ITMI20111308A1 - METHOD OF PREPARATION OF TIANEPTINA SALE SODICO - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: Description of the industrial invention entitled:
METODO DI PREPARAZIONE DI TIANEPTINA SALE SODICO METHOD OF PREPARATION OF TIANEPTINA SODIUM SALT
Campo dell’invenzione Field of invention
L’invenzione à ̈ relativa ad un metodo di preparazione di tianeptina sale sodico. Stato della tecnica The invention relates to a method of preparing tianeptine sodium salt. State of the art
La tianeptina (7-[(3-cloro-6,1 1-diidro-6-metilbenzo[c,/][1 ,2]tiazepin-1 1-il)ammino] acido eptanoico S,S- diossido) (rappresentata dalla formula I) à ̈ un composto triciclico con proprietà psicostimolanti, anti-ulcera ed antiemetiche. Tianeptine (7 - [(3-chloro-6,1 1-dihydro-6-methylbenzo [c, /] [1, 2] thiazepin-1 1-yl) amino] heptanoic acid S, S-dioxide) (represented from formula I) is a tricyclic compound with psychostimulating, anti-ulcer and antiemetic properties.
È ampiamente impiegata nella terapia della depressione, poiché agisce sulla captazione di serotonina senza una significativa attività su altri recettori o su altri sistemi di trasporto di altri neurotrasmettitori implicati nella depressione, in particolare monoammine. Nella preparazione di composizioni farmaceutiche utilizzabili per il trattamento terapeutico della depressione viene impiegata usualmente come sale sodico. It is widely used in the therapy of depression, as it acts on the uptake of serotonin without significant activity on other receptors or on other transport systems of other neurotransmitters involved in depression, in particular monoamines. In the preparation of pharmaceutical compositions usable for the therapeutic treatment of depression it is usually used as the sodium salt.
Essendo igroscopica à ̈ un prodotto di difficile maneggiabilità nella formulazione di composizioni utili a fini terapeutici e da questo punto di vista il composto di grado farmaceutico non deve contenere più del 5% di acqua. Inoltre, il prodotto farmaceutico deve avere un contenuto di impurezze singolarmente inferiori allo 0.1%. Being hygroscopic, it is a product that is difficult to handle in the formulation of compositions useful for therapeutic purposes and from this point of view the pharmaceutical grade compound must not contain more than 5% of water. Furthermore, the pharmaceutical product must have an impurity content individually lower than 0.1%.
Con riferimento a questi aspetti, in WO201 0/070667 à ̈ descritto un metodo di sintesi della tianeptina in forma acida specificamente diretto alla preparazione di un prodotto non-igroscopico, con elevato grado di purezza e con alte rese per mezzo di un nuovo intermedio (7-[(3-cloro-6,11-diidro-6metilbenzo[c,/][1,2]tiazepin-1 1-il)ammino] eptanoilammide S,S- diossido). Nella stessa domanda di brevetto viene descritta la preparazione del sale sodico della tianeptina per trattamento con una base forte scelta tra l’idrossido di sodio e gli alcoossidi di sodio (preferiti metossido o etilossido) in un solvente alcoolico scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo e butanolo (preferiti metanolo ed etanolo). I rapporti equivalenti previsti tra tianeptina in forma di acido libero e basi sono tra 0.85 e 1.1 eq. ed in particolare sono descritti due esempi in cui la tianeptina in forma di acido libero e le basi NaOH o CH3ONa sono in un rapporto molare di 1: 1,1 in entrambi i casi, in cui quindi la base à ̈ aggiunta in eccesso. È da rilevare in proposito che, diversamente da quanto rivendicato, un così elevato rapporto molare base forte : tianeptina in forma acida à ̈ particolarmente svantaggioso in termini di purezza del prodotto, in quanto un tale rapporto porta ad avere alti valori dei due isomeri imminici c/s e trans di Formula VII, di seguito riportati come Formule Vll-a e Vll-b (si noti che si tratta di due impurezze ben separabili in HPLC): With reference to these aspects, in WO201 0/070667 a synthesis method of tianeptine in acid form is described specifically aimed at the preparation of a non-hygroscopic product, with a high degree of purity and with high yields by means of a new intermediate ( 7 - [(3-chloro-6,11-dihydro-6methylbenzo [c, /] [1,2] thiazepin-1 1-yl) amino] heptanoylamide S, S-dioxide). The same patent application describes the preparation of the sodium salt of tianeptine by treatment with a strong base chosen from sodium hydroxide and sodium alkoxides (preferred methoxide or ethyl oxide) in an alcoholic solvent selected from methanol, ethanol, propanol , isopropanol and butanol (preferred methanol and ethanol). The expected