ITMI20131245A1

ITMI20131245A1 - PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF LURASIDONE WITH HIGH PURITY

Info

Publication number: ITMI20131245A1
Application number: IT001245A
Authority: IT
Inventors: Marco Alpegiani; Gianluca Belogi; Jacopo Bonanomi
Original assignee: Olon Spa
Priority date: 2013-07-24
Filing date: 2013-07-24
Publication date: 2015-01-25

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: Description of the patent for industrial invention entitled:

EM/ap “PROCEDIMENTO PER LA PRODUZIONE DI LURASIDONE AD ELEVATA PUREZZA” EM / ap "PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF HIGH PURITY LURASIDONE"

L’invenzione riguarda un procedimento di produzione di Lurasidone Cloridrato ad elevata purezza. The invention relates to a high purity Lurasidone Hydrochloride production process.

Il procedimento comprende l’isolamento dell’intermedio sale di ammonio quaternario esente da impurezze che inficiano la qualità del prodotto finito. The procedure includes the isolation of the intermediate quaternary ammonium salt free from impurities that affect the quality of the finished product.

Sfondo dell’invenzione Background of the invention

Lurasidone Cloridrato (I), il cui nome chimico è 2-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]metil]cicloesil]metil]esaidro-(3aS,4R,7S,7aR)-4,7-metano-1H-isoindolo-1,3(2H)-dione, è un principio attivo ad attività antipsicotica indicato per il trattamento della schizofrenia. Lurasidone Hydrochloride (I), whose chemical name is 2 - [[(1R, 2R) -2 - [[4- (1,2-benzoisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro - (3aS, 4R, 7S, 7aR) -4,7-methane-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, is an active ingredient with antipsychotic activity indicated for the treatment of schizophrenia.

E’ una nuova entità chimica (NCE) nella classe dei derivati benzotiazolici scoperta da Dainippon Sumitomo Pharma. It is a new chemical entity (NCE) in the class of benzothiazole derivatives discovered by Dainippon Sumitomo Pharma.

La preparazione di Lurasidone Cloridrato è stata originariamente descritta in EP0464846. The preparation of Lurasidone Hydrochloride was originally described in EP0464846.

La sintesi descritta nello Schema 1 prevede: The synthesis described in Scheme 1 provides:

i) la metansolfonilazione del dialcol [(1R,2R)-1,2-bis(idrossimetil)cicloesano] (II) nel corrispondente dimesilato [(1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano] (III) i) the methanesulfonylation of dialcol [(1R, 2R) -1,2-bis (hydroxymethyl) cyclohexane] (II) in the corresponding dimesylate [(1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane] (III)

ii) la reazione del mesilato (III) con il derivato piperazinico [4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina] (IV) a dare il sale d’ammonio quaternario [4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidro-spiro[2H-isoindolo-2,1’-piperazinio]metansolfonato] (V) ii) the reaction of mesylate (III) with the piperazine derivative [4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine] (IV) to give the quaternary ammonium salt [4' - (1,2- benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate] (V)

iii) la formazione del Lurasidone base (VII) per reazione di (V) con l’immide [(3aS,4R,7S,7aR)-esaidro-4,7-metano-1H-isoindolo-1,3(2H)-dione] (VI) iii) the formation of Lurasidone base (VII) by reaction of (V) with the imide [(3aS, 4R, 7S, 7aR) -hexahydro-4,7-methane-1H-isoindole-1,3 (2H) - dione] (VI)

iv) la salificazione di (VII) a il cloridrato (I) per trattamento con soluzione alcolica di acido cloridrico (EP0464846) o soluzione acquosa di acido cloridrico (EP1652848). iv) the salification of (VII) to the hydrochloride (I) by treatment with an alcoholic solution of hydrochloric acid (EP0464846) or aqueous solution of hydrochloric acid (EP1652848).

Nel brevetto EP0464846 la conversione del dialcol (II) nel mesilato (III) viene condotta in cloroformio utilizzando mesil cloruro ad una temperatura compresa tra 0° e 5°C. Dopo lavaggi con acqua il prodotto viene precipitato con dietil etere e il prodotto isolato mediante filtrazione. In patent EP0464846 the conversion of dialcohol (II) into mesylate (III) is carried out in chloroform using mesyl chloride at a temperature between 0 ° and 5 ° C. After washing with water the product is precipitated with diethyl ether and the product isolated by filtration.

Lo stesso brevetto EP0464846 riporta poi la formazione del sale quaternario (V) mediante reazione tra il mesilato (III) e la piperazina (IV) utilizzando il sodio carbonato come base e acetonitrile come solvente. Il sale di ammonio quaternario (V) viene isolato a fine reazione mediante filtrazione a caldo della sospensione e concentrazione del filtrato. The same patent EP0464846 then reports the formation of the quaternary salt (V) by reaction between mesylate (III) and piperazine (IV) using sodium carbonate as base and acetonitrile as solvent. The quaternary ammonium salt (V) is isolated at the end of the reaction by hot filtration of the suspension and concentration of the filtrate.

La successiva reazione di (V) con (VI) viene poi eseguita in presenza di una base inorganica solida e di un etere corona in solvente idrocarburico aromatico. Come alternativa, il successivo brevetto JP4175800 rivendica la reazione di (V) con (VI) in presenza di una base inorganica solida e acqua in solvente idrocarburico aromatico. The subsequent reaction of (V) with (VI) is then carried out in the presence of a solid inorganic base and of a corona ether in an aromatic hydrocarbon solvent. As an alternative, the subsequent patent JP4175800 claims the reaction of (V) with (VI) in the presence of a solid inorganic base and water in an aromatic hydrocarbon solvent.

La formazione di Lurasidone Cloridrato (I) viene rivendicata mediante trattamento del substrato sciolto in acetone con soluzione alcolica di acido cloridrico (EP0464846) o con soluzione acquosa di acido cloridrico (EP1652848). The formation of Lurasidone Hydrochloride (I) is claimed by treating the substrate dissolved in acetone with an alcoholic solution of hydrochloric acid (EP0464846) or with aqueous solution of hydrochloric acid (EP1652848).

