ITMI941364A1

ITMI941364A1 - SYRINGE CONTAINING SOLVENT LIQUID AND LYOPHILIZED SUBSTANCE OR POWDER, MEDOTO FOR THE LYOPHILIZATION OF THE LYOPHILIZED PRODUCT AND ITS USE

Info

Publication number: ITMI941364A1
Application number: IT001364A
Authority: IT
Inventors: Aldo Augusto Bonapace
Original assignee: Aldo Augusto Bonapace
Priority date: 1994-06-30
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1995-12-30
Also published as: ITMI941364A0; IT1269971B

Description

"SIRINGA CONTENENTE LIQUIDO SOLVENTE E SOSTANZA LIOFILIZZATA O POLVERE, METODO PER LA LIOFILIZZAZIONE DEL DETTO PRODOTTO LIOFILIZZATO E SUO USO". "SYRINGE CONTAINING LIQUID SOLVENT AND LYOPHILISED SUBSTANCE OR POWDER, METHOD FOR LYOPHILIZATION OF SAID LYOPHILIZED PRODUCT AND ITS USE".

TESTO DELLA DESCRIZIONE TEXT OF THE DESCRIPTION

La presente invenzione riguarda una siringa del tipo che contiene un liquido solvente ed un prodotto in polvere o nella forma liofilizzata. La presente invenzione contempla inoltre un metodo di liofilizzazione monodose realizzato in siringhe del tipo suddetto che consente di ottenere una migliore e più economica liofilizzazione. Infine la presente invenzione prevede un utilizzo innovativo di siringhe cosi' costruite. The present invention relates to a syringe of the type which contains a solvent liquid and a product in powder or lyophilized form. The present invention also contemplates a single-dose lyophilization method carried out in syringes of the aforementioned type which allows to obtain a better and more economical lyophilization. Finally, the present invention provides an innovative use of syringes thus constructed.

Sono note alcune siringhe che consentono di contenere separatamente prodotti liofilizzati, o polveri, e solventi. Detti due componenti, al momento opportuno, vengono messi in contatto consentendo di ottenere un farmaco iniettabile. Some syringes are known which allow to separately contain lyophilized products, or powders, and solvents. Said two components, at the right moment, are put into contact allowing to obtain an injectable drug.

Uno dei metodi piu' comunemente usati per ottenere i predetti ambienti separati ed il successivo loro contatto consiste nel ricavare parallelamente al corpo principale della siringa ed in corrispondenza di una particolare posizione, un canale di passaggio (by-pass) che mette in comunicazione, dopo lo spostamento opportuno di un apposito pistone, le due sostanze separate. Pur essendo detta soluzione piuttosto buona dal punto di vista concettuale, presenta costi di realizzazione elevati ed una notevole cura ed attenzione richiesti durante l'utilizzo. One of the most commonly used methods to obtain the aforementioned separate environments and their subsequent contact consists in obtaining, parallel to the main body of the syringe and in correspondence with a particular position, a passage channel (by-pass) which connects, after the appropriate displacement of a special piston, the two separate substances. Although said solution is rather good from a conceptual point of view, it has high manufacturing costs and a considerable care and attention required during use.

Inoltre, nelle realizzazioni attualmente note, la fase di liofilizzazione del prodotto contenuto nella siringa o fiala a collo largo o nei vials, eseguita "monodose" non viene effettuata nelle migliori condizioni a causa della particolare forma del cilindro o fiala o vial che contiene la sostanza da liofilizzare e/o della forma del tappo a fungo, munito di aperture. Infatti in tutti i casi esistono strozzature (colli di bottiglia) che limitano o comunque non favoriscono la fuoriuscita di vapore. Dette strozzature portano quindi ad una liofilizzazione in condizioni non ottimali e che spesso si evidenzia con un degrado del prodotto liofilizzato e/o una minore solubilità. Furthermore, in the currently known embodiments, the lyophilization step of the product contained in the syringe or vial with wide neck or in the vials, performed "single-dose" is not carried out in the best conditions due to the particular shape of the cylinder or vial or vial that contains the substance to be lyophilized and / or in the shape of a mushroom cap, equipped with openings. In fact, in all cases there are bottlenecks (bottlenecks) that limit or in any case do not favor the escape of steam. Said bottlenecks therefore lead to lyophilization in non-optimal conditions and which is often evidenced by a degradation of the lyophilized product and / or a lower solubility.

