ITMI20132141A1 - Metodo per il rilevamento di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle ed un uso di una variante genotipica del gene grhl3 - Google Patents
Metodo per il rilevamento di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle ed un uso di una variante genotipica del gene grhl3Info
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Descrizione del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
METODO PER IL RILEVAMENTO DI UN RISCHIO AUMENTATO DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA PELLE ED UN USO DI UNA VARIANTE GENOTIPICA DEL GENE DI GRHL3
Questa invenzione si riferisce generalmente al campo della diagnostica del cancro, ed in particolare al rilevamento di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle. In maniera specifica, la presente invenzione si riferisce ad un metodo di rilevamento e di identificazione di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle in un paziente umano basato su polimorfismi del gene di GRHL3. La presente invenzione è utile nella diagnostica medica, e nello screening del rischio di cancro.
Il cancro della pelle è la neoplasia maligna più frequente, con una incidenza ed una morbilità costantemente crescenti. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), si verificano globalmente ogni anno tra 2 e 3 milioni di cancri della pelle non melanomi e 132000 cancri della pelle melanomi. La forma più comune di cancro della pelle è il cancro della pelle non melanoma (NMSC), che comprende carcinomi a cellule basali (BCC; 75%) e carcinomi a cellule squamose (SCC; 20%). Il melanoma rappresenta meno del 5% dei casi di cancro della pelle, ma costituisce la stragrande maggioranza dei decessi per cancro della pelle (14). Al contrario del melanoma, gli NMSC sono raramente letali. I problemi con il trattamento derivano dalla diagnosi in stadi tardivi. I sintomi di un cancro della pelle non melanoma possono essere simili ai sintomi di altre condizioni della pelle non cancerose e possono essere ignorati dai pazienti negli stadi iniziali. L’asportazione chirurgica rimane il gold standard nel trattamento dei cancri della pelle non melanomi, ma questo metodo è doloroso e spesso deturpante, specialmente quando l'area di asportazione è grande. Di conseguenza, sono necessarie la prevenzione e la diagnosi precoce, così come strategie di trattamento. Secondo l'OMS, l'incidenza dei cancri della pelle dipende tipicamente dalla radiazione ultravioletta (9). Un gran numero di studi indicano che il rischio di melanoma maligno correla con caratteristiche genetiche e personali, e con un comportamento di esposizione ai raggi UV di una persona. Allo stesso modo, circa il 90% dei cancri della pelle non melanomi sono associati con una esposizione alla radiazione ultravioletta del sole (4). Diversi studi hanno anche dimostrato che l'esposizione a livelli ambientali delle radiazioni UV porta ad un accumulo di mutazioni ed altera l'attività e la distribuzione delle cellule responsabili per l’innesco delle risposte immunitarie negli esseri umani (5). Un fenomeno clinico relativamente nuovo è il numero crescente di casi di NMSC tra i pazienti immunodepressi. È stato mostrato che i pazienti trattati con farmaci immunosoppressori hanno una incidenza molto grande di carcinoma a cellule squamose rispetto alla popolazione generale (6, 7, 8).
Le variazioni genetiche (che debilitano la corretta funzione o la corretta struttura dell'epidermide e/o la corretta funzione del sistema immunitario e/o del processo di riparazione di danno del DNA) insieme con il danno al DNA indotto dai raggi UV possono incrementare la suscettibilità degli individui a sviluppare un cancro della pelle.
La maggior parte delle malattie della pelle umane, includendo i cancri della pelle, nascono da una differenziazione aberrante o da un equilibrio disturbato tra proliferazione e differenziazione dei cheratinociti nell'epidermide. La differenziazione e la stratificazione epidermica, cruciali per la formazione della barriera cutanea, sono regolate da una interazione complessa di fattori di trascrizione, includendo il Grainyhead-like (tipo testa granulosa) 3 (GRHL3) evolutivamente conservato. Il GRHL3 è conosciuto per essere coinvolto nei seguenti processi biologici: sviluppo epidermico; sviluppo del sistema nervoso centrale; via della polarità cellulare planare coinvolta nella chiusura del tubo neurale; guarigione di ferita; regolazione della organizzazione e della biogenesi del citoscheletro di actina; sviluppo dell’ectoderma; regolazione positiva della trascrizione da promotore della RNA polimerasi II; processo di specificazione di schema; regolazione positiva di attività di GTPasi Rho e migrazione delle cellule endoteliali ed angiogenesi.
