ITMI20111042A1 - Frazioni standardizzate da olea europaea l. e loro uso genere specifico per la prevenzione delle patologie invecchiamento-correlate - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
Landscapes
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Description
Titolo: “FRAZIONI STANDARDIZZATE DA OLEA EUROPAEA L. E LORO USO GENERE SPECIFICO PER LA PREVENZIONE DELLE PATOLOGIE INVECCHIAMENTO-CORRELATEâ€
Descrizione
La presente invenzione riguarda l’uso di frazioni purificate ottenute da sottoprodotti di Olea europaea L. nella preparazione di medicamenti aventi un’attività antiossidante da utilizzarsi in patologie invecchiamento-correlate in maniera genere specifica. Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda prodotti nutraceutici che comprendono detti estratti.
Stato dell’arte
Il maggior fenomeno demografico dell’ultimo secolo à ̈ l’invecchiamento della popolazione. Limitandosi all’Italia, l’ultimo censimento evidenzia che nel nostro paese vivono più di 10,5 milioni di persone anziane con età ≥ 65 anni pari al 18,7% della popolazione totale (Dati ISTAT). Tale numero, secondo le ultime stime, à ̈ destinato a crescere, nei prossimi 25 anni aumenteranno soprattutto gli ultraottantenni, che rappresenteranno tra il 7 ed il 9% della popolazione. Tra gli anziani prevalgono le donne, ad esempio nel nostro paese il 54% dei soggetti di età compresa tra 65 e 74 anni sono donne, mentre dopo i 75 anni esse raggiungono il 63% della popolazione (Rapporto Osservasalute 2008). Da ricordare anche che gli uomini spesso guadagnano anni di vita in salute mentre le donne acquisiscono anni di vita in disabilità (Rapporto Osservasalute 2008).
Negli ultimi anni del secolo scorso, la crescita di aspettativa di vita in buona salute à ̈ rallentata rispetto alla espansione di aspettativa complessiva di vita. In altre parole, si vive più a lungo, ma in cattiva salute e ciò à ̈ specialmente vero per le donne (Rapporto Osservasalute 2008). E’ evidente che precisi interventi sanitari nel campo della prevenzione o di cura sono necessari per un ulteriore incremento della vita media, poiché il processo di invecchiamento à ̈ caratterizzato da un complesso di mutamenti che aumentano il rischio di malattia e di morte (Harman D, 2003).
Alla base dell’invecchiamento sottostanno numerosi meccanismi come:
- Stress ossidativo. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono state coinvolte nei processi d’invecchiamento da lungo tempo. Infatti, con l’età si assiste ad una loro maggiore produzione e/o ad una ridotta detossificazione attraverso meccanismi enzimatici (Harman D, 2003).
- Alterazione del DNA come deficit dei processi di metilazione ed alterazioni del sistema delle sirtuine (Oberdoerffer et al. 2008).
- Infiammazione cronica. L’invecchiamento à ̈ associato a fenomeni infiammatori e ciò può avere conseguenze negative sulla salute dell’anziano (Bandeen Roche K et al. 2009). Ad esempio, i centenari sono individui capaci di ridurre i fenomeni pro-infiammatori che si accompagnano all’invecchiamento mediante la produzione di molecole dotate di attività antinfiammatoria (Larbi A et al. 2008).
- Ridotta risposta allo stress. Molti aspetti dell’invecchiamento dipendono dall’incapacità delle cellule di rispondere allo stress, in effetti se il danno cellulare diventa irreversibile le cellule possono arrestare il loro ciclo mitotico (senescenza cellulare) o iniziare processi apoptotici (Dangl JL et al.
2000) o fenomeni autofagici (Ameisen JC, 1996) che vengono anche attivati dalla restrizione calorica o da sostanze che mimano gli effetti della restrizione calorica come il resveratrolo, il NAD+, etc.
Considerato il sopra riportato invecchiamento della popolazione, à ̈ necessario trovare nuove soluzioni per aumentare l’aspettativa di vita libera da malattia. Inoltre, à ̈ necessario trovare nuovi approcci preventivi per combattere le malattie invecchiamento correlate quali: malattie cardiovascolari, artrosi, cataratta, maculopatie, diabete di tipo 2, malattia di Alzheimer etc.
In questo contesto, si può operare sia attraverso la produzione di farmaci veri e propri, sia mediante lo sviluppo di nutraceutici. Esempi di sviluppi recenti di nutraceutici sono gli omega 3 e l’equolo (Imai SI, 2010). Poiché ci sono numerose evidenze epidemiologiche, sia nei paesi mediterranei che non mediterranei, che correlano la dieta mediterranea con la longevità (Kouris-Blazos A et al.
1999; Haveman-Nies A et al. 2003) l’attenzione si à ̈ focalizzata sui prodotti della dieta mediterranea. In particolare, l’attenzione si à ̈ rivolta ai Composti Minori Polari (CMP) provenienti da varie matrici dell’Olea europaea (OE) ed esattamente dalle acque di lavaggio delle sanse, da paste di olive rosse e verdi ed i loro sottoprodotti (foglie fresche ed essiccate, rami apicali), anche perché à ̈ stato suggerito che il consumo di olio extravergine di oliva riduce il colesterolo totale e l’ossidazione delle LDL possedendo un’efficacia superiore a quella della vitamina E (Covas MI, 2007; Franconi F et al. 2006), la risposta infiammatoria (Brunelleschi S et al.
