. Inoltre, l'angiogenesi può venir stimolata da condizioni quali l’ipossia. Questa neovascolarizzazione di un apparecchio secondo la presente invenzione migliora il trasporto di massa di farmaci terapeutici o sostanze biochimiche fra la superficie interna dell'apparecchio e tessuti di un soggetto ricevente, migliorando così la quantità e la velocità di trasporto di farmaci terapeutici o sostanze biochimiche fra il contenuto di un dispositivo terapeutico contenuto nell'apparecchio e tessuti di un soggetto ricevente. Negli animali superiori, quasi tutte le cellule sono a meno di 100 micron da un capillare. Pertanto, per ottenere il massimo scambio di materiali fra un dispositivo terapeutico e tessuti di un soggetto ricevente, si preferisce che la distanza massima a cui capillari cresciuti verso l'interno devono trovarsi dal lume della presente invenzione sia minore di 100 micron circa, meglio se minore di 50 micron circa, e meglio ancora se minore di 25 micron circa. Conseguentemente, la zona d'esclusione cellulare, in questa forma realizzativa dell'apparecchio, deve avere spessore minore di 100 micron circa, preferibilmente minore di 50 micron circa, e meglio ancora minore di 25 micron circa. Oltre che per permettere la vascolarizzazione del materiale polimerico poroso, la permeabilità del materiale polimerico poroso viene scelta per consentire selettivamente il passaggio di sostanze biochimiche, inclusi i farmaci terapeutici, aventi peso molecolare di fino a circa 5.000.000 MW attraverso lo spessore del materiale. Dato che negli animali d'esperimento non si è osservata risposta infiammatoria cronica alla presente invenzione, si ritiene che la vascolarizzazione dell'apparecchio proceda parallelamente al processo di cicatrizzazione della ferita sul sito d'impianto. In the preferred embodiment, the vascular endothelium is the predominant cell type growing within a porous polymeric material for use in the present invention. The vascularization of the porous polymeric material by a well-established population of vascular endothelial cells in the form of a network of capillaries is encouraged as a consequence of neovascularization of the material from tissues of a recipient subject into and through the thickness of the material in close proximity to the internal surface of the recipient. appliance, but not through the cell exclusion zone (see Figure 7). Although the vascularization of the present invention can take place without the addition of biological factors, angiogenic factors, such as those mentioned above, can be used to improve the vascularization of the apparatus. In addition, angiogenesis can be stimulated by conditions such as hypoxia. This neovascularization of an apparatus according to the present invention improves the mass transport of therapeutic drugs or biochemical substances between the internal surface of the apparatus and the tissues of a recipient subject, thus improving the quantity and rate of transport of therapeutic drugs or biochemical substances between the contents of a therapeutic device contained in the device and tissues of a recipient subject. In higher animals, nearly all cells are within 100 microns of a capillary. Therefore, to obtain the maximum exchange of materials between a therapeutic device and tissues of a recipient subject, it is preferred that the maximum distance at which inwardly growing capillaries must be from the lumen of the present invention is less than about 100 microns, preferably less than about 50 microns, and even better if less than about 25 microns. Consequently, the cellular exclusion zone, in this embodiment of the apparatus, must have a thickness of less than about 100 microns, preferably less than about 50 microns, and better still less than about 25 microns. In addition to allowing the vascularization of the porous polymeric material, the permeability of the porous polymeric material is chosen to selectively allow the passage of biochemicals, including therapeutic drugs, having a molecular weight of up to about 5,000,000 MW through the thickness of the material. Since no chronic inflammatory response to the present invention was observed in experimental animals, it is believed that the vascularization of the apparatus proceeds parallel to the wound healing process at the implant site.

La vascolarizzazione ed altro accrescimento di tessuto nella zona permeabile alle cellule di un apparecchio secondo la presente invenzione ancora l'apparecchio nel sito d'impianto. Si tratta di una caratteristica importante, in quanto la migrazione di dispositivi terapeutici impiantati convenzionalmente è sovente fonte di preoccupazione. Nel caso di un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione, l'ancoraggio dell'apparecchio in un sito d'impianto con tessuti ospiti cresciuti verso l'interno contribuisce a conservare la forma dell'apparecchio impiantato. Il mantenimento della forma di un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione è spesso necessario per un'agevole collocazione e ricollocazione, nonché per il corretto funzionamento di un dispositivo terapeutico contenuto nell'apparecchio. The vascularization and other growth of tissue in the cell permeable zone of an apparatus according to the present invention anchors the apparatus at the implantation site. This is an important feature, as the migration of conventionally implanted therapeutic devices is often a cause for concern. In the case of a tubular appliance according to the present invention, anchoring the appliance at an implant site with inwardly grown host tissues helps to preserve the shape of the implanted appliance. Maintaining the shape of a tubular device according to the present invention is often necessary for easy positioning and relocation, as well as for the correct functioning of a therapeutic device contained in the device.

Si ipotizza che la vascolarizzazione di un materiale polimerico poroso secondo la presente invenzione potrebbe essere ottenuta anche coltivando una popolazione di cellule endoteliali vascolari autologhe, od immunogenicamente neutralizzate, sulla superficie esterna di un apparecchio che crescerebbero e si ragrupperebbero a formare capillari collegati al sistema circolatorio di un soggetto ricevente. Un substrato di matrice subendoteliale vascolare, come collagene, fibronectina, laminina, o loro derivati, applicato alla superficie esterna del materiale polimerico poroso e seguito da inseminazione del substrato con cellule dovrebbe consentire alle cellule di crescere e differenziarsi in capillari sopra di esso. Una matrice di cellule subendoteliali reperibile in commercio che potrebbe essere idonea a tal fine in ratti d'esperimento è una preparazione nota con la denominazione commerciale Matrigel (Collaborative Laboratories, Ine.). In alternativa, una preparazione di matrice subendoteliale idonea potrebbe essere ottenuta dal tessuto vascolare di un soggetto ricevente dell'impianto. It is hypothesized that the vascularization of a porous polymeric material according to the present invention could also be obtained by culturing a population of autologous, or immunogenically neutralized vascular endothelial cells, on the external surface of an apparatus which would grow and cluster to form capillaries connected to the circulatory system of a receiving subject. A vascular subendothelial matrix substrate, such as collagen, fibronectin, laminin, or their derivatives, applied to the outer surface of the porous polymer material and followed by insemination of the substrate with cells should allow the cells to grow and differentiate into capillaries above it. A commercially available subendothelial cell matrix that might be suitable for this purpose in experimental rats is a preparation known under the trade name Matrigel (Collaborative Laboratories, Inc.). Alternatively, a suitable subendothelial matrix preparation could be obtained from the vascular tissue of a recipient of the implant.

Un apparecchio secondo la presente invenzione ha uno o più mezzi d'accesso tramite i quali un dispositivo terapeutico viene collocato, recuperato, e ricollocato nell'apparecchio. Costituisce mezzi d'accesso un'apertura chiudibile. L'apertura chiudibile è di preferenza un foro od un alloggiamento risigillabile, assicurato attraverso il materiale polimerico poroso di un apparecchio secondo la presente invenzione od assicurato in un’estremità aperta di una configurazione tubolare, o di forma analoga, dell'apparecchio. I mezzi d'accesso possono avere una qualsiasi forma atta a facilitare la collocazione, il recupero, e la ricollocazione di un dispositivo terapeutico nello spazio luminale di una particolare realizzazione dell'apparecchio. Possono essere utilizzati come mezzi d'accesso nella presente invenzione anche raccordi di reperibilità commerciale, come i connettori Luer-lok (Value Plastics, Ine<'>., Fort Collins, CO). In un metodo, mezzi d'accesso vengono attaccati al materiale polimerico poroso della presente invenzione con un adesivo forte biocompatibile, come il propilene etilene fluorurato termoplastico (FEP). In una forma realizzativa tubolare della presente invenzione, ad esempio, mezzi d'accesso preferiti sono costituiti da un raccordo cavo di forma cilindrica in politetrafluoroetilene a densità totale (TEFLON<®>) avente una prima porzione che calza senza gioco entro un'estremità del componente tubolare della presente invenzione ed una seconda porzione che si estende oltre l'estremità del componente tubolare per accogliere e trattenere mezzi di chiusura. I mezzi d’accesso vengono fissati al componente tubolare mediante fasciatura della prima porzione del raccordo con una pellicola di FEP fino ad uno spessore di circa 30-40 micron. La pellicola di FEP viene fatta contrarre a caldo in sede con aria calda. L'estremità aperta del tubo viene leggermente stirata mentre la prima porzione fasciata con FEP dei mezzi d'accesso viene inserita nell'estremità del tubo. Calore viene applicato ai mezzi d'accesso nell'area del FEP fra i mezzi d'accesso ed il componente tubolare ad una temperatura superiore a quella necessaria per fondere e contrarre il materiale di FEP, 285°C circa, ma non tanto alta da danneggiare il materiale di politetrafluoroetilene del componente tubolare o dei mezzi d'accesso. La fusione del materiale di FEP avvolto attorno alla prima porzione dei mezzi d'accesso fa scorrere il FEP entro i pori del materiale di politetrafluoroetilene stirato e sopra la superficie della prima porzione dei mezzi d'accesso. In seguito a raffreddamento, il FEP provoca l'adesione tenace di questi componenti uno all'altro. Facoltativamente, un pezzo di pellicola di FEP avvolta per contrazione viene avvolto attorno alla superficie esterna del componente tubolare sopra la sottostante prima porzione dei mezzi d'accesso (v. Figura 8). Con il riscaldamento e raffreddamento, il FEP si contrae. Il FEP contratto funge poi da anello di compressione sul componente tubolare e sui mezzi d'accesso dell'apparecchio. Un anello di compressione in FEP siffatto assicura ulteriormente i mezzi d'accesso all'estremità del tubo. Se il materiale di FEP avvolto per contrazione viene riscaldato leggermente al di sopra del suo punto di fusione per un periodo di tempo prolungato, cioè per circa 20-60 secondi, il materiale può fondere e scorrere entro i pori del materiale di politetrafluoroetilene stirato e contattare il materiale di FEP avvolto attorno alla prima porzione dei mezzi d'accesso, che sarà stato fuso anch'esso. Una volta che questi due materiali termoplastici di FEP fusi siano entrati in mutuo contatto, essi scorrono assieme a formare una fascia di FEP continua dalla superficie esterna della prima porzione dei mezzi d'accesso, attraverso il materiale di politetrafluoroetilene stirato del componente tubolare fino al rivestimento fasciante a contrazione di FEP esterno. La struttura risultante crea un vincolo robustissimo, impermeabile all'aria, fra i mezzi d'accesso ed il componente tubolare della presente invenzione. An apparatus according to the present invention has one or more access means by which a therapeutic device is placed, retrieved, and returned to the apparatus. A closable opening is a means of access. The closable opening is preferably a hole or a resealable housing, secured through the porous polymeric material of an appliance according to the present invention or secured in an open end of a tubular configuration, or similar in shape, of the appliance. The access means can have any shape suitable to facilitate the placement, retrieval, and relocation of a therapeutic device in the luminal space of a particular embodiment of the apparatus. Also commercially available fittings, such as Luer-lok connectors (Value Plastics, Ine <'>., Fort Collins, CO) can also be used as access means in the present invention. In one method, access media is attached to the porous polymeric material of the present invention with a strong biocompatible adhesive, such as thermoplastic fluorinated ethylene propylene (FEP). In a tubular embodiment of the present invention, for example, preferred access means are a cylindrical hollow fitting made of total density polytetrafluoroethylene (TEFLON ®>) having a first portion which fits free of play within one end of the tubular component of the present invention and a second portion extending beyond the end of the tubular component to accommodate and retain closure means. The access means are fixed to the tubular component by wrapping the first portion of the fitting with a film of FEP up to a thickness of about 30-40 microns. The FEP film is hot contracted in place with hot air. The open end of the tube is stretched slightly while the first FEP-wrapped portion of the access means is inserted into the end of the tube. Heat is applied to the access means in the FEP area between the access means and the tubular component at a temperature higher than that necessary to melt and contract the FEP material, approximately 285 ° C, but not so high as to damage the polytetrafluoroethylene material of the tubular component or access means. The melting of the FEP material wrapped around the first portion of the access means slides the FEP into the pores of the stretched polytetrafluoroethylene material and over the surface of the first portion of the access means. Upon cooling, FEP causes tenacious adhesion of these components to each other. Optionally, a shrink-wrapped piece of FEP film is wrapped around the outer surface of the tubular component over the underlying first portion of the access means (see Figure 8). With heating and cooling, the FEP contracts. The contracted FEP then acts as a compression ring on the tubular component and on the access means of the apparatus. Such an FEP compression ring further secures the means of access to the end of the tube. If the shrink-wrapped FEP material is heated slightly above its melting point for an extended period of time, i.e. for approximately 20-60 seconds, the material may melt and flow within the pores of the stretched polytetrafluoroethylene material and contact the FEP material wrapped around the first portion of the access means, which will also have been melted. Once these two fused FEP thermoplastics have come into mutual contact, they flow together to form a continuous FEP band from the outer surface of the first portion of the access media, through the stretched polytetrafluoroethylene material of the tubular component to the coating. external FEP contraction wrapping. The resulting structure creates a very strong bond, impermeable to air, between the access means and the tubular component of the present invention.

Come alternativa, mezzi d'accesso possono essere fabbricati per stampaggio ad iniezione di un raccordo sull'estremità di un apparecchio tubolare di politetrafluoroetilene stirato usando tecniche note agli esperti del ramo come stampaggio con inserto. Lo stampaggio ad iniezione con inserto di mezzi d'accesso sull'estremità di un apparecchio tubolare comporta la collocazione iniziale di un utensile cilindrico entro lo spazio luminale del tubo, seguita dalla collocazione dell'estremità del tubo e dell'utensile cilindrico in una cavità di stampo. La cavità di stampo viene quindi riempita con una sostanza polimerica consistente in una resina termoindurente come ad esempio polidimetilsilossano, oppure con una termoplastica fusa come ad esempio etilene propilene fluorurato (FEP), policarbonato , poliestere, o polisulfone, da soli od in combinazione. Dopo la polimerizzazione della resina polimerica tramite condizioni di reazione appropriate o tramite raffreddamento, secondo necessità, la cavità di stampo viene aperta e l'inserto di stampaggio cilindrico viene estratto dal lume del tubo. Si tratta di un metodo preferito in virtù della transizione graduale fra le superfici luminali del connettore e del tubo. Alternatively, access means may be fabricated by injection molding a fitting onto the end of a tubular apparatus of drawn polytetrafluoroethylene using techniques known to those skilled in the art such as insert molding. Injection molding with access means insert on the end of a tubular apparatus involves the initial placement of a cylindrical tool within the luminal space of the tube, followed by the placement of the end of the tube and the cylindrical tool in a cavity of die. The mold cavity is then filled with a polymeric substance consisting of a thermosetting resin such as polydimethylsiloxane, or with a fused thermoplastic such as fluorinated ethylene propylene (FEP), polycarbonate, polyester, or polysulfone, alone or in combination. After polymerization of the polymer resin by appropriate reaction conditions or by cooling, as needed, the mold cavity is opened and the cylindrical mold insert is extracted from the lumen of the tube. This is a preferred method due to the smooth transition between the luminal surfaces of the connector and the tube.

I mezzi d'accesso possono anche essere un foro nel materiale polimerico poroso, con uno o più elementi flessibili, o lembi, di materiale polimerico poroso posizionati a coprire e chiudere il foro. I lembi possono essere realizzati come parte dell'apparecchio oppure essere attaccati all'apparecchio successivamente alla sua costruzione iniziale. The access means can also be a hole in the porous polymeric material, with one or more flexible elements, or flaps, of porous polymeric material positioned to cover and close the hole. The flaps can be made as part of the luminaire or be attached to the luminaire after its initial construction.