La parte più critica dell’intero processo, come si evince da successivi brevetti o domande di brevetto di Dainippon Sumitomo Pharma, è la qualità con cui si ottiene il sale di ammonio quaternario (V). The most critical part of the entire process, as evidenced by subsequent patents or patent applications by Dainippon Sumitomo Pharma, is the quality with which the quaternary ammonium salt (V) is obtained.

Nel brevetto JP4708012 si evidenzia l’importanza dell’impiego di potassio carbonato con un’area superficiale specifica inferiore a 1,8 m<2>/g, mentre la domanda di brevetto JP2006169154 si focalizza sulla granulometria ottimale del reattivo (50% della distribuzione granulometrica inferiore a 200 micron). Patent JP4708012 highlights the importance of using potassium carbonate with a specific surface area lower than 1.8 m <2> / g, while patent application JP2006169154 focuses on the optimal particle size of the reagent (50% of the distribution particle size less than 200 microns).

La domanda di brevetto WO2011136383 esamina in dettaglio la questione della qualità del sale di ammonio quaternario (V) e di derivati analoghi e attribuisce le impurezze presenti in (V) all’utilizzo di potassio carbonato, o altro carbonato o bicarbonato, come base nella reazione del mesilato (III) con il derivato piperazinico (IV). La natura delle impurezze non è specificata se non in modo generico riportando che contengono almeno un gruppo “carbonato”; la loro formazione si può però evitare utilizzando come base al posto del carbonato inorganico un eccesso del derivato piperazinico (IV). Patent application WO2011136383 examines in detail the question of the quality of the quaternary ammonium salt (V) and similar derivatives and attributes the impurities present in (V) to the use of potassium carbonate, or other carbonate or bicarbonate, as a basis in the reaction of mesylate (III) with the piperazine derivative (IV). The nature of the impurities is not specified except in a generic way, indicating that they contain at least one "carbonate" group; their formation can however be avoided by using an excess of the piperazine derivative (IV) as a base instead of the inorganic carbonate.

Dalla valutazione complessiva della prior art si evince che sodio o potassio carbonato siano basi ottimali per la formazione del sale d’ammonio (V), ma il loro impiego comporti la formazione di impurezze critiche come riportato ad esempio negli esempi comparativi 1 e 3 ed evidenziato nella tabella riepilogativa di pag. 56 della domanda di brevetto WO2011136383. From the overall evaluation of the prior art it is clear that sodium or potassium carbonate are optimal bases for the formation of the ammonium salt (V), but their use involves the formation of critical impurities as reported for example in comparative examples 1 and 3 and highlighted in the summary table on p. 56 of patent application WO2011136383.

Riproducendo il metodo di sintesi di Lurasidone Cloridrato descritto in EP0464846 abbiamo constatato che il sale di ammonio quaternario (V) che si ottiene per reazione del mesilato (III) con il derivato piperazinico (IV) impiegando sodio carbonato come base e come solvente acetonitrile alla temperatura di riflusso, contiene effettivamente in quantità apprezzabile varie impurezze la cui rimozione negli step successivi può essere problematica causando quindi un peggioramento della qualità del prodotto finito. L’intervallo delle impurezze riscontrate nelle prove sperimentali va dal 3-6 % di impurezze totali (area HPLC) per la reazione con sodio carbonato in toluene a ca. il 45 % di impurezze totali (area HPLC) per la reazione con potassio carbonato in acetonitrile. By reproducing the synthesis method of Lurasidone Hydrochloride described in EP0464846, we have found that the quaternary ammonium salt (V) obtained by the reaction of mesylate (III) with the piperazine derivative (IV) using sodium carbonate as a base and acetonitrile as a solvent at temperature by reflux, it actually contains in appreciable quantities various impurities whose removal in the following steps can be problematic, thus causing a worsening of the quality of the finished product. The range of impurities found in the experimental tests ranges from 3-6% of total impurities (HPLC area) for the reaction with sodium carbonate in toluene to approx. 45% of total impurities (HPLC area) for the reaction with potassium carbonate in acetonitrile.

Molte delle suddette impurezze sono state da noi isolate e caratterizzate e la struttura di alcune di queste è la seguente: Many of the above impurities have been isolated and characterized by us and the structure of some of these is as follows:

Caratteristica strutturale comune alle suddette impurezze è la presenza di una funzione carbammato plausibilmente derivante dall’impiego in reazione di un carbonato, necessario per un’efficiente conversione di (III) a (V), come accettore di acido. A structural feature common to the aforementioned impurities is the presence of a carbamate function plausibly deriving from the use in reaction of a carbonate, necessary for an efficient conversion of (III) to (V), as an acid acceptor.

Alcune di queste impurezze possono poi reagire ulteriormente nel passaggio di sintesi successivo. Abbiamo infatti dimostrato che l’impurezza (VIII), se presente nel sale d’ammonio quaternario (V), porterebbe durante la sintesi di Lurasidone alla formazione dell’impurezza (XI), anch’essa difficile da rimuovere. Some of these impurities can then react further in the next synthesis step. We have in fact shown that impurity (VIII), if present in the quaternary ammonium salt (V), would lead to the formation of impurity (XI) during the synthesis of Lurasidone (XI), which is also difficult to remove.

La formazione delle impurezze (VIII), (IX) e (X) può essere limitata, come rivendicato nella domanda di brevetto WO2011136383, impiegando un largo eccesso stechiometrico del derivato piperazinico (IV) nella reazione con il mesilato (III), questo comporta però che il sale di ammonio quaternario (V) sia accompagnato da rilevanti quantitativi di sali del derivato piperazinico (IV), che sono difficili da rimuovere e costituiscono un ostacolo all’ottenimento di Lurasidone di elevata purezza. The formation of the impurities (VIII), (IX) and (X) can be limited, as claimed in the patent application WO2011136383, by using a large stoichiometric excess of the piperazine derivative (IV) in the reaction with mesylate (III), however this entails that the quaternary ammonium salt (V) is accompanied by significant quantities of salts of the piperazine derivative (IV), which are difficult to remove and constitute an obstacle to obtaining high purity Lurasidone.