2007; 2010), la pressione arteriosa (Esposito K et al. 2004; Pérez-Jiménez F et al. 2007; Covas MI, 2007), i fenomeni legati all’emostasi ed alla coagulazione (Perez-Jimenez F et al. 2005; Lopez-Miranda J et al. 2007, Priora R et al. 2008) e il cancro (Pelucchi C et al. 2009).
L’Olea euoropaea appartiene alla famiglia delle Oleaceae e nel solo bacino del mediterraneo vi sono più di mille cultivar e ciò può portare all’isolamento di numerose miscele con differenti composizioni e, quindi, con diverse attività biologiche. Tradizionalmente, molte delle sue parti (corteccia, foglie, olive e olio) sono usate nella medicina empirica. Ad esempio, gli infusi di foglie vengono utilizzati come antipertensivi (Kosak R Stern P, 1960). In tutte le matrici dell’OE e nelle acque di lavaggio delle sanse si ritrovano numerosi CMP, elencati in Tabella 1 (Trichopoulou A Dilis V, 2007). Conseguentemente, à ̈ possibile usare prodotti di scarto per arrivare a disegnare e produrre nutraceutici.
Tabella 1. Principali CMP presenti nelle diverse
matrici di OE suddivisi secondo la classe chimica, la sottoclasse ed i singoli composti.
Classe Sottoclasse Composti Composti Acidi fenolici acido 4-idrossibenzoico, fenolici acido protocatechico, acido gallico,
acido vanillico, acido siringico, acido 4-idrossifenilacetico, acido omovanillico, acido o-coumarico, acido p-coumarico, acido caffeico, acido ferulico, acido sinapico Tirosolo (Tyr), tirosolo, idrossitirosolo idrossitirosolo,
(OH-Tyr) e oleuropeina, derivati oleuropeina aglicone, forma dialdeidica di oleuropeina aglicone, oleuropeina aglicone decarbossimetile, ligstroside aglicone Lignani (+)-pinoresinolo,
(+)-1-
acetossipinoresinolo Flavonoidi apigenina,
luteolina,
quercetina
Composti non acido elenolico (AE), fenolici acido cinnamico Idrocarburi Triterpeni squalene
Clorofilla Clorofilla e feofitina A e B,
derivati clorofilla A e B,
pirofeofitina A Carotenoidi Caroteni e beta carotene,
carotenoidi luteina,
Xantofille neoxantina,
violaxantina, luteoxantina, antheraxantina, mutatoxantina,
β-criptoxantina
La presenza e la quantità dei CMP nelle varie matrici à ̈ influenzata da numerosi fattori (cultivar, condizioni agronomiche, condizioni di raccolta etc.) e ciò à ̈ valido sia per quanto riguarda la presenza
dei singoli composti che per quanto riguarda il loro ammontare (Romani A et al. 1999). Questo suggerisce che ogni cultivar, le relative acque di lavaggio di sanse e paste di olive rosse e verdi ed i loro sottoprodotti (foglie fresche ed essiccate, rami apicali) ottenute da ogni singola cultivar possono
avere azioni biologiche diverse, avendo composizione diverse. Ad esempio, gli estratti di olio extravergine di oliva derivati dal cultivar Taggiasca sono meno attivi come antiossidanti rispetto ad estratti di Seggianese, avendo composizioni diverse (Franconi F et al. 2006) e ciò può implicare anche usi diversi sia in ambito della salute umana sia per le applicazioni industriali (Franconi F et al. 2006; Visioli F Galli C, 1998).
In genere, i CPM sono assorbiti a livello gastro-enterico. E’ stato, infatti, calcolato che, in seguito all’assunzione di 25-50 ml di olio d’oliva, l’intake di polifenoli si aggira intorno a 9 mg, di cui un mg à ̈ costituito da 5 idrossitirosolo o 3,4-didrossifeniletanolo e tirosolo, mentre gli altri 8 mg sono costituiti dagli esteri elenolici, dalla oleuropeina e dal ligstroside-aglicone (de la Torre R, 2008). In particolare, gli agliconi dei secoridoidi vengono scissi dal pH gastrico in idrossitirosolo e tirosolo e ciò dipende anche dal tempo di esposizione (Corona G et al. 2009) mentre i glicosidi dei secoiridoidi non vanno incontro ad idrolisi acida (Vissers MN et al. 2002), il che significa che tali composti raggiungono inalterati l’intestino tenue dove possono essere assorbiti. L’idrossitirosolo ed il tirosolo sono assorbiti dal tratto gastroenterico, il loro assorbimento à ̈ dose dipendente ed avviene in maniera relativamente rapida, infatti il picco ematico si realizza dopo 1 ora dalla somministrazione (Cicerale S et al. 2009). Il 98% di questi fenoli si ritrova nel plasma e nelle urine come glucuronoconiugati o sulfoconiugati mentre solo una piccola quota rimane immodificata (Cicerale S et al. 2009). Inoltre, l’idrossitirosolo ad opera della COMT può essere metabolizzato ad alcol omovanillico ed nel suo glucuronide (de la Torre R.
2008). Infine, i lignani sono metabolizzati dalla flora intestinale ad enterodiolo e enterolactone nel colon prossimale (Corona G et al. 2006). Entrambi i composti hanno attività estrogenica (Wang LG et al.
2002; Sung et al. 1998).
