ITMI20132192A1

ITMI20132192A1 - Composti antimicrobici

Info

Publication number: ITMI20132192A1
Application number: IT002192A
Authority: IT
Inventors: Anna Maria Paola Bianucci; Alice Borghini; Daniele Pietra
Original assignee: Purisa S R L
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2015-06-24

Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:

COMPOSTI ANTIMICROBICI

DESCRIZIONE

CAMPO DELL’INVENZIONE

L’invenzione concerne un composto per l’uso come antimicrobico, in particolare nei confronti dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), della Moraxella catarrhalis e del Trìcophyton rubrum.

STATO DELLA TECNICA

Lo Staphylococcus aureus è un batterio Gram-positivo, anaerobio facoltativo. E’ responsabile di infezioni suppurative acute in diversi distretti deN’organismo quali pelle (elevata presenza in pazienti con dermatite atopica), apparati scheletrico, respiratorio, urinario e sistema nervoso centrale. Responsabile anche di infezioni in animali.

Alcuni ceppi di Staphylococcus aureus si sono evoluti sviluppando fenomeni di resistenza ad antibiotici beta-lattamici quali penicilline (meticillina, dicloxacillina, nafcillina, oxacillina, ecc.) e cefalosporine. Sebbene non sia più virulento di quello sensibile, le infezioni da parte di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) sono più difficili da trattare con gli antibiotici di uso comune.

L’MRSA si trasmette all'uomo prevalentemente mediante contatto diretto con la persona infetta o con strumenti medici e apparecchiature medicali. L’MRSA è problematico soprattutto negli ospedali, dove i pazienti con un sistema immunitario indebolito sono più esposti al rischio di infezione rispetto alla popolazione generale. [Centers for Disease Control and Prevention. 2011. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, 2011, http://www.cdc.qov/abcs/reports-findings/suryreports/mrsa1 1.pdfl.

La Moraxella catarrhalis è un batterio Gram-negativo, anaerobio obbligato. E’ un patogeno esclusivamente umano e può causare infezioni del tratto respiratorio, dell’orecchio medio, del sistema nervoso centrale e delle articolazioni. Si stima che sia responsabile del 15-20% delle otiti medie in età pediatrica, mentre nell’adulto favorisce esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva [Murphy e Parameswaran, Clin. Infect. Dis. 2009;49:124-131].

Il Trìcophyton rubrum è un fungo dermatofita responsabile di dermatofitosi, piede d’atleta (tinea pedis, di cui è l’agente causativo più comune), follicoliti dello scalpo e della barba, onicomicosi [Weitzman e Summerbell, Clin. Microbiol. Rev.

1995;8:240-259],

Tutti questi microorganismi vengono tutt’oggi trattati con antimicrobici classici, ma con scarsi risultati a causa della evidente resistenza che tali microorganismi presentano.

E’ sentita quindi tuttora l’esigenza di un nuovo prodotto antimicrobico che sia attivo nei confronti di batteri resistenti e di funghi resistenti e che contemporaneamente sia ben tollerato dall'uomo.

SOMMARIO

Lo scopo indicato più sopra è stato raggiunto mediante un composto di Formula (I)

/

in cui

X è un atomo di azoto, ossigeno o zolfo;

R è un sostituente

o Ph

c- C— N - O H

dove R-i è trifluorometile o un anello aromatico a 5 o 6 membri o eteroaromatico a 5 o 6 membri contenente uno o due eteroatomi scelti da N, S e 0, detti anelli aromatico e eteroaromatico essendo facoltativamente sostituiti con uno o due sostituenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, (C1-C3) alchile, nitro e (C1-C3) alchilossi per l'uso come antimicrobico.

Nella presente invenzione quando si indica che il composto è “per l’uso come antimicrobico” si intende l’uso del composto per l’inibizione della crescita di microorganismi scelti dal gruppo consistente in batteri e funghi.