Descrizione dell’invenzione Description of the invention

Inaspettatamente abbiamo trovato che, applicando la metodica descritta nella prior art che prevede l’impiego di carbonato di sodio o potassio come basi nella reazione di condensazione del mesilato (III) con il derivato piperazinico (IV) e senza usare un elevato eccesso molare di quest’ultimo, le impurezze (VIII), (IX) e (X) possono essere rimosse quantitativamente mediante un semplice accorgimento durante l’isolamento del sale di ammonio quaternario (V). L’introduzione di questa variante di processo permette poi di ottenere Lurasidone e Lurasidone Cloridrato con un grado di purezza molto elevato. Unexpectedly we found that, applying the method described in the prior art which involves the use of sodium or potassium carbonate as bases in the condensation reaction of mesylate (III) with the piperazine derivative (IV) and without using a high molar excess of this Finally, the impurities (VIII), (IX) and (X) can be removed quantitatively by a simple expedient during the isolation of the quaternary ammonium salt (V). The introduction of this process variant then allows to obtain Lurasidone and Lurasidone Hydrochloride with a very high degree of purity.

Come sopra descritto, la preparazione del sale di ammonio quaternario (V) può essere realizzata in modo molto efficiente a partire dal mesilato (III) in presenza di un carbonato alcalino. In queste condizioni si formano però alcune impurezze, tra cui la (VIII), (IX) e (X). La rimozione di queste impurezze al termine di questo passaggio risulta fondamentale per ottenere un Lurasidone e successivamente un Lurasidone Cloridrato di elevata purezza con resa elevata. Queste impurezze possono nei passaggi successivi rimanere inalterate o trasformarsi in ulteriori impurezze, e a causa della loro affinità con Lurasidone e Lurasidone Cloridrato possono compromettere la purezza del prodotto finale. E’ altresì importante evitare di impiegare un elevato eccesso molare del derivato piperazinico (IV), la cui rimozione risulta assai complessa e richiede ripetute purificazioni. As described above, the preparation of the quaternary ammonium salt (V) can be carried out very efficiently starting from mesylate (III) in the presence of an alkaline carbonate. Under these conditions, however, some impurities are formed, including (VIII), (IX) and (X). The removal of these impurities at the end of this step is essential to obtain a Lurasidone and subsequently a high purity Lurasidone Hydrochloride with high yield. These impurities can remain unchanged or transform into further impurities in the following steps, and due to their affinity with Lurasidone and Lurasidone Hydrochloride they can compromise the purity of the final product. It is also important to avoid using a high molar excess of the piperazine derivative (IV), the removal of which is very complex and requires repeated purifications.

Sorprendentemente queste impurezze sono eliminate, o drasticamente ridotte, per trattamento del sale d’ammonio grezzo con un solvente come toluene o xilene (Schema 2). Surprisingly, these impurities are eliminated, or drastically reduced, by treating the raw ammonium salt with a solvent such as toluene or xylene (Scheme 2).

Schema 2 Scheme 2

IV III V VIII IX X V carbonato alcalino toluene o xilene IV III V VIII IX X V toluene or xylene alkaline carbonate

Il prodotto di reazione sale di ammonio quaternario (V) non è solubile in un solvente come toluene o xilene e precipita durante e al termine della reazione qualora la reazione venga condotta in tale solvente. Questo prodotto può essere a questo punto isolato mediante filtrazione o decantazione assieme ai sali inorganici residui della reazione, e il sale quaternario (V) così ottenuto risulta privo delle impurezze (VIII), (IX) e (X) che in tale solvente sono invece molto solubili. Evitando poi di impiegare un elevato eccesso molare del derivato piperazinico (IV), il sale di ammonio quaternario (V) che si isola per filtrazione o decantazione è praticamente esente dal derivato piperazinico (IV) in quanto completamente solubile in toluene o xilene. The reaction product quaternary ammonium salt (V) is not soluble in a solvent such as toluene or xylene and precipitates during and at the end of the reaction if the reaction is carried out in such solvent. This product can at this point be isolated by filtration or decantation together with the residual inorganic salts of the reaction, and the quaternary salt (V) thus obtained is free of the impurities (VIII), (IX) and (X) which are instead very soluble. Then avoiding the use of a high molar excess of the piperazine derivative (IV), the quaternary ammonium salt (V) which is isolated by filtration or decantation is practically free from the piperazine derivative (IV) as it is completely soluble in toluene or xylene.

Questo è vantaggioso rispetto al procedimento descritto nella domanda di brevetto WO2011136383, procedimento che utilizza un eccesso molare della piperazina (IV) e che ha come conseguenza la presenza di un largo eccesso di tale piperazina nella miscela di reazione in forma salificata, e la cui rimozione dal Lurasidone (VII) nei passaggi successivi può essere laboriosa. This is advantageous with respect to the process described in patent application WO2011136383, which uses a molar excess of piperazine (IV) and which results in the presence of a large excess of this piperazine in the reaction mixture in salified form, and the removal of which from Lurasidone (VII) in the following passages can be laborious.

Se la reazione di condensazione tra (III) e (IV) viene condotta in solvente diverso da toluene o xilene, il trattamento consiste nell’evaporazione del solvente di reazione e nel trattamento del residuo così ottenuto con toluene o xilene seguito da filtrazione o decantazione. If the condensation reaction between (III) and (IV) is carried out in a solvent other than toluene or xylene, the treatment consists of evaporating the reaction solvent and treating the residue thus obtained with toluene or xylene followed by filtration or decantation.

