ITMI941169A1 - PHARMACEUTICAL FORMULATIONS - Google Patents
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Abstract
Una formulazione farmaceutica comprendente un materiale farmaceuticamente attivo sensibile all'umidità e un materiale essiccante, l'essiccante essendo sia idrosolubile sia farmaceuticamente accettabile per somministrazione parenterale.A pharmaceutical formulation comprising a pharmaceutically active moisture sensitive material and a desiccant material, the desiccant being both water soluble and pharmaceutically acceptable for parenteral administration.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "FORMULAZIONI FARMACEUTICHE" Description of the industrial invention entitled: "PHARMACEUTICAL FORMULATIONS"
Quest'invenzione si riferisce a formulazioni farmaceutiche adatte alla somministrazioneparenterale. This invention relates to pharmaceutical formulations suitable for parenteral administration.
Formulazioni farmaceutiche per somministrazione parenterale (che include iniezione e infusione, cioè per via intravenosa o intramuscolare) sono normalmente disponibili come soluzioni e sospensioni pronte per l'uso, fomite in fialoidi o fiale sigillati, oppure sotto forma di solidi fomiti in fialoidi sigillatipronti per la ricostituzione con un mezzo acquoso, come acqua sterile. Pharmaceutical formulations for parenteral administration (which includes injection and infusion, i.e. intravenously or intramuscularly) are normally available as ready-to-use solutions and suspensions, supplied in sealed ampoules or ampoules, or in the form of solid supplied in sealed ampoules ready for use. reconstitution with an aqueous medium, such as sterile water.
Nel magazzinaggio a lungo termine di tali formulazioni solide possono presentarsi problemi, per esempio nei fialoidi in cui esse vengono forite, o in contenitori in cui esse vengono conservate, allorché componenti della formulazione sono sensibili all'umidità in misura significativa, per esempio sono igroscopici e/oppure facilmente idrolizzabili, in quanto i contenitori possano consentire un lento ingresso di umidità atmosferica, e per di più possono esistere tracce d'acqua nell'aria e/o in uno o più componenti e/o nel contenitore prima che esso venga sigillato. Problems may arise in the long-term storage of such solid formulations, for example in the vials in which they are pierced, or in containers in which they are stored, where components of the formulation are significantly sensitive to moisture, for example they are hygroscopic and / or easily hydrolysable, since the containers can allow a slow entry of atmospheric humidity, and moreover there may be traces of water in the air and / or in one or more components and / or in the container before it is sealed.
Un tipo di queste formulazioni sensibili all'umidità è costituito da quelle che comprendono derivati farmaceuticamente accettabili dell'inibitore della β-lattamasi acido clavulanico (d'ora in poi definiti come "clavulanato" a meno che vengano identificati derivati specifici) , come i suoi sali, in particolare il clavulanato di potassio, che è sensibilissimo all 'umidità. One type of these moisture sensitive formulations are those which include pharmaceutically acceptable derivatives of the β-lactamase inhibitor clavulanic acid (hereafter referred to as "clavulanate" unless specific derivatives are identified), such as its salts, in particular potassium clavulanate, which is very sensitive to humidity.
Il clavulanato di potassio è frequentemente co-formulato con antibiotici B-lattamici in formulazioni iniettabili, quali forme iniettabili di amoxicillina, per esempio amoxicillina sodica. Potassium clavulanate is frequently co-formulated with B-lactam antibiotics in injectable formulations, such as injectable forms of amoxicillin, for example amoxicillin sodium.
