ITMI20131612A1

ITMI20131612A1 - BIETEROAROMATIC DIOLS AND THEIR DERIVATIVES.

Info

Publication number: ITMI20131612A1
Application number: IT001612A
Authority: IT
Inventors: Maurizio Benaglia; Tiziana Benincori; Sara Gabrieli; Alessandro Pozzi; Sergio Rossi
Original assignee: Maurizio Benaglia; Tiziana Benincori
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2015-03-31

Description

DESCRIZIONE DESCRIPTION

dell’invenzione avente per titolo: “Dioli bieteroaromatici e loro derivati” of the invention entitled: "Beeteroaromatic diols and their derivatives"

Contesto tecnico Technical context

La scoperta di nuovi metodi altamente efficienti per l’ottenimento di sostanze chirali enantiopure, costituisce uno degli obiettivi sempre attuali nel campo della ricerca chimica. The discovery of new highly efficient methods for obtaining enantiopure chiral substances is one of the ever-current objectives in the field of chemical research.

Un esempio particolare è, ad esempio, relativo alle metodologie di sintesi di composti chirali a partire da substrati achirali. In queste metodologie, un enantiomero viene preferenzialmente prodotto attraverso la mediazione di un catalizzatore chirale. Lo studio e la ricerca di nuovi strumenti di sintesi in questo ambito favorisce una semplicità operativa associata ad un’elevata efficienza, in termini sia di stereoselettività, sia in termini di cinetica. A particular example is, for example, related to the synthesis methodologies of chiral compounds starting from achiral substrates. In these methodologies, an enantiomer is preferentially produced through the mediation of a chiral catalyst. The study and research of new synthesis tools in this area favors operational simplicity associated with high efficiency, both in terms of stereoselectivity and in terms of kinetics.

Il fenomeno della moltiplicazione della chiralità, attraverso il quale una molecola di un catalizzatore chirale trasforma migliaia di molecole di un substrato achirale in un singolo enantiomero, è un processo intrigante che è oggi giorno comune per specifiche categorie di reazioni, anche a livello industriale. The phenomenon of the multiplication of chirality, through which a molecule of a chiral catalyst transforms thousands of molecules of an achiral substrate into a single enantiomer, is an intriguing process that is nowadays common for specific categories of reactions, even at an industrial level.

Le metodologie catalitiche enantioselettive attualmente a disposizione degli esperti del settore, sono essenzialmente due: The enantioselective catalytic methodologies currently available to experts in the sector are essentially two:

1) la catalisi organometallica, nella quale un metallo di transizione, che è il sito di reazione, è complessato con un legante chirale, responsabile del riconoscimento enantiofacciale 1) organometallic catalysis, in which a transition metal, which is the reaction site, is complexed with a chiral ligand, responsible for enantiofacial recognition

2) la catalisi organica, nella quale una molecola organica ha lo stesso ruolo, senza che la presenza del metallo sia necessaria. 2) organic catalysis, in which an organic molecule has the same role, without the presence of the metal being necessary.

Fra le migliaia di composti studiati nel campo della sintesi catalitica asimmetrica, l’1,1’-binaftil-2,2’-diolo (BINOLO) è senz’altro uno dei sistemi più versatili, essendo stato utilizzato con successo sia come legante chirale di metalli di transizione, sia come catalizzatore organico in molte classi di reazioni. Among the thousands of compounds studied in the field of asymmetric catalytic synthesis, 1,1'-binaphthyl-2,2'-diol (BINOL) is undoubtedly one of the most versatile systems, having been used successfully both as a chiral ligand of transition metals, and as an organic catalyst in many classes of reactions.

Nel campo della catalisi organometallica, il BINOLO è stato utilizzato come legante di diversi metalli di transizione, promuovendo alti livelli di enantioselezione in un’ ampia gamma di reazioni, quali, ad esempio, l’epossidazione di enoni, le reazioni ene, le cicloaddizioni di Diels-Alder, l’allilazione di aldeidi e le reazioni di condensazione aldolica. In the field of organometallic catalysis, BINOL has been used as a binder of various transition metals, promoting high levels of enantioselection in a wide range of reactions, such as, for example, the epoxidation of enones, ene reactions, cycloadditions of Diels-Alder, aldehyde allylation and aldol condensation reactions.

Reazioni di questo tipo sono state utilizzate non solo per effettuare reazioni standard, ma anche per la preparazione di precursori di prodotti naturali, quali, ad esempio, la sintesi di un intermedio utilizzato nella preparazione dell’ (R)-ipsdienolo, un feromone dei coleotteri della corteccia. Reactions of this type have been used not only to carry out standard reactions, but also for the preparation of precursors of natural products, such as, for example, the synthesis of an intermediate used in the preparation of (R) -ipsdienol, a pheromone of beetles of the cortex.

Anche le reazioni di cicloaddizione di Diels- Alder sono state ampiamente studiate utilizzando il BINOLO come legante e diversi metalli quali titanio, boro, zinco e itterbio, sia in reazioni standard sia per la preparazione di intermedi di interesse biologico. Ad esempio, la cicloaddizione di Diels- Alder fra il juglone e il butadienilacetato conduce ad un intermedio chiave per la sintesi di un antibiotico della famiglia delle antracicline. The Diels-Alder cycloaddition reactions have also been extensively studied using BINOL as a binder and various metals such as titanium, boron, zinc and ytterbium, both in standard reactions and for the preparation of intermediates of biological interest. For example, the Diels-Alder cycloaddition between juglone and butadienyl acetate leads to a key intermediate for the synthesis of an antibiotic from the anthracyclines family.

Più recentemente sono state investigate nuove applicazioni del BINOLO nel campo della catalisi organica ed è stato messo in evidenza che sebbene il BINOLO possa, come già detto, comportarsi da catalizzatore organico, in molti casi i livelli di enantioselezione raggiunti utilizzando questo catalizzatore non sono stati pienamente soddisfacenti. Per migliorare questi risultati, sono stati sintetizzati nuovi derivati binaftolici, caratterizzati da un maggior ingombro sterico attorno alle funzioni ossidriliche. More recently, new applications of BINOL have been investigated in the field of organic catalysis and it has been highlighted that although BINOL can, as already mentioned, act as an organic catalyst, in many cases the levels of enantioselection achieved using this catalyst have not been fully satisfactory. To improve these results, new binaftol derivatives have been synthesized, characterized by a greater steric hindrance around the hydroxyl functions.

Anche questi più recenti derivati, si sono dimostrati catalizzatori organici piuttosto efficienti in numerose reazioni. Ciò nonostante, è costante e permanente la necessità di mettere a disposizione nuovi composti che offrano metodologie catalitiche enantioselettive sempre più sofisticate, che permettano di ottenere alte rese di reazione e che consentano di sintetizzare composti enantiomericamente puri con procedimenti semplici ed altamente efficienti. Even these more recent derivatives have proved to be quite efficient organic catalysts in numerous reactions. Nevertheless, there is a constant and permanent need to make available new compounds that offer increasingly sophisticated enantioselective catalytic methodologies, which allow to obtain high reaction yields and which allow to synthesize enantiomerically pure compounds with simple and highly efficient procedures.

Inoltre, è sempre sentita la necessità di mettere a disposizione nuovi composti che possano essere impiegati come leganti chirali dei metalli di transizione, dando luogo a dei complessi ad elevatissima efficienza stereochimica. Furthermore, the need is always felt to make available new compounds that can be used as chiral ligands of transition metals, giving rise to complexes with very high stereochemical efficiency.