I composti antimicrobici dell’invenzione possono esistere in diverse forme tautomeriche [Dzvinchuk et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2004;40, 1199-1206; Dzvinchuk et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2009;45:1325-1330; Dzvinchuk et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2011;47:953-963]. Si intende che l’invenzione comprenda tutte tali forme.

Sotto un altro aspetto l’invenzione concerne un composto di Formula (I) per l’uso nel trattamento dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).

Sotto ancora un ulteriore aspetto l’invenzione concerne un composto di Formula (I) per l’uso nel trattamento della Moraxella catarrhalis.

Sotto ancora un ulteriore aspetto l’invenzione concerne un composto di Formula (I) per l’uso nel trattamento del Trìcophyton rubrum.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

L’invenzione pertanto concerne un composto di Formula (I)

in cui

X è un atomo di azoto, ossigeno o zolfo;

R è un sostituente

C=N — OH

o

dove Ri è trifluorometile 0 un anello aromatico a 5 o 6 membri o eteroaromatico a 5 o 6 membri contenente uno o due eteroatomi scelti da N, S e O, detti anelli aromatico e eteroaromatico essendo facoltativamente sostituiti con uno o due sostituenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, (C-1-C3) alchile, nitro e (C1-C3) alchilossi per l’uso come antimicrobico.

Il composto dell’invenzione è adatto all’uso come antimicrobico nei confronti di microorganismi scelti da batteri e funghi. In particolare, l’antimicrobico dell’invenzione si è dimostrato particolarmente attivo nei confronti dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), della Moraxella catarrhalis e del Tricophyton rubrum.

X è un atomo scelto da azoto, ossigeno e zolfo, preferibilmente esso è azoto o ossigeno, più preferibilmente azoto.

Ph

I=N-OH

Quando R è , X è preferibilmente un atomo di azoto.

Preferibilmente, quando R di formula (I) è (C=0)R-i, Ri è preferibilmente un anello aromatico a 5 o 6 membri, facoltativamente sostituito con alogeni.

Preferibilmente quando Ri è un anello aromatico a 5 o 6 membri, esso è fenile facoltativamente sostituito, più preferibilmente facoltativamente sostituito con un alogeno.

Quando Ri è un anello eteroaromatico a 5 o 6 membri esso è preferibilmente tiofene.

Quando Ri è un anello aromatico o eteroaromatico a 5 0 6 membri può essere facoltativamente sostituito con alogeno, preferibilmente cloro, più preferibilmente cloro in posizione meta.

Quando Ri è un anello aromatico 0 eteroaromatico a 5 0 6 membri può essere facoltativamente sostituito con un (C1-C3) alchile, preferibilmente metile.

Quando Ri è un anello aromatico o eteroaromatico a 5 0 6 membri può essere facoltativamente sostituito con un (C1-C3) alchilossi, preferibilmente metossi.

Preferibilmente l’antimicrobico dell’invenzione è un composto scelto dal gruppo consistente in:

Formula di struttura Nome IUPAC

H

N. CH2— c— Ph

N 2-(1/-/-Benzimidazol-2-il)-1-fenil-etanone

CH 2 C CF 3

3-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-N propanone

Ì 2-(1 H-Benzimidazol-2-il)-1 -(2-tienil)-etanone

Cl

2-(1/-/-Benzimidazol-2-il)-1-(3-clorofenil)-etanone

He

o

WH 2-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 -(4-metilfenil)-etanone | '<3⁄4>] —<0112>i<c>f — ΓΤ<"2>

— 2-(1/-/-Benzimidazol-2-il)-1-(4-nitrofeni[)-etanone

- ®TH 2-(1/-/-Benzimidazol-2-il)-1-(4-clorofenil)-etanone

o

. s.2— C— Ph

Y 2-(2-Benzotiazolil)-1-fenil-etanone —<N>

|PY'“3⁄4rc„!-<l>l-CX

- NH 2-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 -(4-metossifenil)-etanone

OHe

f| ^ - CH 2 u C - V<°”>2-(1/-/-Benzimidazol-2-il)-1-(3,4-dimetossifenil)-etanone

-

o

^^ Q^, CH2- C- Fh

2-(2-Benzossazolil)-1-fenil-etanone 2-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 -fenil-etanone ossima

Più preferibilmente il composto antimicrobico dell’invenzione è scelto dal gruppo consistente in:

c— ph

N

e

Ph

CH2— C=N— OH

- NH

Sotto un altro aspetto l’invenzione concerne un composto di Formula (I) per l’uso nel trattamento dello Staphyiococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).