equivalent ratios between tianeptine in free acid form and bases are between 0.85 and 1.1 eq. and in particular two examples are described in which the tianeptine in the form of free acid and the NaOH or CH3ONa bases are in a molar ratio of 1: 1.1 in both cases, in which therefore the base is added in excess. It should be noted in this regard that, contrary to what is claimed, such a high strong base molar ratio: tianeptine in acid form is particularly disadvantageous in terms of product purity, as such a ratio leads to high values of the two imine isomers c / s and trans of Formula VII, reported below as Formulas Vll-a and Vll-b (note that these are two well separable impurities in HPLC):
Formula Vll-a Formula Vll-b Formula Vll-a Formula Vll-b
Il problema di limitare la formazione di impurezze determina la necessità di individuare nuovi processi di preparazione di questo principio attivo tali da garantire una sua elevata resa e purezza e quindi permetterne un uso farmaceutico. The problem of limiting the formation of impurities determines the need to identify new processes for the preparation of this active principle such as to guarantee its high yield and purity and therefore allow its pharmaceutical use.
Sommario Summary
Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno ora individuato un nuovo metodo di preparazione di tianeptina sale sodico basato sull’uso di basi sodiche deboli. The inventors of the present patent application have now identified a new method of preparation of tianeptine sodium salt based on the use of weak sodium bases.
Pertanto, la presente invenzione fornisce un metodo di preparazione della tianeptina sale sodico per trattamento in un solvente di tianeptina in forma acida con una base scelta tra carbonato e bicarbonato di sodio. Therefore, the present invention provides a method of preparing the tianeptine sodium salt for treatment in a solvent of tianeptine in acid form with a base selected between sodium carbonate and bicarbonate.
I vantaggi conseguibili con la presente invenzione risulteranno più evidenti, al tecnico del settore, dalla seguente descrizione dettagliata di forme di realizzazione particolari del metodo e dei composti ottenibili con lo stesso date a fini esemplificativi e non limitativi. The advantages achievable with the present invention will become more evident to those skilled in the art from the following detailed description of particular embodiments of the method and of the compounds obtainable with the same given for illustrative and non-limiting purposes.
Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention
II metodo di preparazione della tianeptina sale sodico oggetto dell’invenzione sfrutta l’uso di basi deboli quali il carbonato ed il bicarbonato di sodio, per la salificazione di tianeptina in forma di acido libero preparata secondo i processi di sintesi già descritti in precedenza. The method of preparation of the tianeptine sodium salt object of the invention exploits the use of weak bases such as sodium carbonate and bicarbonate, for the salification of tianeptine in the form of free acid prepared according to the synthesis processes previously described .
L’uso di queste basi, invece di quelle forti usualmente impiegate, ovvero il sodio idrossido o gli alcoossidi, trova fondamento nel fatto che gli inventori hanno trovato che basi forti generano più facilmente sottoprodotti indesiderati per un prodotto di grado farmaceutico. La reazione di salificazione à ̈ ottimizzata mediante l’impiego di solventi scelti tra alcooli e chetoni lineari o ramificati di alchili a corta catena, preferibilmente con un numero di atomi di carbonio tra 1 e 4 e acqua. I solventi preferiti tra gli alcooli sono metanolo, isopropanolo e tra i chetoni sono l’acetone ed il metilisobutilchetone. Tali solventi organici possono essere in miscela tra loro. Il solvente preferito per la fase di salificazione à ̈ metanolo. The use of these bases, instead of the strong ones usually employed, ie sodium hydroxide or alkoxides, is based on the fact that the inventors have found that strong bases more easily generate unwanted by-products for a pharmaceutical grade product. The salification reaction is optimized through the use of solvents selected from alcohols and linear or branched ketones of short-chain alkyls, preferably with a number of carbon atoms between 1 and 4 and water. The preferred solvents among the alcohols are methanol, isopropanol and among the ketones are acetone and methylisobutylketone. These organic solvents can be mixed with each other. The preferred solvent for the salification step is methanol.