Scopi dell’invenzione Aims of the invention

Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione nuovi composti chimici. The purpose of the present invention is to make new chemical compounds available.

Uno scopo della presente invenzione è fornire nuovi composti che abbiano caratteristiche chimiche tali da poter essere vantaggiosamente impiegati nella catalisi organica, in particolare la catalisi organica applicata alle reazioni stereoselettive. An object of the present invention is to provide new compounds which have chemical characteristics such as to be advantageously used in organic catalysis, in particular organic catalysis applied to stereoselective reactions.

Altro scopo della presente invenzione è quello di fornire nuovi composti che abbiano caratteristiche chimiche tali da poter essere vantaggiosamente impiegati come leganti, in particolare come leganti chirali, ancora più in particolare come leganti chirali di metalli di transizione. Another object of the present invention is to provide new compounds which have such chemical characteristics as to be advantageously used as ligands, in particular as chiral ligands, even more particularly as chiral ligands of transition metals.

Un ulteriore scopo dell’invenzione è quello di fornire nuovi composti che abbiano caratteristiche chimiche tali da poter essere vantaggiosamente impiegati come intermedi per la sintesi di ulteriori loro derivati da impiegare, ad esempio, nelle trasformazioni asimmetriche. A further purpose of the invention is to provide new compounds that have chemical characteristics such that they can be advantageously used as intermediates for the synthesis of further derivatives thereof to be used, for example, in asymmetric transformations.

Ancora scopo della presente invenzione è quello di fornire almeno un procedimento per la preparazione dei nuovi composti secondo l’invenzione. Another object of the present invention is to provide at least one process for the preparation of the new compounds according to the invention.

Descrizione dell’invenzione Description of the invention

Così, secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un composto di formula (I) Thus, according to one of its aspects, the invention relates to a compound of formula (I)

FORMULA (I) FORMULA (I)

in cui: in which:

- l’anello (FORMULA (II)) rappresenta il radicale di un anello eterociclico aromatico - the ring (FORMULA (II)) represents the radical of an aromatic heterocyclic ring

- R, R1, R2ed R3possono essere uguali o diversi tra loro e sono scelti tra: H, alchile C1-C8lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, fenile, eventualmente sostituito, anello eterociclico aromatico - R, R1, R2 and R3 can be the same or different from each other and are chosen from: H, linear or branched C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted, phenyl, optionally substituted, aromatic heterocyclic ring

oppure or

- R ed R1, R2ed R3presi a coppie, rappresentano un anello aromatico condensato a detto anello eterociclico. - R and R1, R2 and R3 taken in pairs, represent an aromatic ring condensed to said heterocyclic ring.

Detto anello eterociclico aromatico è ad esempio scelto tra pirrolo, furano, tiofene, ossazolo, imidazolo, così come detto anello aromatico condensato a detto anello eterociclico è, ad esempio, scelto tra indolo, benzofurano, benzotiofene, benzoimidazolo. Said aromatic heterocyclic ring is for example selected from pyrrole, furan, thiophene, oxazole, imidazole, as well as said aromatic ring condensed to said heterocyclic ring is, for example, selected from indole, benzofuran, benzothiophene, benzoimidazole.

Particolarmente preferiti sono i composti di formula (I) nei quali almeno due sostituenti scelti tra R, R1, R2ed R3sono diversi da idrogeno, più particolarmente tutti e quattro i sostituenti R, R1, R2ed R3sono scelti diversi da idrogeno. Particularly preferred are the compounds of formula (I) in which at least two substituents selected from R, R1, R2 and R3 are different from hydrogen, more particularly all four substituents R, R1, R2 and R3 are selected other than hydrogen.

Una forma particolarmente preferita dell’invenzione, prevede che nei composti di Formula (I), R, R1, R2ed R3siano uguali tra loro e scelti come fenile eventualmente sostituito, dando luogo al composto di Formula (III). A particularly preferred form of the invention provides that in the compounds of Formula (I), R, R1, R2 and R3 are equal to each other and selected as possibly substituted phenyl, giving rise to the compound of Formula (III).

FORMULA (III) FORMULA (III)

Sempre secondo una forma preferita dell’invenzione, nei composti di Formula (I), R, R1, R2ed R3sono uguali tra loro e scelti come metile. Always according to a preferred form of the invention, in the compounds of Formula (I), R, R1, R2 and R3 are equal to each other and selected as methyl.

Un’altra forma particolarmente preferita dell’invenzione è quella nella quale l’anello eterociclico di Formula (II) è scelto uguale a tiofene, R, R1, R2ed R3sono uguali tra loro, diversi da idrogeno e tutti scelti uguali a fenile, dando luogo al composto di Formula (IV): Another particularly preferred form of the invention is that in which the heterocyclic ring of Formula (II) is chosen equal to thiophene, R, R1, R2 and R3 are equal to each other, different from hydrogen and all chosen equal to phenyl, giving rise to the compound of Formula (IV):

FORMULA (IV) FORMULA (IV)

Sempre secondo l’invenzione, anche il seguente composto si è rivelato particolarmente vantaggioso: Again according to the invention, the following compound also proved to be particularly advantageous:

FORMULA (V) FORMULA (V)

nel quale, con riferimento alla formula generale (I), detto anello eterociclico aromatico è scelto uguale a tiofene, detti R, R1, R2ed R3sono uguali tra loro, diversi da idrogeno e tutti scelti uguali a metile. in which, with reference to the general formula (I), said aromatic heterocyclic ring is chosen equal to thiophene, said R, R1, R2 and R3 are equal to each other, different from hydrogen and all chosen equal to methyl.

Analogamente, anche il seguente composto Similarly, also the following compound

FORMULA (VI) FORMULA (VI)

nel quale detto anello eterociclico aromatico è scelto uguale a tiofene e detti R, R1, R2ed R3presi a coppie, rappresentano un anello aromatico condensato a detto anello eterociclico, in particolare benzotiofene, si è rivelato, secondo l’invenzione, particolarmente vantaggioso. in which said aromatic heterocyclic ring is chosen equal to thiophene and said R, R1, R2 and R3 taken in pairs, represent an aromatic ring condensed to said heterocyclic ring, in particular benzothiophene, has proved, according to the invention, particularly advantageous.

La versatilità dei derivati sopra descritti, non si riferisce solo al fatto che possano essere utilizzati come leganti chirali nella catalisi organometallica o come catalizzatori organici, diventando promotori di elevati livelli di enantioselezione in un’ampia gamma di reazioni chimiche, ma anche al fatto che possano essere utilizzati come intermedi di sintesi per la preparazione di classi differenti di derivati, alcuni dei quali, ad esempio, riportati nello schema seguente, dove i composti di Formula (I) sono genericamente indicati con il simbolo a loro volta utilizzati in un’ampia gamma di trasformazioni asimmetriche. The versatility of the derivatives described above does not only refer to the fact that they can be used as chiral ligands in organometallic catalysis or as organic catalysts, becoming promoters of high levels of enantioselection in a wide range of chemical reactions, but also to the fact that they can be used as synthetic intermediates for the preparation of different classes of derivatives, some of which, for example, are shown in the following diagram, where the compounds of Formula (I) are generically indicated with the symbol in turn used in a wide range of asymmetric transformations.