Mezzi d'accesso comprendenti una luce risigillabile possono essere aperti e chiusi ripetutamente con mezzi di chiusura. I mezzi di chiusura includono, ma non sono limitati a, cappucci, tappi, morsetti, anelli di compressione, o valvole, per esempio. I mezzi di chiusura possono essere attaccati ai mezzi d'accesso per attrito, mediante pinzatura, o con mezzi a vite costituiti da filettature e scanalature, per esempio. A seconda della destinazione dell'apparecchio, i mezzi d'accesso vengono sigillati con mezzi di chiusura in modo da creare una chiusura ermetica, una chiusura a tenuta di fluido, od una chiusura non a tenuta di fluido. Un apparecchio destinato all'impianto permanente od a lungo termine {cioè, almeno tre settimane circa) in un soggetto ricevente, viene sigillato di preferenza con una chiusura ermetica od a tenuta di fluido. Access means comprising a resealable port can be repeatedly opened and closed with closure means. The closure means include, but are not limited to, caps, plugs, clamps, compression rings, or valves, for example. The closure means can be attached to the access means by friction, by pinching, or by screw means consisting of threads and grooves, for example. Depending on the intended use of the apparatus, the access means are sealed with closure means so as to create a hermetic seal, a fluid-tight seal, or a non-fluid-tight seal. An apparatus intended for permanent or long-term implantation (ie, at least about three weeks) in a recipient, is preferably sealed with a hermetic or fluid-tight seal.

Materiali idonei alla costruzione dei mezzi d'accesso e di chiusura includono, ma non sono limitati a, materiali metallici, ceramici, vetrosi, elastomerici, od altri materiali polimerici, da soli od in combinazione. Esempi di materiali metallici includono, ma non sono limitati a, tantalio, leghe cromo-cobalto, titanio e sue leghe, acciaio inossidabile, od oro, da soli od in combinazione. Esempi di materiali ceramici includono, ma non sono limitati a, allumine, silici, zirconie, solfati di calcio, carbonati di calcio, fosfati di calcio (inclusi idrossiapatite e beta-tricalcio fosfato), vetri di borosilicato, carbonio elementare, ALCAP {un materiale ceramico comprendente ossidi di alluminio, calcio e fosforati), e biovetri, da soli od in combinazione. Esempi di materiali elastomerici includono, ma non sono limitati a, silicone, poliuretani, gomme fluoropolimeriche (per esempio, Viton), poli (.etilene-co-propilene), e polibutadiene e suoi copolimeri (per esempio, Buna-N), da soli od in combinazione. Esempi di materiali polimerici includono, ma non sono limitati a, politetrafluoroetilene, polietilene, polipropilene, polistirene, poli (tetrafluoroetilene-co-perfluoropropilene), poliesteri come poli (etilen tereftalato), policarbonati, poli(metil metacrilato) , e poliammidi, da soli od in combinazione, il principale requisito strutturale di questi materiali in mezzi d'accesso o di chiusura è che essi posseggano la resistenza meccanica, biocompatibilità, e longevità per funzionare in permanenza od a lungo termine (cioè, almeno tre settimane circa) in un soggetto ricevente. Materials suitable for construction of the access and closure means include, but are not limited to, metallic, ceramic, glassy, elastomeric, or other polymeric materials, alone or in combination. Examples of metallic materials include, but are not limited to, tantalum, cobalt-chromium alloys, titanium and its alloys, stainless steel, or gold, alone or in combination. Examples of ceramic materials include, but are not limited to, aluminas, silicas, zirconia, calcium sulfates, calcium carbonates, calcium phosphates (including hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate), borosilicate glasses, elemental carbon, ALCAP {a material ceramic comprising oxides of aluminum, calcium and phosphorates), and bioglasses, alone or in combination. Examples of elastomeric materials include, but are not limited to, silicone, polyurethanes, fluoropolymer rubbers (e.g., Viton), poly (ethylene-co-propylene), and polybutadiene and its copolymers (e.g., Buna-N), from alone or in combination. Examples of polymeric materials include, but are not limited to, polytetrafluoroethylene, polyethylene, polypropylene, polystyrene, poly (tetrafluoroethylene-co-perfluoropropylene), polyesters such as poly (ethylene terephthalate), polycarbonates, poly (methyl methacrylate), and polyamides, alone or in combination, the main structural requirement of these materials in access or closure media is that they possess the mechanical strength, biocompatibility, and longevity to function permanently or over the long term (i.e., at least three weeks or so) in a subject. receiving.

Molti dei materiali usati per costruire un apparecchio secondo la presente invenzione sono intrinsecamente radio-opachi . I materiali che non sono intrinsecamente radio-opachi possono essere trasformati in radio-opachi impregnando il materiale con bario, ad esempio. Altri metodi idonei per rendere radio-opaco un materiale sono noti agli esperti del ramo. La radio-opacità dei materiali usati per costruire l'apparecchio della presente invenzione viene utilizzata principalmente per facilitare la collocazione chirurgica dell'apparecchio o per localizzare l'apparecchio in un soggetto ricevente dopo l’impianto . Many of the materials used to construct an apparatus according to the present invention are inherently radio-opaque. Materials that are not inherently radio-opaque can be made into radio-opaque by impregnating the material with barium, for example. Other suitable methods for making a material radio-opaque are known to those skilled in the art. The radio-opacity of the materials used to construct the device of the present invention is mainly used to facilitate the surgical placement of the device or to locate the device in a recipient subject after implantation.

In una forma realizzativa preferita, l'apparecchio della presente invenzione si presenta come un tubo impiantabile atto a contenere un dispositivo terapeutico di forma cilindrica. Il tubo impiantabile è fatto di un materiale di politetrafluoroetilene stirato avente una zona permeabile alle cellule che si estende dalla superficie esterna del tubo fino ad una zona di esclusione cellulare interna al materiale adiacente e continua rispetto alla superficie luminale del tubo (v. Figura 9A). La zona permeabile alle cellule è sufficientemente porosa da permettere che vi si formino capillari. In alcune forme realizzative tubolari della presente invenzione, è possibile impedire che le estremità aperte del tubo si ripieghino con un espansore od un'anima. L'espansore può avere una sagoma qualsiasi ed essere di un qualsiasi materiale biocompatibile atto a mantenere tutto o parte dell'apparecchio tubolare in sagoma tubolare aperta, od espansa, durante il magazzinaggio e/o dopo l'impianto. Per un espansore, i materiali idonei includono, ma non sono limitati a, acciaio inossidabile, titanio ed idrogel. Per mantenere tutta la lunghezza di un apparecchio tubolare in una configurazione espansa, nell'apparecchio viene posta un'anima inerte simulante la sagona e la resilienza di un dispositivo terapeutico. Il materiale preferito per un'anima inerte siffatta è l'HYPAN<® >Structural Hydrogel (Hymedix International, Ine., Dayton, NJ). In a preferred embodiment, the apparatus of the present invention is presented as an implantable tube suitable for containing a cylindrical-shaped therapeutic device. The implantable tube is made of a stretched polytetrafluoroethylene material having a cell permeable zone that extends from the outer surface of the tube to a cell exclusion zone within the adjacent material and continuous with respect to the luminal surface of the tube (see Figure 9A). . The cell permeable area is porous enough to allow capillaries to form there. In some tubular embodiments of the present invention, it is possible to prevent the open ends of the tube from folding with an expander or a core. The expander can have any shape and be of any biocompatible material able to keep all or part of the tubular apparatus in an open or expanded tubular shape during storage and / or after implantation. For an expander, suitable materials include, but are not limited to, stainless steel, titanium and hydrogel. To maintain the full length of a tubular device in an expanded configuration, an inert core simulating the shape and resilience of a therapeutic device is placed in the device. The preferred material for such an inert core is HYPAN <®> Structural Hydrogel (Hymedix International, Ine., Dayton, NJ).

Preferibilmente, il materiale per il tubo è un laminato di almeno due strati di un materiale di politetrafluoroetilene stirato aventi ciascuno porosità differente. In questa forma realizzativa, la porzione del laminato che contiene la zona di esclusione cellulare è uno strato di materiale di politetrafluoroetilene consistente in una falda non tessuta sottilissima, ma robustissima, composta sostanzialmente da fibrille nelle quali non si hanno essenzialmente nodi. Questo strato ha dimensione media dei pori compresa fra circa 0,05 e circa 0,4 micron, misurata per porometria. La dimensione media preferita dei pori di questo materiale per l'impiego nella presente invenzione è di circa 0,4 micron, nella sua forma laminata o finita. Lo spessore del materiale nella sua forma finita è compreso fra circa 1 micron e circa 25,4 micron. Il metodo preferito per la produzione di questo strato del laminato si avvale di una parte di un metodo insegnato da Bacino nella domanda di brevetto statunitense Serial No. Preferably, the material for the tube is a laminate of at least two layers of a stretched polytetrafluoroethylene material each having different porosity. In this embodiment, the portion of the laminate that contains the cellular exclusion zone is a layer of polytetrafluoroethylene material consisting of a very thin but very strong non-woven layer, substantially composed of fibrils in which there are essentially no knots. This layer has an average pore size between about 0.05 and about 0.4 microns, measured by porometry. The preferred average pore size of this material for use in the present invention is about 0.4 microns, in its laminated or finished form. The thickness of the material in its finished form is between about 1 micron and about 25.4 microns. The preferred method of producing this laminate layer uses part of a method taught by Bacino in U.S. Patent Application Serial No.

08/403,232 e corrispondente alla domanda PCT No. di serie PCT/US95/07003 , depositata in data 2 giugno, 1995, intitolata "Pellicola in PTFE porosa e metodo per la sua fabbricazione", che è incorporata alla presente per riferimento. Nel metodo Bacino, dopo che gli appropriati materiali di partenza di politetrafluoroetilene siano stati scelti e preparati come dispersione coagulata di politetrafluoroetilene in polvere fine, le polveri della dispersione coagulata vengono lubrificate con un coadiuvante d'estrusione idrocarburico , preferibilmente come spirito minerale inodoro quale l'Isopar K {prodotto dalla Exxon Corp.). La polvere lubrificata viene compressa in cilindri ed estrusa in un estrusore a pistone in modo da ricavarne nastri. Due o più strati di nastro possono essere impilati assieme e compressi fra due cilindri. Il nastro, od i nastri, vengono compressi fra cilindri fino ad uno spessore opportuno, per esempio 5-40 mil circa. Il nastro umettato viene stirato trasversalmente fino a 1,5-5 volte la sua larghezza originale. Il coadiuvante d'estrusione viene allontanato con calore. Il nastro essiccato viene poi espanso, o stirato, longitudinalmente fra banchi di cilindri in uno spazio riscaldato ad una temperatura che giace al disotto del punto di fusione del polimero, di 327°C. L'espansione longitudinale è tale che il rapporto fra la velocità del secondo banco di cilindri e quella del primo banco è di 10-100 a 1, preferibilmente di 35 a 1. L'espansione longitudinale viene ripetuta ad un rapporto di 1-1,5 a 1. 08 / 403,232 and corresponding to PCT Application Serial No. PCT / US95 / 07003, filed June 2, 1995, entitled "Porous PTFE Film and Method of Manufacturing", which is incorporated herein by reference. In the Basin method, after the appropriate polytetrafluoroethylene starting materials have been selected and prepared as a coagulated dispersion of fine powdered polytetrafluoroethylene, the powders of the coagulated dispersion are lubricated with a hydrocarbon extrusion aid, preferably as an odorless mineral spirit such as Isopar K (produced by Exxon Corp.). The lubricated powder is compressed in cylinders and extruded in a piston extruder in order to obtain ribbons. Two or more layers of web can be stacked together and compressed between two cylinders. The strip or strips are compressed between rolls to a suitable thickness, for example about 5-40 mils. The wetted web is stretched crosswise up to 1.5-5 times its original width. The extrusion aid is removed with heat. The dried web is then expanded, or stretched, longitudinally between banks of rolls in a space heated to a temperature that lies below the melting point of the polymer of 327 ° C. The longitudinal expansion is such that the ratio between the speed of the second bank of cylinders and that of the first bank is 10-100 to 1, preferably 35 to 1. The longitudinal expansion is repeated at a ratio of 1-1, 5 to 1.

Successivamente, il nastro, dopo l'espansione longitudinale, viene espanso trasversalmente ad una temperatura inferiore ai 327°C, fino ad almeno 1,5 volte e preferibilmente da 6 a 15 volte la larghezza dell'estruso originale all'ingresso, impedendo al tempo stesso che la membrana si contragga longitudinalmente. Mentre è ancora sotto costrizione, la membrana viene preferibilmente riscaldata al disopra del punto di fusione del polimero di 327°C e poi raffreddata. Subsequently, the strip, after longitudinal expansion, is expanded transversely at a temperature below 327 ° C, up to at least 1.5 times and preferably from 6 to 15 times the width of the original extrudate at the inlet, preventing time same that the membrane contracts longitudinally. While still under constriction, the membrane is preferably heated above the melting point of the polymer of 327 ° C and then cooled.

La porzione del laminato che contiene la zona permeabile alle cellule è un materiale di politetrafluoroetilene stirato realizzato in conformità agli insegnamenti dei brevetti statunitensi N° 3.953.566 e 4.187.390, entrambi concessi a nome Gore, ognuno dei quali è incorporato alla presente per riferimento. Il materiale ha dimensione media dei pori superiore a 3,0 micron circa, preferibilmente superiore a 5,0 micron circa, se misurata in base alla lunghezza fibrillare. Lo spessore del materiale varia da circa 10 micron a circa 1000 micron, preferibilmente circa 40-60 micron. The portion of the laminate that contains the cell permeable zone is a stretched polytetrafluoroethylene material made in accordance with the teachings of U.S. Patent Nos. 3,953,566 and 4,187,390, both of which are issued to Gore, each of which is incorporated herein by reference. . The material has an average pore size greater than about 3.0 microns, preferably greater than about 5.0 microns, when measured based on the fibrillar length. The thickness of the material ranges from about 10 microns to about 1000 microns, preferably about 40-60 microns.

La laminazione di questi due diversi materiali di politetraf luoroetilene stirato si effettua ripetendo alcune delle fasi operative del succitato metodo Bacino. Per effettuare la laminazione, entrambi i materiali di politetraf luoroetilene stirato sopra descritti vengono tenuti uniti ed espansi longitudinalmente fra banchi di cilindri in uno spazio riscaldato ad una temperatura che è inferiore al punto di fusione del polimero di 327°C. L'espansione longitudinale è tale che il rapporto di velocità fra il secondo banco di cilindri ed il primo banco risulta di 10-100 a 1, preferibilmente di 35 a 1, per il materiale prodotto con il metodo Bacino. L'espansione longitudinale viene ripetuta ad un rapporto di 1-1,5 a l, fra la seconda e la terza coppia di cilindri dove il materiale del brevetto '566 viene unito al materiale del metodo Bacino. The lamination of these two different stretched polytetrafluoroethylene materials is carried out by repeating some of the operating steps of the aforementioned Bacino method. To effect the lamination, both of the stretched polytetrafluoroethylene materials described above are held together and expanded longitudinally between banks of rolls in a space heated to a temperature which is below the melting point of the polymer of 327 ° C. The longitudinal expansion is such that the speed ratio between the second bank of cylinders and the first bank is 10-100 to 1, preferably 35 to 1, for the material produced with the Basin method. The longitudinal expansion is repeated at a ratio of 1-1.5 to 1, between the second and third pair of cylinders where the material of the '566 patent is joined to the material of the Basin method.

Successivamente, il laminato, dopo l'espansione longitudinale, viene espanso trasversalmente ad una temperatura inferiore ai 327°C almeno fino a 1,5 volte e preferibilmente da 6 a 15 volte la larghezza dei laminati originali all'ingresso, mentre al laminato viene impedita la contrazione in direzione longitudinale e trasversale. Mentre è ancora sotto costrizione, il laminato viene preferibilmente riscaldato al di sopra del punto di fusione di 327°C e poi raffreddato. Subsequently, the laminate, after longitudinal expansion, is expanded transversely at a temperature below 327 ° C at least up to 1.5 times and preferably 6 to 15 times the width of the original laminates at the entrance, while the laminate is prevented contraction in the longitudinal and transverse direction. While still under constriction, the laminate is preferably heated above the melting point of 327 ° C and then cooled.