Tutti i predetti inconvenienti vengono brillantemente risolti mediante una siringa contenente la sostanza liofilizzata o in polvere e il liquido solvente , e mediante un metodo innovativo di liofilizzazione monodose e di apertura della camera solvente contenuta nella siringa secondo l'invenzione. All the aforementioned drawbacks are brilliantly solved by means of a syringe containing the lyophilized or powdered substance and the solvent liquid, and by means of an innovative method of single-dose lyophilization and opening of the solvent chamber contained in the syringe according to the invention.

Le caratteristiche e le particolarità della siringa e del metodo secondo l'invenzione vengono rispettivamente rivendicate nella parte caratterizzante delle rivendicazioni 1 e 8. Altre loro caratteristiche vantaggiose vengono rivendicate nelle rivendicazioni dipendenti. The characteristics and particularities of the syringe and of the method according to the invention are respectively claimed in the characterizing part of claims 1 and 8. Other advantageous characteristics thereof are claimed in the dependent claims.

La siringa ed il metodo secondo l'invenzione saranno certamente piu' chiari in seguito dopo la lettura della descrizione che segue da leggersi in unione con i disegni allegati in cui: The syringe and the method according to the invention will certainly be clearer later after reading the following description to be read in conjunction with the attached drawings in which:

la Figura 1 è una vista in sezione longitudinale di una prima forma di realizzazione della siringa secondo l'invenzione, particolarmente adatta per effettuare il trattamento monodose di liofilizzazione; Figure 1 is a longitudinal section view of a first embodiment of the syringe according to the invention, particularly suitable for carrying out the single-dose treatment of lyophilization;

la Figura 2 è una vista in sezione longitudinale di una seconda forma di realizzatone della siringa secondo l'invenzione, particolarmente adatta per contenere una sostanza sterili in polvere idrosolubile; e Figure 2 is a longitudinal section view of a second embodiment of the syringe according to the invention, particularly suitable for containing a sterile substance in water-soluble powder; And

la Figura 3 è una vista in sezione della fase di liofilizzazione di una sostanza da liofilizzare. Inoltre è da precisare che, nelle varie figure, numeri di riferimento simili o uguali si riferiscono a parti uguali o equivalenti. Figure 3 is a sectional view of the lyophilization step of a substance to be lyophilized. Furthermore, it should be noted that, in the various figures, similar or the same reference numbers refer to the same or equivalent parts.