Più in generale oggetto della presente domanda di brevetto è un procedimento per la sintesi di Lurasidone Cloridrato (I) a partire dal dialcol (II) e che comprende i seguenti passaggi: More generally, the subject of this patent application is a process for the synthesis of Lurasidone Hydrochloride (I) starting from dial-alcohol (II) and which includes the following steps:

a) metansolfonilazione di (II) a dare il corrispondente mesilato (III); b) reazione di (III) con il derivato piperazinico (IV) a dare il sale di ammonio quaternario (V), in cui (IV) è impiegato in un rapporto molare compreso tra 1 e 1,4 rispetto a (III); a) methanesulfonylation of (II) to give the corresponding mesylate (III); b) reaction of (III) with the piperazine derivative (IV) to give the quaternary ammonium salt (V), in which (IV) is used in a molar ratio between 1 and 1.4 with respect to (III);

c) isolamento di (V) ottenuto nel passaggio b) mediante filtrazione o decantazione da toluene o xilene; c) isolation of (V) obtained in step b) by filtration or decantation from toluene or xylene;

d) reazione di (V) isolato nel passaggio c) con l’immide (VI) a dare Lurasidone (VII); d) reaction of (V) isolated in step c) with the imide (VI) to give Lurasidone (VII);

e) salificazione di (VII) a dare Lurasidone Cloridrato (I). e) salification of (VII) to give Lurasidone Hydrochloride (I).

Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention

Passaggio a): metansolfonilazione del dialcol (II) [(1R,2R)-1,2-bis(idrossimetil)cicloesano] nel corrispondente mesilato (III) [(1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano] Step a): methanesulfonylation of dialcol (II) [(1R, 2R) -1,2-bis (hydroxymethyl) cyclohexane] in the corresponding mesylate (III) [(1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane]

Questo passaggio può essere realizzato con uno dei numerosi metodi noti in letteratura per la conversione di un alcol nel corrispondente metansolfonato. This step can be carried out with one of the numerous methods known in the literature for the conversion of an alcohol into the corresponding methanesulfonate.

Il dialcol (II) [(1R,2R)-1,2-bis(idrossimetil)cicloesano] è commercialmente disponibile. La sua purezza enantiomerica può essere controllata mediante cromatografia chirale. Dialcohol (II) [(1R, 2R) -1,2-bis (hydroxymethyl) cyclohexane] is commercially available. Its enantiomeric purity can be checked by chiral chromatography.

La reazione può essere effettuata utilizzando come reattivo il mesil cloruro. The reaction can be carried out using mesyl chloride as the reactive.

L’agente mesilante è preferibilmente utilizzato in rapporto molare compreso tra 2 e 3 rispetto al dialcol (II) [(1R,2R)-1,2-bis(idrossimetil)cicloesano]. The mesylating agent is preferably used in a molar ratio of between 2 and 3 with respect to dial-alcohol (II) [(1R, 2R) -1,2-bis (hydroxymethyl) cyclohexane].

La reazione può essere condotta in presenza di una base come la trietilammina o la piridina. Preferibilmente la reazione viene eseguita utilizzando mesil cloruro in presenza di trietilammina. The reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine or pyridine. Preferably the reaction is carried out using mesyl chloride in the presence of triethylamine.

La quantità di trietilammina utilizzata è compresa tra le 1,5 moli per mole di mesil cloruro, preferibilmente tra 1 e 1,1 moli per mole di mesil cloruro. The amount of triethylamine used is comprised between 1.5 moles per mole of mesyl chloride, preferably between 1 and 1.1 moles per mole of mesyl chloride.

La reazione può essere condotta in un solvente aprotico come diclorometano, toluene, xilene, tetraidrofurano, preferibilmente la reazione viene condotta in diclorometano. The reaction can be carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane, toluene, xylene, tetrahydrofuran, preferably the reaction is carried out in dichloromethane.

La reazione viene condotta ad una temperatura tra 0°C e la temperatura di ebollizione del solvente impiegato, preferibilmente tra 0°C e 40°C, più preferibilmente tra 0°C e 20°C. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent used, preferably between 0 ° C and 40 ° C, more preferably between 0 ° C and 20 ° C.

Il tempo di reazione è compreso tra 1 ora e 24 ore, preferibilmente tra 1 e 8 ore, più preferibilmente è compreso tra 1 e 2 ore. The reaction time ranges from 1 hour to 24 hours, preferably from 1 to 8 hours, more preferably from 1 to 2 hours.

Per isolare il mesilato (III) [(1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano] la miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il residuo viene ripreso con un altro solvente, preferibilmente toluene, e il prodotto viene precipitato mediante aggiunta di un anti-solvente, preferibilmente cicloesano. Il solido ottenuto viene isolato mediante filtrazione. To isolate mesylate (III) [(1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane] the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up with another solvent, preferably toluene, and the product is precipitated by adding an anti-solvent, preferably cyclohexane. The solid obtained is isolated by filtration.

Il prodotto viene così ottenuto in resa virtualmente quantitativa, ed utilizzato tal quale nel passaggio seguente. The product is thus obtained in virtually quantitative yield, and used as it is in the following step.

Passaggio b): reazione del mesilato (III) con il derivato piperazinico (IV) [4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina] a dare il sale d’ammonio quaternario (V) [4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidro-spiro[2H-isoindolo-2,1’-piperazinio]metansolfonato] Step b): reaction of mesylate (III) with the piperazine derivative (IV) [4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine] to give the quaternary ammonium salt (V) [4' - ( 1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate]

La preparazione del sale d’ammonio quaternario viene effettuata per reazione del mesilato (III) con il derivato piperazinico (IV) in solvente aprotico a temperatura controllata in presenza di idoneo accettore di acido. The preparation of the quaternary ammonium salt is carried out by the reaction of mesylate (III) with the piperazine derivative (IV) in an aprotic solvent at a controlled temperature in the presence of a suitable acid acceptor.

La piperazina (IV) viene usata in rapporto compreso tra 1 e 1,4 moli per mole di mesilato (III), più preferibilmente compreso tra 1,2 e 1,4 moli per mole di mesilato (III). Piperazine (IV) is used in a ratio of between 1 and 1.4 moles per mole of mesylate (III), more preferably between 1.2 and 1.4 moles per mole of mesylate (III).

Come accettore di acido viene utilizzato sodio carbonato, potassio carbonato, cesio carbonato o altro carbonato di metalli alcalini o alcalinoterrosi. Preferibilmente vengono utilizzati sodio carbonato e potassio carbonato, e più preferibilmente il sodio carbonato. Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or other alkali or alkaline earth metal carbonate is used as acid acceptor. Preferably sodium carbonate and potassium carbonate are used, and more preferably sodium carbonate.