Un metodo preferito per realizzare una forma tubolare secondo la presente invenzione partendo da questo laminato è quello di unire assieme porzioni di due o più fogli piani del laminato con calore e pressione. Calore e pressione vengono preferibilmente applicati a strati del laminato con uno stampo di metallo avente tracce rialzate sulla superficie dello stampo secondo un andamento che definisce, o riflette, il perimetro della maggior parte o della totalità della forma tubolare (v. Figura 19, per esempio) . Le tracce rialzate concentrano il calore e la pressione usati per unire assieme i laminati. Un'anima termicamente e chimicamente stabile viene solitamente disposta fra gli strati di laminato nello stampo, all'interno dell'andamento che definisce il perimetro della forma tubolare dell'apparecchio, per coadiuvare la realizzazione della forma tubolare della costruzione. E' possibile realizzare stampi che producano tubi essenzialmente con qualsiasi sagoma atta a consentire un'agevole collocazione e ricollocazione di un dispositivo terapeutico nell'invenzione. E' sottinteso che questo metodo non è limitato alla realizzazione di forme tubolari, ma è applicabile anche ad altre forme geometriche e/o irregolari . A preferred method of making a tubular shape according to the present invention starting from this laminate is to join together portions of two or more flat sheets of the laminate with heat and pressure. Heat and pressure are preferably applied in layers of the laminate with a metal mold having raised traces on the surface of the mold in a pattern that defines, or reflects, the perimeter of most or all of the tubular shape (see Figure 19, for example ). The raised tracks concentrate the heat and pressure used to bond the laminates together. A thermally and chemically stable core is usually placed between the laminate layers in the mold, within the course that defines the perimeter of the tubular shape of the apparatus, to assist in the realization of the tubular shape of the construction. It is possible to make molds that produce tubes with essentially any shape suitable for allowing easy placement and relocation of a therapeutic device in the invention. It is understood that this method is not limited to the realization of tubular shapes, but is also applicable to other geometric and / or irregular shapes.

Per produrre una forma tubolare con due fogli di laminato piani, i fogli di laminato vengono dapprima disposti assieme con le rispettive zone di esclusione cellulare rivolte una verso l'altra. I laminati vengono quindi posti in uno stampo avente l'andamento desiderato di tracce rialzate. Un'anima termicamente e chimicamente stabile viene disposta fra gli strati di laminato all'interno del perimetro della forma tubolare delimitata dalle tracce rialzate nello stampo. Una volta nello stampo, i laminati e l'anima vengono riscaldati portandoli fra circa 310°C e circa 380°C per 1-10 minuti circa, ad una pressione sufficiente ad addensare il materiale di politetrafluoroetilene stirato e ad unire assieme i fogli piani di laminato dove le tracce riscaldate contattano i fogli di laminato. Il tubo, l'anima ed il materiale piano attaccato sonò lasciati raffreddare fino a temperatura ambiente e poi estratti dallo stampo. L'anima viene liberata dall'interno della forma tubolare mediante iniezione d'acqua fra l'anima e la parete del tubo, per esempio con una siringa ipodermica. Il materiale piano attaccato all'apparecchio dopo la sua costruzione può essere lasciato attaccato, essere rifilato, od asportato. II materiale piano lasciato attaccato all'apparecchio contribuisce a tenere in forma l'apparecchio. Il materiale piano fornisce inoltre al chirurgo i mezzi per maneggiare l'apparecchio ed i mezzi per fissare l’apparecchio saldamente ad un sito d'impianto in un soggetto ricevente (v. Figura 18, per esempio). To produce a tubular shape with two flat laminate sheets, the laminate sheets are first arranged together with their respective cell exclusion zones facing each other. The laminates are then placed in a mold having the desired pattern of raised traces. A thermally and chemically stable core is placed between the laminate layers within the perimeter of the tubular shape delimited by the raised tracks in the mold. Once in the mold, the laminates and the core are heated to between about 310 ° C and about 380 ° C for about 1-10 minutes, at a pressure sufficient to thicken the stretched polytetrafluoroethylene material and join together the flat sheets of laminate where the heated tracks contact the laminate sheets. The tube, core and attached flat material are allowed to cool down to room temperature and then removed from the mold. The core is released from the inside of the tubular shape by injecting water between the core and the wall of the tube, for example with a hypodermic syringe. The flat material attached to the appliance after its construction can be left attached, trimmed, or removed. The flat material left attached to the appliance helps keep the appliance in shape. The flat material also provides the surgeon with the means to handle the appliance and the means to fix the appliance firmly to an implant site in a recipient subject (see Figure 18, for example).

Un altro modo di realizzare l'apparecchio della presente invenzione secondo una forma tubolare, è quello di avvolgere un materiale prodotto in conformità agli insegnamenti di Bacino, come sopra, su un mandrino formatore, per poi eseguire un'altra fasciatura di un materiale prodotto in conformità agli insegnamenti di Gore, come sopra. Per la pellicola avvolta si potranno adottare giaciture longitudinali ed elicoidali. Questa costruzione viene poi riscaldata fra circa 320°C e circa 380°C per 5-10 minuti circa in modo da vincolare i rispettivi materiali a se stessi e l'un l'altro. La sovrapposizione di uno strato di materiale con lo strato successivo può variare da meno del 10% circa al 50% circa. In molte applicazioni, la sovrapposizione è preferibilmente del 10% circa. E' però sottinteso che fasciature e laminati di questi materiali potrebbero non avere sovrapposizione fra uno strato e l'altro. In una forma realizzativa siffatta, il bordo di ciascuna fasciatura di materiale successiva si attesterebbe contro il bordo della fasciatura di materiale precedente. Another way of realizing the apparatus of the present invention according to a tubular shape, is to wind a material produced in accordance with the Bacino teachings, as above, on a forming mandrel, to then carry out another wrapping of a material produced in compliance with Gore's teachings, as above. For the wrapped film, longitudinal and helical arrangements can be adopted. This construction is then heated between about 320 ° C and about 380 ° C for about 5-10 minutes in order to constrain the respective materials to themselves and to each other. The overlap of one layer of material with the next layer can vary from less than about 10% to about 50%. In many applications, the overlap is preferably about 10%. However, it is understood that bandages and laminates of these materials may not have overlap between one layer and another. In such an embodiment, the edge of each subsequent material band would abut against the edge of the preceding material band.

In una forma realizzativa, il tubo ha ad un'estremità mezzi d'accesso attraverso i quali un dispositivo terapeutico viene mosso entro e fuori dello spazio luminale del tubo. In un'altra forma realizzativa, il tubo ha ad entrambe le estremità mezzi d'accesso attraverso uno qualsiasi dei quali un dispositivo terapeutico viene mosso entro e fuori dello spazio luminale del tubo (v. Figura 9B). In entrambe le versioni, i mezzi d'accesso possono essere chiusi, aperti e richiusi, ripetutamente. Per un aspetto di questa forma realizzativa, l'apparecchio è nella forma di uno o più tubi sostanzialmente diritti muniti di mezzi d'accesso ad una od entrambe le estremità di ciascun tubo. Una pluralità di questi tubi può essere predisposta in una configurazione che permetta di collocare in un soggetto ricevente una molteplicità di dispositivi terapeutici (v. Figure 11-13). I dispositivi terapeutici possono avere contenuti eguali o differenti. Per dispositivi terapeutici con lo stesso contenuto, il numero di dispositivi terapeutici contenuto in questo aspetto della presente invenzione può essere variato per controllare con maggiore precisione la dose della sostanza terapeutica erogata al soggetto ricevente dal dispositivo. In un apparecchio secondo la presente invenzione, possono essere collocati dispositivi terapeutici con contenuti differenti, permettendo così di somministrare ad un soggetto ricevente più di una sostanza terapeutica simultaneamente o sequenzialmente. Se un dispositivo terapeutico contenuto nell'apparecchio secondo la presente invenzione non funziona, o richiede comunque di essere sostituito, basta sostituire il dispositivo terapeutico che lo richiede. Per un altro aspetto di questa forma realizzativa, un tubo munito di mezzi d'accesso ad entrambe le estremità è mantenuto permanentemente nella forma di almeno una ansa con un pezzo di materiale piano attaccato a, o solidale con, il materiale polimerico poroso del tubo. In questa versione, i mezzi d'accesso sono posizionati e mantenuti abbastanza vicini uno all'altro con mezzi di ritenzione così da rendere l'apparecchio impiantabile ed accessibile per la carica e ricarica con un dispositivo terapeutico in un unico sito in un soggetto ricevente (v. Figura 14). In one embodiment, the tube has access means at one end through which a therapeutic device is moved into and out of the luminal space of the tube. In another embodiment, the tube has access means at both ends through any one of which a therapy device is moved into and out of the luminal space of the tube (see Figure 9B). In both versions, the access means can be closed, opened and closed repeatedly. For one aspect of this embodiment, the apparatus is in the form of one or more substantially straight tubes provided with access means to one or both ends of each tube. A plurality of these tubes can be arranged in a configuration that allows a plurality of therapeutic devices to be placed in a recipient subject (see Figures 11-13). Therapeutic devices can have the same or different contents. For therapeutic devices with the same content, the number of therapeutic devices contained in this aspect of the present invention can be varied to more precisely control the dose of the therapeutic substance delivered to the recipient subject by the device. In an apparatus according to the present invention, therapeutic devices with different contents can be placed, thus allowing to administer to a recipient subject more than one therapeutic substance simultaneously or sequentially. If a therapeutic device contained in the device according to the present invention does not work, or in any case requires to be replaced, it is sufficient to replace the therapeutic device that requires it. For another aspect of this embodiment, a tube provided with access means at both ends is permanently maintained in the form of at least one loop with a piece of flat material attached to, or integral with, the porous polymeric material of the tube. In this version, the access means are positioned and kept close enough to each other with retention means so as to make the device implantable and accessible for charging and recharging with a therapeutic device in a single site in a recipient subject ( see Figure 14).

Per poter collocare e ricollocare agevolmente un dispositivo terapeutico in un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione, deve essere presente una superficie scivolosa, o lubrificata, sia sulla superficie esterna del dispositivo terapeutico che sulla superficie interna della presente invenzione. Il materiale di politetrafluoroetilene stirato usato per realizzare la presente invenzione è autolubrificante. Politetrafluoroetilene stirato in combinazione con un idrogel usato per formare la zona di esclusione cellulare nell'apparecchio rende la superficie luminale del tubo ancor più scivolosa. I materiali polimerici a permeabilità selettiva della maggioranza dei dispositivi terapeutici sono anch'essi lubrificati. Una membrana siffatta impregnata con un materiale d'idrogel o rivestita con un tensioattivo, è più lubrificata. Nel complesso, la superficie interna di un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione ed una superficie esterna lubrificata di un dispositivo terapeutico sono molto lubrificate una rispetto all'altra. Questo permette di collocare e ricollocare con facilità un dispositivo terapeutico nell'apparecchio tubolare della presente invenzione. Un dispositivo terapeutico può essere manovrato entro e fuori dell'apparecchio della presente invenzione con forcipi e simili. Nel caso di un apparecchio secondo la presente invenzione che abbia mezzi d'accesso ad entrambe le estremità del tubo, un dispositivo terapeutico viene facoltativamente inserito ed estratto dallo spazio luminale dell'apparecchio secondo la presente invenzione con una corrente di fluido. In order to be able to easily place and reposition a therapeutic device in a tubular apparatus according to the present invention, a slippery or lubricated surface must be present both on the external surface of the therapeutic device and on the internal surface of the present invention. The stretched polytetrafluoroethylene material used to make the present invention is self-lubricating. Stretched polytetrafluoroethylene in combination with a hydrogel used to form the cell exclusion zone in the device makes the luminal surface of the tube even more slippery. The selective permeability polymeric materials of most therapeutic devices are also lubricated. Such a membrane impregnated with a hydrogel material or coated with a surfactant is more lubricated. Overall, the inner surface of a tubular apparatus according to the present invention and a lubricated outer surface of a therapeutic device are heavily lubricated with respect to each other. This allows a therapeutic device to be easily placed and relocated in the tubular apparatus of the present invention. A therapeutic device can be maneuvered into and out of the apparatus of the present invention with forceps and the like. In the case of an apparatus according to the present invention which has access means at both ends of the tube, a therapeutic device is optionally inserted and withdrawn from the luminal space of the apparatus according to the present invention with a stream of fluid.

Oltre all'importanza di avere superfici lubrificate fra la superficie interna dell'apparecchio tubolare secondo la presente invenzione e la superficie esterna di un dispositivo terapeutico durante l’ inserimento ed il recupero del dispositivo dall'apparecchio, se si usa corrente di fluido è importante anche avere fra questi componenti gioco sufficiente a consentire il passaggio della corrente di fluido ed il trascinamento in essa del dispositivo terapeutico durante il caricamento, il recupero e la ricollocazione del dispositivo. A tal fine, il materiale polimerico poroso a permeabilità selettiva della porzione tubolare dell'apparecchio è distendibile radialmente. I materiali distendibili radialmente idonei sono in grado di stirarsi leggermente sotto pressione e di ritornare alle loro dimensioni originali una volta tolta la pressione. Con questo tipo di materiale si riesce ad ottenere un contatto assai prossimo o diretto fra la superficie interna dell'apparecchio secondo la presente invenzione e la superficie esterna di un dispositivo terapeutico sostanzialmente su tutta la lunghezza del dispositivo terapeutico. In addition to the importance of having lubricated surfaces between the inner surface of the tubular apparatus according to the present invention and the outer surface of a therapeutic device during insertion and retrieval of the device from the apparatus, if current of fluid is used it is also important have sufficient clearance between these components to allow the flow of fluid to pass and the therapeutic device to be dragged therein during loading, retrieval and repositioning of the device. For this purpose, the porous polymeric material with selective permeability of the tubular portion of the apparatus is radially expandable. Suitable radially spreadable materials are able to stretch slightly under pressure and return to their original size once the pressure is removed. With this type of material it is possible to obtain a very close or direct contact between the internal surface of the device according to the present invention and the external surface of a therapeutic device substantially along the entire length of the therapeutic device.

In alternativa, il diametro interno della porzione tubolare dell'apparecchio può essere previsto maggiore del diametro esterno del dispositivo terapeutico che l'apparecchio è destinato a contenere. Quando questa struttura viene impiantata, vascolarizzata, se desiderato, e caricata con un dispositivo terapeutico, tutte o quasi le aree della porzione tubolare dell'apparecchio collassano contro il dispositivo terapeutico contenutovi. Questo determina contatto diretto fra la superficie interna dell'apparecchio e la superficie esterna del dispositivo terapeutico sostanzialmente su tutta la lunghezza del dispositivo terapeutico. Anche non realizzando contatto diretto, il risultato voluto può essere ottenuto se lo spazio che rimane fra la superficie esterna del dispositivo terapeutico e la superficie interna della porzione tubolare dell'apparecchio viene occupato da un materiale, o da uno strato di fluido stagnante, di permeabilità diffusiva sufficiente a che soluti e prodotti mantengano la necessaria portata di trasporto massico attraverso la parete del tubo. I materiali rispondenti allo scopo includono, ma non sono limitati a, alginato, agar, un idrogel, come le gradazioni di idrogel TN della Hymedix International, Ine., Dayton, NJ, od un gei termoreversibile, come quello insegnato da Chick ed altri nel brevetto statunitense N“ 5.116.494, incorporato alla presente per riferimento. L'apparecchio viene fatto collassare contro il dispositivo terapeutico principalmente dai tessuti di cicatrizzazione della ferita del sito d'impianto. I materiali polimerici porosi idonei per una qualsiasi di queste forme realizzative includono quelli sopra elencati, come pure materiali similari incorporanti componenti elastomerici. Alternatively, the internal diameter of the tubular portion of the device can be provided greater than the external diameter of the therapeutic device that the device is intended to contain. When this structure is implanted, vascularized, if desired, and loaded with a therapeutic device, all or most of the areas of the tubular portion of the apparatus collapse against the therapeutic device contained therein. This results in direct contact between the internal surface of the device and the external surface of the therapeutic device substantially over the entire length of the therapeutic device. Even by not making direct contact, the desired result can be obtained if the space that remains between the external surface of the therapeutic device and the internal surface of the tubular portion of the device is occupied by a material, or by a layer of stagnant fluid, of permeability. diffusive sufficient for solutes and products to maintain the necessary flow rate of mass transport through the wall of the tube. Materials fit for purpose include, but are not limited to, alginate, agar, a hydrogel, such as Hymedix International, Inc., Dayton, NJ, TN hydrogel grades, or a thermoreversible gei, such as taught by Chick et al. U.S. Pat. No. 5,116,494, incorporated herein by reference. The device is collapsed against the therapy device primarily by the wound healing tissues of the implant site. Suitable porous polymeric materials for any of these embodiments include those listed above, as well as similar materials incorporating elastomeric components.

