ITMI960308A1

ITMI960308A1 - IBUPROFENE DIETHANOLAMINE SALT

Info

Publication number: ITMI960308A1
Application number: IT96MI000308A
Authority: IT
Inventors: Giampaolo Picciola
Original assignee: Giampaolo Picciola
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 1997-08-16
Also published as: IT1282648B1; ITMI960308A0

Abstract

La presente invenzione concerne il sale di dietanolammina dell'ibuprofene. Tale sale ha caratteristiche farmacologiche migliorate rispetto a quelle dell'ibuprofene e suoi derivati noti, in quanto esso ha una più elevata solubilità in acqua, un pH più vicino al neutro e superiori caratteristiche tossico-farmacologiche.The present invention relates to the ibuprofen diethanolamine salt. This salt has improved pharmacological characteristics compared to those of ibuprofen and its known derivatives, since it has a higher solubility in water, a pH closer to neutral and higher toxic-pharmacological characteristics.

Description

"SALE DI DIETANOLAMMINA DELL IBUPROFENE" "IBUPROPHEN DIETHANOLAMINE SALT"

La presente invenzione si riferisce al Sede di dietanolairanina dell'acido 2- ( 4-isobutilf enil )propionico, di formula: The present invention relates to the Diethanolairanine site of 2- (4-isobutylfenyl) propionic acid, of formula:

L'invenzione comprende il sale di dietanolammina sia del predetto acido come racemo, sia degli enantiomeri destrogiro e levogiro dell'acido stesso. The invention comprises the diethanolamine salt both of the aforesaid acid as racemic and of the dextrorotatory and levorotatory enantiomers of the acid itself.

L'acido 2-(4-isobutilfenil)propionico racemico, noto come ibuprofene, presenta importanti caratteristiche farmacologiche, largamente utilizzato in terapia e descritto in GB-A-971900, US-A-3228831,e in una copiosa letteratura.Esso ha l'inconveniente di essere praticamente idroinsolubile (Martindale, The Pharmaceutical Press, London, 1989, p. 20) e può quindi essere somministrato solo per via orale: ma, come tutti gli antiinfiammatori, presenta problemi di gastrolesività [Am.J.Med.77 (1A),1-125 (1984)]. Racemic 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, known as ibuprofen, has important pharmacological characteristics, widely used in therapy and described in GB-A-971900, US-A-3228831, and in a copious literature. 'drawback of being practically water-insoluble (Martindale, The Pharmaceutical Press, London, 1989, p. 20) and can therefore only be administered orally: but, like all anti-inflammatories, it presents problems of gastrolesivity [Am.J.Med.77 (1A), 1-125 (1984)].

Si è quindi tentato di ottenere derivati dell'ibuprofene idrosolubili che ne rendano possibile la somministrazione per altre vie. An attempt has therefore been made to obtain water-soluble ibuprofen derivatives which make it possible to administer them by other routes.