Per ovviare alla formazione di sottoprodotti di reazione, in particolare le immine, à ̈ inoltre preferibile mantenere il rapporto molare tra la tianeptina in forma acida e il sodio carbonato vicino a 1 : 0.5, preferibilmente tra 1 : 0.49 e 1 : 0.51. Allo stesso modo à ̈ inoltre preferibile mantenere il rapporto molare tra la tianeptina in forma acida e il Sodio bicarbonato vicino a 1 :1, preferibilmente tra 1 : 0.98 e 1 : 1.02. Il rapporto peso/volume tra tianeptina acido e solvente à ̈ compreso tra 1 (tianeptina acido) e 2 (solvente) e 1 (tianeptina acido) e 10 (solvente). Allo scopo di limitare l’uso di solventi i rapporti peso/volume tra tianeptina acido e solvente preferito à ̈ di 1 : 2 - 3. To obviate the formation of reaction by-products, in particular imines, it is also preferable to keep the molar ratio between tianeptine in acid form and sodium carbonate close to 1: 0.5, preferably between 1: 0.49 and 1: 0.51. In the same way, it is also preferable to keep the molar ratio between tianeptine in acid form and sodium bicarbonate close to 1: 1, preferably between 1: 0.98 and 1: 1.02. The weight / volume ratio between acid tianeptine and solvent is between 1 (acid tianeptine) and 2 (solvent) and 1 (acid tianeptine) and 10 (solvent). In order to limit the use of solvents, the weight / volume ratio between tianeptine acid and preferred solvent is 1: 2 - 3.
La reazione di salificazione à ̈ condotta preferibilmente alla temperatura di riflusso del solvente e mantenuta a tale temperatura sino al completamento della reazione di salificazione. The salification reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solvent and maintained at this temperature until the completion of the salification reaction.
Le condizioni preferite per questa fase di salificazione sono: base = carbonato di sodio, solvente = metanolo, rapporto molare 1 : 0.5 tra tianeptina in forma acida e sodio carbonato. The preferred conditions for this salification step are: base = sodium carbonate, solvent = methanol, molar ratio 1: 0.5 between tianeptine in acid form and sodium carbonate.
Dopo la fase di salificazione la tianeptina sodica viene separata e, in tal modo, purificata secondo tecniche note ad un esperto del settore, preferibilmente per precipitazione in isopropanolo, filtrazione ed essicazione sotto vuoto. After the salification step, the sodium tianeptine is separated and, in this way, purified according to techniques known to a person skilled in the art, preferably by precipitation in isopropanol, filtration and vacuum drying.
Nel suo complesso quindi il metodo di preparazione della tianeptina sale sodico secondo l’invenzione comprende la fasi di: As a whole, therefore, the method of preparation of the tianeptine sodium salt according to the invention comprises the steps of:
salificazione della tianeptina in forma acida per trattamento con una base scelta tra carbonato e bicarbonato di sodio in un solvente alla temperatura di riflusso del solvente; salification of tianeptine in acid form by treatment with a base selected from sodium carbonate and bicarbonate in a solvent at the reflux temperature of the solvent;
opzionalmente, concentrazione della miscela di reazione o eliminazione del solvente di reazione e sua sostituzione con altro solvente; optionally, concentration of the reaction mixture or elimination of the reaction solvent and its replacement with another solvent;
precipitazione della tianeptina sodica in un antisolvente e suo isolamento. precipitation of sodium tianeptine in an antisolvent and its isolation.
Con il metodo oggetto dell’invenzione si ottiene un prodotto con un profilo di purezza tale da renderlo utilizzabile come principio attivo di grado farmaceutico. La presente invenzione verrà ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione. With the method object of the invention, a product is obtained with a purity profile such as to make it usable as an active ingredient of pharmaceutical grade. The present invention will now be described with reference to the following examples which are provided for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the present invention.