Questi dati evidenziano che i composti che sono presenti negli estratti di matrice di OE sono assorbili dal tratto gastrointestinale.
EP09425529 descrive un metodo che consente di ottenere frazioni purificate ricche in principi attivi da sottoprodotti della lavorazione della Olea europaea L.
Con l’obiettivo di individuare una soluzione alla impellente necessità di identificare nuovi approcci mirati a migliorare la qualità della vita in età avanzata in maniera genere-specifica si à ̈ osservato che specifici componenti e frazioni standardizzate ottenute da sottoprodotti della lavorazione di Olea europaea L. sono utili nella preparazione di medicamenti e/o di nutraceutici in grado di esercitare la desiderata attività anti invecchiamento.
Descrizione dettagliata
Descrizione delle figure:
Figura 1. Profilo cromatografico HPLC/DAD di PHENOLEA-ACTIVE-F. Composti identificati: 1. idrossitirosolo derivato; 2. idrossitirosolo; 3. idrossitirosolo glucoside; 4. oleoside; 5. esculina; 6. demetil acido elenolico diglucoside; 7. acido elenolico glucoside; 8. olivile; 9. derivato idrossicinnamico; 10. acido elenolico glucoside derivato; 11. β-OH-verbascoside; 12. verbascoside; 13. luteolina 7-O-glucoside; 14. pinoresinolo; 15. verbascoside isomero; 16. acetossipinoresinolo; 17. oleuropeina; 18. oleuropeina isomero.
Figura 2. cromatogramma di PHENOLEA-ACTIVE-S. Composti identificati: 1. idrossitirosolo derivato; 2. idrossitirosolo; 3. idrossitirosolo glucoside; 4. oleoside; 5. acido elenolico glucoside derivato; 6. esculina; 7. demetil acido elenolico diglucoside; 8. acido elenolico glucoside; 9. ac. caffeico derivati; 10. acido p-cumarico derivati; 11. verbascoside; 12.
rutina; 13. luteolina 7-O-glucoside; 14. oleuropeina; 15. oleuropeina isomero.
Figura 3. Profilo cromatografico di PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr. Composti identificati: 1. idrossitirosolo derivato; 2. idrossitirosolo; 3. acido elenolico glucoside derivati; 4. acido caffeico derivato; 5. β-OH-verbascoside; 6. verbascoside.
Figura 4. Profilo cromatografico di OLIVE OIL CMP. Composti identificati: 1. idrossitrosolo; 2. tirosolo; 3. acido elenoico derivato; 4. acido elenolico; 5. deacetossi-oleuropeina aglicone; 6. oleocantale; 7. acetossipinoresinolo; 8. oleuropeina aglicone; 9-10. secoiridoidi.
La presente invenzione riguarda la selezione ed analisi di estratti altamente standardizzati, sia dal punto di vista qualitativo che quantitativo, arricchiti anche in singole o specifiche molecole, ottenuti da Olea europaea, utilizzabili nell’uomo, studiati per una loro specifica applicazione clinica nella prevenzione di patologie invecchiamentocorrelate e/o per altri usi industriali.
L’invenzione comprende la caratterizzazione chimica delle singole molecole presenti nelle frazioni oggetto di studio, l’isolamento e il confronto con molecole singole isolate, lo studio biologico e l’uso terapico delle diverse frazioni, sia singole che in associazione.
L’invenzione si basa sullo studio di opportune formulazioni contenenti le singole frazioni e/o l’associazione di queste.
Le frazioni caratterizzate e utilizzate sono qui denominate Phenolea Active F (contenente in particolare OL), Phenolea Active S (contenente flavonoidi, OH-Tyr e secoiridoidi), Phenolea Active OH-Tyr (contenente in particolare OH-Tyr), Phenolea-Oil CMP. Per queste frazioni, viene qui riportata l’attività antiradicalica su radicali di interesse biologico (radicale idrossido e superossido) e l’attività nei confronti della produzione di acqua ossigenata e dei livelli di glutatione (scavenger endogeno).
Si riporta qui l’applicazione di OH-Tyr, OL, flavonoidi come antiossidanti ed antinfiammatori da usarsi nella prevenzione della aterosclerosi, sia su cellule di genere maschile che di genere femminile. Forma ulteriore aspetto della presente invenzione l’applicazione di OL, Phenolea-Oil, Phenolea Active S nella prevenzione e cura della insufficienza renale del genere femminile.
Viene altresì rivendicato l’uso di OL, PhenoleaOil, Phenolea Active S nella prevenzione e cura della maculopatia del genere femminile e maschile.
In un’ulteriore forma di realizzazione, flavonoidi da Olea, OH-Tyr e secoiridoidi vengono utilizzati nella prevenzione e cura del diabete di tipo 2, sia nel genere maschile che femminile.
Viene altresì rivendicato l’uso di detti estratti in formulati per integratori o nutraceutici e cosmeceutici in generale, in forma liquida, solida, in gel, crema ed inclusioni liposomiali o in maltodestrina.
Le formulazioni nelle diverse forme solide possono essere progettate ed utilizzate, sia come gastroprotette, a lento rilascio di una singola frazione, sia come compresse a doppio strato: il primo, esterno, gastrodisponibile e un secondo, interno, gastroresistente a lento rilascio.