Un dispositivo terapeutico viene collocato in un apparecchio secondo la presente invenzione con una corrente di fluido, previa apertura di entrambi i mezzi d'accesso del tubo. Mezzi per stabilire una corrente di fluido pressurizzato attraverso lo spazio luminale dell'apparecchio vengono fissati ad uno dei mezzi d'accesso del tubo. Mezzi per ricevere la corrente di fluido vengono fissati all'altro dei mezzi d'accesso del tubo. Una corrente di fluido viene stabilita nello spazio luminale dell'apparecchio producendo afflusso di fluido nei mezzi d'accesso appropriati e contemporaneamente efflusso dall'altro dei mezzi d'accesso. Questo si può ottenere pompando fluido a pressione positiva entro uno dei mezzi d'accesso. Per installare un dispositivo terapeutico nell'apparecchio, il dispositivo terapeutico viene dapprima sospeso in una corrente di fluido pressurizzato e poi inserito nel tubo con la corrente fluida. Una volta che il dispositivo terapeutico si sia sistemato nel tubo, la corrente fluida viene interrotta. Quando la corrente fluida viene interrotta, la superficie esterna del dispositivo terapeutico contenuto nel tubo e la superficie interna del tubo si trovano preferibilmente in contatto diretto. I mezzi d'accesso vengono allora chiusi e l'assieme viene messo in funzione (v. Figura 15A). A therapeutic device is placed in an apparatus according to the present invention with a flow of fluid, after opening both access means of the tube. Means for establishing a stream of pressurized fluid through the luminal space of the apparatus are attached to one of the tube access means. Means for receiving the fluid stream are attached to the other of the tube access means. A flow of fluid is established in the luminal space of the apparatus producing an inflow of fluid into the appropriate access means and simultaneously an outflow from the other of the access means. This can be achieved by pumping positive pressure fluid into one of the access means. To install a therapy device in the device, the therapy device is first suspended in a stream of pressurized fluid and then inserted into the tube with the fluid stream. Once the therapy device is seated in the tube, the fluid current is stopped. When the fluid current is interrupted, the outer surface of the therapy device contained in the tube and the inner surface of the tube are preferably in direct contact. The access means are then closed and the assembly is put into operation (see Figure 15A).

La rimozione di un dispositivo terapeutico dall'apparecchio tubolare della presente invenzione si effettua aprendo entrambi i mezzi d'accesso sul tubo ed attaccando mezzi per fornire una corrente di fluido pressurizzato ad uno dei mezzi d'accesso. Una corrente di fluido pressurizzato viene quindi stabilita attorno al dispositivo terapeutico ed attraverso lo spazio luminale del tubo per sospendere il dispositivo nella corrente fluida. Una volta sospeso nella corrente di fluido nel tubo, il dispositivo terapeutico viene rimosso dal tubo attraverso uno dei mezzi d'accesso con la corrente di fluido. La corrente di fluido può spingere o tirare il dispositivo terapeutico fuori dell'apparecchio (v. Figura 15B) . Se desiderato, un altro dispositivo terapeutico può essere installato nell'apparecchio ripetendo le fasi d'inserimento appropriate delineate qui sopra. Oltre alla facilità d'inserimento e recupero di un dispositivo terapeutico contenuto in un apparecchio secondo la presente invenzione, la presente invenzione ha il vantaggio di preservare tessuti associati al materiale selettivamente permeabile dell'apparecchio da danni durante la collocazione e lo scambio di un dispositivo terapeutico nell 'apparecchio. Removal of a therapeutic device from the tubular apparatus of the present invention is accomplished by opening both access means on the tubing and attaching means for supplying a stream of pressurized fluid to one of the access means. A stream of pressurized fluid is then established around the therapy device and through the luminal space of the tube to suspend the device in the fluid stream. Once suspended in the fluid stream in the tubing, the therapy device is removed from the tubing through one of the fluid stream access means. Stream of fluid can push or pull the therapy device out of the device (see Figure 15B). If desired, another therapy device can be installed in the device by repeating the appropriate insertion steps outlined above. In addition to the ease of insertion and retrieval of a therapeutic device contained in an apparatus according to the present invention, the present invention has the advantage of preserving tissues associated with the selectively permeable material of the apparatus from damage during the placement and exchange of a therapeutic device in the appliance.

Bisogna aver cura di evitare lo schiacciamento del tubo durante l'inserimento o la rimozione di un dispositivo terapeutico. Il mantenimento di pressione interna positiva fra circa 5 e 100 psi (cioè, fra circa 3,45x104 N/m<2 >e circa 6,89x10^ N/m<2>) è di solito sufficiente ad impedire lo schiacciamento del tubo durante le operazioni di carica, scarica e ricarica del tubo con un dispositivo terapeutico. Lo spessore ed il diametro nominale di una membrana polimerica porosa dipenderanno in gran parte dalla pressione interna tollerabile da un particolare apparecchio di contenimento secondo la presente invenzione. Care must be taken to avoid crushing of the tube when inserting or removing a therapeutic device. Maintaining positive internal pressure between about 5 and 100 psi (i.e., between about 3.45x104 N / m <2> and about 6.89x10 ^ N / m <2>) is usually sufficient to prevent squashing of the tube during the operations of charging, discharging and recharging the tube with a therapeutic device. The thickness and nominal diameter of a porous polymeric membrane will largely depend on the internal pressure tolerable by a particular containment apparatus according to the present invention.

Quando un dispositivo terapeutico è contenuto all'interno di un apparecchio secondo la presente invenzione, il gioco minimo ammissibile fra la superficie esterna del dispositivo terapeutico e la superficie interna dell'apparecchio dipende in gran parte dalla particolare forma realizzativa del dispositivo terapeutico e dalla terapia che si vuole realizzare con il dispositivo. Per esempio, dispositivi d'incapsulamento cellulare impiantati in un soggetto ricevente hanno un flusso di soluti bidirezionale fra cellule nel dispositivo d'incapsulamento cellulare e tessuti del soggetto ricevente. Per mantenere una portata sufficiente a supportare la vitalità delle cellule incapsulate ed a conseguire il risultato terapeutico desiderato, i dispositivi d'incapsulamento cellulare contenuti in un apparecchio secondo la presente invenzione richiedono di solito giochi piccolissimi dell'ordine di circa 0,5-50 micron o contatto diretto fra la superficie permeabile del dispositivo e la superficie interna dell'apparecchio di contenimento. Dispositivi erogatori di farmaci e per terapie geniche possono non avere le stesse esigenze di portata di un dispositivo d'incapsulamento cellulare per il trasporto della particolare sostanza terapeutica dal dispositivo a tessuti di un soggetto ricevente. Di conseguenza, i dispositivi erogatori di farmaci e per terapie geniche per l'uso con la presente invenzione possono non richiedere i giochi minimi richiesti dai dispositivi d'incapsulamento cellulare. When a therapeutic device is contained within an apparatus according to the present invention, the minimum allowable play between the external surface of the therapeutic device and the internal surface of the apparatus largely depends on the particular embodiment of the therapeutic device and on the therapy that you want to accomplish with the device. For example, cellular encapsulation devices implanted in a recipient subject have a bidirectional flow of solutes between cells in the cell encapsulation device and tissues of the recipient subject. In order to maintain a flow rate sufficient to support the viability of the encapsulated cells and to achieve the desired therapeutic result, the cell encapsulation devices contained in an apparatus according to the present invention usually require very small clearances of the order of about 0.5-50 microns. or direct contact between the permeable surface of the device and the internal surface of the containment apparatus. Drug delivery and gene therapy devices may not have the same range requirements as a cell encapsulation device for transporting the particular therapeutic substance from the tissue device of a recipient. Accordingly, drug delivery and gene therapy devices for use with the present invention may not require the minimum clearances required by cell encapsulation devices.

I dispositivi d'incapsulamento cellulare idonei all'impiego in associazione con la presente invenzione sono preferibilmente dispositivi del tipo divulgato nella domanda di brevetto di Butler ed altri, PCT/US94/07190, intitolata "Dispositivo di incapsulamento cellulare", incorporata alla presente per riferimento. Butler ed altri divulgano un dispositivo d'incapsulamento cellulare di geometria generalmente cilindrica con un nucleo flessibile di dislocazione delle cellule racchiuso in una membrana a permeabilità selettiva. La permeabilità selettiva della membrana può essere regolata impregnando la membrana con un materiale d'idrogel appropriato. Il nucleo di dislocazione delle cellule posiziona le cellule incapsulate in contatto diretto, o quasi, con la membrana permeabile selettivamente. Le cellule incapsulate sono poste nel dispositivo ad una distanza da una fonte di nutrienti e ad una densità cellulare tali da minimizzare la distanza di diffusione che le sostanze biochimiche devono coprire fra ciascuna cellula incapsulata e l'ambiente esterno del dispositivo. Questa configurazione permette di mantenere in un volume dato un numero massimo di cellule incapsulate ad alti livelli di vitalità e produttività. La membrana a permeabilità selettiva contiene le cellule all'interno del dispositivo pur consentendo lo scambio di sostanze biochimiche fra le cellule incapsulate e la superficie esterna del dispositivo. In una situazione nella quale il dispositivo d'incapsulamento cellulare è insediato in un soggetto ricevente e contiene cellule allogene o xenogene, la membrana selettivamente permeabile serve anche ad isolare le cellule incapsulate dal sistema immunitario del soggetto ricevente. Cellular encapsulation devices suitable for use in association with the present invention are preferably devices of the type disclosed in Butler et al patent application, PCT / US94 / 07190, entitled "Cell Encapsulation Device", incorporated herein by reference. . Butler et al disclose a cellular encapsulation device of generally cylindrical geometry with a flexible cell dislocation core encased in a selective permeability membrane. The selective permeability of the membrane can be adjusted by impregnating the membrane with an appropriate hydrogel material. The cell dislocation nucleus places the encapsulated cells in direct or nearly direct contact with the selectively permeable membrane. The encapsulated cells are placed in the device at a distance from a nutrient source and at a cell density such as to minimize the diffusion distance that the biochemical substances must cover between each encapsulated cell and the external environment of the device. This configuration allows to maintain in a given volume a maximum number of encapsulated cells at high levels of viability and productivity. The selective permeability membrane contains the cells within the device while allowing the exchange of biochemicals between the encapsulated cells and the external surface of the device. In a situation where the cell encapsulation device is implanted in a recipient subject and contains allogene or xenogenic cells, the selectively permeable membrane also serves to isolate the encapsulated cells from the recipient's immune system.

I dispositivi d'incapsulamento cellulare del tipo divulgato da Butler ed altri si prestano ad essere usati come sistemi erogatori di prodotti terapeutici impiantabili, organi artificiali impiantabili, o bioreattori . Un apparecchio di contenimento secondo la presente invenzione, in unione a cellule in un dispositivo d'incapsulamento cellulare del tipo divulgato da Butler ed altri, può fungere anch'esso da sistema erogatore di prodotto terapeutico impiantabile, organo artificiale impiantabile, <■ >o bioreattore. Un uso preferito della presente invenzione, in unione ad un dispositivo d'incapsulamento cellulare del tipo divulgato da Butler ed altri, è in qualità di pancreas artificiale. In qualsiasi di queste applicazioni, l'apparecchio di contenimento secondo la presente invenzione consente ad un dispositivo d'incapsulamento cellulare completo ed a tutta la sua dotazione di cellule di essere agevolmente inserito, recuperato e ricollocato nell'apparecchio come un tutto unico . Cellular encapsulation devices of the type disclosed by Butler et al are suitable for use as delivery systems for implantable therapeutic products, implantable artificial organs, or bioreactors. A containment apparatus according to the present invention, in conjunction with cells in a cellular encapsulation device of the type disclosed by Butler et al, can also act as a delivery system for implantable therapeutic product, implantable artificial organ, or bioreactor . A preferred use of the present invention, in conjunction with a cell encapsulation device of the type disclosed by Butler et al, is as an artificial pancreas. In any of these applications, the containment apparatus according to the present invention allows a complete cellular encapsulation device and its entire supply of cells to be easily inserted, recovered and replaced in the apparatus as a single whole.

I dispositivi d'incapsulamento cellulare del tipo divulgato da Butler ed altri, come sopra esposto, spesso misurano parecchi decimetri di lunghezza. Per poter limitare lo spazio occupato da dispositivi d'incapsulamento cellulare tanto lunghi entro una dimensione utile per l'impianto chirurgico, una forma tubolare di un apparecchio di contenimento secondo la presente invenzione è curvata secondo una pluralità di convoluzioni e tenuta permanentemente in forma da un materiale piano {v. Figura 16). In alternativa, l'apparecchio potrebbe essere avvolto a spirale e fissato ad un materiale piano (v. Figura 17). E' però idonea all'uso nella presente invenzione qualsiasi geometria che serva a confinare lo spazio occupato dall'apparecchio pur consentendo un'agevole collocazione e ricollocazione di un dispositivo d'incapsulamento cellulare nell'apparecchio (v. Figura 18, per esempio). Mantenendo l'apparecchio di contenimento in una conformazione a dolci convolute, la torsione, lo schiacciamento, od altri piegamenti estremi di un dispositivo terapeutico contenutovi vengono minimizzati od eliminati. Una tale deformazione di un dispositivo terapeutico contenuto in un apparecchio secondo la presente invenzione può danneggiare il dispositivo e/o rendere la rimozione del dispositivo da un apparecchio difficoltosa od impossibile. Il materiale piano può essere attaccato all'apparecchio successivamente alla sua costruzione oppure come parte della costruzione iniziale dell'apparecchio, come descritto qui sopra. Cell encapsulation devices of the type disclosed by Butler et al, as set forth above, often measure several decimeters in length. In order to limit the space occupied by such long cell encapsulation devices to a size useful for surgical implantation, a tubular shape of a containment apparatus according to the present invention is curved according to a plurality of convolutions and permanently held in shape by a flat material {v. Figure 16). Alternatively, the luminaire could be spirally wound and fixed to a flat material (see Figure 17). However, any geometry which serves to confine the space occupied by the apparatus while allowing easy placement and relocation of a cellular encapsulation device in the apparatus is suitable for use in the present invention (see Figure 18, for example). By maintaining the containment apparatus in a convoluted cake conformation, twisting, squeezing, or other extreme bending of a therapeutic device contained therein is minimized or eliminated. Such a deformation of a therapeutic device contained in an apparatus according to the present invention can damage the device and / or make the removal of the device from an apparatus difficult or impossible. The flat material can be attached to the appliance after its construction or as part of the initial construction of the appliance, as described above.