Il brevetto GB-A-1497044 descrive il sale di lisina dell'ibuprofene, che è discretamente solubile in acqua, ha un costo sensibilmente elevato (conseguente al costo elevato della lisina), un relativamente basso contenuto di ibuprofene nel suo sale di lisina. Inoltre il lisinato di ibuprofene usato commercialmente è costituito da una miscela di quattro sali diastereoisomerici in conseguenza del fatto che sia l ibuprofene che la lisina hanno un atomo di carbonio asimmetrico e che tali prodotti vengono commercializzati ed usati come racemi (ciascuno costituito da una miscela al 50% di due enantiomeri, uno a configurazione L e l'altro a configurazione D).E' noto che i diastereoisomeri presentano differenze significative nelle proprietà fisiche come solubilità, coefficiente di ripartizione, punto di fusione e, di conseguenza,differenze di attività biologica,quali attività farmacologica, tossicità, farmacocinetica e metabolismo (William 0. Foye "Principi di Chimica Farmaceutica", II Ediz. italiana, Piccin, Padova 1991, p. 55; e M. Gross "Annual Reports in Medicinal Chemistry", Ed. J.A.Bristol, Academic Press, Voi.25, p. 323, 1990). Gli inconvenienti derivanti da una miscela di sali diastereoisomerici sono tali che su di essa attualmente non verrebbe concessa la registrazione sanitaria dalle autorità registrative dei principali Paesi ("Annual Reports in Medicinal Chemistry",Voi. 25, p. 328).Oltre al sale di lisina sopra menzionato, è pure noto il sale dell'ibuprofene con il 2-ammino-2-metil-l-prppanolo, descritto nel brevetto italiano 1193504 e nel corrispondente brevetto tedesco DE-A-3035310:questo ultimo sale ha una solvibilità parziale in acqua ed un pH (di 9,2) piuttosto elevato. Scopo principale della presente invenzione è quello di realizzare un sale dell1ibuprofene il quale sia totalmente ed istantaneamente solubile in acqua, abbia un pH sostanzialmente neutro, abbia un elevato contenuto del principio attivo ibuprofene, abbia un profilo farmaco-tossicologico migliore di quelli dell'ibuprofene e dei suoi sali noti e che sia di basso costo. Questi ed altri scopi ancora vengono conseguiti con il sale di dietanolammina dell'acido 2-(4-isobutilfenil)propionico avente formula bruta C^- η 3⁄49 N04 e formula di struttura Patent GB-A-1497044 describes the lysine salt of ibuprofen, which is fairly soluble in water, has a significantly high cost (consequent to the high cost of lysine), a relatively low content of ibuprofen in its lysine salt. Furthermore, the ibuprofen lysinate used commercially consists of a mixture of four diastereoisomeric salts as a result of the fact that both ibuprofen and lysine have an asymmetric carbon atom and that these products are marketed and used as racemes (each consisting of a mixture of 50% of two enantiomers, one in L configuration and the other in D configuration) .Diastereoisomers are known to have significant differences in physical properties such as solubility, partition coefficient, melting point and, consequently, differences in biological activity , such as pharmacological activity, toxicity, pharmacokinetics and metabolism (William 0. Foye "Principles of Pharmaceutical Chemistry", II Italian edition, Piccin, Padua 1991, p. 55; and M. Gross "Annual Reports in Medicinal Chemistry", Ed. J.A.Bristol, Academic Press, Vol. 25, p. 323, 1990). The drawbacks deriving from a mixture of diastereoisomeric salts are such that it would not currently be granted the health registration on it by the registration authorities of the main countries ("Annual Reports in Medicinal Chemistry", Vol. 25, p. 328). lysine mentioned above, the ibuprofen salt with 2-amino-2-methyl-1-prppanol is also known, described in the Italian patent 1193504 and in the corresponding German patent DE-A-3035310: this last salt has a partial solvency in water and a rather high pH (of 9.2). The main purpose of the present invention is to provide an ibuprofen salt which is totally and instantly soluble in water, has a substantially neutral pH, has a high content of the active ingredient ibuprofen, has a pharmaco-toxicological profile better than those of ibuprofen and of its known salts and that it is of low cost. These and still other objects are achieved with the diethanolamine salt of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid having the brute formula C ^ - η 3⁄49 N04 and structural formula

Tale conposto (I) può anche essere chiamato a-metil-4-(2-metilpropil)benzenacetato di 2,2'-iminobisetanolo o, più semplicemente, sale di dietanolammina dell'ibuprofene. This compound (I) can also be called a-methyl-4- (2-methylpropyl) benzenacetate of 2,2'-iminobisethanol or, more simply, the diethanolamine salt of ibuprofen.

La dietanolammina utilizzata per salificare 1'ibuprofene è un conposto di costo molto basso, paragonabile a quello del 2-anmino-2-metil-l-propanolo sopra citato. Si è però sorprendentemente trovato che il sale dell'ibuprofene con la dietanolammina (I), rispetto al sale dell'ibuprofene con il 2-ammino-2-metil-l-propanolo, ha caratteristiche di solubilità significativamente superiori, un pH più vicino al neutro e superiori caratteristiche tossico-farmacologiche. The diethanolamine used to salify ibuprofen is a very low cost compound, comparable to that of the 2-amino-2-methyl-1-propanol mentioned above. However, it was surprisingly found that the ibuprofen salt with diethanolamine (I), compared to the ibuprofen salt with 2-amino-2-methyl-1-propanol, has significantly higher solubility characteristics, a pH closer to neutral and superior toxic-pharmacological characteristics.