Caratterizzazione degli estratti:
PHENOLEA-ACTIVE-F: un estratto di foglie fresche contenente circa il 20% di idrossitirosolo e derivati, secoiridoidi come l’oleuropeina (60-70%), derivati dell’acido idrossicinnamico (verbascoside), circa il 3-4% di flavonoidi (come luteolina 7-O-glucoside) e circa il 5% di lignani. La sua composizione dettagliata à ̈ riportata in Tabella 2 e Figura 1.
Tabella 2. Composizione PHENOLEA-ACTIVE-F.
PHENOLEA-ACTIVE-F mg/L Idrossitirosolo glucoside 4553,44 Idrossitirosolo 399,38 Idrossitirosolo derivati 614,05 Oleoside (Demetil AE gluc.) 1564,42 Demetil AE diglucoside 2511,85
Ac. elenolico glucoside 405,15
Ac. elenolico gluc derivati 719,70
Ac. caffeico derivati 244,39 Esculina 149,80 Verbascoside 859,23
β-OH Verbascoside 1 49,23
β-OH Verbascoside 2 84,35 Luteolina 7-O-glucoside 579,57 Acetossipinoresinolo 1973,40 Olivile 382,54 Oleuropeina 31029,20 Oleuropeina derivato 3507,20 POLIFENOLI TOTALI 49626,89
Detto prodotto può presentarsi sia in forma di soluzione concentrata, di cui un lotto à ̈ sopra riportato con la composizione quali-quantitativa dei singoli composti, sia in pasta concentrata dopo evaporazione.
PHENOLEA-ACTIVE-S: la sua composizione dettagliata à ̈ riportata in Tabella 3 e Figura 2. In questo caso si tratta di un estratto di foglie d’oliva essiccate, contenenti circa il 50% di idrossitirosolo e derivati, secoiridoidi come l’oleuropeina (20-35%), derivati dell’acido idrossicinnamico (verbascoside) circa il 3-4%, flavonoidi come luteolina (circa il 10%), apigenina 7-O-glucoside (2-7%) e tracce di lignani.
Tabella 3. Composizione PHENOLEA-ACTIVE-S.
PHENOLEA-ACTIVE-S mg/L Idrossitirosolo glucoside 1163,78 Idrossitirosolo 2027,08 Idrossitirosolo derivati 1485,62 tirosolo 293,80 Oleoside (Demetil AE gluc.) 623,66 Demetil AE diglucoside 337,42
Ac. elenolico glucoside 534,90
Ac. elenolico gluc derivati 233,85
Ac. caffeico derivati 319,36
Ac. p-cum. Derivati 125,20 Esculina 73,60 Verbascoside 597,34 Rutina 261,39
Luteolina 7-O-glucoside 444,59 Oleuropeina 3441,60 Oleuropeina derivato 1879,00
POLIFENOLI TOTALI 13842,20
Detto prodotto può presentarsi sia in soluzione concentrata, di cui un lotto à ̈ sopra riportato con la composizione quali-quantitativa dei singoli composti, sia in pasta concentrata dopo evaporazione.
PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr: la sua composizione dettagliata à ̈ riportata in Tabella 4 e Figure 3.
Questo estratto à ̈ ottenuto da acque di lavaggio di sanse frantoio bisafico ed à ̈ estremamente ricco di idrossitirosolo e derivati (>90%).
Tabella 4. Composizione PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr
PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr mg/L Idrossitirosolo 26198,22 Idrossitirosolo derivati 2648,68
Ac. elenolico gluc derivati 2248,80
Ac. caffeico derivato 351,19 Verbascoside 17,95
β OH Verbascoside 55,02
POLIFENOLI TOTALI 31519,86
PHENOLEA-OIL CMP la sua composizione dettagliata à ̈ riportata in Figura 4. Si tratta di un estratto ottenuto direttamente dall’olio extravergine d’oliva, purificato in modo da contenere esclusivamente i CMP dell’olio.
PHENOLEA ACTIVE RED: un estratto della polpa di oliva rossa proveniente da cultivar Carboncella o da cultivar Raya, che contiene anche da 0,5 a 15-20% di antociani a differenza degli altri estratti e, a seconda della varietà di olive utilizzate, da 2 a 15-20 % di secoiridoidi/iridoidi (principalmente oleuropeina 60-70%), flavonoidi da 1 a 10-15% (luteolina, apigenina 7-O-glucoside) e da 3-7 a 10% di derivati dell’acido idrossicinnamico (verbascoside e derivati). La presenza di molecole di natura antocianosidica suggerisce l’uso selettivo verso patologie oculari. La Tabella 5 si riferisce ad un estratto ottenuto da olive di varietà Raya.
Tabella 5. Composizione PHENOLEA-ACTIVE-RED.
PHENOLEA ACTIVE REDmg/LIdrossitirosolo 4493,06 Idrossitirosolo glucoside 2135,65 Idrossitirosolo der 154,51
Ac. elenolico gluc der 1458,75 Verbascoside 919,07
β OH Verbascoside 1 34,75
β OH Verbascoside 2 43,08
Quercetina 72,56
Antociani (espressi come 47,0
Cianidina 3-O-rutinoside)
POLIFENOLI TOTALI 9358,432
Esempi:
Esempio 1: attività antiradicalica-antiossidante degli estratti della presente invenzione a confronto con quella di standard noti In generale, le varie matrici dell’OE sono una ricca fonte di composti fenolici, in particolare esse sono ricche di oleuropeina, idrossitirosolo (OH-Tyr) e tirosolo (Romani A et al. 1999; Obied HK et al. 2007) ed in virtù di questa composizione sono tutte matrici ad elevata attività antiossidante. In Tabella 6 à ̈ riportata l’attività antiradicalica-antiossidante degli estratti a confronto con quella di standard commerciali. L’attività antiradicalica degli estratti vegetali descritti viene misurata mediante test in vitro con l’impiego del radicale stabile DPPH (difenil-picrilidrazil radicale). La tabella riporta l’attività antiradicalica nei confronti di DPPH (3,16*10<-5>M) espressa come EC50(ppm).
