ITMI20131859A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A BENZIMIDAZOLIC COMPOUND IN AMORPHOUS FORM - Google Patents
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Description
scrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: registration of the patent for industrial invention entitled:
“Procedimento per la preparazione di un composto benzimidazolico in forma amorfa” "Process for the preparation of a benzimidazole compound in amorphous form"
CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa stabile, esente da tracce di cristallinità. The present invention relates to a process for the preparation of sodium rabeprazole in stable amorphous form, free from traces of crystallinity.
STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE
Rabeprazolo sodico è il nome comune del composto 2-[[[4-(3-metossipropossi)-3-metil-2-piridinil]-metil] sulfinil]- 1H -benzilimidazolo sale sodico, avente la seguente formula (I). Rabeprazole sodium is the common name of the compound 2 - [[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl] -methyl] sulfinyl] - 1H -benzylimidazole sodium salt, having the following formula (I).
Rabeprazolo sodico è biologicamente attivo come inibitore della secrezione gastrica, e impiegato per il trattamento dell’ulcera peptica. Rabeprazole sodium is biologically active as an inhibitor of gastric secretion, and used for the treatment of peptic ulcer.
La preparazione di rabeprazolo sodico è descritta in US 5,045,552. La domanda di brevetto giapponese JP 2001/039975 riporta che il prodotto ottenuto in esempio 33 di US 5,045,552 con p.f. 140-141 °C (d) corrisponde a rabeprazolo sodico in forma amorfa. Il brevetto US 6,180,652 descrive la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa per liofilizzazione (freeze-drying) di una soluzione acquosa di un complesso di acetone e rabeprazolo sale sodico. La domanda WO 2008/146297 descrive la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa mediante un sistena solvente/antisolvente, dove il solvente è un etere aromatico e fantisolvente è ad esempio un C5-C7 cicloalcano. In accordo alla domanda WO 2007/023393 rabeprazolo sodico amorfo è ottenuto con un procedimento multifase, consistente nel contattare il complesso rabeprazolo sodico/acetone con un primo solvente, ad esempio un idrocarburo, un etere, un alcool, 0 una loro miscela; il rimuovere parzialmente o totalmente detto primo solvente; il contattare il residuo rimasto con un secondo solvente, ad esempio un idrocarburo oppure un etere, ad ottenere un solido umido, che è poi recuperato ed essiccato. La domanda WO 2008/035192 rivendica un metodo per ottenere rabeprazolo sodico amorfo comprendente la reazione di rabeprazolo con una soluzione di sodio tert-butossido in alcool tert-butilico; la rimozione dell’alcool tert-butilico a ottenere un residuo; faggiunta di etere diisopropilico, seguita da agitazione e separazione del solido. The preparation of rabeprazole sodium is described in US 5,045,552. Japanese patent application JP 2001/039975 reports that the product obtained in example 33 of US 5,045,552 with m.p. 140-141 ° C (d) corresponds to sodium rabeprazole in amorphous form. US patent 6,180,652 describes the preparation of rabeprazole sodium in amorphous form by freeze-drying of an aqueous solution of a complex of acetone and rabeprazole sodium salt. Application WO 2008/146297 describes the preparation of rabeprazole sodium in amorphous form by means of a solvent / antisolvent system, where the solvent is an aromatic ether and the solvent is for example a C5-C7 cycloalkane. According to application WO 2007/023393 amorphous rabeprazole sodium is obtained with a multiphase process, consisting in contacting the rabeprazole sodium / acetone complex with a first solvent, for example a hydrocarbon, an ether, an alcohol, or a mixture thereof; partially or totally removing said first solvent; contacting the remaining residue with a second solvent, for example a hydrocarbon or an ether, to obtain a wet solid, which is then recovered and dried. Application WO 2008/035192 claims a method for obtaining amorphous sodium rabeprazole comprising the reaction of rabeprazole with a solution of sodium tert-butoxide in tert-butyl alcohol; the removal of tert-butyl alcohol to obtain a residue; addition of diisopropyl ether, followed by stirring and separation of the solid.