Verrà ora dato un esempio, non limitativo, di preparazione del sale (I)di dietanolammina dell'ibuprofene. A non-limiting example of preparation of the diethanolamine salt (I) of ibuprofen will now be given.

ESEMPIO EXAMPLE

30 g di acido 2-{4-isobutilfenilJpropionico (pm 206,28) (0,145 moli) sono sciolti in 70 mi di alcool etilico; a tale soluzione mantenendo la temperatura a 20C sono sgocciolati in 15 minuti sotto agitazione 15,24 g di dietanolammina (p.m. 105,14) (0,145 moli)diluiti con 15 mi di alcool etilico. 30 g of 2- {4-isobutylphenylpropionic acid (mv 206.28) (0.145 mol) are dissolved in 70 ml of ethyl alcohol; 15.24 g of diethanolamine (m.v. 105.14) (0.145 moles) diluted with 15 ml of ethyl alcohol are drained to this solution, maintaining the temperature at 20 ° C, under stirring.

Terminata l'aggiunta, la soluzione è agitata per 15 minuti a 20°C e successivamente l'alcool etilico è concentrato sotto vuoto. Si ottiene cerne residuo una massa di consistenza sciropposa. Per addizione sotto agitazione di 100 mi di etere etilico, dopo 10 minuti di agitazione si forma un precipitato bianco cristallino che viene isolato per filtrazione sotto vuoto e lavato con 20 mi di etere etilico. At the end of the addition, the solution is stirred for 15 minutes at 20 ° C and subsequently the ethyl alcohol is concentrated under vacuum. A mass of syrupy consistency is obtained. By adding 100 ml of ethyl ether under stirring, after 10 minutes of stirring a white crystalline precipitate is formed which is isolated by filtration under vacuum and washed with 20 ml of ethyl ether.

Si ottengono 44,25 g di sale (I) di dietanolammina dell'acido 2-{4-isobutilfenil)propionico con una resa del 98% ad un p.f.di 82-83 “C. 44.25 g of diethanolamine salt (I) of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid are obtained with a yield of 98% at a m.p. of 82-83 “C.

La soluzione ha un pH di 8,1:1 grammo di composto (I) si scioglie in 4 mi di acqua distillata. Lo stesso conposto (I) è solubile anche negli alcoli inferiori ed è insolubile negli alcani. The solution has a pH of 8.1: 1 gram of compound (I) dissolves in 4 ml of distilled water. The same compound (I) is also soluble in lower alcohols and is insoluble in alkanes.

Nell'Esempio sopra riportato la temperatura di reazione è stata indicata di 20<e>C,ma tale temperatura può indifferentemente variare tra 10 e 25<*>C: il tempo totale di reazione è stato indicato in 30 minuti, ma tale tempo può situarsi nell'intervallo tra 5 minuti e 2 ore. In the example reported above the reaction temperature has been indicated as 20 <e> C, but this temperature can indifferently vary between 10 and 25 <*> C: the total reaction time has been indicated in 30 minutes, but this time can be in the range between 5 minutes and 2 hours.

Alternativamente all'alcool etilico si possono usare altri alcooli inferiori quali ad esempio metilico, n-propilico, iso-propilico,chetoni inferiori quali ad esempio l'acetone, il metiletilchetone, il diisopropil chetone. As an alternative to ethyl alcohol, other lower alcohols can be used such as for example methyl, n-propyl, iso-propyl, lower ketones such as for example acetone, methylethyl ketone, diisopropyl ketone.