GRHL3 regola i geni epidermici controllando direttamente l'espressione di geni codificanti per proteine (includendo TGM1 e PTEN) così come microRNA specifici (miR), uno dei quali è miR-21, precedentemente mostrato essere sovra-regolato in malattie della pelle, includendo psoriasi e cancro della pelle a cellule squamose. Il microRNA-21 è normalmente espresso negli strati sopra-basali post-mitotici dell'epidermide, sovrapponendosi con GRHL3 (10). Di conseguenza, questi due fattori sono coinvolti in un ciclo regolatorio che mantiene l'omeostasi nell'epidermide. Una espressione di GRHL3 diminuita contribuisce alla progressione del tumore ed alla sovra-regolazione dell’oncomiR-21 nel carcinoma a cellule squamose della pelle. È noto che miRNA-21 punta a PTEN e GRHL3 nei cancri umani. Questo indirizzamento sincrono di GRHL3 e PTEN da parte di miRNA-21 stabilisce una rete protooncogenica, con amplificazione della trasmissione del segnale di PI3K/AKT/mTOR ed induzione di carcinoma a cellule squamose negli esseri umani. La via di PI3K/AKT è una delle più importanti reti di trasmissione del segnale nel cancro. C'è una crescente evidenza che l'attivazione di questa via riveste anche un ruolo significativo nel melanoma (15). Di conseguenza, il fattore di trascrizione GRHL3 sembra svolgere un ruolo importante di soppressore di tumore della pelle mediante l’inibizione indiretta della via di PI3K/AKT. È stato mostrato che la perdita di GRHL3 ha come risultato la sovra-regolazione esclusiva della trasmissione del segnale di PI3K/AKT/mTOR. La delezione o l’inattivazione di GRHL3 in epidermide adulta evoca la perdita di espressione di PTEN, un bersaglio diretto di GRHL3 e la sovra-regolazione di miRNA-21, avendo come risultato l’attivazione della trasmissione del segnale di PI3K/AKT/mTOR, con una completa perdita della fosforilazione di ERK e nessun cambiamento nei livelli di p-EGFR e inducendo neoplasie a cellule squamose aggressive (16).
L'attivazione della via di PI3K/AKT sembra essere importante sia nell’avvio del cancro della pelle sia nella resistenza a sostanze terapeutiche. Di conseguenza, l'identificazione di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nella sequenza codificante di GRHL3 può essere utile per definire la resistenza dell’individuo ad inibitori contro la via di PI3K-AKT. Gli esperimenti sui topi hanno mostrato che i topi iniettati per via sottocutanea con cheratinociti trasformati che mancano di Grhl3 esibiscono una tumorigenesi incrementata. Inoltre, i topi con un abbattimento condizionale (Grhl3<∆/->/K14Cre+) sono molto più suscettibili alla formazione di SCC in seguito al trattamento con DMBA/TPA rispetto ai topi di tipo selvatico.
Il cancro della pelle si verifica quando si accumulano mutazioni nel DNA delle cellule epidermiche e l’equilibrio tra proliferazione e differenziazione viene scombussolato. I cancri della pelle sono caratterizzati da una frequenza significativa di mutazioni di transizione tipo ultravioletto (C -> T e CC -> TT) in sequenze codificanti di oncogeni di RAS, così come in geni soppressori di tumore p53 e PTCH (11). Mutazioni somatiche, collegate ai cancri della pelle, sono state riscontrate nel gene di XRCC1 (12) e nel promotore del gene di MDM2 (13). Numerosi studi hanno dimostrato l'utilità delle informazioni sullo stato di una singola o di molteplici mutazioni somatiche nell'identificazione delle interruzioni di trasduzione del segnale chiavi. Per esempio, lo stato di mutazione di geni di EGFR e KRAS può predire la risposta fisiologica a determinati farmaci che puntano a queste molecole (17).