L’accettore di acido viene utilizzato in rapporto compreso tra 0,75 e 1,4 moli per mole di mesilato (III), più preferibilmente compreso tra 1,0 e 1,4 moli per mole di mesilato (III). The acid acceptor is used in a ratio of between 0.75 and 1.4 moles per mole of mesylate (III), more preferably between 1.0 and 1.4 moles per mole of mesylate (III).

Come solvente viene usato un solvente aprotico come ad esempio toluene, xilene, acetonitrile, diossano, preferibilmente toluene o xilene, ancora più preferibilmente il toluene. An aprotic solvent is used as solvent such as for example toluene, xylene, acetonitrile, dioxane, preferably toluene or xylene, still more preferably toluene.

La reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente utilizzato, più preferibilmente alla temperatura di riflusso del solvente utilizzato. The reaction is carried out at a temperature comprised between room temperature and the reflux temperature of the solvent used, more preferably at the reflux temperature of the solvent used.

Il tempo di reazione è compreso tra 20 e 90 ore. The reaction time is between 20 and 90 hours.

Passaggio c): isolamento di (V) Step c): isolation of (V)

Per isolare il sale di ammonio quaternario (V), al termine della reazione se il solvente di reazione è un solvente aprotico diverso da toluene o xilene questo può essere concentrato e il residuo ripreso con toluene o xilene ad una temperatura compresa tra 5 e 50°C, più preferibilmente tra 10 e 40°C. Il prodotto desiderato viene isolato mediante filtrazione del precipitato formatosi con elevato grado di purezza in particolare privo delle impurezze (VIII), (IX) e (X), assieme a sali inorganici residui della reazione. Questa miscela solida può essere essiccata. E’ costituita prevalentemente dal sale di ammonio quaternario (V) e per rimanente parte da una miscela di mesilato/carbonato/bicarbonato del metallo alcalino o alcalino terroso impiegato in reazione. È comunque possibile e più conveniente utilizzare la miscela solida tal quale nel passaggio successivo. To isolate the quaternary ammonium salt (V), at the end of the reaction if the reaction solvent is an aprotic solvent other than toluene or xylene this can be concentrated and the residue taken up with toluene or xylene at a temperature between 5 and 50 ° C, more preferably between 10 and 40 ° C. The desired product is isolated by filtration of the precipitate formed with a high degree of purity, in particular free of impurities (VIII), (IX) and (X), together with residual inorganic salts of the reaction. This solid mixture can be dried. It consists mainly of the quaternary ammonium salt (V) and the remainder of a mixture of mesylate / carbonate / bicarbonate of the alkali or alkaline earth metal used in the reaction. However, it is possible and more convenient to use the solid mixture as it is in the next step.

Il volume di toluene o xilene utilizzato è compreso tra 5 e 20 volte la quantità di mesilato (III) utilizzato nella reazione, più preferibilmente tra 5 e 15 volte. The volume of toluene or xylene used is between 5 and 20 times the amount of mesylate (III) used in the reaction, more preferably between 5 and 15 times.

Nel caso in cui il solvente di reazione sia toluene o xilene, è più conveniente a fine reazione evitare la concentrazione, raffreddare la miscela di reazione alla temperatura desiderata e procedere poi come sopra descritto. If the reaction solvent is toluene or xylene, it is more convenient to avoid the concentration at the end of the reaction, cool the reaction mixture to the desired temperature and then proceed as described above.

Passaggio d): reazione del sale quaternario (V) con l’immide (VI) a dare Lurasidone (VII) Step d): reaction of the quaternary salt (V) with the imide (VI) to give Lurasidone (VII)

La preparazione di Lurasidone (VII) viene effettuata mediante reazione del sale quaternario (V) ottenuto come miscela con sali inorganici (come descritto nel passaggio precedente) con l’immide (VI) in solvente aprotico a temperatura controllata in presenza di idoneo accettore di acido. The preparation of Lurasidone (VII) is carried out by reacting the quaternary salt (V) obtained as a mixture with inorganic salts (as described in the previous step) with the imide (VI) in an aprotic solvent at a controlled temperature in the presence of a suitable acid acceptor .

L’immide (VI) viene utilizzata in un rapporto molare compreso tra 1 e 1,4 moli per mole di sale quaternario (V), preferibilmente tra 1 e 1,2 moli per mole di sale quaternario (V). The imide (VI) is used in a molar ratio between 1 and 1.4 moles per mole of quaternary salt (V), preferably between 1 and 1.2 moles per mole of quaternary salt (V).

Come accettore di acido viene utilizzato sodio carbonato, potassio carbonato, cesio carbonato o altro carbonato di metalli alcalini o alcalinoterrosi. Preferibilmente vengono utilizzati sodio carbonato e potassio carbonato, e più preferibilmente il potassio carbonato. Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or other alkali or alkaline earth metal carbonate is used as acid acceptor. Preferably sodium carbonate and potassium carbonate are used, and more preferably potassium carbonate.

L’accettore di acido viene utilizzato in rapporto compreso tra 0,6 e 1,4 moli per mole di sale quaternario (V), più preferibilmente compreso tra 0,8 e 1,2 moli per mole di sale quaternario (V). The acid acceptor is used in a ratio of between 0.6 and 1.4 moles per mole of quaternary salt (V), more preferably between 0.8 and 1.2 moles per mole of quaternary salt (V).

Come solvente viene usato un solvente aprotico come ad esempio toluene, xilene, acetonitrile, preferibilmente toluene o xilene, ancora più preferibilmente il toluene. An aprotic solvent is used as solvent such as for example toluene, xylene, acetonitrile, preferably toluene or xylene, still more preferably toluene.

Il tempo di reazione è compreso tra 2 e 24 ore, preferibilmente tra 8 e 16 ore. The reaction time is between 2 and 24 hours, preferably between 8 and 16 hours.