Tabella 6. Valutazione della attività antiossidante sul test del DPPH
Trolox (Hoffman-LaRoche) 7,2 ppm verbascoside 3,2 ppm
acido gallico 1 ppm oleuropeina 11,4 ppm
OH-Tyr 1,9 ppm PHENOLEA-ACTIVE-S 1,4 ppm PHENOLEA-ACTIVE-F 2,6 ppm PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr 1,9 ppm
PHENO OHTyr GENOSA commerciale 1,8 ppm
Il test del DPPH à ̈ stato scelto per valutare se differenti miscele di CMP potessero avere una diversa azione antiossidante. Dalla tabella 6 si evince la forte attività degli estratti PHENOLEA-ACTIVE-S, PHENOLEA-ACTIVE-F, PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr. Il primo contiene circa il 20% di idrossitirosolo e derivati, secoiridoidi come l’oleuropeina (60-70%), derivati dell’acido idrossicinnamico (verbascoside), poco più del 3% di flavonoidi come luteolina, apigenina 7-O-glucoside poco più del 2% e circa il 5% di lignani. Il secondo contiene circa il 50% di idrossitirosolo e derivati, secoiridoidi come l’oleuropeina (20-35%), derivati dell’acido idrossicinnamico (verbascoside) poco più del 3%, flavonoidi come luteolina (10%), apigenina 7-O-glucoside (2-7%) e tracce di lignani.
Il terzo à ̈ quasi tutto OH-Tyr (idrossitirosolo). E’ evidente che tutti gli estratti risultano più efficaci della vitamina E (Trolox à ̈ un derivato idrosolubile della vitamina E), dell’oleuropeina e del verbascoside. Hanno circa la stessa la attività di OH-Tyr. In particolare, PHENOLEA-ACTIVE-S risulta leggermente più attivo (27%), mentre il PHENOLEA-ACTIVE-F risulta leggermente meno attivo di circa il 37%, infine PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr ha la stessa efficacia di OH-Tyr. Tutti gli estratti ed i composti in studio risultano meno attivi dell’acido gallico. I suddetti estratti sono anche stati studiati in confronto con un estratto commerciale denominato PHENO OHTyr GENOSA. In questo confronto, l’estratto PHENOLEA OH-Tyr si à ̈ rilevato equipotente, mentre il PHENOLEA-ACTIVE-S risulta più attivo ed il PHENOLEA-ACTIVE-F meno attivo.
Tabella 7: valori di EC50per le frazioni di pasta concentrata espressa come mg
Estratti mg pasta/mg DPPH PHENOLEA OH-TYR 0,4644
PHENOLE F 1,4594
PHENOLEA S 2,2278
Esempio 2: Attività dei componenti e di frazioni di Olea europaea sullo stato ossidoreduttivo cellulare L’attività degli estratti à ̈ stata misurata su colture in vitro di cellule muscolari lisce vasali (VSMC) caratterizzate come descritto in Coinu R et al. (2006). Sono state utilizzate in parallelo cellule VSMC isolate dall’aorta toracica di ratti Wistar maschi e cellule VSMC isolate dall’aorta toracica di ratti Wistar femmine. Le VSMC sono state coltivate in Dulbecco†̃s Modified Eagle Medium (DMEM) contenente il 10% di siero fetale bovino ed antibiotici. Il pre-trattamento con gli estratti, alla concentrazione 10 micromolare espressa come polifenoli totali, riduce la produzione di anione superossido, misurato come descritto in Straface E et al. 2009. Nelle cellule maschili, in particolare, l’oleuropeina si à ̈ mostrata la più attiva nell’inibire l’anione superossido seguita da PHENOLEA-ACTIVE-F, OH-Tyr, PHENOLEA-ACTIVE–OH-Tyr, mentre PHENOLEA-OIL CMP e PHENOLEA-ACTIVE-S sono praticamente inattivi (Tabella 8).
Tabella 8. Effetto di vari estratti e composti isolati sulla produzione di anione superossido, acqua ossigenata e sui livelli di GSH in cellule muscolari lisce ottenute dalla aorta di ratto maschio.
OH-Tyr Oleuropeina PHENOLEA- PHENOLEA- PHENOLEA- PHENOLEAOIL CMP ACTIVE-F ACTIVE-S ACTIVE-OH-
Tyr
Produzion -15% -26% -3% -19% -4,6% -14%
e di O<_>
2
Produzion -22% -31% -11% -16% -21,4% -20%
e di H2O2
Livelli -2% 7% 0,5% 6,5% 4.5% -2%
di GSH
Nelle cellule femminili si osserva che l’oleuropeina si à ̈ mostrata la più attiva nell’inibire la produzione dell’anione superossido seguita da PHENOLEA-ACTIVE-S e PHENOLEA-ACTIVE-F (che sono praticamente equivalenti), OLIVE CMP, HT e PHENOLEA– HT essendo questi ultimi due praticamente equivalenti (Tabella 8). Se invece viene esaminata la produzione di acqua ossigenata si osserva che ancora una volta l’oleuropeina à ̈ la più efficace seguita da PHENOLEA F, PHENOLEA ACTIVE-OH-Tyr e HT (che sono praticamente equivalenti) da PHENOLEA-OIL CMP e da PHENOLEA-F che à ̈ praticamente inattivo.