Con riferimento inizialmente in particolare alla Figura 1 dei disegni, la siringa 10 comprende un cilindro esterno 12 munito, in corrispondenza di una sua estremità rastremata 12", di un orletto 14 e, in corrispondenza dell'altra sua estremità completamente aperta 12', di un bordo 16 sporgente verso l'esterno. All'interno del predetto cilindro esterno 12 viene inserito, con leggera interferenza, un cilindro interno 18 che presenta anche esso una sua estremità 18' munita di un bordo 20 sporgente verso l'esterno e l'altra sua estremità 18" chiusa da un setto sottile 22, preferibilmente di forma tronco-conica. All'interno del predetto cilindro interno 18 viene inserito sotto vuoto uno stantuffo o pistone 24 preferibilmente in polipropilene, munito, in una sua estremità, di una testa 26 e di una guarnizione di tenuta 28 in prossimità di detta testa 26 e, nell'altra sua estremità, di un disco 30 di spinta che permette lo schiacciamento del detto pistone 24 nel cilindro interno 18. Il predetto bordo 16 del cilindro esterno 12 ed il predetto bordo 20 del cilindro interno 18 vengono mantenuti in posizione reciprocamente distanziata mediante un opportuno mezzo distanziatore, come ad esempio un collare 32 del tipo "a strappo" che funge inoltre da guarnizione di tenuta tra i due cilindri. La testa 26 del pistone 24 definisce, assieme al setto sottile 22 di fondo del cilindro interno, nella posizione di pistone parzialmente estratto, una camera chiusa 34 sostanzialmente cilindrica atta a contenere un solvente liquido 36. Una seconda camera 38 cilindrica ed atta a contenere, in questa prima forma di realizzazione, una soluzione 40, concentrata e dosata da precongelare e poi liofilizzare in-situ viene definita nella parte di fondo del cilindro esterno 12 , detta camera 38 essendo delimitata dal suddetto setto sottile 22 e dal detto orletto 14. Il detto orletto viene opportunamente sigillato, ad esempio mediante un opportuno anello 42, ad un cono porta-ago 44 forato all'interno longitudinalmente. All'interno del foro 46 del cono porta-ago 44 viene inserito un mezzo a chiodo SO il cui gambo 52 si prolunga all'interno della detta camera 38 per una lunghezza superiore al livello della sostanza 40 liofilizzata, o da liofilizzare, in essa contenuta. Il detto mezzo a chiodo 50 possiede inoltre una testa 54 sostanzialmente piatta e tonda di diametro simile a quello del detto cilindro 12. E' previsto inoltre un bicchiere di bloccaggio e di impugnatura 56 il cui fondo 58 appoggia sulla testa piatta 54 del chiodo 50, per realizzare quindi il bloccaggio in posizione dei componenti sopraelencati la cui funzione sarà piu' chiara in seguito. With reference initially in particular to Figure 1 of the drawings, the syringe 10 comprises an external cylinder 12 provided, at one of its tapered end 12 ", with a flange 14 and, at its other completely open end 12 ', with an outwardly protruding edge 16. Inside the aforementioned external cylinder 12 an internal cylinder 18 is inserted, with slight interference, which also has one end 18 'thereof provided with an outwardly protruding edge 20 and the its other end 18 "closed by a thin septum 22, preferably of a truncated cone shape. Inside the aforesaid internal cylinder 18 a plunger or piston 24, preferably made of polypropylene, is inserted under vacuum, equipped, at one end, with a head 26 and a seal 28 near said head 26 and, in the other. its end, of a thrust disk 30 which allows the crushing of said piston 24 in the internal cylinder 18. The aforementioned edge 16 of the external cylinder 12 and the aforementioned edge 20 of the internal cylinder 18 are kept in a mutually spaced position by means of a suitable spacer means , such as for example a collar 32 of the "tear-off" type which also acts as a seal between the two cylinders. The head 26 of the piston 24 defines, together with the thin bottom septum 22 of the internal cylinder, in the partially extracted piston position, a substantially cylindrical closed chamber 34 suitable for containing a liquid solvent 36. A second cylindrical chamber 38 suitable for containing, in this first embodiment, a concentrated and dosed solution 40 to be pre-frozen and then lyophilized in-situ is defined in the bottom part of the outer cylinder 12, said chamber 38 being delimited by the aforementioned thin septum 22 and by the said rim 14. The said flange is suitably sealed, for example by means of a suitable ring 42, to a needle-holder cone 44 which is longitudinally perforated inside. Inside the hole 46 of the needle-holder cone 44 is inserted a nail means SO whose stem 52 extends inside said chamber 38 for a length greater than the level of the lyophilized substance 40, or to be lyophilized, contained therein. . Said nail means 50 also has a substantially flat and round head 54 with a diameter similar to that of said cylinder 12. A locking and grip socket 56 is also provided, the bottom 58 of which rests on the flat head 54 of the nail 50, to then make the locking in position of the components listed above whose function will be clearer later.