II materiale piano funge anche da mezzi per maneggiare un apparecchio secondo la presente invenzione durante l'impianto chirurgico. Oltre a ciò, il materiale piano costituisce mezzi grazie ai quali ancorare l'apparecchio chirurgicamente a tessuti di un soggetto ricevente in modo che l'apparecchio impiantato conservi la sua forma incurvata e non si sposti dal sito d'impianto. Preferibilmente, il materiale piano è un materiale polimerico poroso flessibile. Ancor più preferibilmente, il materiale piano è lo stesso materiale polimerico poroso usato per realizzare la porzione tubolare dell'apparecchio ed è continuo rispetto ad esso. The flat material also acts as a means for handling an apparatus according to the present invention during surgical implantation. In addition, the flat material provides means by which the appliance is surgically anchored to tissues of a recipient subject so that the implanted appliance retains its curved shape and does not move away from the implant site. Preferably, the flat material is a flexible porous polymeric material. Even more preferably, the flat material is the same porous polymeric material used to make the tubular portion of the appliance and is continuous with respect to it.

Un dispositivo erogatore di farmaci atto ad essere utilizzato con la presente invenzione include, ma non è limitato a, l'impianto contraccettivo subdermico NORPLANT<® >(The Population Council, Ine., New York, NY) . Un apparecchio secondo la presente invenzione atto ad essere impiegato con il dispositivo d'impianto contraccettivo subdermico NORPLANT<® >può avere uno o più mezzi d'accesso. Il dispositivo d'impianto contraccettivo subdermico NORPLANT<® >può essere inserito, rimosso e reinstallato in un apparecchio secondo la presente invenzione con una corrente di fluido, usando forcipi chirurgici, o manualmente. A drug delivery device adapted for use with the present invention includes, but is not limited to, the NORPLANT <®> (The Population Council, Inc., New York, NY) subdermal contraceptive implant. An apparatus according to the present invention adapted to be used with the NORPLANT <®> subdermal contraceptive implant device may have one or more access means. The NORPLANT <®> subdermal contraceptive implant device can be inserted, removed and reinstalled in an apparatus according to the present invention with a stream of fluid, using surgical forceps, or manually.

I dispositivi di terapia genica sono assai simili ai dispositivi erogatori di farmaci, in quanto cedono ad un soggetto ricevente un agente terapeutico unidirezionalmente, dall'interno del dispositivo ai tessuti del soggetto ricevente. Per un apparecchio secondo la presente invenzione, in unione ad un dispositivo di terapia genica, è utilizzabile una qualsiasi delle geometrie sopra descritte, o una combinazione di esse. E' però sottinteso che conformazioni personalizzate potrebbero rendersi necessarie per l'applicazione di terapie geniche in particolari parti dell'anatomia di un soggetto ricevente. La manipolazione di un dispositivo di terapia genica entro e fuori di un apparecchio secondo la presente invenzione può essere eseguita con una corrente di fluido, un sistema a catetere, o forcipi chirurgici, per esempio. Gene therapy devices are very similar to drug delivery devices, in that they deliver a therapeutic agent to a recipient subject unidirectionally, from inside the device to the tissues of the recipient. For an apparatus according to the present invention, in conjunction with a gene therapy device, any of the geometries described above, or a combination thereof, can be used. However, it is understood that personalized conformations could be necessary for the application of gene therapies in particular parts of the anatomy of a recipient subject. The manipulation of a gene therapy device into and out of an apparatus according to the present invention can be performed with a stream of fluid, a catheter system, or surgical forceps, for example.

Pur senza voler limitare l'ambito della presente invenzione, gli esempi che seguono illustrano come l'invenzione può essere attuata ed usata. Without wishing to limit the scope of the present invention, the following examples illustrate how the invention can be implemented and used.

ESEMPI EXAMPLES

Esempio 1 Example 1

Con il metodo seguente, un apparecchio secondo la presente invenzione può essere realizzato con essenzialmente qualsiasi sagoma che permetta un'agevole collocazione e ricollocazione di un dispositivo terapeutico nell'apparecchio. Questo esempio descrive la costruzione di una forma tubolare dell'apparecchio in cui il tubo segue generalmente il percorso illustrato in Figura 9A. La porzione tubolare dell'apparecchio ha un materiale piano attaccato al tubo per mantenere il tubo nel suo percorso e per fornire siti d'ancoraggio per fissare l'apparecchio al sito d'impianto. La costruzione di questa forma realizzativa viene descritta come segue. With the following method, an apparatus according to the present invention can be made with essentially any shape that allows easy placement and repositioning of a therapeutic device in the apparatus. This example describes the construction of a tubular form of the apparatus in which the tube generally follows the path illustrated in Figure 9A. The tubular portion of the apparatus has a flat material attached to the tubing to keep the tubing in its path and to provide anchor sites for securing the apparatus to the implantation site. The construction of this embodiment is described as follows.

II materiale di partenza per l'apparecchio è un laminato di due strati di materiali di politetrafluoroetilene stirato aventi ciascuno porosità diversa. In questa forma realizzativa, la porzione del laminato che contiene la zona di esclusione cellulare è uno strato di materiale di politetraf luoroetilene stirato costituito da una falda non tessuta, sottilissima ma robustissima, composta sostanzialmente da fibrille in cui non si hanno essenzialmente nodi. Questo strato ha dimensione media dei pori di circa 0,4 micron, misurata per porometria, e spessore di circa 1 micron nella sua forma laminata, o finita. Il metodo per produrre questo strato del laminato utilizzava parte di un metodo insegnato da Bacino nella domanda di brevetto statunitense No. di serie 08/403,232 e corrispondente domanda PCT No. di serie PCT/US95/ 07003, depositata in data 2 giugno, 1995 con il titolo "Pellicola porosa di PTFE e metodo per la sua fabbricazione", che è incorporata alla presente per riferimento. Dopo che i materiali di partenza di politetraf luoroetilene appropriati erano stati scelti e preparati come dispersione coagulata di politetrafluoroetilene in polvere fine secondo gli insegnamenti di Bacino, le polveri della dispersione coagulata venivano lubrificate con il coadiuvante idrocarburico di estrusione Isopar K (prodotto dalla Exxon Corp.). La polvere lubrificata veniva compressa in cilindri ed estrusa in un estrusore a pistone in modo da ricavarne nastri. Tre strati di nastro venivano impilati assieme e compressi fra due cilindri. I nastri venivano compressi fra i cilindri fino ad uno spessore appropriato di circa 15 mil (375 micron) . Il nastro umettato veniva stirato trasversalmente a 3,5 volte circa la sua larghezza originale. Il coadiuvante d'estrusione veniva allontanato con calore (cioè, a circa 260°C). Il nastro essiccato veniva quindi espanso, o stirato, longitudinalmente fra banchi di cilindri in uno spazio riscaldato ad una temperatura inferiore a 327°C, cioè di circa 305°C. L'espansione longitudinale era tale da dare un rapporto di 33 a 1 fra la velocità del secondo banco di cilindri e quella del primo banco. L'espansione longitudinale veniva ripetuta con un rapporto di 1,5 a 1. The starting material for the apparatus is a laminate of two layers of stretched polytetrafluoroethylene materials each having different porosity. In this embodiment, the portion of the laminate that contains the cellular exclusion zone is a layer of stretched polytetrafluoroethylene material consisting of a very thin but very strong non-woven layer substantially composed of fibrils in which there are essentially no knots. This layer has an average pore size of about 0.4 microns, measured by porometry, and a thickness of about 1 micron in its laminate, or finished form. The method for producing this laminate layer utilized part of a method taught by Bacino in U.S. Patent Application Serial No. 08 / 403,232 and corresponding PCT Application Serial No. PCT / US95 / 07003, filed June 2, 1995 with the title "PTFE porous film and method of its manufacture", which is incorporated herein by reference. After the appropriate polytetrafluoroethylene starting materials were selected and prepared as a coagulated dispersion of fine powdered polytetrafluoroethylene according to the teachings of Bacino, the powders of the coagulated dispersion were lubricated with the hydrocarbon extrusion adjuvant Isopar K (manufactured by Exxon Corp. ). The lubricated powder was compressed into cylinders and extruded in a piston extruder in order to obtain ribbons. Three layers of tape were stacked together and compressed between two cylinders. The webs were compressed between the cylinders to an appropriate thickness of about 15 mils (375 microns). The wetted web was stretched across about 3.5 times its original width. The extrusion aid was removed with heat (i.e., at about 260 ° C). The dried web was then expanded, or stretched, longitudinally between banks of rolls in a space heated to a temperature below 327 ° C, i.e. about 305 ° C. The longitudinal expansion was such as to give a ratio of 33 to 1 between the speed of the second bank of cylinders and that of the first bank. Longitudinal expansion was repeated with a ratio of 1.5 to 1.

Successivamente, il nastro, dopo l'espansione longitudinale, veniva espanso trasversalmente ad una temperatura inferiore a 327°C, cioè di circa 305°C, fino ad undici (11) volte la larghezza dell'estruso originale all'ingresso, mentre alla membrana veniva impedito di contrarsi longitudinalmente. Mentre ancora sotto costrizione, la membrana veniva riscaldata al di sopra del punto di fusione del polimero di 327°C, cioè a circa 365°C, e poi raffreddata fino a temperatura ambiente. Subsequently, the strip, after longitudinal expansion, was expanded transversely at a temperature below 327 ° C, i.e. about 305 ° C, up to eleven (11) times the width of the original extrudate at the inlet, while at the membrane it was prevented from contracting longitudinally. While still under constriction, the membrane was heated above the melting point of the polymer of 327 ° C, i.e. to about 365 ° C, and then cooled to room temperature.

La porzione del laminato che contiene la zona permeabile alle cellule era un materiale di politetrafluoroetilene stirato prodotto conformemente agli insegnamenti dei brevetti statunitensi N° 3.953.566 e 4.187.390, entrambi concessi a nome Gore e ciascuno incorporato alla presente per riferimento. Il materiale aveva dimensione media dei pori maggiore di circa 5,0 micron, se misurata in base alla lunghezza fibrillare, e spessore di circa 30 micron. The portion of the laminate that contains the cell permeable zone was a stretched polytetrafluoroethylene material produced in accordance with the teachings of U.S. Patent Nos. 3,953,566 and 4,187,390, both of which are issued to Gore and are each incorporated herein by reference. The material had an average pore size greater than about 5.0 microns, when measured by fibrillar length, and a thickness of about 30 microns.

La laminazione di questi due materiali di politetrafluoroetilene stirato differenti veniva eseguita ripetendo alcune delle fasi operative del succitato metodo Bacino. Per eseguire la laminazione, entrambi i materiali di politetrafluoroetilene stirato sopra descritti venivano uniti assieme ed espansi longitudinalmente fra banchi di cilindri in uno spazio riscaldato ad una temperatura che era al disotto del punto di fusione del polimero di 327°C, cioè di circa 305°C. L'espansione longitudinale era tale che il rapporto tra la velocità del secondo banco di cilindri e la velocità del primo banco era di 33 a 1 per il materiale prodotto con il metodo Bacino. L'espansione longitudinale veniva ripetuta ad un rapporto di 1,5 a 1, fra la seconda e la terza coppia di cilindri dove il materiale del brevetto '566 veniva unito al materiale del metodo Bacino. The lamination of these two different stretched polytetrafluoroethylene materials was performed by repeating some of the operating steps of the aforementioned Basin method. To perform the lamination, both of the stretched polytetrafluoroethylene materials described above were joined together and expanded longitudinally between banks of cylinders in a space heated to a temperature which was below the melting point of the polymer of 327 ° C, i.e. about 305 °. C. The longitudinal expansion was such that the ratio of the speed of the second bank of rolls to the speed of the first bank was 33 to 1 for the material produced by the Basin method. The longitudinal expansion was repeated at a ratio of 1.5 to 1, between the second and third pair of cylinders where the material of the '566 patent was joined to the material of the Basin method.

Successivamente, il laminato, dopo l'espansione longitudinale, veniva espanso trasversalmente ad una temperatura che era inferiore a 327°C, cioè di circa 305°C, fino a 11 volte la larghezza dei laminati originali all'ingresso, mentre veniva impedita la contrazione longitudinale e trasversale del laminato. Mentre ancora sotto costrizione, il laminato veniva riscaldato al di sopra del punto di fusione del polimero di 327°C, cioè a circa 365°C, e poi lasciato raffreddare fino a temperatura ambiente . Subsequently, the laminate, after longitudinal expansion, was expanded transversely at a temperature which was below 327 ° C, i.e. about 305 ° C, up to 11 times the width of the original laminates at the inlet, while contraction was prevented longitudinal and transversal of the laminate. While still under constriction, the laminate was heated above the melting point of the polymer of 327 ° C, i.e. to about 365 ° C, and then allowed to cool to room temperature.

Una forma tubolare della presente invenzione impiegante questo laminato veniva prodotta attaccando assieme due fogli piani del laminato lungo una linea che definiva il perimetro della forma tubolare. I fogli di laminato venivano attaccati con calore e pressione usando una coppia di stampi d'acciaio inossidabile fresati che avevano tracce rialzate contrapposte su ciascun elemento della coppia di stampi. Le tracce rialzate riflettevano generalmente l’andamento illustrato in Figura 9A. Per realizzare la forma tubolare, due fogli di laminato venivano dapprima uniti assieme nello stampo con le rispettive zone di esclusione cellulare una di fronte all'altra. Un'anima tubolare di politetrafluoroetilene a densità totale veniva posta fra gli strati di laminato all'interno del profilo perimetrale definito dalle tracce rialzate, prima del processo di riscaldamento e pressatura. Una volta nello stampo, i laminati venivano messi in una pressa pneumatica con tavole preriscaldate a circa 320°C per 10 minuti circa, ad una pressione sufficiente ad addensare il materiale di politetrafluoroetilene stirato. Allorché avvicinate sotto calore e pressione, le opposte tracce rialzate degli stampi univano gli strati nelle aree contattate dalle tracce rialzate. Il tubo, l’anima ed il materiale piano attaccato sono stati lasciati raffreddare fino a temperatura ambiente e poi estratti dallo stampo. L’anima veniva rimossa dall'interno della porzione tubolare dell'apparecchio iniettando acqua fra l'anima e la parete del tubo con una siringa ipodermica. Le porzioni unite della costruzione formavano il perimetro del tubo, fatta eccezione per un'estremità che rimaneva aperta per poter ricevere un dispositivo terapeutico. Il tubo così formato era lungo 5,08 cm circa ed aveva un diametro interno di circa 0,16 cm, con un'estremità chiusa ed una aperta. Il materiale piano che rimaneva attaccato all'apparecchio dopo la sua costruzione veniva lasciato tale. A tubular shape of the present invention employing this laminate was produced by attaching two flat sheets of the laminate together along a line defining the perimeter of the tubular shape. The laminate sheets were attached with heat and pressure using a pair of milled stainless steel molds that had opposing raised marks on each element of the pair of molds. The raised tracks generally reflected the trend illustrated in Figure 9A. To make the tubular shape, two laminate sheets were first joined together in the mold with their respective cell exclusion zones facing each other. A tubular core of full density polytetrafluoroethylene was placed between the laminate layers within the perimeter profile defined by the raised tracks, prior to the heating and pressing process. Once in the mold, the laminates were placed in a pneumatic press with preheated boards at about 320 ° C for about 10 minutes, at a pressure sufficient to thicken the stretched polytetrafluoroethylene material. When brought together under heat and pressure, the opposing raised tracks of the molds joined the layers in the areas contacted by the raised tracks. The tube, the core and the attached flat material were left to cool down to room temperature and then extracted from the mold. The core was removed from the inside of the tubular portion of the device by injecting water between the core and the wall of the tube with a hypodermic syringe. The joined portions of the construction formed the perimeter of the tube, except for one end which remained open to accommodate a therapeutic device. The tube thus formed was about 5.08 cm long and had an internal diameter of about 0.16 cm, with one end closed and one open. The flat material that remained attached to the appliance after its construction was left as it is.