Per isolare il prodotto si lascia raffreddare la sospensione e dopo avere filtrato i sali inorganici residui si evapora il solvente di reazione o si precipita mediante aggiunta di un opportuno anti-solvente, preferibilmente un alcol C1-C5. Tipicamente il prodotto ottenuto ha una purezza ≥ 99,8% e un titolo ≥ 99%. To isolate the product the suspension is allowed to cool and after having filtered the residual inorganic salts the reaction solvent is evaporated or precipitated by adding a suitable anti-solvent, preferably a C1-C5 alcohol. Typically the product obtained has a purity ≥ 99.8% and a titer ≥ 99%.

Il procedimento sopra descritto consente anche di eseguire il passaggio c) e il passaggio d) in modalità one-pot. Il sale quaternario (V) precipitato con elevato grado di purezza assieme ai sali inorganici residui al termine del passaggio c) può essere decantato per poi eseguire il passaggio di sintesi successivo nello stesso reattore, con notevoli vantaggi dal punto di vista dell’industrializzazione del processo. The procedure described above also allows performing step c) and step d) in one-pot mode. The quaternary salt (V) precipitated with a high degree of purity together with the residual inorganic salts at the end of step c) can be decanted to then carry out the subsequent synthesis step in the same reactor, with considerable advantages from the point of view of the industrialization of the process. .

Passaggio e): reazione di Lurasidone (VII) con Acido Cloridrico per dare Lurasidone Cloridrato I Step e): reaction of Lurasidone (VII) with Hydrochloric Acid to give Lurasidone Hydrochloride I

La preparazione di Lurasidone Cloridrato (I) viene effettuata mediante reazione tra Lurasidone (VII) ed acido cloridrico disciolto in una soluzione alcolica. The preparation of Lurasidone Hydrochloride (I) is carried out by reaction between Lurasidone (VII) and hydrochloric acid dissolved in an alcoholic solution.

L’acido cloridrico viene utilizzato in un rapporto molare compreso tra 1,2 e 3 moli di acido per mole di Lurasidone, preferibilmente tra 2 e 3 moli di acido per mole di Lurasidone. Hydrochloric acid is used in a molar ratio of between 1.2 and 3 moles of acid per mole of Lurasidone, preferably between 2 and 3 moles of acid per mole of Lurasidone.

L’invenzione viene ora illustrata dai seguenti esempi. The invention is now illustrated by the following examples.

Esempi Examples

Esempio comparativo 1 Comparative example 1

4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidro-spiro[2H-isoindolo-2,1’-piperazinio]metansolfonato (V) 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate (V)

Ad una soluzione di (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano (75 g) e di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina (69 g) in acetonitrile (1400 mL) viene aggiunto sodio carbonato anidro (26 g). La sospensione viene mantenuta alla temperatura di riflusso per 48 ore. Al termine la sospensione viene raffreddata fino alla temperatura di 60°C. Una volta raggiunta questa temperatura la sospensione viene filtrata. L’evaporazione del solvente a pressione ridotta porta ad ottenere un solido (110 g). Questo materiale presenta una quantità complessiva delle impurezze (VIII), (IX) e (X) pari in area HPLC a ca. il 15% dell’area del picco del prodotto desiderato. To a solution of (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (75 g) and of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine (69 g) in acetonitrile (1400 mL) anhydrous sodium carbonate (26 g) is added. The suspension is kept at the reflux temperature for 48 hours. At the end, the suspension is cooled to a temperature of 60 ° C. Once this temperature is reached, the suspension is filtered. The evaporation of the solvent at reduced pressure leads to a solid (110 g). This material has an overall quantity of impurities (VIII), (IX) and (X) equal to approx. 15% of the peak area of the desired product.

Esempio comparativo 2 Comparative example 2

Lurasidone (VII) Lurasidone (VII)

Ad una sospensione di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidrospiro[2H-isoindolo-2,1’-piperazinio]metansolfonato ottenuto nell’Esempio comparativo 1 (110 g) in toluene (2000 mL) vengono aggiunti (3aS,4R,7S,7aR)-esaidro-4,7-metano-1H-isoindolo-1,3(2H)-dione (40 g) e potassio carbonato (51,5 g). La sospensione viene mantenuta a riflusso per 16 ore e poi raffreddata fino a temperatura ambiente. Al termine del raffreddamento la sospensione viene filtrata. La fase organica viene evaporata a pressione ridotta fino ad ottenere un solido (67 g). Questo prodotto ha un contenuto di impurezze (VIII), (IX), (X) e (XI) pari in area HPLC a ca. il 15% dell’area del picco del prodotto desiderato. To a suspension of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydrospyr [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate obtained in Comparative Example 1 (110 g) in toluene (2000 mL) (3aS, 4R, 7S, 7aR) -hexahydro-4,7-methane-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (40 g) and potassium carbonate (51.5 g) are added . The suspension is kept under reflux for 16 hours and then cooled to room temperature. At the end of the cooling the suspension is filtered. The organic phase is evaporated under reduced pressure until a solid (67 g) is obtained. This product has an impurity content (VIII), (IX), (X) and (XI) equal to approx. 15% of the peak area of the desired product.

Esempio 1 Example 1

(1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano (III) (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (III)

Ad una soluzione di (1R,2R)-1,2-bis(idrossimetil)cicloesano (20 g) in diclorometano (280 mL) viene aggiunto mesil cloruro (21,6 mL). La soluzione viene raffreddata a 0-5°C. Viene aggiunta Trietilammina (42,5 mL). Al termine dell’aggiunta la soluzione viene mantenuta sotto agitazione per un’ora. La miscela di reazione viene lavata con acqua e concentrata a pressione ridotta. Viene ottenuto un olio che viene ripreso con toluene. L’aggiunta di cicloesano porta a precipitazione. La filtrazione porta ad ottenere il dimesilato (37 g). Mesyl chloride (21.6 mL) is added to a solution of (1R, 2R) -1,2-bis (hydroxymethyl) cyclohexane (20 g) in dichloromethane (280 mL). The solution is cooled to 0-5 ° C. Triethylamine (42.5 mL) is added. At the end of the addition, the solution is kept under stirring for one hour. The reaction mixture is washed with water and concentrated under reduced pressure. An oil is obtained which is taken up with toluene. The addition of cyclohexane leads to precipitation. Filtration leads to obtaining the dimesylate (37 g).