Infine, per quanto riguarda i livelli di glutatione, nelle cellule femminili essi risultano aumentati con le eccezione del PHENOLEA-ACTIVE-OH-Tyr e dell’OH-Tyr. Il più attivo à ̈ PHENOLEA-OIL CMP seguito da PHENOLEA-ACTIVE-F, PHENOLEA-ACTIVE-S e da oleuropeina Tabella 9. Effetto di vari estratti e composti isolati sulla produzione di anione superossido, acqua ossigenata e sui livelli di GSH in cellule muscolari lisce ottenute dalla aorta di ratto femmina
OH-Tyr Oleuropei PHENOLEA- PHENOLEA- PHENOLEA- PHENOLEA-na OIL CMP ACTIVE-F ACTIVE-S ACTIVE-OH-Tyr
Produzione -11% -43% -24% -30% -29,8% -10% di 0<_>
2
Produzione -26% -43% -17% -35% -2,3% -25% di H202
Livelli di -5% 24% 33% 29 % 30 % -4% GSH
Relativamente alla produzione dei ROS, si evidenzia che l’oleuropeina risulta più attiva sia per quanto riguarda la produzione di anione superossido che perossido d’idrogeno essendo più attiva nell’inibire la produzione di acqua ossigenata. OH-Tyr da solo à ̈ scarsamente attivo nell’inibire la produzione di anione superossido mentre per quanto riguarda l’acqua ossigenata si arriva intorno al 20% in ambedue i sessi (Tabella 9).
OH-Tyr non aumenta i livelli di GSH nelle VSMC di ambo i sessi, mentre l’Oleuropeina li aumenta solo nelle cellule femminili come gli estratti ad alto contenuto in Oleuropeina, con ciò indicando che l’oleoropeina riduce la produzione di ROS ed aumenta le difese antiossidanti mentre OH-Tyr à ̈ attivo solo sulla produzione di ROS. Inoltre, almeno su questi parametri l’azione à ̈ maggiore nelle cellule femminili. Andando a vedere gli effetti sul GSH si evidenzia che OH-Tyr non modifica i livelli di GSH in entrambi i sessi, mentre l’oleuropeina li aumenta solo nelle cellule femmine così come gli estratti che la contengono, con ciò indicando che l’oleuropeina à ̈ essenziale per l’azione a livello del GSH.
Per quanto riguarda le difese antiossidanti enzimatiche si osserva che l’attività della SOD e della catalasi non sono significativamente modificate da miscele di CMP in condizioni basali. Tuttavia gli estratti di OE riescono parzialmente a preservare l’attività della catalasi nelle cellule ossidate. Gli effetti sono maggiori nelle cellule femminili rispetto a quelle maschili, per quanto riguarda la catalasi nelle cellule femminili raggiunge valori superiori a quelli misurati nelle cellule di controllo dopo esposizione ad agenti ossidanti (Tabella 10). Questi ultimi risultati sono in linea con quanto visto in un modello sperimentale di diabete mellito dove OH-Tyr e due miscele, la prima contenente OH-Tyr, tirosolo, acido caffeico, acido protocatechico e p-coumarico e la seconda contenente luteolina 7-O-glucoside, ligstroside, luteolina, acido elenolico, apigenina, verbascoside, oleuropeina, rutina etc. ottenute da acque reflue sono in grado di attenuare la diminuzione dell’attività della SOD, della catalasi e della glutatione perossidasi indotta dal diabete essendo il componente più efficace OH-Tyr (Hamden K et al.
2009). In questo contesto, appare rilevante indicare che la somministrazione di una singola dose di olio d’oliva induce una modificazione dei geni che regolano la sensibilità insulinica (Konstantinidou V et al. 2009).
Tabella 10. Attività della catalasi (nmol/min/ml) nelle VSMC esposte a PHENOLEA-OIL CMP in condizioni basali ed ossidate.
Basali 10 Î1⁄4M CMP Cellule Cellule Ossidate Ossidate 10 Î1⁄4M CMP Attività della 29.1±1.8 29.03±2.6 20.0±2.0* 39.4±2.3^,<§>catalasi in FVSMC
Attività della 18.1±1.5 18.2±1.4 15.0±1.7* 19.4±1.3<§>catalasi in MVSMC
I valori sono le medie ± ES *versus basali, ^versus basali MPC,<§>versus ossidate 0.05<P<0.01
Tabella 11. Produzione di 4HNE nelle VSMC esposte a PHENOLEA-OIL CMP ed ad agenti ossidanti
Basali 10 Î1⁄4M CMP Cellule Cellule Ossidate Ossidate 10 Î1⁄4M CMP Produzione di 10.1±1.5 10.2±1.4 15.0±3.0* 11.4±2.3
4NHE in FVSMC
Produzione di 15.1±2.3 13.3±2.6° 20.0±3.7* 13.4±2.3^ 4NHE in MVSMC
I valori sono le medie ± ES °versus basali, *versus basali, ^versus basali MPC 0.05<P<0.01
Nello stesso modello, Ã ̈ stata misurata la perossidazione lipidica mediante il dosaggio del 4-idrossineonale (4HNE) come descritto in Straface et al. 2009 (Tabella 11).