La soluzione organica contenente il 2-(4-isobutilfenil) propionato di dietanolammina, dopo concentrazione del solvente di reazione può, alternativamente all'etere etilico, essere ripresa con altri solventi in cui il sale è insolubile quali ad esempio eteri inferiori (etere dì-npropilico, etere di-iso-propilico ) o alcani C5-C7 (pentano, esano, eptano) . The organic solution containing the 2- (4-isobutylphenyl) propionate of diethanolamine, after concentration of the reaction solvent can, alternatively to the ethyl ether, be taken up with other solvents in which the salt is insoluble such as for example lower ethers (diethyl ether) npropyl, di-iso-propyl ether) or C5-C7 alkanes (pentane, hexane, heptane).

Il sale (I) di dietanolammina dell ' ibuprof ene ha l'aspetto di una polvere cristallina bianca, peso molecolare 311,42, stabilità inalterata dopo 120 giorni a 55<*>C, e l'analisi elementare trovata: C 65,72% H 9,46% N 4,56% (mentre l'analisi elementare calcolata è C 65,566% H 9,386% e N 4,498%) . The diethanolamine salt (I) of ibuprofene has the appearance of a white crystalline powder, molecular weight 311.42, stability unchanged after 120 days at 55 <*> C, and the elemental analysis found: C 65.72 % H 9.46% N 4.56% (while the calculated elemental analysis is C 65.566% H 9.386% and N 4.498%).

Lo spettro NMR (CDCI3/TMS) a temperatura ambiente del composto (I) The NMR spectrum (CDCI3 / TMS) at room temperature of compound (I)

è il seguente: is the following:

S(ppm) , J (Hz): 0,88 <d, 6H(a); J=7); 1,42 {d, 3H(b); J=7); 1,82 (m, 1H(C)); 2,42 (d, 2H(d); J=7); 2,55-2,85 (m, 4H(e)); 3,35-3,75 (m, 4H(f)+ltì(g)); 7,15 (m, A^B^, 4H(h)); 7,50 (2H(i) +2H(1)). S (ppm), J (Hz): 0.88 <d, 6H (a); J = 7); 1.42 {d, 3H (b); J = 7); 1.82 (m, 1H (C)); 2.42 (d, 2H (d); J = 7); 2.55-2.85 (m, 4H (e)); 3.35-3.75 (m, 4H (f) + 1 (g)); 7.15 (m, A ^ B ^, 4H (h)); 7.50 (2H (i) + 2H (1)).

Le accurate prove cui sono stati sottoposti il composto (I) della presente invenzione e 1<1>ibuprof ene ed i suoi sali noti citati nella parte introduttiva di questa descrizione hanno dato i risultati qui sotto riassunti. The careful tests to which the compound (I) of the present invention and 1 <1> ibuprofene and its known salts mentioned in the introductory part of this description have been subjected have given the results summarized below.

1 g del composto (I) contiene 662,4 mg di ibuprof ene e si scioglie in soli 4 mi di acqua a 18<*>C (e quindi la solubilità dell ’ibuprof ene in acqua a 18'C è del 16,56%)ed ha un pH di 8,1. 1 g of compound (I) contains 662.4 mg of ibuprof ene and dissolves in only 4 ml of water at 18 <*> C (and therefore the solubility of ibuprof ene in water at 18'C is 16.56 %) and has a pH of 8.1.

1 g di ibuprofene sale di lisina contiene 585,2 mg di ibuprofene e si scioglie in 4,5 mi di acqua a 18’C (e quindi la solubilità dell'ibuprofene di acqua a 18*C è del 13%). 1 g of ibuprofen lysine salt contains 585.2 mg of ibuprofen and dissolves in 4.5 ml of water at 18'C (and therefore the solubility of ibuprofen in water at 18 * C is 13%).

1 g di sale di ibuprofene con il 2-ammino-2-metil-l-prapanolo contiene 698,2 mg di ibuprofene le richiede, per sciogliersi, 6,5 mi di acqua a 18*C (e quindi la solubilità dell1ibuprofene di acqua a 18*C risulta del 10,7%) ed ha un pH di 9,2. 1 g of ibuprofen salt with 2-amino-2-methyl-l-prapanol contains 698.2 mg of ibuprofen requires 6.5 ml of water at 18 * C (and therefore the solubility of ibuprofen in water at 18 ° C it is 10.7%) and has a pH of 9.2.