In fase di utilizo, l'utilizzatore deve semplicemente rimuovere detto collare distanziatore 32 e far avanzare il cilindro interno 18 all'interno del cilindro esterno 12 in modo che il setto sottile 22 di fondo entri in contatto con la punta del gambo 52 del chiodo 50 e venga forato da essa. La rottura di detto setto sottile 22 metterà quindi in comunicazione il solvente 36 con il liofilizzato 40. La predetta fase di foratura sarà facilitata potendo appoggiare l'intera siringa sul fondo 58 del detto bicchiere 56 o comunque impugnando con una mano il cilindro esterno 12 e solidalmente il bicchiere 56. La semplice estrazione del bicchiere 56, e successivamente del mezzo a chiodo 50, rende disponibile la siringa 10, tenuta verticalmente con il cono porta-ago all'insu', per l'inserimento di un ago (non illustrato poiché di tipo convenzionale) e quindi per l'iniezione. During use, the user simply has to remove said spacer collar 32 and advance the inner cylinder 18 inside the outer cylinder 12 so that the thin bottom septum 22 comes into contact with the tip of the shank 52 of the nail 50. and be pierced by it. The breaking of said thin septum 22 will therefore put the solvent 36 in communication with the lyophilisate 40. The aforementioned drilling step will be facilitated by being able to rest the entire syringe on the bottom 58 of said beaker 56 or in any case by gripping the external cylinder 12 with one hand and the beaker 56 integrally. The simple extraction of the beaker 56, and subsequently of the nail means 50, makes available the syringe 10, held vertically with the needle-holder cone upwards, for the insertion of a needle (not shown since conventional type) and therefore for injection.

Preferibilmente il setto 22 ha linee di indebolimento o incisioni che favoriscono la sua foratura. Preferably the septum 22 has lines of weakening or incisions which favor its perforation.

Nella descrizione fatta fino ad ora è stata descritta una siringa 10 contenente un solvente 36 ed una sostanza liofilizzata 40. Tuttavia le caratteristiche di dette siringhe sono tali da consentirne un efficace utilizzo per effettuare una liofilizzazione monodose direttamente all'interno del detto cilindro esterno 12. Infatti, durante la fase di liofilizzazione il cilindro esterno 12, preferibilmente in vetro e parzialmente riempito con la soluzione precongelata da liofilizzare, viene disposto in posizione verticale in un cestello metallico opportunamente forato o rastrelliera appoggiato sulla testa piana 54 del chiodo 50, detto cilindro esterno 12 essendo inoltre munito del suddetto cono porta-ago 44 opportunamente vincolato. In the description made up to now, a syringe 10 containing a solvent 36 and a lyophilized substance 40 has been described. However, the characteristics of said syringes are such as to allow them to be used effectively to carry out a single-dose lyophilization directly inside said external cylinder 12. In fact, during the freeze-drying phase the external cylinder 12, preferably made of glass and partially filled with the pre-frozen solution to be lyophilized, is placed in a vertical position in a suitably perforated metal basket or rack resting on the flat head 54 of the nail 50, said external cylinder 12 being also provided with the aforementioned needle-holder cone 44 suitably constrained.

Per favorire la tenuta della soluzione da precongelare, tra l'estremità del detto cono portaago 44 e la testa 54 del chiodo 50 viene inserita una rondella o guarnizione 60 preferibilmente in polipropilene. To favor the sealing of the solution to be pre-frozen, a washer or gasket 60, preferably made of polypropylene, is inserted between the end of said needle holder cone 44 and the head 54 of the nail 50.