Esempio 1 preparazione di tianeptina sale sodico in metanolo con sodio carbonato Example 1 preparation of tianeptine sodium salt in methanol with sodium carbonate
In un pallone a 4 colli si carica, ad un temperatura tra 0 e 5 °C, 70 g (moli; 0,16) di tianeptina acido, 350 mi di metanolo e g 8,49 (moli: 0,08) di sodio carbonato. La miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso fino a completamento della salificazione. La soluzione risultante viene concentrata sotto vuoto sino a 170 mi e quindi viene colata su 610 mi di isopropanolo previamente raffreddato a 0 - 5 °C. La sospensione di tianeptina sale sodico così ottenuta viene poi concentrata sotto vuoto a pappa agitabile quindi raffreddata a 0 - 5 °C per 30’. Il prodotto solido (tianeptina sale sodico) viene filtrato su buchner, in atmosfera di azoto, lavato con 90 mi di isopropanolo ed essiccato sotto vuoto sino a peso costante. In a 4-neck flask, 70 g (moles; 0.16) of acid tianeptine, 350 ml of methanol and 8.49 g (moles: 0.08) of sodium carbonate are charged at a temperature between 0 and 5 ° C . The mixture is kept at the reflux temperature until the salification is complete. The resulting solution is concentrated under vacuum up to 170 ml and then poured onto 610 ml of isopropanol previously cooled to 0 - 5 ° C. The suspension of tianeptine sodium salt thus obtained is then concentrated under vacuum with stirring jelly and then cooled at 0 - 5 ° C for 30â € ™. The solid product (tianeptine sodium salt) is filtered on buchner, in a nitrogen atmosphere, washed with 90 ml of isopropanol and dried under vacuum to constant weight.
Ottenuti g 69, 1 di prodotto che si presenta in forma di sotto polvere bianca; 69 g. 1 of the product in the form of a white powder is obtained;
Resa = 94,0 % dt; Tit. (HCI04) s.s. = 99, 13 %; Acqua sec. K.F. = 0,5 %; Yield = 94.0% dt; Tit. (HCI04) s.s. = 99, 13%; Water sec. K.F. = 0.5%;
HPLC: Tianeptina = 99,86 %, immina 1 = 0,02 %, immina 2 = 0,03 %. HPLC: Tianeptine = 99.86%, imine 1 = 0.02%, imine 2 = 0.03%.
Esempio 2 preparazione di tianeptina sale sodico in isopropanolo con sodio carbonato Example 2 preparation of tianeptine sodium salt in isopropanol with sodium carbonate
In un pallone a 4 colli si carica, a 0 - 5 °C, tianeptina acido 50 g (moli: 0,114), isopropanolo 148,5 mi, acqua 1,5 mi e sodio carbonato g 6,06 (moli: 0,057). La miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso fino a completamento della salificazione. L’alcool isopropilico à ̈ allontanato sotto vuoto e al residuo vengono aggiunti 50 mi di metanolo: la soluzione risultante viene poi colata su 700 mi di isopropanolo previamente raffreddato a 0 - 5 °C. La sospensione di tianeptina sale sodico così ottenuta viene poi concentrata sotto vuoto a pappa agitabile, quindi raffreddata a 0 - 5 °C per 1 ora. Il solido à ̈ separato per filtrazione su buchner, in atmosfera di azoto, lavato con 80 mi di isopropanolo ed essiccato sotto vuoto sino a peso costante. At 0 - 5 ° C, tianeptine acid 50 g (moles: 0.114), isopropanol 148.5 ml, water 1.5 ml and sodium carbonate 6.06 g (moles: 0.057) are charged into a 4-necked flask. The mixture is kept at the reflux temperature until the salification is complete. The isopropyl alcohol is removed under vacuum and 50 ml of methanol are added to the residue: the resulting solution is then poured onto 700 ml of isopropanol previously cooled to 0 - 5 ° C. The suspension of tianeptine sodium salt thus obtained is then concentrated under vacuum in shakable porridge, then cooled at 0 - 5 ° C for 1 hour. The solid is separated by filtration on buchner, in a nitrogen atmosphere, washed with 80 ml of isopropanol and dried under vacuum to constant weight.
Ottenuti g 48,3 di prodotto in forma di polvere bianca; 48.3 g of product were obtained in the form of white powder;
Resa = 92,0 % dt; Tit. (HCI04) s.s. = 99,4 %; Acqua sec. K.F. = 0,46 %; Yield = 92.0% dt; Tit. (HCI04) s.s. = 99.4%; Water sec. K.F. = 0.46%;
HPLC: Tianeptina = 99,95 %, immina 1 = 0,01 %, immina 2 = 0,01 %. HPLC: Tianeptine = 99.95%, imine 1 = 0.01%, imine 2 = 0.01%.