La pubblicazione Lin et al., "The grainyhead-like 2 gene (GRHL2) single nucleotide polymorphism is not associated with age-related hearing impairment in Han Chinese", The Laryngoscope, Volume 121, Issue 6, pagine 1303-1307, giugno 2011 riguarda SNP, ma esclusivamente in relazione a sordità e GRHL2, e non si riferisce né a cancro né a GRHL3.
La pubblicazione Van Laer et al., "The grainyhead like 2 gene (GRHL2), alias TFCP2L3, is associated with age-related hearing impairment", Human Molecular Genetics, Volume 17, Issue 2, Pp. 159-169, riguarda SNP, ma esclusivamente in relazione a sordità e GRHL2, e non si riferisce né a cancro né a GRHL3.
La pubblicazione Peters et al., "Mutation of a transcription factor, TFCP2L3, causes progressive autosomal dominant hearing loss, DFNA28", Human Molecular Genetics, Volume 11, Issue 23, Pp. 2877-2885 riguarda SNP, ma esclusivamente in relazione a sordità e GRHL2, e non si riferisce né a cancro né a GRHL3.
La pubblicazione Kamiyama et al., "Polymorphisms in the 3′ UTR in the neurocalcin δ gene affect mRNA stability, and confer susceptibility to diabetic nephropathy", Human Genetics, November 2007, Volume 122, Issue 3-4, pp 397-407, riguarda SNP, ma esclusivamente in relazione a diabete e GRHL2, e non si riferisce né a cancro né a GRHL3.
La pubblicazione Bhandari et al., "The Grainyhead transcription factor Grhl3/Get1 suppresses miR-21 expression and tumorigenesis in skin: modulation of the miR-21 target MSH2 by RNA-binding protein DND1" Oncogene 32, 1497-1507 (21 Marzo 2013) si riferisce al ruolo funzionale di GRHL3 nel cancro della pelle, ma senza alcun riferimento agli SNP.
La pubblicazione Darido et al., "Targeting of the Tumor Suppressor GRHL3 by a miR-21-Dependent Proto-Oncogenic Network Results in PTEN Loss and Tumorigenesis" Cancer Cell, Volume 20, Issue 5, 635-648, 15 Novembre 2011 si riferisce al ruolo funzionale di GRHL3 nel cancro della pelle, ma senza alcun riferimento agli SNP.
La pubblicazione Panis et al., "Putative circulating markers of the early and advanced stages of breast cancer identified by high-resolution label-free proteomics" Cancer Letters Volume 330, Issue 1, Pagine 57-66, 1 Marzo 2013 menziona GRHL3 nel cancro, ma si riferisce solamente al cancro al seno, e non menziona gli SNP.
La domanda internazionale WO2013029116A1 si riferisce al ruolo funzionale di GRHL3 nel cancro della pelle, tra gli altri, ma non fa alcun riferimento agli SNP.
Vi è pertanto una necessità esistente ed urgente per una soluzione che permetta all'utente finale di indicare pazienti in una popolazione, che hanno un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle. Inaspettatamente, la presente invenzione fornisce la soluzione ad un tale problema evidenziato.
L'oggetto della presente invenzione è un metodo per il rilevamento di un rischio aumentato di sviluppare il cancro della pelle in un soggetto umano caratterizzato dal fatto che esso comprende
A) l’identificazione in un campione biologico dal soggetto dei genotipi di almeno uno dei polimorfismi a singolo nucleotide omozigoti o eterozigoti (SNP) nell’esone 11 del gene di Grainyhead-like 3 (GRHL3)
in posizione:
- Chr1: 24669457, e/o
- Chr1: 24669459,
B) la determinazione di una presenza di un genotipo che porta ad un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle in caso di identificazione di almeno uno dei seguenti genotipi:
- alterazione di C -> T in posizione Chr1: 24669457, e/o
- alterazione di C -> G in posizione Chr1: 24669459.
In una forma di attuazione, il cancro è un cancro della pelle non melanoma.
In un'altra forma di attuazione, il cancro è un melanoma.