Come sarà a questo punto evidente per un tecnico del settore, un dispositivo cosi' realizzato consentirà un perfetto e veloce precongelamento e liofilizzazione per almeno due motivi fondamentali. In primo luogo il cilindro esterno 12 risulta completamente aperto in corrispondenza della sua sommità, la qual cosa favorisce la fuoriuscita ottimale del vapore sublimato, al contrario invece di quanto facevano le strozzature presenti in tutte le liofilizzazioni monodose finora praticate. Inoltre, la propagazione di "calore negativo" (passaggio da circa -30°C a circa -5°C) avviene, in modo del tutto nuovo, anche all'interno della sostanza da liofilizzare e non solo tramite le*pareti laterali in vetro del cilindro esterno 12 o del vuoto esistente nella siringa comunicante attraverso la sua massima apertura superiore con la camera di liofilizzazione e, tramite questa, con il condenzatore. Ciò' si realizza (Figura 3) ponendo a contatto diretto la testa piatta e rotonda 34 del chiodo metallico 50 con la piastra di raffreddamento 70 comunemente utilizzata per la liofilizzazione. Detto "calore negativo" si propaga facilmente lungo il gambo metallico 52 andando rapidamente ed uniformemente a "riscaldare" dall'interno la sostanza da liofilizzare. Ciò', in conclusione, accellera notevolmente il processo e permette di ottenere una sostanza rapidamente ed efficacemente liofilizzata. As will be evident at this point for a person skilled in the art, a device thus made will allow perfect and fast pre-freezing and freeze-drying for at least two fundamental reasons. In the first place, the external cylinder 12 is completely open at its top, which favors the optimal release of the sublimated steam, on the contrary instead of what the bottlenecks present in all the single-dose lyophilisations practiced up to now did. Furthermore, the propagation of "negative heat" (passage from about -30 ° C to about -5 ° C) takes place, in a completely new way, even inside the substance to be lyophilized and not only through the * side walls in glass of the external cylinder 12 or of the vacuum existing in the syringe communicating through its maximum upper opening with the lyophilization chamber and, through this, with the condenser. This is achieved (Figure 3) by placing the flat and round head 34 of the metal nail 50 in direct contact with the cooling plate 70 commonly used for freeze-drying. Said "negative heat" easily propagates along the metal stem 52 rapidly and uniformly "heating" the substance to be lyophilized from the inside. In conclusion, this considerably accelerates the process and allows to obtain a substance quickly and effectively lyophilized.

Il cilindro esterno 12 con la sostanza liofilizzata viene assemblato sotto vuoto con il complesso di cilindro interno 18 contenente il solvente e di pistone 14 a sua volta assemblato sotto vuoto al detto cilindro interno 18 e già munito del distanziatore 32. Il detto mezzo distanziatore 32 a collare che realizza la tenuta è necessario quindi per poter conservare sotto vuoto il liofilizzato ottenuto. The outer cylinder 12 with the lyophilized substance is assembled under vacuum with the inner cylinder 18 containing the solvent and the piston 14 in turn assembled under vacuum to the said inner cylinder 18 and already equipped with the spacer 32. The said spacer means 32 a The collar that makes the seal is therefore necessary in order to keep the lyophilisate obtained under vacuum.

Preferibilmente, come illustrato in Figura 1, fl cono porta-ago 44 viene realizzato in materiale diverso (ad esempio poliprolipene) da quello del cilindro esterno 12 (solitamente in vetro) per evitare che piccole particelle d'acqua o di umidità precongelate possano eventualmente rompere il cono 44 in vetro. Preferably, as illustrated in Figure 1, the needle holder cone 44 is made of a different material (for example polypropylene) from that of the outer cylinder 12 (usually glass) to prevent small pre-frozen water or moisture particles from eventually breaking. cone 44 in glass.