Nelle co-formulazioni comunemente usate di clavulanato potassico e amoxicillina sodica si usa una forma amorfa, essiccata a spruzzo, di amoxicillina sodica. L' amoxicillina sodica essiccata a spruzzo è un potente essiccante, e, allorché viene co-formulata con clavulanato potassico in un fialoide sigillato, può servire a proteggere il clavulanato potassico dagli effetti dell'umidità. EP 0131147 descrive una forma cristallina di amoxicillina sodica che è di purezza superiore a quella della amoxicillina sodica essiccata a spruzzo. E' chiaramente desiderabile co-formulare clavulanato potassico con una siffatta forma più pura di amoxicillina sodica, ma quando si procede in questo modo si incontra il problema che la forma cristallina, più pura, di amoxicillina sodica ha una scarsissima o nulla capacità essiccante, e non può proteggere in modo significativo il clavulanato potassico dalla degradazione provocata dall'umidità. A spray dried amorphous form of amoxicillin sodium is used in commonly used co-formulations of potassium clavulanate and sodium amoxicillin. Spray-dried amoxicillin sodium is a powerful desiccant, and when co-formulated with potassium clavulanate in a sealed vial, it can serve to protect potassium clavulanate from the effects of moisture. EP 0131147 discloses a crystalline form of sodium amoxicillin which is of higher purity than spray dried sodium amoxicillin. It is clearly desirable to co-formulate potassium clavulanate with such a purer form of sodium amoxicillin, but when proceeding in this manner there is the problem that the purer crystalline form of sodium amoxicillin has very little or no drying capacity, and cannot significantly protect potassium clavulanate from moisture-induced degradation.
In formulazioni in compresse comprendenti clavulanato potassico sono stati inclusi essiccanti come parte della formulazione della compressa, per esempio come descritto in GB 2084016. Ma chiaramente gli essiccanti qui usati, gel di silice e setaccio molecolare, sono inadatti a formulazioni iniettabili. In tablet formulations comprising potassium clavulanate desiccants have been included as part of the tablet formulation, for example as described in GB 2084016. But clearly the desiccants used here, silica gel and molecular sieve, are unsuitable for injectable formulations.
Un oggetto di questa invenzione è di fornire formulazioni farmaceutiche essiccate, adatte alla somminist razione per iniezione o infusione, in particolare formulazioni ccrp rendenti clavulanato potassico e amoxicillina sodica. Altri scopi e vantaggi della presente invenzione appariranno dalla descrizione che segue. An object of this invention is to provide dried pharmaceutical formulations, suitable for administration by injection or infusion, in particular formulations containing potassium clavulanate and sodium amoxicillin. Other objects and advantages of the present invention will appear from the following description.
Secondo questa invenzione, si fornisce una formulazione farmaceutica conprendente un materiale farmaceuticamente attivo sensibile all'umidità e un materiale essiccante, l'essiccante essendo sia idrosolubile sia farmaceuticamente accettabile per somministrazione parenterale. According to this invention, a pharmaceutical formulation is provided comprising a pharmaceutically active material sensitive to moisture and a desiccant material, the desiccant being both water-soluble and pharmaceutically acceptable for parenteral administration.
Nella formulazione dell'invenzione l'essiccante esercita un effetto essiccante sul materiale farmaceuticamente attivo sensibile all'umidità, proteggendolo in tal modo dagli effetti dell'umidità stessa. In the formulation of the invention the desiccant exerts a drying effect on the pharmaceutically active material sensitive to humidity, thus protecting it from the effects of the humidity itself.
La presente invenzione fornisce altresì un metodo per la preparazione di una siffatta formulazione, metodo conprendente gli stadi di miscelazione di un materiale farmaceuticamente attivo sensibile all 'umidità e di un essiccante, l'essiccante essendo sia idrosolubile sia farmaceuticamente accettabile per iniezione o infusione. The present invention also provides a method for preparing such a formulation, a method comprising the steps of mixing a pharmaceutically active material sensitive to humidity and a desiccant, the desiccant being both water-soluble and pharmaceutically acceptable for injection or infusion.
La presente invenzione fornisce altresì una siffatta formulazione da usarsi come sostanza terapeutica attiva. The present invention also provides such a formulation for use as an active therapeutic substance.
La presente invenzione fornisce altresì l 'uso di siffatta formulazione nella preparazione di un medicamento. The present invention also provides the use of such formulation in the preparation of a medicament.
La presente invenzione fornisce inoltre un metodo per proteggere un materiale farmaceuticamente attivo, sensibile all'umidità, dalla degradazione provocata dall 'umidità stessa, mediante l'uso di un materiale essiccante che è sia idrosolubile sia farmaceuticamente accettabile per somministrazione parenterale. The present invention also provides a method for protecting a pharmaceutically active, moisture sensitive material from moisture degradation by the use of a desiccant which is both water soluble and pharmaceutically acceptable for parenteral administration.