Mezzi d'accesso venivano applicati all'estremità aperta del tubo, come segue. Una barra di politetrafluoroetilene a densità totale veniva fresata secondo una configurazione tubolare cava lunga 0,94 era circa e comprendente tre porzioni principali aventi diametro interno di circa 0,1 cm. La prima porzione aveva diametro esterno di circa 0,16 cm, lunghezza di circa 0,30 cm, e calzava senza gioco nell'estremità del componente tubolare dell'apparecchio. La seconda porzione aveva diametro esterno di circa 0,2 cm, lunghezza di circa 0,20 cm e fungeva da battuta per il tubo ed i mezzi di chiusura. La terza porzione aveva diametro esterno di circa 0,16 cm, lunghezza di circa 0,30 cm e serviva ad accogliere e trattenere i mezzi di chiusura. Access means were applied to the open end of the tube, as follows. A total density polytetrafluoroethylene bar was milled in a hollow tubular configuration 0.94 long and comprising three main portions having an internal diameter of about 0.1 cm. The first portion had an external diameter of about 0.16 cm, length of about 0.30 cm, and fit without play in the end of the tubular component of the apparatus. The second portion had an external diameter of about 0.2 cm, a length of about 0.20 cm and served as a stop for the tube and the closing means. The third portion had an external diameter of about 0.16 cm, a length of about 0.30 cm and was used to accommodate and hold the closing means.

Un pezzo di tubo a contrazione di etilene propilene fluorurato (FEP), con diametro interno nominale di 2,0 ram, veniva infilato sopra la prima porzione dei mezzi d'accesso, rifilato a lunghezza, e riscaldato con una lancia ad aria calda ad una temperatura sufficiente a contrarre il FEP in sede. L'estremità aperta del tubo sopra descritto veniva stirata leggermente e delicatamente sopra la prima porzione ricoperta con il FEP dei mezzi d'accesso, fino alla seconda porzione dei mezzi d'accesso. Un secondo pezzo di tubo a contrazione di FEP veniva infilato sul tubo, sopra la sottostante prima porzione ricoperta dal FEP dei mezzi d'accesso (v. Figura 8, per esempio). Il secondo pezzo di FEP veniva riscaldato con una lancia ad aria calda fino ad una temperatura sufficiente a far contrarre il FEP sul tubo. Aria calda veniva utilizzata anche per fondere parzialmente sia lo strato interno che quello esterno del tubo a contrazione di FEP, formando così un robusto vincolo fra il tubo di politetrafluoroetilene stirato ed i mezzi d'accesso . A piece of fluorinated ethylene propylene (FEP) contraction tubing, with a nominal inside diameter of 2.0 ram, was threaded over the first portion of the access means, trimmed to length, and heated with a hot air lance to a temperature sufficient to contract the FEP in place. The open end of the tube described above was stretched slightly and gently over the first FEP-coated portion of the access means, up to the second portion of the access means. A second piece of FEP contraction tube was threaded onto the tube, over the underlying first FEP-covered portion of the access means (see Figure 8, for example). The second piece of FEP was heated with a hot air lance to a temperature sufficient for the FEP to contract on the tube. Hot air was also used to partially melt both the inner and outer layers of the FEP shrink tube, thus forming a strong bond between the stretched polytetrafluoroethylene tube and the access means.

E' sottinteso che mezzi d'accesso possono essere applicati ad entrambe le estremità di un apparecchio tubolare, modificando la procedura sopra descritta per accomodare un tubo con entrambe le estremità aperte. It is understood that access means can be applied to both ends of a tubular apparatus by modifying the procedure described above to accommodate a tube with both ends open.

Esempio 2. Example 2.

Un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione ed avente il disegno illustrato in Figura 18 veniva realizzato con la stessa procedura descritta nell'Esempio 1. A tubular apparatus according to the present invention and having the design illustrated in Figure 18 was made with the same procedure described in Example 1.

Esempio 3 Example 3

Un'altra forma tubolare della presente invenzione fatta di materiali di politetrafluoroetilene stirato ed avente una zona permeabile alle cellule che si diparte dalla superficie esterna del tubo e prosegue attraverso lo spessore del tubo fino ad una zona di esclusione cellulare all'interno del materiale adiacente e continua rispetto alla superficie interna, o luminale, del materiale, veniva realizzata come segue. Il materiale di politetrafluoroetilene stirato è un laminato di due materiali piani di politetrafluoroetilene stirato. Il primo materiale di politetrafluoroetilene stirato, avente una zona permeabile alle cellule con dimensione media dei pori di circa 0,4 micron, misurata per porometria, e spessore di circa 1 micron, era prodotto in conformità agli insegnamenti di Bacino nella domanda di brevetto statunitense No. di serie 08/403,232 e corrispondente domanda PCT No. di serie PCT/US95/07003, depositata in data 2 giugno, 1995 con il titolo "Pellicola porosa di PTFE e metodo per la sua fabbricazione" (nel seguito, "materiale Bacino"), che è incorporata alla presente per riferimento. Il secondo materiale di politetrafluoroetilene stirato, avente la zona di esclusione cellulare con dimensione media dei pori di circa 5,0 micron, misurata in base alla lunghezza fibrillare, e spessore di circa 30 micron, era prodotto in conformità agli insegnamenti dei brevetti statunitensi N° 3.953.566 e 4.187.390, entrambi concessi a nome Gore (nel seguito, "materiale Gore"), ciascuno dei quali è incorporato alla presente per riferimento. Una volta ottenuti, i materiali sia Bacino che Gore venivano avvolti individualmente su un'anima di polipropilene del diametro di circa 1,4 cm, e poi tagliati longitudinalmente con una lametta da barba, ad una larghezza di circa 0,93 cm. Il materiale Bacino veniva quindi avvolto su un mandrino formatore altamente levigato del diametro di 2,0 mm, sostanzialmente con andamento elicoidale e con una sovrapposizione di circa 0,32 cm da uno strato fasciante al successivo. Il materiale Gore veniva avvolto sul materiale Bacino con andamento elicoidale e con una sovrapposizione di circa 0,32 cm da uno strato fasciante al successivo. Another tubular form of the present invention made of stretched polytetrafluoroethylene materials and having a cell permeable zone which departs from the outer surface of the tube and continues through the thickness of the tube to a cell exclusion zone within the adjacent material and continuous with respect to the internal, or luminal, surface of the material, was made as follows. The stretched polytetrafluoroethylene material is a laminate of two flat materials of stretched polytetrafluoroethylene. The first stretched polytetrafluoroethylene material, having a cell permeable zone with an average pore size of about 0.4 microns, measured by porometry, and a thickness of about 1 micron, was produced in accordance with the teachings of Bacino in U.S. Pat. . serial 08 / 403,232 and corresponding PCT application Serial No. PCT / US95 / 07003, filed on June 2, 1995 under the title "PTFE porous film and method for its manufacture" (hereinafter, "Basin material" ), which is incorporated herein by reference. The second stretched polytetrafluoroethylene material, having the cell exclusion zone with an average pore size of about 5.0 microns, measured based on the fibrillar length, and a thickness of about 30 microns, was produced in accordance with the teachings of U.S. Patent Nos. 3,953,566 and 4,187,390, both of which are licensed in the Gore name (hereinafter, "Gore material"), each of which is incorporated herein by reference. Once obtained, both Bacino and Gore materials were individually wrapped on a polypropylene core with a diameter of about 1.4 cm, and then cut lengthwise with a razor blade, to a width of about 0.93 cm. The Bacino material was then wound on a highly polished forming mandrel with a diameter of 2.0 mm, substantially with a helical course and with an overlap of about 0.32 cm from one wrapping layer to the next. The Gore material was wound on the Bacino material with a helical course and with an overlap of about 0.32 cm from one wrapping layer to the next.

Questa costruzione veniva poi messa in un forno regolato su 380°C circa per circa sette {7) minuti per legare gli strati fascianti dei materiali Bacino e Gore a se stessi e per vincolare assieme il materiale Bacino ed il materiale Gore in modo da formare un laminato. Il laminato veniva quindi lasciato raffreddare fino a temperatura ambiente prima di sfilarlo delicatamente dal mandrino. Il laminato veniva rimosso dal mandrino massaggiandolo delicatamente con un movimento di torsione fino a liberarlo . This construction was then placed in an oven set to approximately 380 ° C for approximately seven {7) minutes to bond the wrapping layers of the Bacino and Gore materials to themselves and to bond the Bacino material and the Gore material together to form a laminate. The laminate was then allowed to cool to room temperature before gently pulling it off the mandrel. The laminate was removed from the mandrel by gently massaging it in a twisting motion until it was released.

Mezzi d'accesso venivano applicati ad una od entrambe le estremità del tubo come descritto nell'Esempio 1. Access means were applied to one or both ends of the tube as described in Example 1.

Esempio 4 Example 4

Un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione, avente una zona di esclusione cellulare essenzialmente confluente e formata da un materiale d'idrogel termoplastico impregnato nella struttura porosa di un materiale di politetrafluoroetilene stirato adiacente e continua rispetto alla superficie luminale del tubo, veniva realizzato come segue. Un laminato di materiali di politetrafluoroetilene stirato ottenuti in accordo con gli insegnamenti di Gore, come sopra, aventi dimensione media dei pori in corrispondenza della superficie luminale pari a 5 micron circa, misurata per porometria, lunghezza fibrillare di circa 60 micron in corrispondenza della superficie esterna del materiale, e spessore di circa 600 micron, veniva prodotto in forma tubolare. Il materiale d'idrogel HYPAN<® >Structural Hydrogel (10% HN-86 in dimetilsolfossido (DMSO)) veniva impregnato nel materiale di politetrafluoroetilene stirato con un dispositivo a forma di spola che erogava il materiale d'idrogel alla superficie luminale del tubo mentre il dispositivo veniva mosso attraverso lo spazio luminale del tubo. Il diametro esterno delle porzioni flangiate del dispositivo a spola combaciava con il diametro interno del tubo formando con esso una chiusura parziale. Il centro del dispositivo era cavo e comunicava con fori nei fianchi rientranti del dispositivo a spola. Un tubo di mandata veniva attaccato al centro cavo del dispositivo. Prima di impregnarlo con il materiale d<1 >idrogel, il tubo veniva umettato con DMSO. Dopo aver umettato il tubo con DMSO, con il dispositivo in posizione nel lume del tubo, materiale d'idrogel veniva pompato attraverso il tubo di mandata ed il dispositivo a spola verso la superficie luminale del tubo ad una portata di circa 7,5 ml/ora. Il materiale d'idrogel era sotto pressione ed entrava nei pori del materiale di politetrafluoroetilene stirato adiacente alla superficie luminale del tubo per una profondità stimata compresa fra il 10% ed il 20% circa dello spessore totale della parete del tubo. Il dispositivo a spola veniva mosso nella direzione della lunghezza del tubo ad una velocità di circa 26 cm/minuto mentre distribuiva idrogel sulla superficie luminale del tubo ed entro i pori del materiale di politetrafluoroetilene stirato. Il materiale d'idrogel impregnato veniva coagulato mediante iniezione di acqua deionizzata attraverso lo spazio luminale del tubo con una siringa . A tubular apparatus according to the present invention, having an essentially confluent cell exclusion zone and formed by a thermoplastic hydrogel material impregnated in the porous structure of a material of polytetrafluoroethylene stretched adjacent and continuous with respect to the luminal surface of the tube, was made as follows. A laminate of stretched polytetrafluoroethylene materials obtained in accordance with Gore's teachings, as above, having an average pore size at the luminal surface of about 5 microns, measured by porometry, fibrillar length of about 60 microns at the outer surface of the material, and thickness of about 600 microns, was produced in tubular form. The HYPAN <®> Structural Hydrogel material (10% HN-86 in dimethyl sulfoxide (DMSO)) was impregnated into the stretched polytetrafluoroethylene material with a spool-shaped device that delivered the hydrogel material to the luminal surface of the tube while the device was moved through the luminal space of the tube. The outer diameter of the flanged portions of the spool device matched the inner diameter of the tube forming a partial closure therewith. The center of the device was hollow and communicated with holes in the recessed flanks of the spool device. A delivery pipe was attached to the hollow center of the device. Before impregnating it with the d <1> hydrogel material, the tube was wetted with DMSO. After wetting the tube with DMSO, with the device in position in the lumen of the tube, hydrogel material was pumped through the delivery tube and the spool device to the luminal surface of the tube at a flow rate of approximately 7.5 ml / Now. The hydrogel material was under pressure and entered the pores of the stretched polytetrafluoroethylene material adjacent the luminal surface of the tube to an estimated depth of between about 10% and about 20% of the total tube wall thickness. The spool device was moved in the direction of the length of the tube at a rate of approximately 26 cm / minute while delivering hydrogels over the luminal surface of the tube and within the pores of the stretched polytetrafluoroethylene material. The impregnated hydrogel material was coagulated by injecting deionized water through the luminal space of the tube with a syringe.

Esempio 5 Example 5

Otto apparecchi di contenimento del tipo descritto nell'Esempio 1 precedente sono stati provati in vivo per quanto concerneva la risposta dell'ospite, la neovascolarizzazione e l'ancoraggio dei tessuti agli apparecchi. Gli apparecchi di prova erano nella forma di tubi del diametro di circa 2 mm e della lunghezza di circa 2,5 cm. Ciascun apparecchio aveva mezzi d’accesso unici e conteneva un'anima resiliente di forma generalmente cilindrica fatta di HYPAN<® >Structural Hydrogel HN-80 (Hymedix International, Ine., Dayton, NJ) per evitare lo schiacciamento del tubo una volta impiantato e per simulare un dispositivo terapeutico contenuto nell'apparecchio. La superficie esterna di ciascuna anima di HYPAN<® >Structural Hydrogel era in diretto contatto con la superficie interna, o luminale, di ciascun apparecchio sostanzialmente su tutta la lunghezza dell'anima. Prima dell'impianto, gli apparecchi erano stati sterilizzati a vapore, a 120°C per 20 minuti. Eight containment appliances of the type described in Example 1 above were tested in vivo for host response, neovascularization and tissue anchoring to the appliances. The test devices were in the form of tubes with a diameter of about 2 mm and a length of about 2.5 cm. Each appliance had unique means of access and contained a generally cylindrical shaped resilient core made of HYPAN <®> Structural Hydrogel HN-80 (Hymedix International, Ine., Dayton, NJ) to prevent crushing of the tube once implanted and to simulate a therapeutic device contained in the device. The outer surface of each core of HYPAN <®> Structural Hydrogel was in direct contact with the inner, or luminal, surface of each device over substantially the entire length of the core. Prior to implantation, the appliances had been steam sterilized at 120 ° C for 20 minutes.

L'anima di HYPAN<® >Structural Hydrogel era stata ottenuta mescolando pastiglie del materiale d'idrogel, designato HN-80, ad una concentrazione del 20% circa in una soluzione acquosa di 55% tiocianato di sodio (NaSCN) per creare una soluzione di polimero avente la consistenza del miele. La soluzione di polimero veniva estrusa sott'acqua in un bagno d'acqua attraverso una trafila circolare e raccolta dai cabestani, anch'essi montati sott'acqua. Il diametro della trafila era di circa 1,4 mm. Una volta estrusa, l'anima d'idrogel veniva risciacquata per circa 24 ore in acqua distillata. The core of HYPAN <®> Structural Hydrogel was obtained by mixing tablets of the hydrogel material, designated HN-80, at a concentration of approximately 20% in an aqueous solution of 55% sodium thiocyanate (NaSCN) to create a solution of polymer having the consistency of honey. The polymer solution was extruded underwater in a water bath through a circular die and collected by capstans, also mounted underwater. The diameter of the die was about 1.4 mm. Once extruded, the hydrogel core was rinsed for about 24 hours in distilled water.