Nel trattamento dello Staphyiococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) sono preferibili i seguenti composti antimicrobici dell’invenzione:

Nel trattamento dello Moraxella catarrhalis sono preferibili i seguenti composti antimicrobici dell’invenzione:

Cl

<■>CH 2<—>C

<■>HH

Sotto ancora un ulteriore aspetto l’invenzione concerne un composto di Formula (I) per l’uso nel trattamento del Tricophyton rubrum.

Nel trattamento dello Tricophyton rubrum sono preferibili i seguenti composti antimicrobici dell'invenzione:

Cl

o

(T CH 2 '

MH

CH-> C Ph

Ph

CH2— C= N— OH

- IJH

Sotto n unr altror CH o C Ph

aspetto l'invenzione concerne una composizione antimicrobica comprendente un o più composti di formula (I) come antimicrobici e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

I composti per l’uso antimicrobico dell’invenzione sono risultati altresì non tossici in concentrazioni tali da garantire un effetto antimicrobico come risulterà evidente dalla parte sperimentale.

Sotto un altro aspetto l'invenzione concerne l’uso non medicale del composto di Formula (I) come antimicrobico per superfici e ambienti.

L’invenzione verrà ora descritta in riferimento ad esempi di attività antimicrobica e di valutazione di tossicità dei composti.

Esempio 1 Determinazione dell’attività antimicrobica

Sono stati forniti i composti indicati in Tabella 1.

Tabella 1. Formule di struttura e nomi IUPAC dei composti antimicrobici dell’invenzione

Composto Formula di struttura Nome IUPAC

o

CF 3

3-(1H-Benzimidazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-propanone

o

2 2-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 -(2-tienil)-etanone

^ '^1 - CH 2 — L C -f ^3⁄43⁄4\1/'<A>\

1 Cl

NH 2-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 -(3-3 clorofenil)-etanone

_ He

(| ^ - CH 2 - UC -fY 2-(1/-/-Benzimidazol-2-il)-1-(4-4 - NH metilfenil)-etanone

_ yV NO O

njfT

- HH 2-(1 H-Benzimidazol-2-il)-1 -(4-5 nitrofenil)-etanone

^N'Cl - GH 2 i Cj -Tv 2-(1H-Benzimidazol-2-il)-1-(4-6 J -NH

<■>L^ clorofenil)-etanone

O

II

7 Γ 2-Benzotiazolil)-1-fenil-etanone

'3⁄4 Υ T 2-(

3⁄4/ —<N>

2-(1/-/-Benzimidazol-2

8 Ρτ -ν H -υθΓ -il)-1-(4-H metossifenil)-etanone imidazol-2-il)-1 -(3,4-9 f| Y - CH 2<—>i Cj -rV- 2-(1 /-/-Benz