L'invenzione è particolarmente adatta per l'uso in formulazioni nelle quali il materiale farmaceuticamente attivo sensibile all'umidità è clavulanato, in particolare clavulanato potassico. Il clavulanato può essere co-formulato oon un antibiotico iniettabile, opportunamente un antibiotico β-lattamico, come una penicillina o una cefalosporina, in modo che la formulazione sia adatta all'uso nel trattamento di infezioni batteriche. L'antibiotico può essere in una forma cristallina, e può inoltre essere sensibile all'umidità. Antibiotici β-lattamici preferiti sono amoxicillina e ticarcillina sotto forma rispettivamente di amoxicillina sodica e di ticarcillina sodica. Una forma particolare di amoxicillina sodica per cui la presente invenzione è adatta è l'amoxicillina sodica cristallina, in particolare l'amoxicillina sodica cristallina anidra, per esenpio l' amoxicillina sodica cristallina descritta in EP 0131147, il cui contenuto viene qui incluso a titolo di riferimento. The invention is particularly suitable for use in formulations in which the moisture sensitive pharmaceutically active material is clavulanate, in particular potassium clavulanate. Clavulanate can be co-formulated with an injectable antibiotic, suitably a β-lactam antibiotic, such as a penicillin or a cephalosporin, so that the formulation is suitable for use in the treatment of bacterial infections. The antibiotic can be in a crystalline form, and it can also be sensitive to moisture. Preferred β-lactam antibiotics are amoxicillin and ticarcillin in the form of amoxicillin sodium and ticarcillin sodium, respectively. A particular form of sodium amoxicillin for which the present invention is suitable is crystalline sodium amoxicillin, in particular anhydrous crystalline sodium amoxicillin, for example crystalline sodium amoxicillin described in EP 0131147, the content of which is included herein by way of reference.
In siffatta co-formulazione di clavulanato potassico e di un antibiotico come amoxicillina sodica o ticarcillina sodica il rapporto clavulanato potassico:antibiotico può variare entro ampi limiti noti, tipicamente tra 1:1 e 1:30, in particolare tra 1:1 e 1:12 nel caso della amoxicillina sodica, questi rapporti essendo espressi in termini di equivalenti di acido libero. In such a co-formulation of potassium clavulanate and an antibiotic such as amoxicillin sodium or ticarcillin sodium, the potassium clavulanate: antibiotic ratio can vary within wide known limits, typically between 1: 1 and 1:30, in particular between 1: 1 and 1: 12 in the case of amoxicillin sodium, these ratios being expressed in terms of free acid equivalents.
In una formulazione di questo genere le quantità di materiali attivi possono essere presenti in quantità di dosaggio unitario o multiplo dell'unità, corrispondenti a quantità nelle quali essi vengono usati in note formulazioni iniettabili. Per esempio nel caso di formulazioni iniettabili di clavulanato potassico:amoxicillina sodica, nel dosaggio unitario o in formulazioni multiple del dosaggio unitario si possono usare 100 mg di acido clavulanico: 500 mg di amoxicillina, o 200 mg di acido clavulanico: 1000 mg di amoxicillina, fornti rispettivamente come clavulanato potassico e amoxicillina sodica. In a formulation of this kind the quantities of active materials can be present in unit dosage quantities or multiple units, corresponding to quantities in which they are used in known injectable formulations. For example in the case of injectable formulations of potassium clavulanate: amoxicillin sodium, 100 mg of clavulanic acid: 500 mg of amoxicillin, or 200 mg of clavulanic acid: 1000 mg of amoxicillin, can be used in the unit dosage or in multiple formulations of the unit dosage, supplied as potassium clavulanate and sodium amoxicillin, respectively.
Una classe adatta di essiccante è un sale metallico che sia idrosolubile e farmaceuticamente accettabile ove somministrato per iniezione. A suitable class of desiccant is a metal salt which is water soluble and pharmaceutically acceptable when administered by injection.