Rabeprazolo sodico è un prodotto igroscopico e, come noto, il suo contatto con solventi polari porta alla sua degradazione. Pertanto una sua possibile impurezza che si può formare, in accordo ai metodi noti per la preparazione di rabeprazolo sodico amorfo, è un solfone avente la seguente formula (II) Rabeprazole sodium is a hygroscopic product and, as known, its contact with polar solvents leads to its degradation. Therefore, one of its possible impurities that can be formed, according to the known methods for the preparation of amorphous sodium rabeprazole, is a sulfone having the following formula (II)
A causa delle simili caratteristiche fisico-chimiche tra rabeprazolo ed il solfone di formula (II), la purificazione del prodotto finale risulta difficoltosa ed estremamente laboriosa. Due to the similar physicochemical characteristics between rabeprazole and the sulfone of formula (II), the purification of the final product is difficult and extremely laborious.
Inoltre come noto, forme diverse di composti biologicamente attivi, quali in particolare le forme polimorfe e la forma amorfa, possono essere utili sia in terapia, grazie alle diverse biodisponibilità, tempi di rilascio e solubilità, sia in tecnica farmaceutica nelFallestimento di formulazioni, in quanto caratteristiche fìsiche che spesso accompagnano la diversa forma fìsica del farmaco, quali ad esempio igroscopicità, scorrimento e/o compattamento delle polveri, possono essere vantaggiosamente utilizzate. L’ottenimento di tali forme, e in particolare della forma amorfa di rabeprazolo sodico, tuttavia non è particolarmente agevole da un punto di vista industriale. Furthermore, as known, different forms of biologically active compounds, such as in particular the polymorphic forms and the amorphous form, can be useful both in therapy, thanks to the different bioavailability, release times and solubility, and in pharmaceutical technique in the preparation of formulations, as physical characteristics which often accompany the different physical form of the drug, such as for example hygroscopicity, flow and / or compacting of the powders, can be advantageously used. Obtaining these forms, and in particular the amorphous form of rabeprazole sodium, however, is not particularly easy from an industrial point of view.
Esiste quindi la necessità di disporre di un procedimento, che possa essere applicato industrialmente, e permetta di ottenere rabeprazolo sodico in forma amorfa, con elevate rese e purezza, ed esente da alcuna traccia di cristallinità. Inoltre il metodo di preparazione non dovrebbe richiedere l’impiego di apparecchiature particolari e dedicate. There is therefore the need to have a process, which can be applied industrially, and allows to obtain rabeprazole sodium in amorphous form, with high yields and purity, and free from any trace of crystallinity. Furthermore, the preparation method should not require the use of special and dedicated equipment.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION
Si è qui trovato che rabeprazolo sodico in forma amorfa può essere vantaggiosamente ottenuto, utilizzando come materiale di partenza rabeprazolo sodico in forma idrata, mediante un procedimento comprendente la formazione di una soluzione di rabeprazolo sodico in forma idrata in un solvente e la successiva aggiunta della soluzione così ottenuta ad un antisolvente. It has been found here that rabeprazole sodium in amorphous form can be advantageously obtained, using as starting material rabeprazole sodium in hydrated form, by means of a process comprising the formation of a solution of rabeprazole sodium in hydrated form in a solvent and the subsequent addition of the solution. thus obtained to an antisolvent.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE E DEI METODI ANALITICI DESCRIPTION OF THE FIGURES AND ANALYTICAL METHODS
La forma amorfa di rabeprazolo sodico è stata caratterizzata mediante analisi XRPD, mostrando l’assenza di picchi osservabili di diffrazione. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) per rabeprazolo sodico in forma amorfa, sono stati raccolti con diffrattometro automatico per polveri Bruker D8 Advance radiazione CuKa (λ- 1,54 A), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Θ, passo angolare di 0,02° per un tempo 0,5 sec. 11 detector impiegato è PSD LynxEye, The amorphous form of rabeprazole sodium was characterized by XRPD analysis, showing the absence of observable diffraction peaks. The X-ray diffraction spectra (XRPD) for rabeprazole sodium in amorphous form were collected with Bruker D8 Advance CuKa radiation automatic diffractometer (λ- 1.54 A), scanning with angular interval 3-40 ° in 2Θ, angular step of 0.02 ° for a time of 0.5 sec. The detector used is PSD LynxEye,
Le dimensioni delle particelle ed il D50sono determinati con la nota tecnica di laser Ughi scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer 3000. Il contenuto d’acqua è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. The particle size and D50 are determined with the known technique of laser Ughi scattering using a Malvern Mastersizer 3000 instrument. The water content was determined by titration with the Karl Fischer technique.