Se si confrontano le caratteristiche farmacotossicologiche del composto (I) con quelle del migliore dei sali noti dell1ibuprofene (che è il sale di ibuprofene con il 2-ammino-2-metil-l-propanolo), si può affermare che, a parità di dosaggio, il composto (I) è dotato di attività analgesica (ancora presente dopo 8 ore dalla somministrazione) più prolungata di quella del composto noto citato (l'attività è esaurita alla 6’ ora dalla somministrazione). Inoltre l'attività del conposto (I) è maggiore di quella del conposto di confronto, come è dimostrato dal fatto che l'area sotto la curva AUC è di 366 per il conposto (I) e di solo 184,9 per il sale noto ad esso confrontato. If we compare the pharmacotoxicological characteristics of compound (I) with those of the best known salts of ibuprofen (which is the salt of ibuprofen with 2-amino-2-methyl-l-propanol), it can be stated that, at the same dosage , compound (I) is endowed with an analgesic activity (still present 8 hours after administration) which is more prolonged than that of the known compound mentioned (the activity is exhausted at 6 'from administration). Furthermore, the activity of the compound (I) is greater than that of the comparative compound, as shown by the fact that the area under the AUC curve is 366 for the compound (I) and only 184.9 for the known salt. compared to it.

L'efficacia antiinfiammatoria del conposto (I) è circa doppia di quella del sale di ibuprofene con il 2-ammino-2-metil-l-propanolo e la sua gastrolesività è di oltre 2 volte inferiore a quella del conposto noto citato. Se si confronta il conposto (I) direttamente con 1'ibuprofene gli esperimenti effettuati hanno dato i seguenti risultati. Tossicità Acuta The anti-inflammatory efficacy of compound (I) is about double that of the ibuprofen salt with 2-amino-2-methyl-l-propanol and its gastrolesivity is more than 2 times lower than that of the known compound mentioned. If the compound (I) is compared directly with ibuprofen, the experiments carried out gave the following results. Acute toxicity

Nel topo per via orale,il composto (I) ha una DLJQ di 1210 mg/kg, mentre 1'ibuprofene ha una DLgg di 740 mg/Kg. Per via intraperitoneale, la DL5Q del composto (I)è di 470 mg/kg,mentre quella dell'ibuprofene è di 290 mg/kg. Nel ratto per via orale, la DL50 del composto (I) è di 1550 mg/kg,mentre quella dell'ibuprofene è di 980 mg/kg.Per via intraperitoneale, la DL5g del composto (I) è di 710 mg/kg, mentre quella dell'ibuprofene è di 455 mg/kg. In oral mice, compound (I) has a DLJQ of 1210 mg / kg, while ibuprofen has a LD of 740 mg / kg. Intraperitoneally, the LD5Q of compound (I) is 470 mg / kg, while that of ibuprofen is 290 mg / kg. In rats orally, the LD50 of compound (I) is 1550 mg / kg, while that of ibuprofen is 980 mg / kg. Intraperitoneally, the LD5g of compound (I) is 710 mg / kg, while that of ibuprofen is 455 mg / kg.

Attività Analgesica Analgesic activity

Nel testo degli stiramenti da acido acetico nel topo, dopo 8 ore il composto (I) ha ridotto significativamente il numero di stiramenti, a differenza dell<1>ibuprofene la cui efficacia si è già esaurita dopo 6 ore. Dal confronto delle aree (AUC) sotto la curva "tempo-effetto", si può affermare che in questa prova la durata della azione analgesica del composto (I) è circa del 70% superiore a quella dell'ibuprofene (320,2 per il composto I e 189,2 per 1'ibuprofene). In the test of acetic acid stretches in mice, compound (I) significantly reduced the number of stretches after 8 hours, unlike ibuprofen whose efficacy was already exhausted after 6 hours. From the comparison of the areas (AUC) under the "time-effect" curve, it can be stated that in this test the duration of the analgesic action of compound (I) is about 70% higher than that of ibuprofen (320.2 for the compound I and 189.2 for ibuprofen).