In particolare, gli acidi fosforici e le fosforammidi hanno trovato largo impiego nella catalisi organica, mentre fosforoammiditi e fosfiti sono stati utilizzati come leganti di numerosi metalli nella catalisi organometallica. In particular, phosphoric acids and phosphoramides have found wide use in organic catalysis, while phosphoroamide and phosphites have been used as binders of numerous metals in organometallic catalysis.

In particolare, secondo l’invenzione, sono realizzati prodotti nei quali il composto di Formula (I) viene fatto reagire con POCl3in adatte condizioni, descritte successivamente nella parte sperimentale, a dare l’acido fosforico corrispondente. In particular, according to the invention, products are made in which the compound of Formula (I) is reacted with POCl3 in suitable conditions, described later in the experimental part, to give the corresponding phosphoric acid.

Nello specifico, ad esempio, è stato realizzato il composto acido fosforico corrispondente ai composti di Formula (IV) secondo l’invenzione. Specifically, for example, the phosphoric acid compound corresponding to the compounds of Formula (IV) according to the invention was created.

I composti secondo l’invenzione possono essere definiti come dioli chirali atropoisomerici a simmetria C2, con proprietà strutturali ed elettroniche completamente diverse rispetto ai composti noti. In pratica, i composti di Formula (I) secondo l’invenzione derivano dall’interconnessione di due unità eterocicliche aromatiche pentatomiche, e sono caratterizzati dalla presenza di due gruppi ossidrilici in posizione adiacente al legame interanulare. Queste caratteristiche fanno sì che questa famiglia di composti appaia particolarmente interessante, non solo per le possibili applicazioni nel campo della catalisi, ma anche da un punto di vista sintetico e strutturale. Infatti, i composti di Formula (I) secondo la presente invenzione, consentono di superare uno dei problemi tecnici che i composti noti non permettevano di superare. Infatti, ad esempio nelle strutture analoghe, a causa dell’esistenza di un rapido equilibrio cheto-enolico nel quale il tautomero prevalente è, generalmente, quello chetonico, la forma enolica, e cioè il diolo come rappresentato in Formula generale (I), con i gruppi ossidrilici in posizione adiacente al legame interanulare, non risulta stabile, con l’equilibrio prevalentemente spostato a favore della forma chetonica. La forma chetonica, per la sua natura strutturale, non può avere la stessa funzione di legante della sua corrispondente forma enolica e, di conseguenza, non può essere impiegata con risultati soddisfacenti, ad esempio nella catalisi organica o organometallica enantioselettiva. The compounds according to the invention can be defined as atropoisomeric chiral diols with C2 symmetry, with completely different structural and electronic properties compared to known compounds. In practice, the compounds of Formula (I) according to the invention derive from the interconnection of two pentatomic aromatic heterocyclic units, and are characterized by the presence of two hydroxyl groups in a position adjacent to the interanular bond. These characteristics make this family of compounds appear particularly interesting, not only for the possible applications in the field of catalysis, but also from a synthetic and structural point of view. In fact, the compounds of Formula (I) according to the present invention allow to overcome one of the technical problems that the known compounds did not allow to overcome. In fact, for example in analogous structures, due to the existence of a rapid keto-enol equilibrium in which the prevailing tautomer is, generally, the ketone, the enol form, i.e. the diol as represented in General Formula (I), with the hydroxyl groups in a position adjacent to the interanular bond, is not stable, with the equilibrium mainly shifted in favor of the ketone form. The ketone form, due to its structural nature, cannot have the same binding function as its corresponding enol form and, consequently, cannot be used with satisfactory results, for example in organic or organometallic enantioselective catalysis.

Un vantaggio rappresentato dai composti secondo l’invenzione, rispetto ai composti secondo la tecnica nota, è dato dal fatto che, dal momento che la posizione dell’equilibrio cheto/enolico è fortemente influenzata dai sostituenti, nel caso dei composti secondo l’invenzione, viene indirizzata verso la forma enolica grazie alla presenza dell’anello eterociclico aromatico, eventualmente benzocondensato, ed eventualmente con l’introduzione di gruppi elettronattrattori, in grado di delocalizzare la carica a favore della forma enolica. An advantage represented by the compounds according to the invention, with respect to the compounds according to the known art, is given by the fact that, since the position of the keto / enol equilibrium is strongly influenced by the substituents, in the case of the compounds according to the invention, it is directed towards the enol form thanks to the presence of the aromatic heterocyclic ring, possibly benzocondensed, and possibly with the introduction of electron-withdrawing groups, able to delocalize the charge in favor of the enol form.

Un altro aspetto che caratterizza i composti di formula (I) è legato alla stabilità configurazionale, non particolarmente elevata date le dimensione ridotte dei gruppi ossidrilici, ma che risulta aumentata grazie alle strutture realizzate e alle particolari funzionalità introdotte. Another aspect that characterizes the compounds of formula (I) is linked to the configurational stability, not particularly high given the small size of the hydroxyl groups, but which is increased thanks to the structures created and the particular functionalities introduced.

Nel caso ad esempio dei composti di Formula (IV), la funzionalizzazione dello scheletro eterociclico aromatico con i gruppi fenilici, presenta un duplice vantaggio: da un lato consente di aumentare l’ingombro sterico attorno al legame interanulare e, di conseguenza, la stabilità configurazionale, dall’altro fa sì che la forma enolica sia favorita a causa dell’estesa coniugazione dei legami. In the case, for example, of the compounds of Formula (IV), the functionalization of the aromatic heterocyclic skeleton with the phenyl groups, has a double advantage: on the one hand, it allows to increase the steric hindrance around the interanular bond and, consequently, the configurational stability. , on the other hand, it causes the enol form to be favored due to the extensive conjugation of the bonds.

Il composto di Formula (V) è semplice da un punto di vista sintetico, rappresentando così un prodotto vantaggioso sia dal punto di vista industriale che economico. Inoltre, il suo studio ha contribuito a definire i requisiti strutturali necessari per favorire il tautomero enolico, mettendo in evidenza la necessità o meno di funzionalizzare lo scheletro atropoisomerico con sostituenti in grado di contribuire alla coniugazione della molecola. The compound of Formula (V) is simple from a synthetic point of view, thus representing an advantageous product both from an industrial and an economic point of view. Furthermore, his study helped to define the structural requirements necessary to favor the enol tautomer, highlighting the need or not to functionalize the atropoisomeric skeleton with substituents capable of contributing to the conjugation of the molecule.

I composti di Formula (I) sono stati trasformati nei corrispondenti acidi fosforici per valutare la loro attitudine ad essere impiegati come catalizzatori organici, nell’ambito della catalisi organica. Inoltre, la trasformazione dei composti di Formula (I) secondo l’invenzione nei corrispondenti acidi fosforici è interessante anche per il fatto che offre un’alternativa di impiego, qualora i composti di Formula (I) non si rivelino configurazionalmente stabili, essendo in grado di garantire un’elevata rigidità al sistema. The compounds of Formula (I) were transformed into the corresponding phosphoric acids to evaluate their aptitude to be used as organic catalysts, in the context of organic catalysis. Furthermore, the transformation of the compounds of Formula (I) according to the invention into the corresponding phosphoric acids is also interesting for the fact that it offers an alternative use, if the compounds of Formula (I) do not prove to be configurationally stable, being able to guarantee high rigidity to the system.