Esempio 2 Example 2

4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidro-spiro[2H-isoindolo-2,1’piperazinio]metansolfonato (V) 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'piperazinium] methanesulfonate (V)

Ad una soluzione di (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano (65 g) e di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina (57 g) in toluene (1000 mL) viene aggiunto sodio carbonato anidro (23 g). La sospensione viene mantenuta alla temperatura di riflusso per 50 ore. Al termine la sospensione viene raffreddata fino a temperatura ambiente, filtrata e lavata con toluene. Viene ottenuto un solido bianco che contiene il sale quaternario desiderato e sali inorganici residui della reazione (130 g; di cui ca. 85g di sale quaternario (V). Questo prodotto risulta con una purezza superiore a 99,0 % (HPLC) e privo delle impurezze (VIII), (IX) e (X) (non osservabili) e viene utilizzato tal quale per il proseguimento della sintesi come descritto nell’Esempio 3. To a solution of (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (65 g) and of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine (57 g) in toluene (1000 mL) anhydrous sodium carbonate (23 g) is added. The suspension is kept at the reflux temperature for 50 hours. At the end the suspension is cooled to room temperature, filtered and washed with toluene. A white solid is obtained which contains the desired quaternary salt and residual inorganic salts of the reaction (130 g; of which approx. 85 g of quaternary salt (V). This product has a purity higher than 99.0% (HPLC) and free impurities (VIII), (IX) and (X) (unobservable) and is used as such for the continuation of the synthesis as described in Example 3.

Esempio 3 Example 3

Lurasidone base (VII) Lurasidone base (VII)

Ad una sospensione di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidrospiro[2H-isoindolo-2,1’-piperazinio]metansolfonato ottenuto nell’Esempio 2 (106 g) in toluene (1500 mL) vengono aggiunti (3aS,4R,7S,7aR)-esaidro-4,7-metano-1H-isoindolo-1,3(2H)-dione (32,5 g) e potassio carbonato (30,5 g). La sospensione viene mantenuta a riflusso per 16 ore e poi raffreddata fino a temperatura ambiente. Al termine del raffreddamento la sospensione viene filtrata. La fase organica viene evaporata a pressione ridotta fino ad ottenere un solido (69 g). Questo prodotto risulta privo delle impurezze (VIII), (IX), (X) e (XI) (non osservabili) che renderebbero difficoltoso l’ottenimento di un sale di tale prodotto in forma pura. To a suspension of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydrospyr [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate obtained in Example 2 (106 g) in toluene (1500 mL) (3aS, 4R, 7S, 7aR) -hexahydro-4,7-methane-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (32.5 g) and potassium carbonate (30.5 g) are added ). The suspension is kept under reflux for 16 hours and then cooled to room temperature. At the end of the cooling the suspension is filtered. The organic phase is evaporated under reduced pressure until a solid (69 g) is obtained. This product is free of impurities (VIII), (IX), (X) and (XI) (not observable) which would make it difficult to obtain a salt of this product in pure form.

Esempio 4 Example 4

Lurasidone base (VII) Lurasidone base (VII)

Ad una soluzione di (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano (46 g) e di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina (45 g) in toluene (700 mL) viene aggiunto sodio carbonato anidro (23 g). La sospensione viene mantenuta alla temperatura di riflusso per 50 ore. Al termine la sospensione viene raffreddata fino a temperatura ambiente. La grossa parte del solvente viene rimosso mediante decantazione. Viene aggiunto Toluene e il processo di decantazione viene ripetuto. La fase solida, che risulta esente dalle impurezze (VIII), (IX) e (X) (non osservabili), viene ripresa con toluene (1100 mL), si aggiungono quindi 3aS,4R,7S,7aR)-esaidro-4,7-metano-1H-isoindolo-1,3(2H)-dione (30 g) e potassio carbonato (23,2 g). La sospensione viene mantenuta a riflusso per 16 ore e poi raffreddata fino a temperatura ambiente. Al termine del raffreddamento la sospensione viene filtrata. La fase organica viene evaporata a pressione ridotta fino ad ottenere un solido (55 g). Questo prodotto risulta privo delle impurezze (VIII), (IX), (X) e (XI) (non osservabili) che renderebbero difficoltoso l’ottenimento di un sale di tale prodotto in forma pura. To a solution of (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (46 g) and of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine (45 g) in toluene (700 mL) anhydrous sodium carbonate (23 g) is added. The suspension is kept at the reflux temperature for 50 hours. At the end the suspension is cooled down to room temperature. The large part of the solvent is removed by decantation. Toluene is added and the decanting process is repeated. The solid phase, which is free from impurities (VIII), (IX) and (X) (not observable), is taken up with toluene (1100 mL), then 3aS, 4R, 7S, 7aR) -hexahydro-4 are added, 7-methane-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (30 g) and potassium carbonate (23.2 g). The suspension is kept under reflux for 16 hours and then cooled to room temperature. At the end of the cooling the suspension is filtered. The organic phase is evaporated under reduced pressure until a solid (55 g) is obtained. This product is free of impurities (VIII), (IX), (X) and (XI) (not observable) which would make it difficult to obtain a salt of this product in pure form.

Esempio 5 Example 5

Una sospensione di (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano (65 g) e di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina (57 g) e sodio carbonato anidro (23 g) in xilene (950 mL) viene mantenuta alla temperatura di riflusso per ca. 35 ore. Al termine la sospensione viene raffreddata fino a temperatura ambiente, filtrata e lavata con xilene. Si ottiene un solido bianco che contiene il sale quaternario V e sali inorganici residui della reazione (128 g). Dall’analisi HPLC il solido risulta privo delle impurezze (VIII), (IX) e (X). A suspension of (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (65 g) and of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine (57 g) and anhydrous sodium carbonate (23 g ) in xylene (950 mL) is maintained at the reflux temperature for approx. 35 hours. At the end the suspension is cooled to room temperature, filtered and washed with xylene. A white solid is obtained which contains the quaternary salt V and residual inorganic salts of the reaction (128 g). From the HPLC analysis the solid is free of impurities (VIII), (IX) and (X).