Esempi di classi di detti sali che si seno rivelati adatti per formulazioni comprendenti clavulanato, per esempio co-formulazioni di clavulanato potassico e di amoxicillina sodica cristallina, comprendono cloruri di metalli del Gruppo I e del Gruppo II, o miscele di essi, come forme essiccanti di cloruro di sodio, cloruro di calcio e cloruro di magnesio. Una forma essiccante adatta di cloruro di sodio è una forma amorfa, ottenibile ad esenpio mediante essiccamento a spruzzo e contenente un basso contenuto di umidità. Una adatta forma essiccante di cloruro di calcio è una forma almeno parzialmente disidratata, per esempio contenente 5% o meno di acqua, ottenibile ad esempio mediante trattamento termico sotto vuoto. Una adatta forma essiccante di cloruro di magnesio è una forma almeno parzialmente disidratata, ottenibile per esenpio mediante trattamento termico sotto vuoto. Altri sali metallici che possano essere adatti comprendono fosfato disodico in una forma almeno parzialmente anidra, contenente per esempio circa 0,1% d'acqua. Detti sali possono essere usati singolarmente o in miscele, ad esempio una miscela di cloruro di sodio e cloruro di magnesio. Examples of classes of said salts which have proved suitable for formulations comprising clavulanate, for example co-formulations of potassium clavulanate and crystalline sodium amoxicillin, include Group I and Group II metal chlorides, or mixtures thereof, as desiccant forms. of sodium chloride, calcium chloride and magnesium chloride. A suitable desiccant form of sodium chloride is an amorphous form, obtainable for example by spray drying and containing a low moisture content. A suitable desiccant form of calcium chloride is an at least partially dehydrated form, for example containing 5% or less of water, obtainable for example by heat treatment under vacuum. A suitable desiccant form of magnesium chloride is an at least partially dehydrated form, obtainable for example by vacuum heat treatment. Other metal salts which may be suitable include disodium phosphate in an at least partially anhydrous form, containing for example about 0.1% water. Said salts can be used singly or in mixtures, for example a mixture of sodium chloride and magnesium chloride.
La quantità di sale metallico essiccante necessaria per fornire un adeguato essiccamento della formulazione farmaceutica dell 'invenzione dipenderà dai costituenti della formulazione e in particolare dalla natura del materiale attivo sensibile all 'umidità. Nel caso di formulazioni conprendenti clavulanato di potassio, 2200 mg di una miscela 10:1 di amoxicillina sodica :clavulanato potassico (rapporto espresso come pesi equivalenti agli acidi liberi) contenuti in un fialoide sigillato per somministrazione iniettabile possono essere opportunamente protetti da 50 mg o meno, per esempio 35-15 mg, di cloruro di magnesio, o da 200 mg o meno, per esempio 100 mg o meno, di cloruro di sodio, o da 100 mg o meno di una miscela 95:5 (peso:peso) di cloruro di sodio e cloruro di magnesio, o da 100 mg o meno, per esenpio 50 mg o meno, di cloruro di calcio. The amount of desiccant metal salt necessary to provide adequate drying of the pharmaceutical formulation of the invention will depend on the constituents of the formulation and in particular on the nature of the moisture sensitive active material. In the case of formulations containing potassium clavulanate, 2200 mg of a 10: 1 mixture of amoxicillin sodium: potassium clavulanate (ratio expressed as free acid equivalent weights) contained in a sealed vial for injectable administration may be suitably protected by 50 mg or less. , for example 35-15 mg, of magnesium chloride, or from 200 mg or less, for example 100 mg or less, of sodium chloride, or from 100 mg or less of a 95: 5 (weight: weight) mixture of sodium chloride and magnesium chloride, or 100 mg or less, e.g. 50 mg or less, of calcium chloride.