dimetossifenil)-etanone -<WH>

O

yTs .Qn >.<“>C<“>Ph

10 Ct-V 2-(2-Benzossazolil)-1-feniletanone

o

. L ^ CH2— C- Ph

11 fY zol-2-il)-1-fenil--Y 2-(1/-/-Benzimida

N etanone

Ph

I -

H CH o C— — — W OH

fY 2-(1 /-/-Benzimidazol-2-il)-1 -fenil-12

-Y WH etanone ossima

Specificatamente i composti 1-11 indicati in Tabella 1 sono stati forniti da Ambinter (45100 Orléans, Francia), mentre il composto 12 è stato sintetizzato in laboratorio seguendo le procedure sintetiche riportate in Dzvinchik I.B. et al. Chem Heterocyclic Compounds, 2011, 47(8), 953-963., Minutolo F. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4032-4042. E’ stata determinata la MIC ( Minima Concentrazione Inibitoria) per i composti della Tabella 1 su Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), Moraxella catarrhalis ( M . catarrhalis ) e Trìchophyton rubrum (T. rubrum), in accordo con le linee guida CLSI [Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacterìa That Grow Aerobically; Approved Standard — Ninth Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document M07-A9; Clinical and Laboratory Standards Institute, Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibiìity Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard — Second Edition. CLSI document M38-A2; Clinical and Laboratory Standards Institute, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibiìity Testing; Twenty-Second Informationai Supplement. CLSI document M100-S22] in collaborazione con Micromyx LLC (Kalamazoo, Michigan, 49008, USA).

Come composto di riferimento per MRSA e M. catarrhalis è stata utilizzata ciprofloxacina (USP, lotto JOH307) preparata in soluzione stock in H20 alla concentrazione di 2.560 pg/ml. Come composto di riferimento per T. rubrum è stata utilizzata amfotericina B (Sigma, lotto 120M4087) in soluzione stock in DMSO alla concentrazione di 2.560 pg/ml.

I microorganismi utilizzati per il saggio provenivano da isolati clinici ( MRSA e M. catarrhalis ) o sono stati reperiti presso la American Type Culture Collection (Γ. rubrum, ATCC MYA-4439, ATCC, Manassas, Virginia, USA). Sono stati conservati a -80°C fino al momento dell’uso, in forma di sospensione cellulare nei terreni appropriati contenenti un agente crioprotettivo. I microorganismi sono stati poi scongelati ed incubati a 35°C, per una notte ( MRSA e M. catarrhalis ) o per 7 giorni (T. rubrum ) prima di raccogliere le cellule per il saggio.

Per il saggio, MRSA e M. catarrhalis sono stati mantenuti in coltura nel terreno Mueller Hinton II (Becton Dickinson; cat. 212322, lotto 2277394), mentre T. rubrum è stato mantenuto in coltura nel terreno RPMI (HyClone Labs, Logan, UT; cat. SH30011.04, lotto AWA92121B) tamponato con MOPS 0.165 M (CalBiochem, La Jolla, CA; cat. 475898, lotto D00110924), pH regolato a 7,0 con NaOH 1 N.

I composti in esame sono stati testati a diluizioni seriali da 0,06 a 64 pg/ml, la ciprofloxacina è stata testata a diluizioni seriali da 0,002 a 64 pg/ml, l'amfotericina B è stata testata a diluizioni seriali da 0,06 a 64 pg/ml.

II saggio per la determinazione della MIC è stato eseguito in piastre standard da microdiluizione a 96 pozzetti (Costar 3795), ciascun pozzetto contenente 185 pi di RPMI, 5 pi di soluzione di composto test e 10 pi di inoculo. La concentrazione finale di DMSO era del 2,5%. Le concentrazioni finali di MRSA e M. catarrhalis erano approssimativamente 5x10<5>CFU/ml di batteri per pozzetto e per T. rubrum 0, 5-2, 5x10<4>CFU/ml di funghi per pozzetto. Le piastre sono state incubate a 35°C per 20 h ( MRSA e M. catarrhalis) e per 48-72 h (T. rubrum). Le piastre sono state analizzate dal basso con un lettore di piastre.

I risultati dell’attività antimicrobica sui microorganismi test sono riportati in Tabella 2.

Tabella 2. Valori di MIC (pg/ml) dei composti dell’invenzione e valori di MIC (pg/ml) o di attività a 4 pg/ml o a 8 pg/ml dei composti di riferimento.