Ogni isomero, conformero o miscela di isomeri e conformeri come qui definiti sono oggetto della presente invenzione. Each isomer, conformer or mixture of isomers and conformers as defined herein are the object of the present invention.

L’invenzione sarà ora illustrata a mezzo di esempi, a scopo non limitativo. The invention will now be illustrated by means of examples, for non-limiting purposes.

Sezione sperimentale Experimental section

APPARATO SPERIMENTALE EXPERIMENTAL APPARATUS

I punti di fusione sono stati misurati mediante apparecchiature Büchi B-540. The melting points were measured using Büchi B-540 equipment.

Gli spettri di massa EI sono registrati con un apparecchio VG 7070EQ-HF. The EI mass spectra are recorded with a VG 7070EQ-HF apparatus.

Gli spettri NMR di tutti i prodotti sintetizzati sono stati registrati utilizzando gli spettrometri con Brucker FT 300 e Brucker AMX 300 ed utilizzando CDCl3come solvente.Gli spostamenti chimici sono riportati in ppm. NMR spectra of all synthesized products were recorded using spectrometers with Brucker FT 300 and Brucker AMX 300 and using CDCl3 as solvent. Chemical shifts are reported in ppm.

La molteplicità dei segnali NMR è così indicata: The multiplicity of NMR signals is indicated as follows:

s= singoletto s = singlet

bs= singoletto allargato bs = enlarged singlet

d= doppietto d = doublet

t= tripletto t = triplet

q= quartetto q = quartet

qn= quintetto qn = quintet

m=multipletto m = multiplet

I punti di fusione sono stati misurati mediante apparecchiatura Büchi B-540. The melting points were measured using Büchi B-540 equipment.

I valori del potere ottico rotatorio sono stati registrati con uno strumento Perkin Elmer 241 utilizzando celle di lunghezza 10 cm e capacità 5 mL. Le misure sono state effettuate a temperature variabili tra i 20 e 25°C. La radiazione luminosa utilizzata per la misura è la riga D del sodio (λ = 589 nm). The optical rotation values were recorded with a Perkin Elmer 241 instrument using cells of 10 cm length and 5 mL capacity. The measurements were carried out at temperatures ranging between 20 and 25 ° C. The light radiation used for the measurement is the sodium D line (λ = 589 nm).

Le reazioni e le purificazioni cromatografiche sono state seguite per TLC su lastrine di gel di silice supportate su alluminio. Come rivelatori sono state utilizzate lampade UV. The reactions and chromatographic purifications were followed by TLC on aluminum-supported silica gel plates. UV lamps were used as detectors.

Le purificazioni sono state eseguite sia per cromatografia flash (secondo la procedura di Still) utilizzando come fase stazionaria un gel di silice 230-400 mesh (SIGMA-ALDRICH), sia per cromatografia gravimetrica utilizzando gel di silice di 0,063-0,2 mm. The purifications were performed both by flash chromatography (according to Still's procedure) using a 230-400 mesh silica gel (SIGMA-ALDRICH) as the stationary phase, and by gravimetric chromatography using 0.063-0.2 mm silica gel.

I solventi anidri utilizzati sono commercialmente disponibili, conservati su setacci molecolari e sotto atmosfera inerte. The anhydrous solvents used are commercially available, stored on molecular sieves and under an inert atmosphere.

Le fasi organiche sono state anidrificate con Na2SO4anidro. The organic phases were dried with anhydrous Na2SO4.

La rimozione dei solventi è stata eseguita per evaporazione con rotavapor e successivamente in pompa ad alto vuoto (0,1-0,005 mmHg). The removal of the solvents was carried out by evaporation with a rotavapor and subsequently in a high vacuum pump (0.1-0.005 mmHg).

PRIMA STRATEGIA DI SINTESI DEL 2,2’,5,5’-TETRAFENIL-3-3’-BITIOFEN-4,4’-DIOLO (Formula IV) FIRST SYNTHESIS STRATEGY OF 2.2 ', 5.5'-TETRAFENIL-3-3-BITHIOFEN-4.4'-DIOL (Formula IV)

SINTESI del 3-metossi-2,5-difeniltiofene SUMMARY of 3-methoxy-2,5-diphenylthiophene

Procedimento Method

Il metossido di sodio è stato preparato dissolvendo sodio metallico ,in atmosfera inerte e a piccole porzioni, in metanolo anidro e completando la dissoluzione per riscaldamento a 110°; il solvente è stato parzialmente evaporato a pressione ridotta ed è stato ottenuto un solido bianco in sospensione nel metanolo, il quale è stato omogeneizzato con l’aggiunta della DMF e alla soluzione risultante sono stati aggiunti il 3-bromo-2,5-difeniltiofene e il catalizzatore. Dopo 0.5 h il grezzo di reazione è stato filtrato su celite per eliminare il catalizzatore e la torta lavata con esano. Il filtrato è stato diluito con acqua e sono state separate le fasi,e la fase acquosa è stata estratta 2 volte con esano. Le fasi organiche riunite sono state anidrificate e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta a dare un liquido viscoso di colore bruno. Sodium methoxide was prepared by dissolving metallic sodium, in an inert atmosphere and in small portions, in anhydrous methanol and completing the dissolution by heating to 110 °; the solvent was partially evaporated under reduced pressure and a white solid was obtained in suspension in methanol, which was homogenized with the addition of DMF and 3-bromo-2,5-diphenylthiophene was added to the resulting solution and the catalyst. After 0.5 h the reaction crude was filtered on celite to eliminate the catalyst and the cake washed with hexane. The filtrate was diluted with water and the phases were separated, and the aqueous phase was extracted twice with hexane. The combined organic phases were dried and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a viscous brown liquid.

Purificazione Purification

Il prodotto è stato purificato per cromatografica gravimetrica utilizzando come eluente esano/DCM in rapporto 8/2 a dare il 3-metossi-2,5-difeniltiofene come solido cristallino giallo chiaro (resa 90 %). The product was purified by gravimetric chromatography using hexane / DCM in the 8/2 ratio as eluent to give 3-methoxy-2,5-diphenylthiophene as a light yellow crystalline solid (yield 90%).

<1>H-NMR δ = 3.99 (s, 3H), 7.204 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J (H,H) = 6.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J (H,H) = 7.2 Hz), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.65 (d, 2H, J (H,H) = 7.8 Hz), 7,81 (d, 2H, J (H,H) = 7.8 Hz). <1> H-NMR δ = 3.99 (s, 3H), 7.204 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J (H, H) = 6.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J (H, H ) = 7.2 Hz), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.65 (d, 2H, J (H, H) = 7.8 Hz), 7.81 (d, 2H, J (H, H) = 7.8 Hz) .