Nel metodo dell'invenzione preferibilmente la presenza della variante genotipica viene determinata mediante una analisi di DNA, RNA o proteine. Preferibilmente, il test di DNA, RNA o proteina viene eseguito con l'uso di uno qualsiasi dei metodi di identificazione di SNP omozigoti o eterozigoti in una sequenza genomica, genetica o proteica, includendo Western Blotting con un anticorpo specifico, micro-matrici di SNP, SNP-RFLP, ibridazione specifica per allele dinamica (DASH), fari molecolari, sonde TaqMan, estensione di primer (spettrometria di massa MALDI-TOF e metodi tipo ELISA), saggio di ligazione di oligonucleotide, polimorfismo di conformazione a singolo filamento, elettroforesi su gel in gradiente di temperatura TGGE, cromatografia liquida ad elevate prestazioni denaturante, fusione ad elevata risoluzione dell'intero amplicone (HRM PCR), SNPlex e/o sequenziamento di nuova generazione (NGS) su un campione di tessuto o sangue da un paziente, in cui almeno uno di tali SNP presente a livelli statisticamente significativi indica un sistema disfunzionale a valle dell'attività di GRHL3.
Un altro oggetto della presente invenzione è un uso del genotipo come definito sopra per la diagnosi in vitro o ex vivo di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle in un soggetto umano.
Nell'uso del genotipo definito sopra, preferibilmente una variante genotipica di polimorfismi nucleotidici omozigoti o eterozigoti (SNP) associati con cancro della pelle nel gene di Grainyhead-like 3 (GRHL3) o suoi prodotti viene rilevata mediante una analisi di DNA, RNA o proteine.
I metodi sono eseguiti preferibilmente su campioni di tessuto o di sangue da un soggetto umano, in cui almeno un tale SNP presente a livelli statisticamente significativi indica un sistema disfunzionale a valle dell'attività di GRHL3.
Preferibilmente, durante l'uso del test dell'invenzione, il test di DNA, RNA o proteina viene eseguito con l'uso di uno qualsiasi dei metodi di identificazione di SNP omozigoti o eterozigoti in una sequenza genomica, genetica o proteica, includendo Western Blotting con un anticorpo specifico, micro-matrici di SNP, SNP-RFLP, ibridazione specifica per allele dinamica (DASH), fari molecolari, sonde TaqMan, estensione di primer (spettrometria di massa MALDI-TOF e metodi tipo ELISA), saggio di ligazione di oligonucleotide, polimorfismo di conformazione a singolo filamento, elettroforesi su gel in gradiente di temperatura TGGE, cromatografia liquida ad elevate prestazioni denaturante, fusione ad elevata risoluzione dell'intero amplicone (HRM PCR), SNPlex e/o sequenziamento di nuova generazione (NGS) su un campione di tessuto o sangue da un paziente, in cui almeno uno di tali SNP presente a livelli statisticamente significativi indica un sistema disfunzionale a valle dell'attività di GRHL3.
In una forma di attuazione, il cancro è un cancro della pelle non melanoma.
In un'altra forma di attuazione il cancro è un melanoma.
Descrizione dettagliata
Il primo aspetto della presente invenzione sono SNP identificati nel gene di GRHL3 che sono specifici per il cancro della pelle e portano alla perdita della funzione della proteina di GRHL3 e di conseguenza verosimilmente alla sotto-regolazione della attivazione della via di PTEN e PI3K/AKT/mTOR. In particolare, il primo aspetto della presente invenzione si riferisce a due SNP situati nell'esone 11 di GRHL3, il quale è incluso in tutte le varianti di splicing di GRHL3, secondo la banca dati di UCSC. Inoltre, entrambi gli SNPs sono non sinonimi ed hanno come risultato varianti amminoacidiche nella proteina ed hanno un impatto sulla corretta funzione di tutte le isoforme di GRHL3. Il primo SNP (SNP1, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=41268753) è una alterazione di C -> T nella posizione 24669457 nell'esone 11 di GRHL3. Il secondo SNP (SNP2, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=141193530) è una alterazione di C -> G nella posizione 24669459 nell'esone 11 di GRHL3.
Il secondo aspetto della presente invenzione è un metodo di diagnosi di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle, in maniera particolare un cancro della pelle non melanoma e un melanoma, nei pazienti, sulla base della presenza di almeno uno degli SNP secondo la presente invenzione. L'identificazione di questi SNP in un paziente viene usata per prevedere in maniera accurata quali individui sono suscettibili alla formazione di un cancro della pelle.