Staphylococcus Moraxella Trichophyton

Composto

aureus (MRSA) catarrhalis rubrum

1 64 4 32

2 64 8 8

3 32 2 16

4 >64 8 16

5 >16 8 >16

6 16 2 8

7 >64 16 8

8 >64 16 16

9 >64 32 64

10 32 0.5 2

11 64 8 32

12 32 8 8

Ciprofloxacina >64 4 G* a 8 pg/ml

Amfotericina B G* a 4 pg/ml G<*>a 4 pg/ml 0.25

<*>G indica "Growth”, cioè “crescita” e significa che il composto, alla concentrazione utilizzata, non inibisce la crescita del microorganismo test. Dove il valore di MIC è preceduto dal segno di maggiore “>” significa che quel composto, alla concentrazione utilizzata, formava un precipitato nell’ambiente del saggio che ne impediva la valutazione, pertanto il valore di MIC è sicuramente superiore alla concentrazione indicata.

Come si vede dalla Tabella 2 i composti 3, 6, 10 e 12 erano attivi nei confronti di tutti i patogeni. In particolare, i composti 3, 6, 10 e 12, più in particolare il composto 6, erano particolarmente attivi nei confronti dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).

I composti dell’invenzione erano in generale particolarmente attivi nei confronti della Moraxella catarrhalis, in particolare i composti 3 e 6. Nei confronti del fungo Trìchophyton rubrum i composti 2, 6, 7, 10 e 12 erano particolarmente attivi, più preferibilmente il composto 10.

Esempio 2 Determinazione della tossicità dei composti dell’invenzione su un modello di cellule umane normali

La tossicità su un modello di cellule umane normali dei composti indicati in Tabella 1 è stata valutata determinando l'attività deidrogenasica mitocondriale di fibroblasti dermici umani (HDF, Human Dermal Fibroblasts) dopo un periodo di esposizione di 24 o 48 ore al composto in esame alla concentrazione di 5 pg/ml o di 50 pg/ml. I fibroblasti sono stati fatti crescere e manipolati secondo le istruzioni del fornitore (ECACC, cat. 106-05a, http://www.hpacultures.org.uk/).

Le cellule HDF sono state seminate in piastre a 96 pozzetti a fondo piatto (Sarstedt S.r.l., Verona, Italia) ad una densità di 4.000 cellule per pozzetto, fatte aderire e quindi trattate in quadruplicato con la sostanza in esame alla concentrazione di 5 pg/ml o di 50 pg/ml oppure con mezzo di controllo. Il volume totale del mezzo di coltura per pozzetto era 100 pi. I fibroblasti dermici umani sono stati utilizzati per il saggio al III passaggio di T75.

Dopo un periodo di trattamento di 0 ore, solo per le cellule trattate con il solo mezzo di coltura, e di 24 o 48 ore per le cellule trattate sia con il solo mezzo di coltura che con la sostanza in esame, le cellule sono state analizzate mediante il saggio del formazano, utilizzando il kit WST-1 (Roche Diagnostics S.p.A., Milano, Italia) secondo le istruzioni del fornitore.

In breve: è stato aggiunto il reattivo (10 pi per pozzetto), l'incubazione è proseguita per altre 2 ore e alla fine di tale periodo è stata eseguita una lettura in assorbenza per 1 s alla lunghezza d'onda di 450 nm in un lettore di micropiastre Victor 2 Wallac di Perkin Elmer. È stato eseguito anche un bianco, in quadruplicato per ciascun dosaggio di sostanza, costituito dalla sostanza in esame alla concentrazione di 5 pg/ml o di 50 pg/ml oppure con il solo mezzo di controllo in un volume totale di mezzo di coltura per pozzetto di 100 pi a cui è stato aggiunto il reattivo (10 pi per pozzetto), l’incubazione è proseguita per altre 2 ore e alla fine di tale periodo è stata eseguita una lettura in assorbanza per 1 s alla lunghezza d’onda di 450 nm in un lettore di micropiastre Victor 2 Wallac di Perkin Elmer.

Ai valori di assorbenza misurati sono stati sottratti i corrispondenti valori del bianco, ottenendo, per ciascun trattamento e per il controllo, un valore di assorbenza corretta per il bianco (qui definita Abs), in accordo alle formule riportate di seguito.