II giorno dell'impianto, ciascun apparecchio veniva immerso in etanolo al 100% per 2 secondi circa, e quindi immerso in soluzione salina tamponata con fosfato, pH 7,2 (GibcoBRL) per circa 10 secondi allo scopo di rimuovere l’etanolo. A cagione della natura idrofoba del politetrafluoroetilene stirato, questa procedura di "umettazione" è necessaria per garantire il riempimento degli interstizi della membrana con liquido prima dell'impianto. Gli apparecchi rimanevano immersi in soluzione salina tamponata con fosfato fresca finché l'anima veniva inserita nel lume dell'apparecchio attraverso l'estremità aperta del tubo. L'estremità veniva chiusa con una fascetta di tubolare di gomma siliconica. On the day of the implant, each device was immersed in 100% ethanol for about 2 seconds, and then immersed in phosphate buffered saline, pH 7.2 (GibcoBRL) for about 10 seconds in order to remove the ethanol. Due to the hydrophobic nature of the stretched polytetrafluoroethylene, this "wetting" procedure is necessary to ensure that the membrane interstices are filled with liquid prior to implantation. The devices remained immersed in fresh phosphate buffered saline until the core was inserted into the lumen of the device through the open end of the tube. The end was closed with a silicone rubber tubular band.

Gli apparecchi venivano impiantati simultaneamente in quattro ratti Fischer (Simonson Labs.). Ciascun animale riceveva due impianti sottocutanei siti su lati opposti della mezzeria dorsale del corpo. Per impiantare ciascun apparecchio, veniva praticata un'incisione nella pelle del ratto ed il tessuto sottocutaneo veniva scollato per circa 4 era appena a lato della mezzeria dorsale. Impianti venivano inseriti in sacche sottocutanee e suturati in corrispondenza di ciascuna estremità al tessuto sottocutaneo usando GORE-TEX<® >CV-5 Suture (W.L. Gore & Associates, Ine., Flagstaff, AZ). L'incisione nella pelle veniva chiusa con una semplice sutura interrotta. Le risposte in vivo agli impianti venivano esaminate a due settimane e sei settimane post-impianto. The devices were simultaneously implanted in four Fischer rats (Simonson Labs.). Each animal received two subcutaneous implants located on opposite sides of the dorsal midline of the body. To implant each appliance, an incision was made in the skin of the rat and the subcutaneous tissue was undermined for about 4 years just to the side of the dorsal midline. Implants were placed in subcutaneous sacs and sutured at each end to the subcutaneous tissue using GORE-TEX <®> CV-5 Suture (W.L. Gore & Associates, Ine., Flagstaff, AZ). The skin incision was closed with a simple interrupted suture. In vivo responses to implants were examined at two weeks and six weeks post-implantation.

L'esame generale dell'apparecchio di contenimento in situ dimostrava che tutti gli apparecchi erano ancorati a tessuti ospiti circostanti sia dopo due che dopo sei settimane. Nessuno degli apparecchi poteva essere estratto senza escissione dei tessuti ospiti circostanti. Questo stava ad indicare che ciascun apparecchio era pienamente ancorato ai tessuti circostanti, come verificato da susseguente istologia. General examination of the in situ containment apparatus showed that all devices were anchored to surrounding host tissues after both two and six weeks. None of the appliances could be extracted without excision of the surrounding host tissues. This indicated that each appliance was fully anchored to the surrounding tissues, as verified by subsequent histology.

L'esame istologico di ciascun apparecchio rivelava che gli impianti erano situati nello spazio sottocutaneo più comunemente nel tessuto connettivo libero fra i tronchi cutanei ed i muscoli scheletrici superficiali della schiena di ciascun ratto. Dopo due settimane, tintura di tricromo mostrava che tessuto connettivo ospite aveva invaso la zona permeabile alle cellule di ciascun apparecchio fino ad una posizione adiacente a, ma non all'interno della zona di esclusione cellulare dell'apparecchio. Molte delle cellule nella zona permeabile alle cellule erano dopo due settimane di origine leucocitica. Tessuto vascolare ospite, prevalentemente capillari, aveva invaso anche la zona permeabile alle cellule dell'apparecchio fino alla zona di esclusione cellulare. In ciascuno degli apparecchi, i capillari erano entro circa 25 micron dal lume dell'apparecchio. Histological examination of each appliance revealed that the implants were located in the subcutaneous space most commonly in the free connective tissue between the skin trunks and the superficial skeletal muscles of the back of each rat. After two weeks, trichrome dye showed that host connective tissue had invaded the cell-permeable zone of each device to a location adjacent to, but not within, the cell-exclusion zone of the device. Many of the cells in the cell-permeable area were of leukocytic origin after two weeks. Host vascular tissue, mainly capillaries, had also invaded the cell permeable zone of the device up to the cell exclusion zone. In each of the apparatus, the capillaries were within approximately 25 microns of the lumen of the apparatus.

Dopo un'impianto di sei settimane, l'esame istologico di ciascun apparecchio espiantato rivelava che rimanevano meno leucociti all'interno della zona permeabile alle cellule dell'apparecchio o nel tessuto immediatamente circostante all'apparecchio. Questo indica che non è stata provocata risposta infiammatoria cronica dall'apparecchio impiantato. Tessuto connettivo ospite e capillari erano ancora presenti all'interno della zona permeabile alle cellule dell'apparecchio. La maggioranza delle cellule ospiti presenti dopo sei settimane erano di fenotipo fibroblastico ed erano intercalate a fibre di tessuto connettivo che erano presenti all'interno della zona permeabile alle cellule degli apparecchi. Non si aveva presenza di cellule o tessuto connettivo nella zona di esclusione cellulare dell'apparecchio o nello spazio luminale dell'apparecchio. Si ritiene che la sottile microstruttura aperta della zona permeabile alle cellule della presente invenzione permetta alla risposta di cicatrizzazione della ferita di un soggetto ricevente dell'impianto di creare un plesso vascolare a ridosso della zona di esclusione cellulare dell'apparecchio ed entro 25 micron circa dal lume dell'apparecchio. After a six-week implant, histological examination of each explanted device revealed that fewer leukocytes remained within the cell-permeable zone of the device or in the tissue immediately surrounding the device. This indicates that no chronic inflammatory response was induced by the implanted device. Host connective tissue and capillaries were still present within the cell-permeable zone of the device. The majority of the host cells present after six weeks were of the fibroblastic phenotype and were intercalated with connective tissue fibers that were present within the cell permeable zone of the appliances. There was no presence of cells or connective tissue in the cellular exclusion zone of the device or in the luminal space of the device. It is believed that the thin open microstructure of the cell permeable zone of the present invention allows the wound healing response of an implant recipient to create a vascular plexus adjacent to the cellular exclusion zone of the device and within approximately 25 microns of the implant recipient. lumen of the appliance.

Esempio 6 Example 6

Il metodo preferito di collocazione, recupero e ricollocazione di un dispositivo terapeutico in un apparecchio tubolare secondo la presente invenzione più lungo di alcuni centimetri ed avente mezzi d'accesso ad entrambe le estremità del tubo è quello del trasporto del dispositivo terapeutico entro e fuori dell'apparecchio con una corrente di fluido. Il metodo viene descritto in relazione all'uso dell'apparecchio tubolare dell'Esempio 1 munito di mezzi d'accesso ad entrambe le estremità del tubo. L'apparecchio è illustrato anche nelle Figure 14 e 15C. Sebbene non descritto nell'Esempio 1 o illustrato nelle Figure 14 e 15C, l'apparecchio di questo esempio ha un espansore di HYPAN<® >Structural Hydrogel posizionato all'interno del tubo per tutta la sua lunghezza. The preferred method of placing, retrieving and relocating a therapeutic device in a tubular apparatus according to the present invention longer than a few centimeters and having means of access to both ends of the tube is that of transporting the therapeutic device into and out of the appliance with a stream of fluid. The method is described in connection with the use of the tubular apparatus of Example 1 provided with access means at both ends of the tube. The apparatus is also illustrated in Figures 14 and 15C. Although not described in Example 1 or illustrated in Figures 14 and 15C, the apparatus of this example has a HYPAN <®> Structural Hydrogel expander positioned within the tube along its entire length.

In preparazione per questo esperimento, l'apparecchio veniva impiantato sottocutaneamente in un cane levriere e lasciato cicatrizzare per due settimane. Un'anima resiliente di HYPAN<® >Structural Hydrogel avente forma generalmente cilindrica veniva usata per simulare nel metodo un dispositivo terapeutico. La costruzione dell'anima è descritta nell'Esempio 5, qui sopra. In preparation for this experiment, the device was implanted subcutaneously in a greyhound dog and left to heal for two weeks. A resilient core of HYPAN <®> Structural Hydrogel having a generally cylindrical shape was used to simulate a therapeutic device in the method. The construction of the soul is described in Example 5, above.

Dopo un periodo di cicatrizzazione di due settimane, nella pelle dell'animale sperimentale veniva praticata un'incisione sopra l'ubicazione dei mezzi d'accesso per esporre i mezzi d'accesso. Una volta esposti i mezzi d'accesso, i mezzi di chiusura, cappucci, venivano tolti dai mezzi d'accesso. Gli espansori di HYPAN<® >Structural Hydrogel venivano rimossi dalle estremità dell'apparecchio forzando soluzione salina attraverso l'apparecchio con una siringa da 20cc e provocando l'espulsione dell'espansore dall'estremità opposta del tubo. After a two-week healing period, an incision was made in the skin of the experimental animal over the location of the access means to expose the access means. Once the means of access were exposed, the closing means, caps, were removed from the means of access. The HYPAN <®> Structural Hydrogel expanders were removed from the ends of the apparatus by forcing saline solution through the apparatus with a 20cc syringe and causing the expander to eject from the opposite end of the tube.

I gruppi illustrati in Figura 15C includono un apparecchio secondo la presente invenzione (1) avente mezzi (2) d'accesso, mezzi (3) di ritenzione, e mezzi (4) di chiusura. La Figura 15C include anche un'illustrazione di due mezzi (5 e 6) per la corrente di fluido ed un connettore (7), aventi una cavità con un perno (8) su un lato (nel seguito, "lato con perno") ed una cavità (9) sull'altro lato del connettore (7) priva di perno (nel seguito, "lato senza perno"), che è stata adattata per sposarsi ai mezzi (2) d'accesso dell'apparecchio (1) onde facilitare la collocazione, il recupero, o la ricollocazione dell'anima inerte nell'apparecchio. The assemblies illustrated in Figure 15C include an apparatus according to the present invention (1) having access means (2), retention means (3), and closure means (4). Figure 15C also includes an illustration of two fluid stream means (5 and 6) and a connector (7), having a recess with a pin (8) on one side (hereinafter, "pin side"). and a cavity (9) on the other side of the pinless connector (7) (hereinafter, "side without pin"), which has been adapted to match the access means (2) of the device (1) in order to facilitate the placement, recovery, or repositioning of the inert core in the apparatus.

Per installare l'anima inerte in un apparecchio del tipo illustrato in Figura 15C, mezzi (5) per la corrente di fluido venivano riempiti con una soluzione salina essenzialmente isotonica. L'estremità del tubo di silicone dei mezzi per la corrente di fluido attaccata al lato (9) senza perno del connettore (7) veniva staccata dal connettore. L'anima d' idrogel inerte veniva posta nell'estremità aperta del tubo di silicone. L'estremità aperta del tubo di silicone veniva riattaccata al connettore (7) sul lato (9) senza perno del connettore. Mezzi (6) per la corrente di fluido venivano attaccati al lato (8) con perno del connettore (7). Una corrente fluida di soluzione salina veniva stabilita con il componente a siringa dei mezzi (5) per la corrente di fluido attraverso il tubolare di silicone trascinando l'anima d'idrogel inerte nella corrente fluida e portando l'anima all'interno dello spazio luminale dell'apparecchio tubolare (1). All'anima inerte veniva impedito di proseguire attraverso e fuori dell'opposta estremità dell'apparecchio dal perno (8) di fermo nel connettore (7). Una volta collocata l'anima inerte nell'apparecchio, la corrente fluida veniva interrotta. Il connettore (7) veniva rimosso dai mezzi d'accesso dell'apparecchio (2) e sostituito con i mezzi (4) di chiusura. I mezzi d'accesso sigillati venivano rincalzati sotto la pelle e l'incisione veniva chiusa. To install the inert core in an apparatus of the type illustrated in FIG. 15C, fluid stream means (5) were filled with essentially isotonic saline. The silicone tube end of the fluid stream means attached to the pinless side (9) of the connector (7) was detached from the connector. The inert hydrogel core was placed in the open end of the silicone tube. The open end of the silicone tube was reattached to the connector (7) on the pinless side (9) of the connector. Means (6) for the fluid stream were attached to the pin side (8) of the connector (7). A fluid stream of saline was established with the syringe component of the fluid stream means (5) through the silicone tubing by drawing the inert hydrogel core into the fluid stream and bringing the core into the luminal space of the tubular appliance (1). The inert core was prevented from continuing through and out of the opposite end of the apparatus by the retaining pin (8) in the connector (7). Once the inert core was placed in the apparatus, the fluid current was interrupted. The connector (7) was removed from the access means of the apparatus (2) and replaced with the closing means (4). The sealed means of access were tucked under the skin and the incision closed.

Per rimuovere l'anima inerte d'idrogel nell'apparecchio impiantato, i mezzi d'accesso sigillati venivano esposti chirurgicamente, i mezzi (4) di chiusura tolti, ed il connettore (7) con i mezzi {5 e 6) per la corrente di fluido veniva attaccato ai mezzi d'accesso dell'apparecchio (2). Una corrente di fluido veniva stabilita attraverso l'apparecchio (1) con i mezzi (6) per la corrente di fluido attorno all'anima d'idrogel inerte, trascinando l'anima nella corrente di fluido e spostandola fuori dell'apparecchio ed entro i mezzi (5) per la corrente di fluido. To remove the inert hydrogel core in the implanted device, the sealed access means were surgically exposed, the closure means (4) removed, and the connector (7) with the means (5 and 6) for current of fluid was attached to the access means of the apparatus (2). A fluid stream was established through the apparatus (1) with the means (6) for the fluid stream around the inert hydrogel core, drawing the core into the fluid stream and moving it out of the apparatus and into the means (5) for the fluid stream.

Per ricollocare un'altra anima inerte d'idrogel nell'apparecchio impiantato, per prima cosa il tubo di silicone dei mezzi (5) per la corrente di fluido veniva staccato dal lato (9) senza perno del connettore (7) e l'anima d'idrogel inerte iniziale rimossa dai mezzi (5) per la corrente di fluido. Una seconda anima inerte veniva sistemata nel tubo di silicone dei mezzi (5) per la corrente di fluido e l'estremità aperta del tubo veniva riattaccata al lato (9) senza perno del connettore (7). Le restanti fasi operative sono elencate più sopra e ripetute m conseguenza. To replace another inert hydrogel core in the implanted device, first the silicone tube of the fluid stream means (5) was disconnected from the pinless side (9) of the connector (7) and the of initial inert hydrogel removed from the fluid stream means (5). A second inert core was placed in the silicone tube of the fluid flow means (5) and the open end of the tube was reattached to the pinless side (9) of the connector (7). The remaining operational steps are listed above and repeated accordingly.