SINTESI del 2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofen-4,4’-dimetossi SYNTHESIS of 2.2 ', 5.5'-tetraphenyl-3,3'-bitiofen-4,4'-dimethoxy

Procedimento Method

In un ambiente di reazione mantenuto sotto atmosfera di Argon,una soluzione di n-BuLi 1.6M è stata gocciolata sotto vigorosa agitazione in una soluzione di 2,5-difenil-3-metossitiofene e TMEDA in THF anidro ad una velocità tale da mantenere la temperatura intorno agli 0°C. Trascorsa mezz’ora è stato aggiunto rapidamente CuCl2anidro alla temperatura di 10°C e la miscela di reazione è stata scaldata a una temperatura di 37°C sotto agitazione per 20 ore. Il THF è stato evaporato a pressione ridotta e il residuo diluito con CH2Cl2e trattato con una soluzione al 5% di HCl. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2; le fasi organiche riunite sono state lavata con acqua e con una soluzione satura di NaHCO3.In a reaction environment maintained under an Argon atmosphere, a solution of n-BuLi 1.6M was dropped under vigorous stirring in a solution of 2,5-diphenyl-3-methoxythiophene and TMEDA in anhydrous THF at a rate such as to maintain the temperature around 0 ° C. After half an hour, CuCl2anhydro was quickly added at a temperature of 10 ° C and the reaction mixture was heated to a temperature of 37 ° C under stirring for 20 hours. The THF was evaporated under reduced pressure and the residue diluted with CH2Cl2 and treated with a 5% solution of HCl. The aqueous phase was extracted with CH2Cl2; the combined organic phases were washed with water and a saturated solution of NaHCO3.

Purificazione Purification

Il prodotto è stato purificato tramite cromatografia flash utilizzando come eluente esano/DCM in rapporto 8/2. Le frazioni di testa riunite e private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il 3-metossi-2,5-difeniltiofene; le frazione successive riunite e private del solvente hanno fornito il 2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofen-4,4’-dimetossi come solido giallino che viene ulteriormente purificato per trituramento con esano a dare un solido bianco (resa 45 %). The product was purified by flash chromatography using hexane / DCM in 8/2 ratio as eluent. The overhead fractions combined and deprived of the solvent under reduced pressure gave 3-methoxy-2,5-diphenylthiophene; the subsequent fractions combined and deprived of the solvent gave 2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophen-4,4'-dimethoxy as a yellowish solid which is further purified by trituration with hexane to give a white solid (yield 45%).

Punto di fusione = 148°C Melting point = 148 ° C

<1>H-NMR δ = 3.52 (s, 6H), 7.29-7.18 (m, 12H), 7.42 (t, 4H, J (H,H) =7.5 Hz), 7.81 (d, 4H, J (H,H) = 7.2 Hz). <1> H-NMR δ = 3.52 (s, 6H), 7.29-7.18 (m, 12H), 7.42 (t, 4H, J (H, H) = 7.5 Hz), 7.81 (d, 4H, J (H , H) = 7.2 Hz).

<13>C-NMR δ = 152.71 (2C), 137.73 (2C), 134.49 (2C), 133 (2C), 128 (10C), 127(10C), 126,96 (2C), 125,93 (2C), 60.51 (2C). <13> C-NMR δ = 152.71 (2C), 137.73 (2C), 134.49 (2C), 133 (2C), 128 (10C), 127 (10C), 126.96 (2C), 125.93 (2C ), 60.51 (2C).

Ms (EI) = 530 (M+) Ms (EI) = 530 (M +)

SINTESI del 2,2’,5,5’-tetrafenil-3-3’-bitiofen-4,4’-diolo (Formula IV) SYNTHESIS of 2.2 ', 5.5'-tetraphenyl-3-3'-bithiophen-4,4'-diol (Formula IV)

Procedimento Method

BBr3è stato aggiunto a temperatura ambiente e in atmosfera inerte a una soluzione di 3,3’-bitiofen-4,4’-dimetossi in CH2Cl2anidro. Dopo due ore è stata aggiunta l’H2O e la miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione per mezz’ora così da idrolizzare l’eccesso del reagente e il derivato intermedio boronico. BBr3 was added at room temperature and in an inert atmosphere to a solution of 3,3'-bithiophen-4,4'-dimethoxy in CH2Cl2 anhydrous. After two hours, the H2O was added and the reaction mixture was left under stirring for half an hour in order to hydrolyze the excess of the reagent and the intermediate boronic derivative.

Purificazione Purification

Il prodotto è stato purificato attraverso cromatografia flash utilizzando come eluente esano/DCM in rapporto 1/1. È possibile purificare il grezzo anche per semplice trituramento con esano (resa quantitativa). The product was purified by flash chromatography using hexane / DCM in the ratio 1/1 as eluent. It is also possible to purify the crude by simple trituration with hexane (quantitative yield).

Punto di fusione = 165°C Melting point = 165 ° C

<1>H-NMR (acetone d6) δ = 7.24-7.21 (m, 8H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.44-7.34 (t, 4H, J(H,H) = 7.5 Hz), 7.90 (d, 4H, J (H,H)= 7.5 Hz), 8.39 (s, 1H). <1> H-NMR (acetone d6) δ = 7.24-7.21 (m, 8H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.44-7.34 (t, 4H, J (H, H) = 7.5 Hz), 7.90 (d, 4H, J (H, H) = 7.5 Hz), 8.39 (s, 1H).

<13>C-NMR δ = 146.87 (2C), 138.43 (2C), 132.53 (2C), 132,93 (2C), 129 (10C), 127(10C), 121,74 (2C), 118,67 (2C). <13> C-NMR δ = 146.87 (2C), 138.43 (2C), 132.53 (2C), 132.93 (2C), 129 (10C), 127 (10C), 121.74 (2C), 118.67 (2C).

Ms (EI) = 502 (M+) Ms (EI) = 502 (M +)

SECONDA STRATEGIA DI SINTESI DEL 2,2’,5,5’-TETRAFENIL-3,3’-BITIOFEN-4,4’-DIOLO (Formula IV) SECOND SYNTHESIS STRATEGY OF 2.2 ', 5.5'-TETRAFENIL-3,3'-BITHIOFEN-4,4'-DIOL (Formula IV)

SINTESI del 2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene SUMMARY of 2.2 ', 5.5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene

Procedimento Method

In un ambiente di reazione mantenuto sotto atmosfera di N2,una soluzione di n-BuLi 1.6 M è stata gocciolata sotto agitazione in una soluzione di 2,5-difenil-3-bromotiofene in Et2O anidro ad una velocità tale da mantenere la temperatura sotto i -65 °C. Trascorsa mezz’ora è stato aggiunto rapidamente CuCl2anidro. La miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione per 20 ore, quindi è stato evaporato l’etere e il grezzo trattato con una soluzione al 5% di HCl e la fase acquosa estratta più volte con CH2Cl2; le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e poi con una soluzione satura di NaHCO3.In a reaction environment maintained under an N2 atmosphere, a solution of 1.6 M n-BuLi was dropped under stirring in a solution of 2,5-diphenyl-3-bromothiophene in anhydrous Et2O at a rate such as to maintain the temperature below -65 ° C. After half an hour, CuCl2anidro was quickly added. The reaction mixture was left at room temperature under stirring for 20 hours, then the ether and the crude treated with a 5% solution of HCl and the aqueous phase extracted several times with CH2Cl2 were evaporated; the combined organic phases were washed with water and then with a saturated solution of NaHCO3.

Purificazione Purification

La purificazione è stata effettuata tramite cromatografia gravimetrica utilizzando come eluente esano. Le frazioni di testa riunite e private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il 2,5-difeniltiofene, mentre dalle frazioni intermedie è stato isolato il 2,5-difenil-3-bromotiofene non reagito. Il 2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene è stato isolato nella terza frazione come un solido bianco (Resa 53%). Purification was carried out by gravimetric chromatography using hexane as eluent. The overhead fractions combined and deprived of the solvent at reduced pressure gave 2,5-diphenylthiophene, while the unreacted 2,5-diphenyl-3-bromothiophene was isolated from the intermediate fractions. The 2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene was isolated in the third fraction as a white solid (yield 53%).