Esempio 6 Example 6

Lurasidone Cloridrato (I) Lurasidone Hydrochloride (I)

Una sospensione di Lurasidone base (47 g) ottenuto mediante la procedura descritta nell’Esempio 3 in acetone (560 mL) e isopropanolo (235 mL) viene portata alla temperatura di 50-55°C alla quale si ha dissoluzione totale. Mantenendo questa temperatura, alla soluzione viene aggiunta una miscela preparata in precedenza di acido cloridrico 37 % (23 mL) e isopropanolo (40 mL). Al termine dell’aggiunta la soluzione viene mantenuta alla stessa temperatura e poi lasciata raffreddare fino a temperatura ambiente e poi successivamente fino a 0-5°C. La filtrazione del prodotto precipitato porta ad ottenere un solido bianco (47 g). A suspension of Lurasidone base (47 g) obtained by the procedure described in Example 3 in acetone (560 mL) and isopropanol (235 mL) is brought to the temperature of 50-55 ° C at which total dissolution occurs. Maintaining this temperature, a previously prepared mixture of 37% hydrochloric acid (23 mL) and isopropanol (40 mL) is added to the solution. At the end of the addition, the solution is kept at the same temperature and then left to cool down to room temperature and then subsequently up to 0-5 ° C. Filtration of the precipitated product leads to obtaining a white solid (47 g).

Esempio 7 Example 7

Una sospensione di 92 g di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)-(3aR,7aR)-ottaidro-spiro[2H-isoindolo-2,1’-piperazinio]metansolfonato ottenuto nell’Esempio comparativo 1 (contenente ca. il 15% di impurezze (VIII), (IX) e (X) in toluene (1300 mL) viene mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. La sospensione viene filtrata e lavata con toluene. Il solido così ottenuto (64 g) presenta una purezza superiore a 99,0 % (HPLC) ed è privo delle impurezze (VIII), (IX) e (X). A 92 g suspension of 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate obtained in Comparative Example 1 ( containing about 15% of impurities (VIII), (IX) and (X) in toluene (1300 mL) is stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension is filtered and washed with toluene. The solid thus obtained ( 64 g) has a purity higher than 99.0% (HPLC) and is free of impurities (VIII), (IX) and (X).

Esempio 8 Example 8

Ad una soluzione di (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano (37 g) e di 4’-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina (34 g) in acetonitrile (740 mL) viene aggiunta una soluzione di sodio carbonato (18 g) in acqua (180 mL). La sospensione viene mantenuta alla temperatura di riflusso per 24 ore. Al termine della reazione il solvente viene distillato a pressione ridotta. Per due volte vengono aggiunti acetonitrile (160 mL) ed acetone (160 mL) e l’evaporazione viene ripetuta. Il solido residuo viene ripreso con xilene (900 mL), si agita a temperatura ambiente per ca. 30 minuti, quindi si raffredda fino a 0-5°C. Si ottiene un solido bianco che contiene il prodotto desiderato in miscela con sali inorganici (66 g). Dall’analisi HPLC risulta privo delle impurezze (VIII), (IX) e (X). To a solution of (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (37 g) and 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine (34 g) in acetonitrile (740 mL) a solution of sodium carbonate (18 g) in water (180 mL) is added. The suspension is kept at the reflux temperature for 24 hours. At the end of the reaction the solvent is distilled under reduced pressure. Twice acetonitrile (160 mL) and acetone (160 mL) are added and the evaporation is repeated. The residual solid is taken up with xylene (900 mL), stirred at room temperature for approx. 30 minutes, then it cools down to 0-5 ° C. A white solid is obtained which contains the desired product in admixture with inorganic salts (66 g). From the HPLC analysis it is free of impurities (VIII), (IX) and (X).

Claims

CLAIMS 1. A process for the synthesis of Lurasidone Hydrochloride (I) starting from (1R, 2R) -1,2-bis (hydroxymethyl) cyclohexane (II) which includes the following steps: a) methanesulfonylation of (II) to give (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane (III); b) reaction of (III) with 4 '- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine (IV) to give 4' - (1,2-benzisothiazol-3-yl) - (3aR, 7aR) -octahydro -spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium] methanesulfonate (V), wherein (IV) is used in a molar ratio of between 1 and 1.4 with respect to (III); c) isolation of (V) obtained in step b) by filtration or decantation from toluene or xylene; d) reaction of (V) isolated in step c) with (3aS, 4R, 7S, 7aR) -hexahydro-4,7-methane-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (VI) to give Lurasidone ( VII); e) salification of (VII) to give Lurasidone Hydrochloride (I).

2. The process of claim 1 wherein in step b) (IV) is employed in a molar ratio of between 1 and 1.2 with respect to (III).

The process of claim 1 wherein the reaction of (III) with (IV) is carried out in an aprotic solvent in the presence of an acid acceptor.

4. The process of claim 3 wherein the aprotic solvent is acetonitrile or deoxane.

5. The process of claim 3 wherein the aprotic solvent is toluene or xylene.

6. The process of claim 5 wherein the aprotic solvent is toluene.

7. The process of claim 3 wherein the aprotic solvent is other than toluene or xylene.

8. The process of claim 3 wherein the acid acceptor is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or other alkali or alkaline earth metal carbonate, preferably sodium carbonate and potassium carbonate, more preferably sodium carbonate.

9. The process of claim 8 wherein the acid acceptor is used in a ratio of between 0.75 and 1.4 moles per mole of (III), more preferably of between 1.0 and 1.4 moles per mole of (III).

10. The process of claim 5 wherein step c) comprises filtering the reaction mixture obtained in step b) to give (V).

11. The process of claim 7 wherein step c) comprises the concentration of the aprotic solvent of step b) to give a residue which is taken up with toluene or xylene and subsequently filtered to give (V).

12. The process of claim 1 wherein in step c) the isolation of (V) takes place by decanting and step d) is performed in the same reactor. Milan, 24 July 2013