Esempio 3 preparazione di tianeptina sale sodico in metilisobutilchetone con sodio carbonato Example 3 preparation of tianeptine sodium salt in methyl isobutyl ketone with sodium carbonate
In un pallone a 4 colli si carica metilisobutilchetone 495 mi, acqua 5 mi, sodio carbonato g 6,06 (moli: 0,057), tianeptina acido 50 g (moli: 0,114). La miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso fino a completamento della salificazione. Il metilisobutilchetone à ̈ allontanato sotto vuoto ed al residuo sono aggiunti 50 mi di metanolo: la soluzione risultante viene poi colata su 700 mi di isopropanolo (previamente raffreddato a 0 - 5 °C). La sospensione di tianeptina sale sodico così ottenuta viene poi concentrata sotto vuoto a pappa agitabile, quindi viene raffreddata a 0 - 5 °C per 1 ora. Il solido costituito tianeptina sale sodico viene filtrato su buchner, in atmosfera di azoto, lavato con 80 mi di isopropanolo ed essiccato sotto vuoto sino a peso costante. 495 ml of methylisobutylketone, 5 ml of water, 6.06 g sodium carbonate (moles: 0.057), acid tianeptine 50 g (moles: 0.114) are charged into a 4-necked flask. The mixture is kept at the reflux temperature until the salification is complete. The methyl isobutyl ketone is removed under vacuum and 50 ml of methanol are added to the residue: the resulting solution is then poured onto 700 ml of isopropanol (previously cooled to 0 - 5 ° C). The suspension of tianeptine sodium salt thus obtained is then concentrated under vacuum in shakable porridge, then it is cooled to 0 - 5 ° C for 1 hour. The solid consisting of tianeptine sodium salt is filtered on buchner, in a nitrogen atmosphere, washed with 80 ml of isopropanol and dried under vacuum to constant weight.
Ottenuti g 48,2 di prodotto che si presenta in forma di polvere bianca; 48.2 g of product obtained in the form of a white powder;
Resa = 91,8 % dt; Tit. (HCI04) s.s. = 99, 14 %; Acqua sec. K.F. = 0,34 %; Yield = 91.8% of dt; Tit. (HCI04) s.s. = 99, 14%; Water sec. K.F. = 0.34%;
HPLC: Tianeptina = 99,89 %, immina 1 = 0,02 %, immina 2 = 0,05 %. HPLC: Tianeptine = 99.89%, imine 1 = 0.02%, imine 2 = 0.05%.
Esempio 4 preparazione di tianeptina sale sodico in acetone con sodio bicarbonato Example 4 preparation of tianeptine sodium salt in acetone with sodium bicarbonate
In un pallone a 4 colli si carica tianeptina acido 75 g (moli: 0,171 ), acetone 211 mi, acqua 27 mi, sodio bicarbonato g 14,4 (moli: 0,171). La miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso fino a completamento della salificazione. L’acetone à ̈ allontanato sotto vuoto quindi si aggiungono 75 mi di metanolo: la soluzione risultante viene poi colata su 1050 mi di isopropanolo (previamente raffreddato a 0 - 8 °C). La sospensione di tianeptina sale sodico così ottenuta viene poi concentrata sotto vuoto a pappa agitabile quindi raffreddata a 0 - 5 °C per 1 ora. Il solido, tianeptina sale sodico, à ̈ separato per filtrazione su buchner, in atmosfera di azoto, lavato con 120 mi di isopropanolo ed essiccato sotto vuoto sino a peso costante. Into a 4-necked flask, acid tianeptine 75 g (moles: 0.171), acetone 211 ml, water 27 ml, sodium bicarbonate 14.4 g (moles: 0.171) are charged. The mixture is kept at the reflux temperature until the salification is complete. The acetone is removed under vacuum and then 75 ml of methanol are added: the resulting solution is then poured onto 1050 ml of isopropanol (previously cooled to 0 - 8 ° C). The suspension of tianeptine sodium salt thus obtained is then concentrated under vacuum in shake-able jelly and then cooled at 0 - 5 ° C for 1 hour. The solid, tianeptine sodium salt, is separated by filtration on buchner, in a nitrogen atmosphere, washed with 120 ml of isopropanol and dried under vacuum to constant weight.