Caratterizzazione Characterization

<1>H NMR (DMSO) δ = 7.66-7.63 (d, 4H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.48 (s, 2H), 7.48-7.43 (t, 4H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.32-7.30 (d, 2H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.18-7.11 (m, 10H). <1> H NMR (DMSO) δ = 7.66-7.63 (d, 4H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.48 (s, 2H), 7.48-7.43 (t, 4H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.32-7.30 (d, 2H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.18-7.11 (m, 10H).

SINTESI del 4-4’-dibromo-2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene SUMMARY of 4-4'-dibromo-2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene

Procedimento Method

N-bromosuccinimmide cristallizzata di fresco è stata aggiunta ad una soluzione di 2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene in CHCl3e CH3COOH. La sospensione viene lasciata sotto agitazione a riflusso per 20 ore. Il grezzo di reazione è stato quindi trattato con una soluzione satura di Na2S2O5, quindi con una soluzione satura di NaHCO3e successivamente con una soluzione di NaOH al 5%. La fase acquosa è stata ulteriormente estratta con CH2Cl2. Freshly crystallized N-bromosuccinimide was added to a solution of 2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene in CHCl3e CH3COOH. The suspension is left under reflux stirring for 20 hours. The reaction crude was then treated with a saturated solution of Na2S2O5, then with a saturated solution of NaHCO3 and subsequently with a 5% NaOH solution. The aqueous phase was further extracted with CH2Cl2.

Purificazione Purification

Il prodotto è stato purificato tramite cromatografia gravimetrica su gel di silice utilizzando come eluente esano/CH2Cl29.5:05 (Resa 75 %). The product was purified by gravimetric chromatography on silica gel using hexane / CH2Cl29.5: 05 as eluent (yield 75%).

Caratterizzazione Characterization

<1>H NMR δ = 7.80-7.78 (d, 4H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.49-7.47 (t, 2H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.42-7.40 (d, 4H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.23-7.09 (m, 10H). MS (EI): 629 (M<+>). <1> H NMR δ = 7.80-7.78 (d, 4H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.49-7.47 (t, 2H, <3> J (H, H) = 6 Hz) , 7.42-7.40 (d, 4H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.23-7.09 (m, 10H). MS (EI): 629 (M <+>).

SINTESI del 4,4’-dimetossi-2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene SYNTHESIS of 4,4'-dimethoxy-2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene

Procedimento Method

Il metossido di sodio è stato preparato dissolvendo sodio metallico ,in atmosfera inerte e a piccole porzioni, in metanolo anidro e completando la dissoluzione per riscaldamento a 110°; il solvente è stato parzialmente evaporato a pressione ridotta ed è stato ottenuto un solido bianco in sospensione nel metanolo, il quale è stato omogeneizzato con l’aggiunta della DMF e alla soluzione risultante sono stati aggiunti il 4-4’-dibromo-2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene e il catalizzatore. Dopo 0.5 h il grezzo di reazione è stato filtrato su celite per eliminare il catalizzatore e la torta lavata con esano. Il filtrato è stato diluito con acqua e sono state separate le fasi,e la fase acquosa è stata estratta 2 volte con esano. Le fasi organiche riunite sono state anidrificate e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta a dare un liquido viscoso di colore bruno. Sodium methoxide was prepared by dissolving metallic sodium, in an inert atmosphere and in small portions, in anhydrous methanol and completing the dissolution by heating to 110 °; the solvent was partially evaporated under reduced pressure and a white solid was obtained in suspension in methanol, which was homogenized by adding DMF and 4-4'-dibromo-2,2 were added to the resulting solution ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene and the catalyst. After 0.5 h the reaction crude was filtered on celite to eliminate the catalyst and the cake washed with hexane. The filtrate was diluted with water and the phases were separated, and the aqueous phase was extracted twice with hexane. The combined organic phases were dried and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a viscous brown liquid.

Purificazione Purification

Il prodotto è stato purificato tramite cromatografia flash usando come eluente esano/DCM in rapporto 8/2. Le frazoni di testa riunite private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il 4-metossi-2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene. Le frazioni successive private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il 4,4’-dimetossi-2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene. The product was purified by flash chromatography using hexane / DCM in 8/2 ratio as eluent. The combined head fractions deprived of the solvent at reduced pressure provided 4-methoxy-2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene. The subsequent fractions deprived of the solvent at reduced pressure provided 4,4'-dimethoxy-2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene.

Resa e caratterizzazione Yield and characterization

15a (50%) 15a (50%)

<1>H-NMR δ = 3.53 (s, 3H), 7.24-7.13 (m, 12H), 7.29-7.34 (t, 2H, J (H,H) =7.5 Hz), 7.39-7-45 (t, 2H, J (H,H) = 7.2 Hz), 7.64-7.68 (d, 2H, J (H,H) = 5.1 Hz), 7.77-7.81 (d, 2H, J (H,H) = 8.1 Hz) <1> H-NMR δ = 3.53 (s, 3H), 7.24-7.13 (m, 12H), 7.29-7.34 (t, 2H, J (H, H) = 7.5 Hz), 7.39-7-45 (t , 2H, J (H, H) = 7.2 Hz), 7.64-7.68 (d, 2H, J (H, H) = 5.1 Hz), 7.77-7.81 (d, 2H, J (H, H) = 8.1 Hz )

6a (50%) 6a (50%)

Punto di fusione = 148°C Melting point = 148 ° C

Ms (EI) = 530 (M+) Ms (EI) = 530 (M +)

SINTESI del 2,2’-5,5’-tetrafenil-3-3’-bitiofen-4,4’-diolo (Formula IV) SYNTHESIS of 2,2'-5,5'-tetraphenyl-3-3'-bitiofen-4,4'-diol (Formula IV)

Procedimento Method

Una soluzione 1,6M di n-BuLi è stata aggiunta al 4-4’-dibromo-2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofene in etere sotto atmosfera inerte a -70°C. Terminata l’aggiunta la reazione è stata lasciata sotto agitazione per mezz’ora e successivamente è stato aggiunto il trietilborato. La miscela è stata lasciata a -70° e sotto agitazione per 4 h. La miscela di reazione è stata portata a temperatura ambiente ed è stata aggiunta una soluzione al 10% goccia a goccia di H2O2.Terminata l’aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1 h e poi raffreddata. Sodio metabisolfito è stato aggiunto per ridurre l’ H2O2non reagita; sono state separate le fasi e la fase acquosa è stata estratta due volte con etere. A 1.6M solution of n-BuLi was added to 4-4'-dibromo-2,2 ', 5,5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophene in ether under an inert atmosphere at -70 ° C. Once the addition was complete, the reaction was left under stirring for half an hour and then the triethylborate was added. The mixture was left at -70 ° and under stirring for 4 h. The reaction mixture was brought to room temperature and a 10% solution of H2O2 was added drop by drop. After the addition, the reaction mixture was heated under reflux for 1 h and then cooled. Sodium metabisulfite was added to reduce unreacted H2O2; the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ether.

Purificazione e resa Purification and surrender

Il prodotto è stato purificato tramite cromatografia flash utilizzando come eluente esano/DCM in rapporto 1/1. Le frazioni finali riunite e private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il prodotto desiderato con una resa del 25%. The product was purified by flash chromatography using hexane / DCM in the ratio 1/1 as eluent. The final fractions pooled and solvent-free under reduced pressure gave the desired product with a yield of 25%.