Figura. XRPD di rabeprazolo sodico amorfo. Figure. XRPD of amorphous rabeprazole sodium.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Oggetto dll’invenzione è un procedimento per la preparazione di rabeprazolo sodico amorfo comprendente: The subject of the invention is a process for the preparation of amorphous sodium rabeprazole comprising:
a) la preparazione di una soluzione di rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata in un solvente chetonico; a) the preparation of a solution of crystalline sodium rabeprazole in hydrated form in a ketone solvent;
b) la concentrazione della soluzione; b) the concentration of the solution;
c) raggiunta della soluzione di rabeprazolo sodico così ottenuta ad un antisolvente etereo; ed c) adding the solution of rabeprazole sodium thus obtained to an ethereal antisolvent; and
d) il recupero del solido. d) recovery of the solid.
Rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata, utilizzato come materiale di partenza per la formazione della soluzione di cui al passaggio a), può essere una qualsiasi forma di rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata nota nell’arte, ad esempio in forma sostanzialmente di emi-idrata, mono-idrata oppure sesqui-idrata. In particolare una delle forme solide note da EP 1 674 463 e da EP 1 935 891, preferibilmente rabeprazolo sodico cristallino idrato Forma β, avente un contenuto di acqua compreso tra circa 6.0 and 7.2% in peso, cosi da poter essere definito come approssimativamente sesqui-idrato, e rabeprazolo sodico cristallino idrato Forma y, avente un contenuto di acqua compreso circa tra 4,5 e 5,0% in peso, cosi da poter essere definito come forma approssimativamente monoidrata. Più preferibilmente rabeprazolo sodio cristallino monoidrato. Crystalline sodium rabeprazole in hydrated form, used as starting material for the formation of the solution referred to in step a), can be any form of crystalline sodium rabeprazole in hydrated form known in the art, for example in substantially hemi-hydrate form , mono-hydrates or sesqui-hydrates. In particular one of the solid forms known from EP 1 674 463 and EP 1 935 891, preferably rabeprazole sodium crystalline hydrate Form β, having a water content between about 6.0 and 7.2% by weight, so that it can be defined as approximately sesqui -hydrate, and crystalline sodium rabeprazole hydrate Form y, having a water content comprised between about 4.5 and 5.0% by weight, so that it can be defined as an approximately monohydrate form. More preferably rabeprazole crystalline sodium monohydrate.
Il solvente chetonico può essere un C3-C6chetone, ad esempio acetone, metiletichetone, 3-pentanone oppure metilisobutilchetone; preferibilmente acetone. The ketone solvent can be a C3-C6ketone, for example acetone, methylethketone, 3-pentanone or methylisobutylketone; preferably acetone.
Un antisolvente etereo, in accordo alla presente invenzione, è un solvente etereo in cui rabeprazolo sodico è scarsamente solubile oppure insolubile. Tale solvente etereo, che può essere un etere ciclico o aciclico, è ad esempio dietiletere, diisopropiletere, medi t-butil etere (MTBE), dibutil etere, ciclopentilmetiletere, tetraidrofurano, 1,4 diossano oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti antisolventi. Prefeilmente antisolvente è metil t-butil etere. An ethereal antisolvent, according to the present invention, is an ethereal solvent in which rabeprazole sodium is poorly soluble or insoluble. Such ethereal solvent, which can be a cyclic or acyclic ether, is for example diethyl ether, diisopropyl ether, medium t-butyl ether (MTBE), dibutyl ether, cyclopentylmethylether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or a mixture of two or more, preferably two or three, of said antisolvents. Preferably antisolvent is methyl t-butyl ether.
La soluzione di rabeprazolo sodico può essere preparata impiegando da circa 1 a circa 50 volumi di solvente, preferibilmente da circa 3 a circa 10 volumi, più preferibilmente da circa 4 a circa 8 volumi; dove con il termine “volume” si intende il numero di millilitri (mi) di solvente impiegato per ogni grammo (g) di rabeprazolo sodico in forma idrata disciolto. The solution of rabeprazole sodium can be prepared using from about 1 to about 50 volumes of solvent, preferably from about 3 to about 10 volumes, more preferably from about 4 to about 8 volumes; where the term "volume" refers to the number of milliliters (ml) of solvent used for each gram (g) of dissolved hydrated sodium rabeprazole.