Test di Pandan -Relitto Pandan Test - Wreck

Il composto (I) somministrato per via sia intraperitoneale che topica esercita un evidente effetto analgesico, superiore a quello de11'ibuprofene. In particolare, per via intraperitoneale la dose di composto (I)che nell'arco di 6 ore aumenta del 50% la soglia del dolore (DE50) è risultata nettamente più bassa (30 pmol/Kg) di quella dell<1>ibuprofene (53,5 pmol/kg), mentre dopo somministrazione topica l'efficacia analgesica del composto (I)è risultata elevata e significativamente superiore sia alla seconda sia alla quarta ora del trattamento. Compound (I) administered both intraperitoneally and topically exerts an evident analgesic effect, superior to that of ibuprofen. In particular, intraperitoneally, the dose of compound (I) which in 6 hours increases the pain threshold by 50% (DE50) was significantly lower (30 pmol / kg) than that of ibuprofen ( 53.5 pmol / kg), while after topical administration the analgesic efficacy of compound (I) was high and significantly higher both at the second and fourth hours of treatment.

Attività antiinfiammatoria Anti-inflammatory activity

Nell'arco di tempo considerato (5 ore), il composto (I) è dieci volte più attivo dell'ibuprofene nell'inibire l'edema da carragenina, con una DE5Q che è circa la metà (96,3 pmol/Kg o.s.) di quella dell'ibuprofene (195,9 μποΐ/kg o.s.). Over the period of time considered (5 hours), compound (I) is ten times more active than ibuprofen in inhibiting carrageenan edema, with a DE5Q that is about half (96.3 pmol / Kg o.s.) than that of ibuprofen (195.9 μποΐ / kg o.s.).

Granuloma da olio di Croton Croton oil granuloma

L'applicazione topica di crema contenente il conposto (I) ha ridotto significativamente, rispetto ai controlli, la quantità di essudato con efficacia oltre che proporzionale alla dose somministrata, anche nettamente superiore a quella rilevata dopo somministrazione di dosi equimolecolari di ibuprofene. Topical application of cream containing compound (I) significantly reduced the amount of exudate compared to controls, with efficacy as well as proportional to the administered dose, even significantly higher than that detected after administration of equimolecular doses of ibuprofen.

Effetto sulla mucosa gastrica di ratto Effect on rat gastric mucosa

A tutte le dosi saggiate (100, 400, 1000 μποΐ o.s.), il composto (I) esercita una gastrolesività nettamente inferiore a quella dell'ibuprofene per quanto riguarda sia la gravità delle lesioni, sia la percentuale di animali affetti da lesioni gastriche. Infatti, la dose (710 pmol/Kg o.s.) di conposto (I) che provoca ulcera nel 50% degli animali (UD50) è circa 2,7 volte siperiore a quella (262 pmol/kg o.s.) dell'ibuprofene. Infine è stato rilevato che nel test dell'eritema da raggi ultravioletti, l'efficacia del conposto (I) risulta significativamente superiore a quella esercitata da pari dose di ibuprofene. In definitiva, i test effettuati hanno dimostrato che il composto (I) è dotato, oltre che di una solubilità in acqua molto elevata, di una efficacia terapeutica più marcata e più protratta nel tempo, unite ad una gastrolesività notevolmente inferiore, rispetto a quelle dell'ibuprofene. At all tested doses (100, 400, 1000 μποΐ o.s.), compound (I) exerts a much lower gastric lesion than ibuprofen as regards both the severity of the lesions and the percentage of animals affected by gastric lesions. In fact, the dose (710 pmol / kg o.s.) of compound (I) that causes ulcer in 50% of the animals (UD50) is about 2.7 times higher than that (262 pmol / kg o.s.) of ibuprofen. Finally, it was found that in the ultraviolet ray erythema test, the efficacy of compound (I) is significantly higher than that exerted by the same dose of ibuprofen. Ultimately, the tests carried out have shown that compound (I) is endowed not only with a very high solubility in water, but with a more pronounced and more protracted therapeutic efficacy, combined with a considerably lower gastrolesivity, compared to those of ibuprofen.

Claims

1. Diethanolamine salt of ibuprofen having pharmacological, structural activity

2. Pharmaceutical compositions containing as the active principle the salt according to claim 1.