SINTESI del 3,4-dibromo-2,5-difeniltiofene SYNTHESIS of 3,4-dibromo-2,5-diphenylthiophene

Procedimento Method

L’acido fenilboronico è stato aggiunto sotto agitazione e sotto azoto in un sistema bifasico costituito da THF deossigenato e da una soluzione di sodio carbonato al 20% wt . Il tetrabromotiofene e il palladio(tetrakis) sono stati aggiunti e la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso a 90°C per 24 ore. Si evapora il THF a pressione ridotta, si diluisce con CH2Cl2e si separano le fasi. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e una soluzione di salamoia. Phenylboronic acid was added under stirring and under nitrogen in a biphasic system consisting of deoxygenated THF and a 20% wt sodium carbonate solution. Tetrabromothiophene and palladium (tetrakis) were added and the reaction mixture was refluxed at 90 ° C for 24 hours. The THF is evaporated under reduced pressure, diluted with CH2Cl2 and the phases are separated. The combined organic phases are washed with water and a brine solution.

Purificazione Purification

Il grezzo è stato purificato tramite colonna gravimetrica usando come eluente esano/DCM in rapporto 9/1 (Resa 70 %). The crude was purified by a gravimetric column using hexane / DCM in the ratio 9/1 (yield 70%) as eluent.

Caratterizzazione Characterization

<1>H-NMR δ = 7.47-7.55 (m, 6H), 7.72-7.74 (d, 4H, J (H,H) = 6 Hz). <1> H-NMR δ = 7.47-7.55 (m, 6H), 7.72-7.74 (d, 4H, J (H, H) = 6 Hz).

Ms (EI) = 394 (M+) Ms (EI) = 394 (M +)

Procedimento Method

In un ambiente di reazione mantenuto sotto atmosfera di N2,una soluzione di BuLi 1.6 M è stata gocciolata sotto agitazione in una soluzione di 2,5-difenil-3,4-dibromotiofene in Et2O anidro ad una velocità tale da mantenere la temperatura sotto i -50 °C. Il reagente a -50°C non si scoglie e rimane in sospensione, ma dopo l’aggiunta del BuLi la reazione diventa giallo limpido. Trascorsa mezz’ora è stato aggiunto rapidamente CuCl2anidro. La miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione per 20 ore, quindi è stato evaporato l’etere e il grezzo trattato con una soluzione al 5% di HCl e la fase acquosa estratta con CH2Cl2; le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e poi con una soluzione satura di NaHCO3In a reaction environment maintained under an N2 atmosphere, a 1.6 M BuLi solution was dropped under stirring in a solution of 2,5-diphenyl-3,4-dibromothiophene in anhydrous Et2O at a rate such as to maintain the temperature below -50 ° C. The reagent at -50 ° C does not dissolve and remains in suspension, but after the addition of BuLi the reaction becomes clear yellow. After half an hour, CuCl2anidro was quickly added. The reaction mixture was left at room temperature under stirring for 20 hours, then the ether and the crude treated with a 5% solution of HCl and the aqueous phase extracted with CH2Cl2 were evaporated; the combined organic phases were washed with water and then with a saturated solution of NaHCO3

Purificazione resa e caratterizzazione Yield purification and characterization

Il prodotto è stato purificato tramite cromatografia utilizzando come eluente esano/DCM in rapporto 8,5/1,5. Le frazioni iniziali riunite e private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il 3-bromo-2,5-difeniltiofene; le frazioni finali riunite e private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il prodotto di accoppiamento desiderato 13a con una resa del 30%. The product was purified by chromatography using hexane / DCM in ratio 8.5 / 1.5 as eluent. The initial fractions combined and deprived of the solvent at reduced pressure gave 3-bromo-2,5-diphenylthiophene; the final fractions combined and deprived of the solvent at reduced pressure gave the desired coupling product 13a with a yield of 30%.

<1>H-NMR δ = 7.80-7.78 (d, 4H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.49-7.47 (t, 2H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.42-7.40 (d, 4H,<3>J (H,H) = 6 Hz), 7.23-7.09 (m, 10H). MS (EI): 629 (M<+>). <1> H-NMR δ = 7.80-7.78 (d, 4H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.49-7.47 (t, 2H, <3> J (H, H) = 6 Hz ), 7.42-7.40 (d, 4H, <3> J (H, H) = 6 Hz), 7.23-7.09 (m, 10H). MS (EI): 629 (M <+>).

SINTESI DEL 4,4’-DIIDROSSI-2,2’,5,5’-TETRAMETIL-3-3’-BITIOFENE (Formula V) SYNTHESIS OF 4,4'-DIHYDROXY-2,2 ', 5,5'-TETRAMETHYL-3-3-BITHIOPHENE (Formula V)

Procedimento Method

Il t-BuLi è stato messo nel pallone di reazione e la temperatura è stata portata a -30°C; è stato gocciolato il 3-bromo-2,5-dimetiltiofene solubilizzato in etere etilico. Dopo 0,5 h dal termine del gocciolamento la temperatura è stata abbassata fino a -60°C ed è stato aggiunto il CuCl2. La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione vigorosa tutta la notte e poi è stata portata lentamente a temperatura ambiente. È stato aggiunto HCl 6N e sono state separate le fasi, le fasi acquose sono state estratte con diclorometano, le fasi organiche riunite sono state filtrate su celite. The t-BuLi was placed in the reaction flask and the temperature was brought to -30 ° C; 3-bromo-2,5-dimethylthiophene solubilized in ethyl ether was dropped. After 0.5 h from the end of the dripping, the temperature was lowered to -60 ° C and CuCl2 was added. The reaction mixture was left under vigorous stirring overnight and then slowly brought to room temperature. 6N HCl was added and the phases were separated, the aqueous phases were extracted with dichloromethane, the combined organic phases were filtered on celite.

Purificazione Purification

Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia utilizzando come eluente esano (Resa 67 %). The crude was purified by chromatography using hexane as eluent (yield 67%).

Caratterizzazione Characterization

<1>H-NMR δ = 2.33 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 6.59 (s, 2H). <1> H-NMR δ = 2.33 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 6.59 (s, 2H).

SINTESI del 4,4’-dibromo-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-bitiofene SYNTHESIS of 4,4'-dibromo-2,2 ', 5,5'-tetramethyl-3,3'-bithiophene

Procedimento Method

L’NBS e l’idrochinone sono stati aggiunti a una soluzione di 4,4’-dibromo-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-bitiofene in CH3Cl:CH3COOH 1:1 a 0°C. La reazione è stata lasciata sotto agitazione per 20 h e poi è stata aggiunta l’acqua (10 ml) e il diclorometano (10 ml). NBS and hydroquinone were added to a solution of 4,4'-dibromo-2,2 ', 5,5'-tetramethyl-3,3'-bithiophene in CH3Cl: CH3COOH 1: 1 at 0 ° C . The reaction was left under stirring for 20 h and then water (10 ml) and dichloromethane (10 ml) were added.

Purificazione Purification

Il prodotto è stato purificato per filtrazione con colonna su gel di silice utilizzando esano come eluente (Resa 70%). The product was purified by column filtration on silica gel using hexane as eluent (yield 70%).