Claims (32)

RIVENDICAZIONI 1. Apparecchio di contenimento impiantabile per un dispositivo terapeutico, comprendente: un materiale polimerico poroso a permeabilità selettiva sotto forma di tubo; in cui il tubo comprende una superficie esterna, una superficie interna che definisce uno spazio luminale di diametro sostanzialmente uniforme, e mezzi d'accesso in corrispondenza di un'estremità del tubo attraverso i quali un dispositivo terapeutico generalmente cilindrico è inseribile nello spazio luminale del tubo; in cui, una volta che un dispositivo terapeutico sia inserito nello spazio luminale del tubo, il dispositivo terapeutico rimane trattenuto all'interno del tubo; in cui sostanze biochimiche e terapeutiche aventi peso molecolare fino a circa 5.000.000 si diffondono attraverso lo spessore del tubo fra il contenuto del dispositivo terapeutico in esso contenuto e tessuti di un soggetto ricevente; in cui il dispositivo terapeutico è estraibile dal tubo attraverso i mezzi d'accesso del tubo; e in cui il tubo è ricaricabile con un dispositivo terapeutico attraverso i mezzi d'accesso del tubo. CLAIMS 1. Implantable containment apparatus for a therapeutic device, comprising: a porous, selective permeability polymeric material in the form of a tube; wherein the tube comprises an outer surface, an inner surface defining a luminal space of substantially uniform diameter, and access means at one end of the tube through which a generally cylindrical therapeutic device is insertable into the luminal space of the tube ; wherein, once a therapy device is inserted into the luminal space of the tube, the therapy device remains retained within the tube; in which biochemical and therapeutic substances having a molecular weight up to about 5,000,000 diffuse through the thickness of the tube between the contents of the therapeutic device contained therein and the tissues of a recipient subject; wherein the therapeutic device is extractable from the tube through the tube access means; And wherein the tube is refillable with a therapeutic device through the tube access means. 2. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo terapeutico trattenuto nello spazio luminale del tubo si trova preferibilmente in contatto diretto con la superficie interna del tubo sostanzialmente per tutta la lunghezza del dispositivo terapeutico. The implantable containment apparatus according to claim 1, wherein the therapeutic device held in the luminal space of the tube is preferably in direct contact with the inner surface of the tube substantially along the entire length of the therapeutic device. 3. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il tubo ha mezzi d'accesso in corrispondenza di ciascuna delle sue estremità. 3. The implantable containment apparatus of claim 1 wherein the tube has access means at each of its ends. 4. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il materiale polimerico poroso a permeabilità selettiva è selezionato tra almeno un membro di un gruppo comprendente politetrafluoroetilene stirato, polipropilene stirato, polietilene stirato, e fluoruro di polivinilidene poroso, da solo od in combinazione. The implantable containment apparatus according to claim 1, wherein the selective permeability porous polymeric material is selected from at least one member of a group comprising stretched polytetrafluoroethylene, stretched polypropylene, stretched polyethylene, and porous polyvinylidene fluoride, alone or in combination . 5. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il materiale polimerico poroso a permeabilità selettiva comprende un laminato comprendente un primo strato che funge da zona di esclusione delle cellule formato da un materiale di politetrafluoroetilene stirato essenzialmente privo di nodi, con spessore di circa 1 micron e dimensione media dei pori variante da circa 0,05 a circa 0,4 micron, misurati per porometria, attaccato ad un secondo strato che funge da zona permeabile alle cellule formato da un materiale di politetrafluoroetilene stirato comprendente nodi e fibrille, avente uno spessore variante da circa 10 micron a circa 1000 micron e dimensione media dei pori maggiore di circa 3 micron, misurati in base alla lunghezza fibrillare. 5. The implantable containment apparatus of claim 1, wherein the selective permeability porous polymeric material comprises a laminate comprising a first layer which acts as a cell exclusion zone formed of an essentially knot-free stretched polytetrafluoroethylene material with a thickness of about 1 micron and average pore size ranging from about 0.05 to about 0.4 microns, measured by porometry, attached to a second layer which acts as a cell permeable zone formed by a stretched polytetrafluoroethylene material comprising nodes and fibrils, having a thickness ranging from about 10 microns to about 1000 microns and an average pore size greater than about 3 microns, measured on the basis of the fibrillar length. 6. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 5, in cui il secondo strato del laminato è sufficientemente poroso da permettere la crescita di tessuto vascolare da un soggetto ricevente all'interno dei pori del materiale di politetrafluoretilene stirato fino a, ma non attraverso, la zona di esclusione delle cellule. 6. The implantable containment apparatus of claim 5 wherein the second layer of the laminate is sufficiently porous to permit the growth of vascular tissue from a recipient subject within the pores of the polytetrafluoroethylene material stretched to, but not through, the cell exclusion zone. 7. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 6, in cui il tessuto vascolare è tessuto capillare . 7. An implantable containment apparatus according to claim 6, wherein the vascular tissue is capillary tissue. 8 . Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo terapeutico è un dispositivo d'incapsulamento cellulare. 8. The implantable containment apparatus of claim 1 wherein the therapeutic device is a cellular encapsulation device. 9. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo terapeutico è un dispositivo erogatore di farmaci. 9. An implantable containment apparatus according to claim 1, wherein the therapeutic device is a drug delivery device. 10. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo terapeutico è un dispositivo di terapia genica. The implantable containment apparatus of claim 1 wherein the therapeutic device is a gene therapy device. 11. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 6, in cui l'apparecchio di contenimento impiantabile, in unione ad un dispositivo d'incapsulamento cellulare, serve come dispositivo medicale impiantabile 11. The implantable containment apparatus according to claim 6, wherein the implantable containment apparatus, in conjunction with a cellular encapsulation device, serves as an implantable medical device 12. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 11, in cui il dispositivo medicale impiantabile è un organo artificiale. The implantable containment apparatus according to claim 11, wherein the implantable medical device is an artificial organ. 13. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 12, in cui l'organo artificiale è un pancreas artificiale. 13. The implantable containment apparatus of claim 12 wherein the artificial organ is an artificial pancreas. 14 . Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 3, in cui i mezzi d'accesso del tubo sono entrambi posizionati e mantenuti abbastanza avvicinati, con mezzi di ritenzione, così da rendere il tubo impianta.bile ed accessibile per la carica e la ricarica con un dispositivo terapeutico in corrispondenza di un singolo sito chirurgico in un soggetto ricevente. 14. Implantable containment apparatus according to claim 3, wherein the tube access means are both positioned and kept close enough together, with retention means, so as to make the tube implantable and accessible for charging and recharging with a device therapeutic at a single surgical site in a recipient subject. 15. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, avente una pluralità di tubi di forma generalmente cilindrica attaccati ad un materiale piano in una schiera radiale, con i mezzi d'accesso di ciascun tubo orientati verso il centro della schiera radiale . 15. The implantable containment apparatus of claim 1 having a plurality of generally cylindrical shaped tubes attached to a flat material in a radial array, with the access means of each tube oriented toward the center of the radial array. 16 . Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 3, in cui almeno una porzione del tubo è conformata secondo una pluralità di convoluzioni ed è attaccata ad un materiale piano per tenere in sagoma il tubo e mantenere i mezzi d'accesso avvicinati. 16. The implantable containment apparatus of claim 3 wherein at least a portion of the tube is shaped in a plurality of convolutions and is attached to a flat material to keep the tube in shape and keep the access means close together. 17. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, avente una pluralità di tubi di forma generalmente cilindrica attaccati ad un materiale piano ed orientati generalmente paralleli uno all'altro. 17. The implantable containment apparatus of claim 1 having a plurality of generally cylindrical shaped tubes attached to a flat material and oriented generally parallel to one another. 18. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui il materiale polimerico poroso a permeabilità selettiva comprende un materiale di politetrafluoroetilene stirato impregnato con uno strato di materiale d'idrogel all'interno del materiale di politetrafluoroetilene stirato adiacente e continuo rispetto alla superficie interna del materiale di politetrafluoroetilene stirato variante in spessore da circa 1 micron a circa 1000 micron, il materiale d'idrogel fungendo da zona di esclusione delle cellule, pur rimanendo permeabile selettivamente a sostanze biochimiche e terapeutiche aventi peso molecolare fino a circa 5.000.000 MW. 18. The implantable containment apparatus of claim 1, wherein the selective permeability porous polymeric material comprises a stretched polytetrafluoroethylene material impregnated with a layer of hydrogel material within the stretched polytetrafluoroethylene material adjacent and continuous with respect to the internal surface of the stretched polytetrafluoroethylene material varying in thickness from about 1 micron to about 1000 microns, the hydrogel material acting as an exclusion zone of the cells, while remaining selectively permeable to biochemical and therapeutic substances having a molecular weight up to about 5,000,000 MW. 19. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 18, in cui l’idrogel è scelto tra almeno un membro di un gruppo comprendente HYPAN<® >Structural Hydrogel, alginato non fibrogenico, agarosio, acido alginico, carrageenan, collagene, gelatina, alcol polivinilico, poli(2-idrossietil metacrilato, poli(N-vinil-2-pirrolidone) , e gomma di gellan, da solo od in combinazione . 19. Implantable containment apparatus according to claim 18, wherein the hydrogel is selected from at least one member of a group comprising HYPAN <®> Structural Hydrogel, non-fibrogenic alginate, agarose, alginic acid, carrageenan, collagen, gelatin, polyvinyl alcohol , poly (2-hydroxyethyl methacrylate, poly (N-vinyl-2-pyrrolidone), and gellan gum, alone or in combination. 20. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 18, in cui il materiale di politetrafluoroetilene stirato è sufficientemente poroso da permettere la crescita di tessuto vascolare da un soggetto ricevente all'interno dei pori del materiale di politetrafluoroetilene stirato fino a, ma non attraverso, la zona di esclusione cellulare d'idrogel. 20. The implantable containment apparatus of claim 18 wherein the stretched polytetrafluoroethylene material is sufficiently porous to allow the growth of vascular tissue from a recipient subject within the pores of the stretched polytetrafluoroethylene material to, but not through, the cellular exclusion zone of hydrogels. 21. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 20, in cui il tessuto vascolare è tessuto capillare. 21. The implantable containment apparatus of claim 20 wherein the vascular tissue is capillary tissue. 22. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 20, in cui l'apparecchio di contenimento impiantabile, in unione ad un dispositivo d'incapsulamento cellulare, serve come dispositivo medicale impiantabile . 22. The implantable containment apparatus of claim 20, wherein the implantable containment apparatus, in conjunction with a cellular encapsulation device, serves as an implantable medical device. 23 . Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 22, in cui il dispositivo medicale impiantabile è un organo artificiale. 23. The implantable containment apparatus according to claim 22, wherein the implantable medical device is an artificial organ. 24. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 23, in cui l'organo artificiale è un pancreas artificiale. 24. The implantable containment apparatus of claim 23 wherein the artificial organ is an artificial pancreas. 25. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 18, in cui i mezzi d'accesso del tubo sono entrambi posizionati e mantenuti abbastanza avvicinati, con mezzi di ritenzione, così da rendere il tubo impiantabile ed accessibile per la carica e ricarica con un dispositivo terapeutico in corrispondenza di un sito unico in un soggetto ricevente. 25. Implantable containment apparatus according to claim 18, wherein the tube access means are both positioned and kept close enough together, with retention means, so as to make the tube implantable and accessible for charging and recharging with a therapeutic device at a single site in a recipient. 26. Apparecchio di contenimento impiantabile secondo la rivendicazione 3, in cui un dispositivo terapeutico viene inserito e rimosso dallo spazio luminale del tubo con una corrente di fluido. 26. The implantable containment apparatus of claim 3 wherein a therapeutic device is inserted and removed from the luminal space of the tube with a stream of fluid. 27. Metodo di riempimento e svuotamento ripetuti di un tubo di un apparecchio di contenimento impiantabile con un dispositivo terapeutico, il quale comprende: (a.) predisporre un apparecchio di contenimento impiantabile sotto forma di tubo ricavato da un materiale polimerico a permeabilità selettiva avente una superficie esterna, una superficie interna definente uno spazio luminale di diametro sostanzialmente uniforme, e mezzi d'accesso in corrispondenza di ciascuna estremità del tubo che consentono l'accesso allo spazio luminale del tubo; (b) aprire entrambi i mezzi d'accesso del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile per accedere allo spazio luminale del tubo; (c) predisporre mezzi per stabilire e mantenere una corrente di fluido attraverso lo spazio luminale del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (d) collegare i mezzi per la corrente di fluido della fase (c) ad uno dei mezzi d'accesso aperti del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (e) stabilire una corrente di fluido attraverso 10 spazio luminale del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile con i mezzi per la corrente di fluido della fase (c); (f) sospendere un dispositivo terapeutico nella corrente di fluido; (g) mandare il dispositivo terapeutico sospeso nello spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile con la corrente di fluido; (h) interrompere la corrente di fluido; (i) disconnettere i mezzi per la corrente di fluido della fase (c) dai mezzi d'accesso aperti; (j) chiudere entrambi i mezzi d'accesso dell'apparecchio di contenimento impiantabile per contenere 11 dispositivo terapeutico all'interno dello spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (k) predisporre mezzi per stabilire e mantenere una corrente di fluido attorno al dispositivo terapeutico ed attraverso lo spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (1) aprire entrambi i mezzi d'accesso dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (m) collegare i mezzi per la corrente di fluido della fase (k) ad uno dei mezzi d'accesso aperti dell'apparecchio di contenimento impiantabile; (n) stabilire una corrente di fluido attorno al dispositivo terapeutico ed attraverso lo spazio luminale del tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile per sospendere il dispositivo terapeutico nella corrente di fluido; <o) rimuovere il dispositivo terapeutico sospeso dallo spazio luminale dell'apparecchio di contenimento impiantabile con la corrente di fluido della fase (n); e (p) ripetere a discrezione le fasi da (c) a (o). 27. A method of repeatedly filling and emptying a tube of an implantable containment device with a therapeutic device, which includes: (a.) provide an implantable containment apparatus in the form of a tube made from a selective permeability polymeric material having an external surface, an internal surface defining a luminal space of substantially uniform diameter, and access means at each end of the tube that allow access to the luminal space of the tube; (b) opening both tube access means of the implantable containment apparatus to access the luminal space of the tube; (c) providing means for establishing and maintaining a flow of fluid through the luminal space of the tube of the implantable containment apparatus; (d) connecting the fluid stream means of step (c) to one of the open access means of the tube of the implantable containment apparatus; (e) establishing a fluid stream through the luminal space of the tube of the implantable containment apparatus with the fluid stream means of step (c); (f) suspending a therapeutic device in the fluid stream; (g) sending the suspended therapeutic device into the luminal space of the implantable containment apparatus with the stream of fluid; (h) stopping the fluid stream; (i) disconnecting the fluid stream means of step (c) from the open access means; (j) closing both access means of the implantable containment apparatus to contain the therapeutic device within the luminal space of the implantable containment apparatus; (k) providing means for establishing and maintaining a stream of fluid around the therapeutic device and through the luminal space of the implantable containment apparatus; (1) opening both access means of the implantable containment apparatus; (m) connecting the fluid stream means of step (k) to one of the open access means of the implantable containment apparatus; (n) establishing a stream of fluid around the therapy device and through the luminal space of the tube of the implantable containment apparatus to suspend the therapy device in the stream of fluid; o) removing the suspended therapeutic device from the luminal space of the implantable containment apparatus with the fluid stream of step (n); And (p) repeat steps (c) to (o) at your discretion. 28. Metodo secondo la rivendicazione 27, il quale comprende inoltre: impiantare il tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile in un soggetto ricevente prima di eseguire le fasi da (b) a (p). A method according to claim 27, which further comprises: implant the tube of the implantable containment device into a recipient subject before performing steps (b) to (p). 29. Metodo secondo la rivendicazione 27, il quale comprende inoltre: impiantare il tubo dell'apparecchio di contenimento impiantabile in un soggetto ricevente successivamente all'esecuzione delle fasi da (b) a (j). 29. A method according to claim 27, which further comprises: implanting the tube of the implantable containment apparatus into a recipient subject following the execution of steps (b) to (j). 30. Metodo secondo la rivendicazione 27, in cui il dispositivo terapeutico è un dispositivo d'incapsulamento cellulare. A method according to claim 27, wherein the therapeutic device is a cell encapsulation device. 31. Metodo secondo la rivendicazione 27, in cui il dispositivo terapeutico è un dispositivo erogatore di farmaci . A method according to claim 27, wherein the therapeutic device is a drug delivery device. 32. Metodo secondo la rivendicazione 27, in cui il dispositivo terapeutico è un dispositivo di terapia genica. A method according to claim 27, wherein the therapeutic device is a gene therapy device.
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