Nel caso (vedi Figura 2) che la sostanza da unire al solvente 34 sia una polvere 40a, che quindi non richiede la liofilizzazione, il cilindro 12a può' essere realizzato anche in materiali piu' economici del vetro, come ad esempio polipropilene, (normale cilindro di siringa sterile monouso) e può' non essere necessario un cono porta-ago 50a separato dal cilindro 12a. In una forma preferita di realizzazione dell'invenzione (vedi parte tratteggiata di figura 3) la base circolare piatta 54 del detto chiodo 50 costituisce il fondo del detto bicchiere 56 di bloccaggio anch'esso in materiale metallico. Come è evidente per un tecnico del settore, detta realizzazione aumenta ulteriormente il trasferimento di "calore negativo" che avviene quindi sia dall'interno (tramite il gambo del chiodo) che dall'esterno della massa da liofilizzare (tràmite le pareti del bicchiere 56). Questa soluzione risulta essere particolarmente utile ed efficace per alti dosaggi di sostanze da liofilizzare e quindi nel campo, ad esempio, delle fleboelisi. In the case (see Figure 2) that the substance to be joined to the solvent 34 is a powder 40a, which therefore does not require lyophilization, the cylinder 12a can also be made of cheaper materials than glass, such as polypropylene, (normal disposable sterile syringe barrel) and a separate needle holder cone 50a from barrel 12a may not be required. In a preferred embodiment of the invention (see dashed part of Figure 3) the flat circular base 54 of said nail 50 constitutes the bottom of said locking cup 56 also made of metal. As is evident to a person skilled in the art, said embodiment further increases the transfer of "negative heat" which therefore takes place both from the inside (through the shank of the nail) and from the outside of the mass to be lyophilized (through the walls of the cup 56). . This solution turns out to be particularly useful and effective for high dosages of substances to be lyophilized and therefore in the field, for example, of phleboelysis.

In conclusione la siringa realizzata secondo una qualsiasi delle due forme di realizzazione illustrate e descrìtte è in grado di conservare in modo separato una sostanza solvente ed una sostanza liofilizzata o una polvere. La conservazione del liofilizzato o di una polvere idrosolubile può' essere effettuata in ambiente sotto vuoto con conseguente miglioramento nei suoi tempi di conservazione e di validità. La detta siringa risulta economica da costruire, disponibile per una ampia varietà di dosaggi ed estremamente semplice e sicura da utilizzare. La siringa secondo la prima forma di realizzazione descrìtta consente inoltre di effettuare una liofilizzazione estremamente rapida, innovativa ed efficace direttamente nel cilindro esterno, cioè liofilizzazione monodose in situ. La siringa secondo l'invenzione permette inoltre, oltre che di essere utilizzata per iniettare medicinali direttamente in un corpo umano od animale, di essere utilizzata con soluzioni per fleboclisi in sacca plastica. Attualmente dette sacche plastiche contengono soluzioni già pronte alla somministrazione come per esempio aminoacidi per la nutrizione proteica parenterale, sostanze biologiche, sali di solubilizzazione, ecc. che pero' sono soggette a rapido ed inevitanile decadimento. La siringa secondo l'invenzione permette di conservare per tempi assai piu' lunghi un liofilizzato, un sale in polvere solubile (e relativo solvente ottimale) sottovuoto e senza contatto con gomma e aria: una loro soluzione concentrata ottenuta nella siringa stessa viene poi iniettata nella bolla d'aria che si forma sempre nella parte superiore di una sacca plastica appesa e contenente una soluzione sterile per infù sione venosa. Ciò', come è intuitivo, consente -di prolungare notevolmente la vita del farmaco e di limitare il carico di magazzino riducendo drasticamente i costi e la necessità di scorte di tante formule per fleboclisi, specie con sostanze facilmente deperìbili in soluzioni molto diluite e in climi caldi.. In conclusion, the syringe made according to any one of the two embodiments illustrated and described is capable of separately storing a solvent substance and a lyophilized substance or a powder. The preservation of the lyophilisate or a water-soluble powder can be carried out in a vacuum environment with consequent improvement in its conservation and validity times. Said syringe is economical to build, available for a wide variety of dosages and extremely simple and safe to use. The syringe according to the first embodiment described also allows to carry out an extremely rapid, innovative and effective lyophilization directly in the outer cylinder, that is, single-dose lyophilization in situ. Besides being used to inject medicines directly into a human or animal body, the syringe according to the invention also allows it to be used with drip solutions in plastic bags. Currently, said plastic bags contain solutions ready for administration such as amino acids for parenteral protein nutrition, biological substances, solubilization salts, etc. which however are subject to rapid and inevitable decay. The syringe according to the invention allows a lyophilisate, a soluble salt powder (and relative optimal solvent) to be kept for much longer times under vacuum and without contact with rubber and air: a concentrated solution thereof obtained in the syringe itself is then injected into the air bubble that always forms in the upper part of a hanging plastic bag containing a sterile solution for venous infusion. This, as it is intuitive, allows to significantly extend the life of the drug and to limit the warehouse load, drastically reducing costs and the need for stocks of many formulas for infusion, especially with easily perishable substances in very dilute solutions and in climates. hot ..