Un'altra adatta classe di essiccanti è un carboidrato essiccante che sia idrosolubile e farmaceuticamente accettabile ove somministrato per iniezione. Esempi di siffatti carboidrati essiccanti comprendono lattosio (in particolare in una forma essiccata a spruzzo) , sorbitolo e glucosio, in uno stato almeno parzialmente disidratato, ad esempio ottenibile mediante trattamento termico sotto vuoto. Il lattosio è un carboidrato essiccante preferito. Carboidrati essiccanti possono essere usati singolarmente, oppure si possono usare miscele di carboidrati essiccanti, oppure miscele di uno o più carboidrati essiccanti con uno o più dei sali metallici essiccanti sopra descritti. Another suitable class of desiccants is a desiccant carbohydrate which is water-soluble and pharmaceutically acceptable when administered by injection. Examples of such drying carbohydrates include lactose (in particular in a spray dried form), sorbitol and glucose, in an at least partially dehydrated state, for example obtainable by heat treatment under vacuum. Lactose is a preferred drying carbohydrate. Desiccant carbohydrates can be used singly, or blends of desiccant carbohydrates can be used, or blends of one or more desiccant carbohydrates with one or more of the desiccant metal salts described above.
La quantità di carboidrato essiccante necessaria per fornire un adeguato essiccamento della formulazione farmaceutica dell'invenzione dipenderà ancora dai costituenti della formulazione e in particolare dalla natura del materiale attivo sensibile all'umidità. Nel caso di formulazioni comprendenti clavulanato potassico, 2200 mg di una miscela 10:1 di amoxicillina sodica:clavulanato potassico (rapporto espresso come pesi equivalenti agli acidi liberi) contenuti in un fialoide sigillato per somministrazione iniettabile possono essere opportunamente protetti da 500 mg o meno di una forma essiccante di glucosio, sorbitolo o lattosio essiccato a spruzzo. The amount of desiccant carbohydrate necessary to provide adequate drying of the pharmaceutical formulation of the invention will again depend on the constituents of the formulation and in particular on the nature of the moisture sensitive active material. In the case of formulations comprising potassium clavulanate, 2200 mg of a 10: 1 mixture of amoxicillin sodium: potassium clavulanate (ratio expressed as free acid equivalent weights) contained in a sealed vial for injectable administration may be suitably protected by 500 mg or less of a desiccant form of spray dried glucose, sorbitol or lactose.
Un'altra adatta classe di essiccanti è una forma essiccante di polimero polivinilpirrolidone ("PVP"), quali i polimeri commercialmente disponibili come Kollidon 17 PF (Marchio Depositato) e Kollidon 12 PF (Marchio Depositato). L'uso di PVP sotto forma di Kollidon PF 12 (Marchio Depositato) assieme con la sola amoxicillina sodica in formulazioni farmaceutiche iniettabili per migliorare la stabilità della amoxicillina sodica allorché la formulazione deve essere ricostituita è stato precedentemente descritto in EP 0012495 A e EP 0012496 A. Tuttavia, il PVP non funziona come essiccante in dette formulazioni, poiché EP 0012495 afferma che il PVP può essere addiritturo fornito come soluzione acquosa. EP 0012495 descrive una formulazione comprendente 250 mg di amoxicillina sodica precipitata e 1000 mg di Kollidcn PF 12 (Marchio Depositato). L' amoxicillina sodica descritta in EP 0012495 è un materiale amorfo instabile, e non la forma anidra cristallina di amoxicillina sodica descritta in EP 0131147, e per di più gli esempi di EP 0012495 conprendano l'uso di una amoxicillina sodica essiccata a spruzzo che è di per se essiccante. Another suitable class of desiccants is a desiccant form of polyvinylpyrrolidone ("PVP") polymer, such as commercially available polymers such as Kollidon 17 PF (Registered Trademark) and Kollidon 12 PF (Registered Trademark). The use of PVP in the form of Kollidon PF 12 (Registered Trademark) together with amoxicillin sodium alone in injectable pharmaceutical formulations to improve the stability of amoxicillin sodium when the formulation is to be reconstituted has been previously described in EP 0012495 A and EP 0012496 A However, PVP does not function as a desiccant in said formulations, as EP 0012495 states that PVP can even be supplied as an aqueous solution. EP 0012495 describes a formulation comprising 250 mg of precipitated sodium amoxicillin and 1000 mg of Kollidcn PF 12 (Registered Trademark). The sodium amoxicillin described in EP 0012495 is an unstable amorphous material, and not the crystalline anhydrous form of sodium amoxicillin described in EP 0131147, and moreover the examples of EP 0012495 include the use of a spray dried sodium amoxicillin which is per se desiccant.