Ottenuti g 71,4 di prodotto in forma di polvere bianca; 71.4 g of product in the form of white powder were obtained;
Resa = 90,7 % dt; Tit. (HCI04) s.s. = 100,75 %; Acqua sec. K.F. = 0,49 %; Yield = 90.7% of dt; Tit. (HCI04) s.s. = 100.75%; Water sec. K.F. = 0.49%;
HPLC: Tianeptina = 99,93 %, immina 1 = 0,01 %, immina 2 = 0,04 %. HPLC: Tianeptine = 99.93%, imine 1 = 0.01%, imine 2 = 0.04%.
Esempio 5 preparazione di tianeptina sale sodico in acqua con sodio carbonato In un pallone a 4 colli si caricano 50 g (moli: 0,114) di tianeptina acido, 150 mi di acqua, g 6,06 (moli: 0,057) di sodio carbonato. La miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso fino a completamento della salificazione. La soluzione viene concentrata sotto vuoto ed al residuo vengono aggiunti 50 mi di metanolo. La soluzione risultante viene poi colata su 700 mi di isopropanolo (previamente raffreddato ad una temperatura tra 0 e 5 °C). La sospensione di tianeptina sale sodico così ottenuta viene poi concentrata sotto vuoto a pappa agitabile quindi raffreddata ad una temperatura tra 0 e 5 °C per 1 ora. Il solido, tianeptina sale sodico, à ̈ quindi separato per filtrazione su buchner, in atmosfera di azoto, lavato con 80 mi di isopropanolo ed essiccato sotto vuoto sino a peso costante. Example 5 preparation of tianeptine sodium salt in water with sodium carbonate 50 g (moles: 0.114) of acid tianeptine, 150 ml of water, 6.06 g (moles: 0.057) of sodium carbonate are loaded into a 4-necked flask. The mixture is kept at the reflux temperature until the salification is complete. The solution is concentrated under vacuum and 50 ml of methanol are added to the residue. The resulting solution is then poured onto 700 ml of isopropanol (previously cooled to a temperature between 0 and 5 ° C). The suspension of tianeptine sodium salt thus obtained is then concentrated under vacuum in shake-able jelly and then cooled to a temperature between 0 and 5 ° C for 1 hour. The solid, tianeptine sodium salt, is then separated by filtration on buchner, in a nitrogen atmosphere, washed with 80 ml of isopropanol and dried under vacuum to constant weight.
Ottenuti g 48,9 di prodotto in forma di polvere bianca; 48.9 g of product were obtained in the form of white powder;
Resa = 93, 1 % dt; Tit. (HCI04) s.s. = 100,03 %; Acqua sec. K.F. = 0,43 %; Yield = 93.1% dt; Tit. (HCI04) s.s. = 100.03%; Water sec. K.F. = 0.43%;
HPLC: Tianeptina = 99,83 %, immina 1 = 0,03 %, immina 2 = 0,07 %. HPLC: Tianeptine = 99.83%, imine 1 = 0.03%, imine 2 = 0.07%.
Esempio A preparazione di Tianeptina sale sodico come descritto nell'esempio n° 7 di WO2010/070667: Example A preparation of Tianeptine sodium salt as described in example n ° 7 of WO2010 / 070667:
La preparazione eseguita secondo tale esempio ha fornito un prodotto di colore giallo, HPLC = 96,75 %, immina 1= 0,92 %, immina 2= 1,88 %, e valutato come “igroscopico†(secondo il test di Farmacopea per valutare l’igroscopicità ). The preparation performed according to this example gave a yellow product, HPLC = 96.75%, imine 1 = 0.92%, imine 2 = 1.88%, and evaluated as `` hygroscopic '' (according to the Pharmacopoeia test to evaluate hygroscopicity).
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001308A ITMI20111308A1 (en) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | METHOD OF PREPARATION OF TIANEPTINA SALE SODICO |
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Publications (1)
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|---|---|
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ID=44545806
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| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20111308A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1269551A (en) * | 1969-03-27 | 1972-04-06 | Science Union & Cie | New tricyclic derivatives and process for their manufacture |
| WO2010070667A2 (en) * | 2008-11-19 | 2010-06-24 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate |
-
2011
- 2011-07-14 IT IT001308A patent/ITMI20111308A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1269551A (en) * | 1969-03-27 | 1972-04-06 | Science Union & Cie | New tricyclic derivatives and process for their manufacture |
| WO2010070667A2 (en) * | 2008-11-19 | 2010-06-24 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate |
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