Esempio 3: CMP E DESTINO CELLULARE DELLE VSMC
La proliferazione cellulare à ̈ stata studiata mediante il metodo della timidina triziata come descritto in precedenza (Coinu et al. 2006). E’ stato osservato che i CMP inibiscono la proliferazione cellulare in condizioni basali sia nei maschi che nelle femmine e ciò può avere importanti ripercussioni nel remodeling dei tessuti e degli organi (Rahman I et al. 2006;
Sang S et al. 2005), fenomeno che gioca un ruolo chiave nell’ipertensione e nella aterosclerosi. E’ stato analizzato in maniera dettagliata ciò che avviene nelle VSMC della aorta di ratto con un estratto privo di grassi e quindi anche privo di tocoferoli e squalene ma ricco in oleocantale, deacetossi-oleuropeina aglicone e tirosolo, in secoiridoidi, in acido elenolico e OH-Tyr. Questa miscela riduce l’apoptosi nelle cellule basali, tale fenomeno à ̈ evidente nelle cellule che originano da animali maschi ma non da femmine (Tabella 12).
L’effetto dei CMP dell’olio nelle cellule ossidate à ̈ più rilevante, essendo qui l’effetto maggiore nelle femmine, confermando che à ̈ il basso livello di apoptosi delle cellule basali che impedisce di vedere l’effetto antiapoptotico dei CMP nelle femmine di controllo (Tabella 12).
Tabella 12. Percentuale di cellule positive all’annexina nelle VSMC esposte ad PHENOLEA-OIL CMP in condizioni basali ed ossidate
% Basali 10 Î1⁄4M CMP Cellule Cellule Ossidate Ossidate 10 Î1⁄4M CMP cellule positive 13.1±5.1 13.2±1.3 22.1±1.8^ 10.3±1.6<§>all’annexina in
FVSMC
di cellule27.1±8.1 12.3±4.1* 45.1±1.5^<35.2±1.4§,^>positive
all’annexina
MVSMC
I valori sono le medie ± ES *versus basali, ^versus basali MPC,<§>versus ossidate 0.05<P<0.01 Esempio 4: Azione anti-infiammatoria Nell'infiammazione si assiste ad una sequenza dinamica di fenomeni che porta alla liberazione di sostanze endogene (derivati dell’acido arachidonico, nitrossido, citochine etc.) compresi i ROS. Il processo infiammatorio partecipa alla patogenesi di numerose malattie, quindi disporre di sostanze con attività antiflogistica permette di intervenire in numerose e apparentemente variegate patologie. L’estratto purificato di olio extravergine di oliva ad alto contenuto in CMP: oleocantale, deacetossioleuropeina aglicone e tirosolo (>6 mM), altri secoiridoidi (circa 6 mM), acido elenolico (4.94 mM) e OH-Tyr (4.41 mM) in macrofagi derivati da monociti e nei monociti umani isolati e caratterizzati come descritto in Brunelleschi et al. 2007, inibisce in maniera dose-dipendente la traslocazione di NF-kB dal citoplasma al nucleo. In particolare, in condizioni basali, i CMP presenti in detto estratto sono più efficaci nell’inibire la traslocazione di p50 nei macrofagi derivati dai monociti (1-10 Î1⁄4M) rispetto ai monociti, dove l’inibizione si vede solo alle dosi più alte (100 Î1⁄4M). Dopo stimolazione con PMA, l’effetto sui monociti diventa più evidente mentre rimane quasi uguale nei macrofagi.
Per quanto riguarda la seconda unità di NF-kB: p65, i CMP ne riducono l’attività , anche se tale riduzione non raggiunge la significatività , che viene però raggiunta dopo stimolazione essendo l’effetto maggiore nei macrofagi. L’azione su NF-kB si accompagna ad una ridotta liberazione di TNF-alfa essendo l’IC500.2 Î1⁄4M a 2 ore e 0.4 Î1⁄4M a 24 ore.
Questa azione inibitoria, vista con l’estratto di olio extravergine d’oliva con la precedente composizione, potrebbe essere importante oltre che nell’infiammazione anche nell’ aterosclerosi. Quando i macrofagi vengono invece incubati con composti minori estratti da foglie di olivo non si osserva una significativa inibizione di NF-kB e ciò si accompagna ad un aumento della liberazione di citochine, indicando che l’azione su NF-kB à ̈ specifica. I risultati ottenuti mostrano attività in frazioni estratte da oli dove il contenuto in oleocantale e altri secoiridoidi risulta in concentrazioni dell’ordine della mM.
Considerando quindi che durante la risposta infiammatoria viene prodotta una notevole quantità di ROS à ̈ possibile che le molecole con attività antiossidante possono esercitare anche una azione antinfiammatoria.