La quantità di forma essiccante di PVP necessaria per fornire un adeguato essiccamento della formulazione farmaceutica dell'invenzione dipenderà anch'essa dai costituenti della formulazione e in particolare dalla natura del materiale attivo sensibile all'umidità. Nel caso di formulazioni conprendenti clavulanato potassico, 2200 mg di una miscela 10:1 di amoxicillina sodica: clavulanato potassico (rapporto espresso come pesi equivalenti agli acidi liberi) contenuti in un fialoide sigillato per somministrazione iniettabile possono essere opportunamente protetti da 500 mg o meno, per esenpio 100 mg o meno, ad esempio circa 30 mg, di una forma essiccante di PVP. The amount of desiccant form of PVP necessary to provide adequate drying of the pharmaceutical formulation of the invention will also depend on the constituents of the formulation and in particular on the nature of the moisture sensitive active material. In the case of formulations containing potassium clavulanate, 2200 mg of a 10: 1 mixture of amoxicillin sodium: potassium clavulanate (ratio expressed as weights equivalent to free acids) contained in a sealed vial for injectable administration can be suitably protected by 500 mg or less, e.g. 100 mg or less, e.g. about 30 mg, of a desiccant form of PVP.
Si possono usare miscele di due o più succitate classi di essiccanti, ad esempio di un sale metallico essiccante e di un carboidrato essiccante quale lattosio essiccato a spruzzo. I pesi dei succitati essiccanti sopra suggeriti per proteggere i pesi anch'essi sopra menzionati di miscela di amoxicillina sodica: clavulanato potassico suggeriscano adatti rapporti peso:peso per la protezione di altri pesi di clavulanato piota ss ico da parte di tali essiccanti. Mixtures of two or more of the aforementioned classes of desiccants can be used, for example a desiccant metal salt and a desiccant carbohydrate such as spray-dried lactose. The weights of the aforementioned desiccants suggested above for protecting the also aforementioned weights of sodium amoxicillin: potassium clavulanate mixture suggest suitable weight: weight ratios for the protection of other weights of sodic clavulanate by such desiccants.
Formulazioni preferite dell'invenzione seno quelle coqp rendenti amoxicillina sodica cristallina, clavulanato potassico e, in qualità di essiccante, cloruro di magnesio, cloruro di sodio o lattosio essiccato a spruzzo. Tra questi essiccanti, particolarmente preferito è il cloruro di magnesio. Preferred formulations of the invention are those which yield crystalline sodium amoxicillin, potassium clavulanate and, as a desiccant, magnesium chloride, sodium chloride or spray dried lactose. Among these desiccants, magnesium chloride is particularly preferred.
Il metodo di protezione dalla degradazione provocata dall'umidità di un materiale farmaceuticamente attivo sensibile all'umidità stessa, fornito da questa invenzione è adatto all 'uso nella protezione di formulazioni contenute in contenitori sigillati. The moisture-induced degradation protection method of a moisture-sensitive pharmaceutically active material provided by this invention is suitable for use in protecting formulations contained in sealed containers.
La formulazione può essere una formulazione che per ricostituzione con acqua fornisce una soluzione o una sospensione adatta a essere somministrata per iniezione. Formulazioni per somministrazioni mediante iniezione sono normalmente fornite in fialoidi sigillati, e la presente invenzione comprende quindi anche fialoidi sigillati contenenti tale formulazione. Allorché si sigilla una siffatta formulazione in fialoidi è opportuno prendere precauzioni fisiche addizionali per ridurre l 'ingresso dell'umidità atmosferica, per esempio ricorrere all 'uso di fialoidi costituiti da materiali sostanzialmente impermeabili come vetro, dotati di tappi efficaci. Se la formulazione conprendee clavulanato potassico, le formulazioni vengono preferibilmente introdotte nei contenitori in condizioni di bassa umidità relativa, tipicamente attorno al 30% di umidità relativa o meno. The formulation may be a formulation which upon reconstitution with water provides a solution or suspension suitable for administration by injection. Formulations for administration by injection are normally provided in sealed vials, and the present invention therefore also includes sealed vials containing such formulation. When sealing such a formulation in ampoules it is advisable to take additional physical precautions to reduce the entry of atmospheric humidity, for example resorting to the use of ampoules made of substantially impermeable materials such as glass, equipped with effective caps. If the formulation includes potassium clavulanate, the formulations are preferably introduced into the containers under conditions of low relative humidity, typically around 30% relative humidity or less.