La dissoluzione di rabeprazolo sodico in forma idrata nel solvente chetonico può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa 40 e 65°C. Per facilitare la dissoluzione del rabeprazolo sodico, la soluzione viene riscaldata preferibilmente a riflusso e mantenuta a tale temperatura fino a sua completa dissoluzione. The dissolution of rabeprazole sodium in hydrated form in the ketone solvent can be carried out at a temperature between about 40 and 65 ° C. To facilitate the dissolution of rabeprazole sodium, the solution is preferably heated to reflux and maintained at this temperature until it is completely dissolved.
La concentrazione della soluzione può essere effettuata per rimozione del solvente chetonico, ad esempio per distillazione, tipicamente a pressione atmosferica, così da ridurla a circa 1,5-3 volumi, preferibilmente circa 2 volumi. The concentration of the solution can be carried out by removing the ketone solvent, for example by distillation, typically at atmospheric pressure, so as to reduce it to about 1.5-3 volumes, preferably about 2 volumes.
La soluzione concentrata, così ottenuta, è aggiunta all’antisolvente etereo, tipicamente mediante gocciolamento della stessa nell’antisolvente. The concentrated solution, thus obtained, is added to the ethereal antisolvent, typically by dripping it into the antisolvent.
L’ antisolvente è tipicamente utilizzato a una temperatura compresa tra circa 5 e 35°C, preferibilmente a temperatura ambiente. The anti-solvent is typically used at a temperature between about 5 and 35 ° C, preferably at room temperature.
La quantità di antisolvente etereo impiegata può essere compresa tra circa 1 e circa 200 volumi, preferibilmente tra circa 5 e circa 100 volumi, più preferibilmente tra circa 10 e circa 100 volumi, dove con il termine “volumi” si intende il numero di millilitri (mi) di antisolvente impiegato per ogni grammo (g) di rabeprazolo sodico in forma idrata disciolto nella soluzione di partenza. The amount of ethereal antisolvent used can be between about 1 and about 200 volumes, preferably between about 5 and about 100 volumes, more preferably between about 10 and about 100 volumes, where the term "volumes" means the number of milliliters ( mi) of antisolvent used for each gram (g) of rabeprazole sodium in hydrated form dissolved in the starting solution.
Per facilitare la formazione del solido amorfo, la temperatura della miscela può essere raffreddata ad esempio a una temperatura compresa tra circa -5°C e 5°C, preferibilmente tra circa 0°C e 5°C. To facilitate the formation of the amorphous solid, the temperature of the mixture can be cooled for example to a temperature of between about -5 ° C and 5 ° C, preferably between about 0 ° C and 5 ° C.
Il tempo di aggiunta della soluzione di rabeprazolo sodico nell’antisolvente può variare da pochi minuti ad alcune ore, preferibilmente in un intervallo compreso tra circa 10 minuti e un’ora. The time for adding the rabeprazole sodium solution in the antisolvent can vary from a few minutes to a few hours, preferably within an interval of between about 10 minutes and an hour.
Il solido di rabeprazolo sodico in forma amorfa così ottenuto viene preferibilmente poi lavato con un antisolvente etereo come sopra descritto, preferibilmente lo stesso antisolvente usato al passaggio c). The solid of rabeprazole sodium in amorphous form thus obtained is preferably then washed with an ethereal antisolvent as described above, preferably the same antisolvent used in step c).
Il recupero del rabeprazolo sodico in forma solida amorfa può essere effettuato mediante le tecniche note all’esperto del ramo, ad esempio mediante filtrazione su filtro Buchner, o per centrifugazione. The recovery of sodium rabeprazole in amorphous solid form can be carried out using techniques known to those skilled in the art, for example by filtration on a Buchner filter, or by centrifugation.
Il procedimento dell’invenzione è particolarmente vantaggioso perché permette di ottenere rabeprazolo sodico in forma solida amorfa senza alcuna traccia di cristallinità, come riscontrabile dal relativo grafico XRPD in figura. Inoltre rabeprazolo sodico amorfo è ottenibile con una resa molto elevata, normalmente superiore al 90% fino a una resa quantitativa, cioè pari a circa il 100%, e con una purezza chimica valutata mediante HPLC superiore o uguale al 96%, preferibilmente superiore o uguale al 98%. The process of the invention is particularly advantageous because it allows to obtain sodium rabeprazole in amorphous solid form without any trace of crystallinity, as can be seen from the relative XRPD graph in the figure. Furthermore, rabeprazole sodium amorphous can be obtained with a very high yield, normally greater than 90% up to a quantitative yield, i.e. equal to about 100%, and with a chemical purity evaluated by HPLC greater than or equal to 96%, preferably greater than or equal to 98%.