Il terzo aspetto della presente invenzione è l'uso del metodo di diagnosi di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle, in maniera particolare un cancro della pelle non melanoma ed un melanoma, nei pazienti, sulla base della presenza di almeno uno degli SNP secondo la presente invenzione nello screening di una popolazione umana per rilevare i membri suscettibili ad un rischio aumentato di sviluppare cancri della pelle.
Il quarto aspetto della presente invenzione è l'uso del metodo di diagnosi di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle, in maniera particolare un cancro della pelle non melanoma ed un melanoma, nei pazienti, sulla base della presenza di almeno uno degli SNP secondo la presente invenzione nei programmi di profilassi clinica, specialmente in popolazioni e luoghi particolarmente a rischio di sviluppare cancri della pelle.
La natura della presente invenzione è illustrata dai seguenti esempi non limitanti. Un gran numero di modificazioni e varianti procedurali sono possibili nel corso del lavoro di routine di laboratorio e di ricerca, le quali tuttavia non ricadono al di fuori dell'ambito di applicazione della presente invenzione.
Esempio 1
Preparazione dei campioni per l'analisi di SNP
Specimen chirurgici di cancri della pelle non melanomi sono stati asportati da 32 pazienti con NMSC e 2 con melanoma (includendo il tumore e l'epidermide non affetta adiacente) e conservati a -80°C. Il DNA è stato purificato con il kit DNeasy Blood & Tissue (Qiagen). L’arricchimento di bersaglio è stato eseguito con il Kit HaloPlex (Agilent) ed i frammenti puntati di geni di GRHL sono stati sequenziati con MiSeq Illumina System, copertura di 100 volte.
Altri metodi conosciuti possibili per il rilevamento della presenza di SNP nella sequenza del gene di GRHL3 o suoi prodotti da materiale biologico isolato da pazienti includono, ma non sono limitati a: Western Blot con anticorpo specifico, micro-matrici di SNP, polimorfismo di lunghezza di frammento di restrizione di SNP (SNP-RFLP), ibridazione dinamica specifica per allele (DASH), fari molecolari, sonde TaqMan, estensione di primer (spettrometro di massa per tempo di volo a desorbimento laser assistito da matrice/ionizzazione (MALDI-TOF) e saggio di immunoassorbente collegato ad enzima (metodi tipo ELISA), saggio di ligazione di oligonucleotide, polimorfismo di conformazione a singolo filamento, elettroforesi su gel con gradiente di temperatura (TGGE), cromatografia liquida ad elevate prestazioni denaturante, fusione ad elevata risoluzione dell’intero amplicone (HRM PCR), SNPlex (Applied Biosystems), sequenziamento di nuova generazione (NGS), PCR seguita da una digestione per restrizione.
Esempio 2
Analisi di frequenza allelica e correlazione
La frequenza allelica in gruppo di pazienti è stata confrontata con la frequenza allelica nella popolazione europea da una banca dati di 1000 genomi (è stato utilizzato un test binomiale per calcolare il valore di p).
Questi due SNP non sinonimi hanno come risultato varianti amminoacidiche nella proteina e possono avere un impatto nella sua corretta funzione. Almeno uno degli SNP è stato osservato in 9 pazienti (5 con BCC, 3 con SCC, 1 con melanoma), come mostrato nella Tabella 1.
Tabella 1. Presenza di alleli di SNP e correlazione con il cancro
Casi Rapporto di Rapporto di
Posizione (alleli) allele atteso allele Valore di P (1000 Genomi) osservato
chr1 24669457 3/34 0.030 0.044118 0.460325709845 chr1 24669459 6/34 0.004 0.088235 0.000000362507395573 Entrambi gli SNP si equivalgono e un singolo SNP è sufficiente per cambiare la funzione della proteina. p = 4,06238021027e-10 se vengono considerati entrambi gli SNP. Due SNP eterozigoti nella sequenza codificante sono stati identificati come sovra-rappresentati nella popolazione di pazienti esaminata.