Le formulazioni dell'invenzione possono anche comprendere gli eccipienti che vengono spesso inclusi in formulazioni iniettabili, per esempio anestetici locali, conservanti, agenti tampone, tensioattivi e agenti bagnanti, ecc.. Detti materiali e appropriate quantità nelle quali possono essere usati sono noti nella tecnica, ad esempio per l 'uso in co-formulazioni iniettabili di clavulanato potassico: amoxicillina sodica. Alternativamente detti materiali possano essere inclusi nel mezzo con il quale le formulazioni vengono ricostituite. The formulations of the invention can also comprise the excipients which are often included in injectable formulations, for example local anesthetics, preservatives, buffering agents, surfactants and wetting agents, etc. Said materials and appropriate amounts in which they can be used are known in the art. , eg for use in injectable co-formulations of potassium clavulanate: amoxicillin sodium. Alternatively said materials can be included in the medium with which the formulations are reconstituted.
La formulazione può essere sterilizzata in un modo noto, ad esempio con ossido di etilene. Alternativamente, componenti individuali sterili della formulazione possono essere miscelati in un'area sterile. The formulation can be sterilized in a known way, for example with ethylene oxide. Alternatively, sterile individual components of the formulation can be mixed in a sterile area.
Formulazioni dell'invenzione possono essere formulate in un qualsiasi modo adatto, ad esempio per semplice mescolamento dei costituenti essiccati, polverizzati o granulati, prima dell'introduzione di essi in un fialoide, oppure introducendoli individualmente e separatamente in un qualsiasi ordine in un fialoide prima di sigillare lo stesso. Opportunamente, il clavulanato potassico può essere premiscelato con-amoxicillina sodica e successivamente miscelato con il materiale essiccante, e questa miscela può essere poi introdotta in un fialoide prima di sigillarlo. Formulations of the invention may be formulated in any suitable manner, for example by simple mixing of the dried, pulverized or granulated constituents, prior to introducing them into a vial, or by introducing them individually and separately in any order into a vial prior to seal the same. Conveniently, the potassium clavulanate can be premixed with-amoxicillin sodium and subsequently mixed with the desiccant material, and this mixture can then be introduced into a vial before sealing it.
Il metodo di protezione dalla degradazione provocata dall'umidità di un materiale farmaceuticamente attivo sensibile all'umidità contenuto in contenitori sigillati, fornito da questa invenzione, può anche essere usato nel magazzinaggio e nel trasporto di detti materiali, ad esempio includendo un siffatto essiccante nel materiale farmaceuticamente attivo "bulk", o in una miscela che lo conprende, in un contenitore di magazzinaggio e/oppure di trasporto. Siffatta miscela può essere una formulazione adatta a essere somministrata mediante iniezione, o una conponente di detta formulazione. The method of moisture-induced degradation protection of a moisture-sensitive pharmaceutically active material contained in sealed containers, provided by this invention, can also be used in the storage and transportation of said materials, for example by including such a desiccant in the material. pharmaceutically active "bulk", or in a mixture containing it, in a storage and / or transport container. Such a mixture can be a formulation suitable to be administered by injection, or a component of said formulation.
L'invenzione verrà ora descritta mediante esempi non limitativi. The invention will now be described by means of non-limiting examples.