L’assorbanza attribuibile al controllo (Abs^^^) è definita dalla formula seguente:

dove

A cellule ttun-rcnasnractindica l’assorbanza letta per le cellule nel terreno di coltura in presenza del reattivo

^ ceraio i rr-~ indica l’assorbanza letta per il solo terreno di coltura in presenza del reattivo

L’assorbanza attribuibile al trattamento con il composto x (Afes.— è definita dalla formula seguente:

dove

indica l’assorbanza letta per le cellule nel terreno di coltura trattate con il composto x in presenza del reattivo

Ae«-r<mo+£«***3⁄4* *)indica l’assorbanza letta per il composto x nel terreno di coltura in presenza del reattivo

L’attività deidrogenasica mitocond riale viene riportata come valore medio e deviazione standard dell’indice di vitalità cellulare definito in base alla formula riportata sotto:

(trattamento 24h o48fc.)

vitalità % (t = 24 h o 48 h) = *100

(contrailo 24 k a 43 &}

Nella formula riportata sopra, i pedici in parentesi (24 h, 48 h, 0 h) indicano il tempo intercorso dall'inizio dell’esperimento.

I risultati ottenuti per la valutazione degli effetti sull’attività deidrogenasica mitocondriale prodotti dai composti della Tabella 1 , saggiati alle due concentrazioni limite di 5 e 50 pg/ml dopo un periodo di esposizione di 24 o 48 ore, sulle cellule umane scelte come modello di cellule normali (HDF) ed i valori per i composti di riferimento sono riportati nelle Tabelle 3a e 3b.

Tabella 3a. Percentuale di vitalità cellulare (media ± deviazione standard) di fibroblasti trattati con i composti in esame alla concentrazione di 5 pg/ml, dopo periodi di esposizione di 24 e 48 ore.

Vitalità %

24 ore 48 ore

Tabella 3a

(Bianco=0, (Bianco=0,

Mezzo t24=100) Mezzo t48=100)

Concentrazione

Sostanza Media SD Media SD

(pg/ml)

1 5 105 3 105 10

2 5 111 5 114 12

3 5 131 47 108 5

4 5 111 3 gg 22

5 5 114 6 111 7

6 5 112 3 110 13

7 5 107 2 113 2

8 5 100 g 102 6

9 5 105 3 113 8

10 5 105 2 07 11

11 5 gg 4 113 11

12 5 gs 11 107 12

Ciprofloxacina 5 70* ND 56* ND

Amfotericina B 5 60** ND ND ND

<*>Si veda Ferreira et al., J. Appi. Orai Sci. 2010;18:259-63

** Si veda Harmsen et al., Clin. Orthop. Relat. Res. 2011 ; 469:3016-3021 Tabella 3b. Percentuale di vitalità cellulare (media ± deviazione standard) di fibroblasti trattati con i composti in esame alla concentrazione di 50 pg/ml, dopo periodi di esposizione di 24 e 48 ore.

Vitalità %

24 ore 48 ore

Tabella 3b

(Bianco=0, (Bianco=0,

Mezzo t24=100) Mezzo t48=100)

Concentrazione

Sostanza Media SD Media SD

(pg/ml)

1 50 6 2 0 2

2 50 0 0 0 8

3 50 112 4 91 13

4 50 14 2 0 4

5 50 152 18 140 19

6 50 109 5 88 18

7 50 94 4 105 7

8 50 25 5 23 9

9 50 0 0 0 1

10 50 52 8 25 3

11 50 22 2 0 3

12 50 24 0 0 6

Ciprofloxacina 50 63<*>ND 35<*>ND

Amfotericina B 10 45<**>ND ND ND

<*>Si veda Ferreira et al., J. Appi. Orai Sci. 2010;18:259-63

<**>Concentrazione nel saggio: 10 pg/ml; si veda Harmsen et al., Clin. Orthop. Relat. Res. 2011;469:3016-3021.