Caratterizzazione Characterization

<1>H-NMR δ = 2.22 (s, 6H), 2.41 (s, 6H) <1> H-NMR δ = 2.22 (s, 6H), 2.41 (s, 6H)

SINTESI del 2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-bitiofen-4,4’-diolo (FormulaV) SYNTHESIS of 2.2 ', 5.5'-tetramethyl-3,3'-bitiofen-4,4'-diol (Formula V)

Procedimento Method

Il t-BuLi è stato gocciolato a -40°C a una soluzione di 4,4’-dibromo-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-bitiofene in etere; la miscela di reazione è stata portata a temperatura ambiente e dopo 30 minuti è stato gocciolato il trietilborato. La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 h; è stata aggiunta la H2O210% ed è stata portata a riflusso per 1,5 h. The t-BuLi was dropped at -40 ° C in a solution of 4,4'-dibromo-2,2 ', 5,5'-tetramethyl-3,3'-bithiophene in ether; the reaction mixture was brought to room temperature and after 30 minutes the triethylborate was dropped. The reaction mixture was left under stirring at room temperature for 4 h; H2O210% was added and refluxed for 1.5 h.

Una volta separate le fasi la fase acquosa è stata estratta con etere e la fase organica lavorata con una soluzione di sodio metabisolfito. Once the phases were separated, the aqueous phase was extracted with ether and the organic phase worked with a sodium metabisulphite solution.

Purificazione Purification

il grezzo è stato purificato tramite colonna cromatografica utilizzando come elunete DCM/MeOH in rapporto 9,5/0,5 (Resa quantitativa). the crude was purified by a chromatographic column using DCM / MeOH as elunete in a ratio of 9.5 / 0.5 (Quantitative yield).

Caratterizzazione Characterization

Il prodotto è di difficile caratterizzazione per spettroscopia<1>H-NMR per la presenza di diversi tautomeri. The product is difficult to characterize by <1> H-NMR spectroscopy due to the presence of different tautomers.

MS<+>= 254 MS <+> = 254

SINTESI DEL 2,2’,5,5’-TETRAFENIL-3,3’-BITIOFENIL-4,4’-DIIL IDROGENO SUMMARY OF 2.2 ', 5.5'-TETRAFENIL-3,3'-BITHIOFENIL-4,4'-DIIL HYDROGEN

FOSFATO PHOSPHATE

Procedimento e purificazione Process and purification

POCl3è stato gocciolato in una soluzione di 4a in piridina a temperatura ambiente e sotto agitazione e la soluzione risultante è stata scaldata a 60°C per 2 h. Un campione è stato privato del solvente a pressione ridotta a dare un solido che è stato caratterizzato per via spettroscopica (<31>P NMR δ = 3,37 (s) ; MS: 582) che corrisponde al cloruro di BTPPA. Acqua è stata aggiunta alla miscela di reazione a 60°C e la sospensione bifasica è stata lasciata sotto agitazione per 2 h. La miscela di reazione è stata diluita con CH2Cl2e la Py è stata estratta come cloroidrato con una soluzione acquosa di HCl 1N. Le fasi organiche riunite e private del solvente a pressione ridotta hanno fornito il 2,2’,5,5’-tetrafenil-3,3’-bitiofenil-4,4’-diil idrogeno fosfato (Resa quantitativa). POCl3 was dropped in a solution of 4a in pyridine at room temperature and under stirring and the resulting solution was heated at 60 ° C for 2 h. A sample was deprived of the solvent at reduced pressure to give a solid which was characterized by spectroscopy (<31> P NMR δ = 3.37 (s); MS: 582) which corresponds to BTPPA chloride. Water was added to the reaction mixture at 60 ° C and the biphasic suspension was left under stirring for 2 h. The reaction mixture was diluted with CH2Cl2 and the Py was extracted as hydrochloride with an aqueous solution of 1N HCl. The organic phases combined and deprived of the solvent at reduced pressure provided 2.2 ', 5.5'-tetraphenyl-3,3'-bithiophenyl-4,4'-diyl hydrogen phosphate (Quantitative yield).

Caratterizzazione Characterization

<1>H-NMR (d6acetone) δ = 6.88-6.86 (d, 4H, J (H,H) = 6 Hz), 7.07-6.98 (m, 6H), 7.30-7.26 (d, 2H, J (H,H) = 9 Hz), 7.41-7.36 (t, 4H, J (H,H) = 9 Hz), 7.84 (d, 4H, J (H,H) = 9 Hz). <1> H-NMR (d6acetone) δ = 6.88-6.86 (d, 4H, J (H, H) = 6 Hz), 7.07-6.98 (m, 6H), 7.30-7.26 (d, 2H, J (H , H) = 9 Hz), 7.41-7.36 (t, 4H, J (H, H) = 9 Hz), 7.84 (d, 4H, J (H, H) = 9 Hz).

<31>P-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = -3,22 <31> P-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = -3.22

MS (EI): 564(M<+>). MS (EI): 564 (M <+>).

Claims

CLAIMS 1. Composed of fonnula (I)

FORMULA (I) in which: - the ring represents the radical of an aromatic heterocyclic ring - R, RlsR2 and R3 can be the same or different from each other and are chosen from: H, linear or branched Cj-C8 alkyl, substituted or unsubstituted, phenyl, optionally substituted, aromatic heterocyclic ring or the ring represents the radical of an aromatic heterocyclic ring - R and Ri, R2 and R3 taken in pairs, represent an aromatic ring condensed to said heterocyclic ring.

2. Compound according to claim 1, characterized in that said aromatic heterocyclic ring is selected from ρϊιτοΐο, furan, thiophene, oxazole, imidazole.

3. Compound according to claim 1, characterized in that said aromatic ring condensed to said heterocyclic ring is selected from indole, benzofuran, benzothiophene, benzoimidazole.

4. Compound according to claim 1, characterized in that at least two of said substituents R, Ri, R2 and R3 are different from hydrogen.

5. Compound according to claim 4, characterized in that all four said substituents R, Ri, R2 and R3 are selected other than hydrogen.

6. Compound according to claim 1, characterized in that said R, RlsR2 and R3 are equal to each other and selected as phenyl, possibly substituted

FORMULA (ΠΙ)

7. Compound according to claim 1, characterized in that said heterocyclic ring is chosen equal to thiophene, said R, RlaR2 and R3 are equal to each other, different from hydrogen and all selected equal to phenyl

FORMULA (IV)

8. Compound according to claim 1, characterized in that said aromatic heterocyclic ring is chosen equal to thiophene, said R, Ri, R2 and R3 are equal to each other, different from hydrogen and all chosen equal to methyl

FORMULA (V)

9. Compound according to claim 1, characterized in that said aromatic heterocyclic ring is chosen equal to thiophene and said R, Ri, R2 and R3 taken in pairs, represent an aromatic ring condensed to said heterocyclic ring which is benzothiophene

FORMULA (VI)

10. Use of the compounds of claim 1 as dural ligands in organometallic catalysis.

11. Use of the compounds of claim 1 as organic catalysts.

12. Use of the compounds of claim 1 as intermediates for the synthesis of phospho-derivatives.

13. Use according to claim 12, where said phospho-derivatives are selected from phosphites, phosphoric acids, phosphoramidites, phosphoramides.

14. Phospho-derivatives of the compounds of claim 1.

15. Phospho-derivative according to claim 14, characterized in that it is the di-phosphoric acid corresponding to the compound of Formula (IV).