1. Preparazione di materiali essiccanti. 1. Preparation of desiccant materials.
Materiali essiccanti vennero preparati con il seguente procedimento: Desiccant materials were prepared by the following procedure:
Materiale Acqua iniziale, Trattamento di Acqua dopo es-Essiccante % essiccame to siccamento, % CaCl2 22,03 Vuoto * 6h, 120°C 3,3 MgCl2 52,5 Vuoto * 6h, 120<°>C 33,8 Lattosio es 5,1 Vuoto * 6h, 120°C 1,9 NaCl 0,1 nessuno Material Initial water, water treatment after drying drying% drying,% CaCl2 22.03 Vacuum * 6h, 120 ° C 3.3 MgCl2 52.5 Vacuum * 6h, 120 <°> C 33.8 Lactose ex 5 , 1 Vacuum * 6h, 120 ° C 1.9 NaCl 0.1 none
(note: * vuoto - ca. 0-25 mbar ; es = "essiccato a spruzzo") . (notes: * vacuum - approx. 0-25 mbar; eg = "spray dried").
2. Essiccanti: formulazioni delle miscele esaminate. 2. Desiccants: formulations of the mixtures examined.
2200 mg di una miscela 10:1 di amoxicillina sodica cristallina : clavulanato potassico (rapporto espresso come pesi equivalenti agli acidi liberi)mescolati con: 2200 mg of a 10: 1 mixture of crystalline sodium amoxicillin: potassium clavulanate (ratio expressed as free acid equivalent weights) mixed with:
A- Lattosio es 500 mg A- Lactose eg 500 mg
B- Cloruro di sodio 200 mg B- Sodium chloride 200 mg
C- Cloruro di calcio 50 mg C- Calcium chloride 50 mg
D- Cloruro di magnesio 50 mg (equivalenti a circa 35 mg di MgCl2 anidro). D- Magnesium chloride 50 mg (equivalent to about 35 mg of anhydrous MgCl2).
Queste miscele vennero sigillate in fialoidi con tappi sostanzialmente a tenuta ermetica, disponibili in commercio, e vennero sottoposte a controlli di stabilità per 1 mese a 37°C e a 50°C. Gli standard di riferimento per confronto furono: RI - amoxicillina sodica essiccata a spruzzo: clavulanato potassico, disponibile in commercio; R2 - amoxicillina sodica cristallina :clavulanato potassico. Sia R1 sia R2 erano sigillati in fialoidi e conservati nelle condizioni sopra definite. These mixtures were sealed in vials with substantially hermetically sealed caps, commercially available, and were subjected to stability checks for 1 month at 37 ° C and 50 ° C. The reference standards for comparison were: RI - spray-dried sodium amoxicillin: potassium clavulanate, commercially available; R2 - crystalline sodium amoxicillin: potassium clavulanate. Both R1 and R2 were sealed in vials and stored under the conditions defined above.
3. Risultati. 3. Results.
Il contenuto dei costituenti attivi (clav. = acido clavulanico, amox. - amoxicillina) delle formulazioni è espresso come sul valore iniziale della determinazione mediante HPLC. The content of the active constituents (clav. = Clavulanic acid, amox. - amoxicillin) of the formulations is expressed as on the initial value of the determination by HPLC.
1 mese a 37°C 1 mese a 50aC Clav.% Amox. % Clav. % Amox. % RI 101,9 96,13 93,01 90,09 R2 96,36 99,32 90,91 99,53 A 98,65 100,48 93,70 99,06 B 96,15 99,87 92,57 98,03 C 98,27 99,09 1 month at 37 ° C 1 month at 50aC Clav.% Amox. % Clav. % Amox. % RI 101.9 96.13 93.01 90.09 R2 96.36 99.32 90.91 99.53 A 98.65 100.48 93.70 99.06 B 96.15 99.87 92.57 98.03 C 98.27 99.09
D 101,02 100,63 99,49 100,09 Variazione di colore dopo 1 mese a 50eC: R1>R2/B>A/C/D. D 101.02 100.63 99.49 100.09 Color change after 1 month at 50eC: R1> R2 / B> A / C / D.
Questi risultati indicano il miglioramento di stabilità alla degradazione provocata dall'umidità di clavulanato potassico e amoxicillina sodica grazie agli essiccanti elencati. These results indicate the improved stability to moisture induced degradation of potassium clavulanate and amoxicillin sodium thanks to the listed desiccants.
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1995
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Legal Events
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| 0002 | Rejected |