Come si vede dalla Tabella i composti dell’invenzione presentavano una bassa tossicità, che li rendeva adeguati ad un preparazione farmaceutica antimicrobica.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Un composto di Formula (I) in cui X è un atomo di azoto, ossigeno o zolfo; R è un sostituente <C Rl>C=N - O H 0 dove Ri è trifluorometile o un anello aromatico a 5 o 6 membri o eteroaromatico a 5 o 6 membri contenente uno o due eteroatomi scelti da N, S e O, detti anelli aromatico e eteroaromatico essendo facoltativamente sostituiti con uno o due sostituenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, (C1-C3) alchile, nitro e (Cr C3)alchilossi per l’uso come antimicrobico.
2. Il composto della rivendicazione 1 come antimicrobico di batteri e funghi.
3. Il composto della rivendicazione 1 o 2, come antimicrobico dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), della Moraxella catarrhalis e del Tricophyton rubrum.
4. Il composto della rivendicazione 3, in cui il composto è antimicrobico dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).
5. Il composto di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui X è azoto.
6. Il composto della rivendicazione 5, in cui R è Γ<C N>°<H>.
7. Il composto della rivendicazione 5, in cui R di formula (I) è (C=0)Ri ed Ri è un anello aromatico a 5 o 6 membri, facoltativamente sostituito con alogeni.
8. Il composto della rivendicazione 7, in cui Ri è fenile facoltativamente sostituito, preferibilmente facoltativamente sostituito con un alogeno.
9. Il composto della rivendicazione 5, in cui R di formula (I) è (0=0^Ί ed Ri è tiofene.
10. Il composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui Ri è un anello aromatico o eteroaromatico a 5 o 6 membri sostituito con alogeno, preferibilmente cloro, più preferibilmente cloro in posizione meta.
11. Il composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui Ri è un anello aromatico o eteroaromatico a 5 o 6 membri sostituito con (C1-C3) alchile, preferibilmente metile.
12. Il composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui Ri è un anello aromatico o eteroaromatico a 5 o 6 membri sostituito con (C1-C3) alchilossi, preferibilmente metossi.
13. Il composto della rivendicazione 1, in cui detto composto antimicrobico è un composto scelto dal gruppo consistente in: Formula di struttura Nome IUPAC 2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-fenil-etanone 3-(1H-benzimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-propanone 2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -(2-tienil)-etanone 2-(1/-/-benzimidazol-2-il)-1-(3-clorofenil)-etanone Me — 2-(1/-/-benzimidazol-2-il)-1-(4-metilfenil)-etanone » r^V'<N>°<2> - CH , - C -- NH 2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -(4-nitrofenil)-etanone - CH 2 i CjfY'<1> | - NH 2-(1/-/-benzimidazol-2-il)-1-(4-clorofenil)-etanone o „ ^ CHo — G— Ph fYY<■>2-(2-benzotiazolil)-1-fenil-etanone —<N> f ifV”' - 2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -(4-metossifenil)-etanone 2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -(3,4-dimetossifenil)-etanone 2-(2-benzossazolil)-1-fenil-etanone 2-(1H-benzimidazo[-2-il)-1-fenil-etanone ossima
14. Il composto della rivendicazione 13, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in: ci o N, CH2— C NH o CH ·> — C' Cl NH CH -> — c— Ph e
15. Il composto di una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 14 come antimicrobico nel trattamento dello Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).
16. Il composto della rivendicazione 15, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in:
17. Il composto di una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 14 come antimicrobico nel trattamento della Moraxella catarrhalis.
18. Il composto della rivendicazione 15, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in:
19. Il composto di una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 14 come antimicrobico nel trattamento del Tricophyton rubrum.
20. Il composto della rivendicazione 19, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in: ci o CH 2 C NH Ph CH — C - N— OH
21. Composizione antimicrobica comprendente uno o più composti antimicrobici di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 20 e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
22. Uso non medicale di composto di Formula (I) come antimicrobico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 20 per il trattamento di superfici e ambienti.