E' evidente che alle forme di realizzazione precedentemente illustrate a titolo di esempi non limitativi potranno essere apportate numerose modiche, varianti, integrazioni e sostituzioni di parti con altre funzionalmente equivalenti senza uscire dall'ambito delle seguenti rivendicazioni. It is evident that numerous modifications, variations, additions and replacements of parts with other functionally equivalent can be made to the embodiments illustrated above by way of non-limiting examples without departing from the scope of the following claims.

Claims

CLAIMS 1. Syringe (10, 10a) containing liquid solvent (36) and lyophilized substance (40) or powder substance (40a), called syringe (10, 10a) comprising: an external cylinder (12, 12a) with one end thereof ( 12 ') completely open and with its other end (12 ") tapered in correspondence with which said substance (40, 40a) is deposited; an internal cylinder (18) completely open in one of its upper ends (18') and closed by a septum (22) at its bottom; a piston (24) movable inside said internal cylinder (18) and equipped with a seal (28); the head (26) of said piston (24) , the said septum (22) and the side walls of the inner cylinder (18) defining a first chamber (34) for containing the solvent (36); the septum (22), the bottom of the outer cylinder (12) and its walls side, defining a chamber (38) for containing the substance (40, 40a) and being characterized by the fact that: a nail means (50) is provided, the stem of which (52) extends inside the chamber (38) and ends in a point to pierce the septum (22) and put the two chambers (34, 38) in communication and the head (54) of which rests on the end of the cone-holder. needle (44, 44a) suitably constrained to the end (12 ") of the external cylinder (12).

2. Syringe (10, 10a) according to claim 1, characterized in that said nail (50) has a head with a substantially flat surface and is made of a metal material that conducts good heat.

3. Syringe (10, 10a) according to claim 2, characterized in that said nail means (50) is made of a metal material which conducts good heat.

4. Syringe (10, 10a) according to any one of the preceding claims, characterized in that an inverted cup locking cup (56) is provided, the bottom of which is integral with said nail means (50) or rests on said his head (54).

5. Syringe (10, 10a) according to any one of the preceding claims, characterized in that a sealing spacer collar (32) is provided between said external cylinder (12) and said internal cylinder (18).

6. Syringe (10, 10a) according to any one of the preceding claims, characterized in that said lyophilized substance (40) or powder (40 ') is maintained under vacuum.

Syringe (10, 10a) according to any one of the preceding claims, characterized in that a washer (60) or the like is provided interposed for better sealing between the head (54) of the nail (50) and the end of the cone needle holder (44).

8. Method for the single-dose lyophilization of a substance to be lyophilized contained in a glass cylinder or the like such as the outer cylinder (12) of the syringe (10, 10a) according to claims 1-7, characterized by arranging said cylinder in the vertical position with its completely free end (12 ') arranged upwards and insert at its other end a nail means (50) of good heat conducting material whose stem (52), integral with its head (54 ) in contact with the cooling plate (70), allows to introduce a "negative heat" bridge also inside the substance to be lyophilized.

9. Method according to claim 8, characterized in that the negative heat transfer step to the pre-frozen substance to be lyophilized is also performed from the outside through the substantially cylindrical wall of said cup 56 whose bottom 58 is integral with or resting on the head 54 of the nail 50, said nail and said cup being made of metallic material.

10. Syringe according to one of claims 1 to 7, characterized in that it is used to produce more or less concentrated solutions in predetermined quantities to be injected into a plastic drip bag or similar suitably filled with sterile liquid (for example physiological solution or glucose).