Riferimenti bibliografici
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Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per il rilevamento di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle in un soggetto umano caratterizzato dal fatto che esso comprende a) l’identificazione in un campione biologico dal soggetto dei genotipi di almeno uno dei polimorfismi a singolo nucleotide omozigoti o eterozigoti (SNP) nell’esone 11 del gene di Grainyhead-like 3 (GRHL3) in posizione: - Chr1: 24669457, e/o - Chr1: 24669459, b) la determinazione di una presenza di un genotipo che porta ad un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle in caso di identificazione di almeno uno dei seguenti genotipi: - alterazione di C -> T in posizione Chr1: 24669457, e/o - alterazione di C -> G in posizione Chr1: 24669459.
- 2. Metodo secondo la Rivendicazione 1, in cui il cancro è un cancro della pelle non melanoma.
- 3. Metodo secondo la Rivendicazione 1, in cui il cancro è un melanoma.
- 4. Metodo secondo la Rivendicazione 1, in cui la presenza di una variante genotipica viene rilevata mediante l’analisi di DNA, RNA o proteine.
- 5. Metodo secondo la Rivendicazione 4, in cui il test del DNA, RNA o della proteina viene eseguito con l'uso di uno qualsiasi dei metodi di identificazione di SNP omozigoti o eterozigoti in una sequenza genomica, genetica o proteica, includendo Western Blotting con un anticorpo specifico, micro-matrici di SNP, SNP-RFLP, ibridazione specifica per allele dinamica (DASH), fari molecolari, sonde TaqMan, estensione di primer (spettrometria di massa MALDI-TOF e metodi tipo ELISA), saggio di ligazione di oligonucleotide, polimorfismo di conformazione a singolo filamento, elettroforesi su gel in gradiente di temperatura TGGE, cromatografia liquida ad elevate prestazioni denaturante, fusione ad elevata risoluzione dell'intero amplicone (HRM PCR), SNPlex e/o sequenziamento di nuova generazione (NGS) su un campione di tessuto o di sangue da un paziente, in cui almeno uno di tali SNP presente a livelli statisticamente significativi indica un sistema disfunzionale a valle dell'attività di GRHL3.
- 6. Uso del genotipo come definito nella Rivendicazione 1 per una diagnosi in vitro di un rischio aumentato di sviluppare un cancro della pelle in un soggetto umano.
- 7. Uso secondo la Rivendicazione 6, in cui una variante genotipica di polimorfismi nucleotidici (SNP) omozigoti o eterozigoti associati con un cancro della pelle nel gene di Grainyhead-like 3 (GRHL3) o suoi prodotti viene rilevata mediante l’analisi di DNA, RNA o proteine.
- 8. Uso secondo la Rivendicazione 7 in cui il test di DNA, RNA o proteine viene eseguito con l'uso di uno qualsiasi dei metodi di identificazione di SNP omozigoti o eterozigoti in una sequenza genomica, genetica o proteica, includendo Western Blotting con un anticorpo specifico, micro-matrici di SNP, SNP-RFLP, ibridazione specifica per allele dinamica (DASH), fari molecolari, sonde TaqMan, estensione di primer (spettrometria di massa MALDI-TOF e metodi tipo ELISA), saggio di ligazione di oligonucleotide, polimorfismo di conformazione a singolo filamento, elettroforesi su gel con gradiente di temperatura TGGE, cromatografia liquida ad elevate prestazioni denaturante, fusione ad elevata risoluzione dell'intero amplicone (HRM PCR), SNPlex e/o sequenziamento di nuova generazione (NGS) su un campione di tessuto o di sangue da un paziente, in cui almeno uno di tali SNP presente a livelli statisticamente significativi indica un sistema disfunzionale a valle dell'attività di GRHL3.
- 9. Uso secondo la Rivendicazione 6, in cui il cancro è un cancro della pelle non melanoma.
- 10. Uso secondo la Rivendicazione 6, in cui il cancro è un melanoma.
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| Singer et al. | Methylation of L1Hs promoters is lower on the inactive X, has a tendency of being higher on autosomes in smaller genomes and shows inter-individual variability at some loci | |
| Chen et al. | AluYb8 insertion in the MUTYH gene is related to increased 8-OHdG in genomic DNA and could be a risk factor for type 2 diabetes in a Chinese population | |
| Tafazzoli et al. | Genome-wide microRNA analysis implicates miR-30b/d in the etiology of alopecia areata |