Rabeprazolo sodico in forma amorfa come ottenibile in accordo al procedimento della presente invenzione è sorprendentemente risultato essere un solido stabile dal punto di vista chimico, in quanto anche dopo alcuni mesi non è stata riscontrata alcuna formazione di prodotti di degradazione/impurezze nello stesso. Rabeprazole sodium in amorphous form as obtainable according to the process of the present invention surprisingly proved to be a stable solid from the chemical point of view, since even after a few months no formation of degradation products / impurities was found in the same.
Inoltre rabeprazolo sodico in forma solida amorfa come ottenibile mediante il procedimento della presente invenzione, anche a seguito di lunghi tempi di conservazione, non ha sviluppato alcuna conversione in una sua forma cristallina, risultando quindi stabile anche dal punto di vista fisico. Furthermore, rabeprazole sodium in amorphous solid form as obtainable by means of the process of the present invention, even following long storage times, has not developed any conversion into its crystalline form, resulting therefore also stable from a physical point of view.
Rabeprazolo sodico in forma solida amorfa così ottenuto presenta un D50compreso tra circa 25 e 250 pm. Se desiderato tale valore può essere ridotto per micronizzazione o fine molitura. Rabeprazole sodium in amorphous solid form thus obtained has a D50 comprised between about 25 and 250 µm. If desired, this value can be reduced by micronization or fine milling.
Sulla base di quanto sopra descritto è quindi ulteriore oggetto della presente invenzione un composizione farmaceutica comprendente rabeprazolo sodico in forma solida amorfa, come ottenibile in accordo al procedimento della presente invenzione, come principio attivo ed almeno un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. On the basis of what has been described above, a further object of the present invention is therefore a pharmaceutical composition comprising rabeprazole sodium in amorphous solid form, as obtainable according to the process of the present invention, as active principle and at least one pharmaceutically acceptable excipient and / or carrier.
Tale composizione farmaceutica può essere allestita in una forma farmaceutica in accordo a metodiche note. Il dosaggio del principio attivo presente in tale composizione può essere quello comunemente usato in clinica per rabeprazolo sodico. This pharmaceutical composition can be prepared in a pharmaceutical form according to known methods. The dosage of the active ingredient present in this composition may be that commonly used in the clinic for rabeprazole sodium.
Il seguenti esempi illustrano rinvenzione. The following examples illustrate the invention.
Esempio 1: Preparazione di rabeprazolo sodico in forma solida amorfa Example 1: Preparation of sodium rabeprazole in amorphous solid form
Rabeprazolo sodico monoidrato (50,0 g, 0,125 mol), viene sciolto in acetone (300 mi) alla temperatura di riflusso (56 °C circa). La soluzione così ottenuta viene concentrata a pressione atmosferica sino ad un volume residuo di circa 100-125 mi, quindi raffreddata a temperatura ambiente e gocciolata in circa 30 minuti in terz-butilmetiletere (750 mi) ad una temperatura di 20-25 °C. Dopo circa 1 ora la sospensione ottenuta viene raffreddata ad una temperatura di 0-5 °C. Dopo circa 1 ora la sospensione viene filtrata su imbuto buckner ed il solido lavato con terz-butilmetiletere. Il solido amorfo viene essiccato a circa 45°C sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 48g di Rabeprazolo sodico in forma amorfa con una resa del 96% ed avente il diffrattogramma XRPD riportato in Figura, che dimostra che il Rabrepazolo sodico amorfo così ottenuto è puro non presentando alcuna traccia di cristallinità. Rabeprazole sodium monohydrate (50.0 g, 0.125 mol), is dissolved in acetone (300 ml) at reflux temperature (about 56 ° C). The solution thus obtained is concentrated at atmospheric pressure up to a residual volume of about 100-125 ml, then cooled to room temperature and dropped in about 30 minutes in tert-butylmethylether (750 ml) at a temperature of 20-25 ° C. After about 1 hour the suspension obtained is cooled to a temperature of 0-5 ° C. After about 1 hour the suspension is filtered on a buckner funnel and the solid washed with tert-butylmethylether. The amorphous solid is dried at about 45 ° C under vacuum to constant weight. 48g of Rabeprazole sodium are obtained in amorphous form with a yield of 96% and having the XRPD diffractogram shown in Figure, which demonstrates that the amorphous sodium Rabrepazole thus obtained is pure and has no trace of crystallinity.
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