A) Anti-invecchiamento
Fino ad ieri, si credeva che l’invecchiamento fosse un processo irreversibile e per di più non vi erano medicinali in grado di prevenire, rallentare, interrompere o invertire la sua progressione (Olshansky SJ et al. 2002), a meno di non usare la tossina botulinica o l’acido ialuronico per mascherare gli effetti dell’invecchiamento cutaneo oppure altri farmaci sintomatologici. Le ultime ricerche indicano invece, che à ̈ possibile, intervenendo, nella seconda metà della vita, rallentare i processi d’invecchiamento. Ad esempio, la rapamicina somministrata in età adulta allunga la aspettativa di vita del 28% del 38% nei maschi e nelle femmine, rispettivamente (Harrison DE et al.
2009); lo stesso accade con molecole che mimano gli effetti della caloric rescrict diet (Imai SI, 2010). I processi di invecchiamento sono caratterizzati da stress ossidativo (Harman D, 2003) e da processi infiammatori (Bandeen Roche K et al. 2009), pertanto i CMP dell’OE che esercitano un elevato potere antiossidante, potrebbero trovare un impiego per rallentare l’invecchiamento e le malattie invecchiamento correlate.
B) Degenerazione maculare età dipendente
Tale patologia à ̈ la principale causa di cecità degli anziani nei paesi sottosviluppati e secondo l’OMS 50 milioni di persone ne sono affette mentre 14 milioni sono diventate cieche (Gehrs KM et al. 2006). La ricerca più recente evidenzia che lo stress ossidativo cronico (Arjamaa O et al. 2009; Kaarniranta K Salminen A 2009), gioca un ruolo chiave nella patogenesi e nel suo sviluppo. I CMP provenienti dalle matrici dell’OE potrebbero quindi prevenire e rallentare la catena di eventi che portano a questa patologia ed alla sua progressione.
C) Insufficienza renale e dialisi nelle donne
I nostri risultati indicano che i CMP presenti nelle matrici dell’OE aumentano in maniera significativa i livelli di glutatione soprattutto nelle cellule provenienti da animali femmine. Tale azione potrebbe rendere utili, queste molecole, nelle persone che presentano bassi livelli del tripeptide come i pazienti con insufficienza renale compresi quelli in dialisi (Descamps-Latschap et al. 2001; Locatelli F et al. 2003). In particolare, i pazienti con insufficienza renale hanno una ridotta attività dell’enzima limitante la sintesi del glutatione (Alhamdani MS, 2005) e ciò indica che per riportare alla norma i livelli di questo tripeptide non à ̈ sufficiente fornire precursori della sintesi del glutatione (vedi acetil-cisteina) anche in considerazione della possibile epatosossicità di quest’ultima molecola ed all’elevato costo del trattamento (Petersen Shay K, 2009).
D) Prevenzione Aterosclerosi
Negli ultimi anni si à ̈ osservato un miglioramento della prevenzione e della terapia delle malattie cardiovascolari, tuttavia rimangono dei bisogni insoddisfatti soprattutto nel genere femminile essendo le malattie cardiovascolari profondamente diverse nei due sessi (Pilote L et al. 2007; Peterson S et al. 2005). Ad esempio, nell’uomo l’associazione colesterolo totale ed LDL con il rischio di malattie cardiovascolari à ̈ molto forte, mentre nelle donne sono i trigliceridi e le Lp(a), definite oggi il terzo colesterolo, ad essere associati ad un maggior rischio di malattie cardiovascolari (Assmann G Schulte H. 1992). Non meraviglia, quindi. che le statine, farmaci ipolipemizzanti, quando somministrate nelle donne in prevenzione primaria, siano scarsamente efficaci (Rosenberg H Allard D.,2008; West of Scotland Coronary Prevention Study Group 1998; Pedersen TR et al. 1998; Study Group of the European Atherosclerosis Society 1987; Prevention of coronary heart disease 1992).
I CMP dell’OE possono, grazie alla loro azione antiossidante, ritardare l’insorgere dei processi aterosclerotici e questo risulta di particolare importanza soprattutto nel genere femminile dove, l’efficacia delle statine in prevenzione primaria non à ̈ stata dimostrata. D’altra parte, à ̈ noto che la dieta mediterranea non fornisce una quantità di CMP sufficiente a modificare lo stato redox (Visser MN et al. 2004), pertanto appare opportuno ricorrere ad integratori che contengono un idoneo contenuto in CMP derivati dalle matrici dell’OE. Occorre inoltre aggiungere che la letteratura riporta, per queste molecole, anche una azione antiaggregante (Priora et al. 2008) che in una situazione come l’aterosclerosi risulta essere di estrema rilevanza.
E) Ipertensione arteriosa
L'incidenza di ipertensione arteriosa, fino all'età di 50-55 anni, ha una maggiore incidenza negli uomini mentre dopo diviene più comune nelle donne dove à ̈ un fattore di rischio di maggiore importanza rispetto agli uomini (Pilote L et al. 2007; Jonsdottir LS et al. 2002) essendo anche più difficile da controllare (Hajjar I Kotchen TA, 2003; Messerli F et al. 2002; Guidelines Committee 2003; European Society of Hypertension 2003; MacMahon S Rodgers A, 1994; Vasan RS et al. 2001).
La dieta à ̈ un fattore importante per la prevenzione dell’ipertensione e il controllo dell’ ipertensione di I grado (Conlin PR et al. 2000). Infatti, l’alta adesione alla dieta mediterranea riduce gli eventi cardiovascolari (Fung TT et al. 2009). Inoltre, la somministrazione dell’olio d’oliva sembra ridurre la pressione arteriosa sia nei soggetti sani che ipertesi (Psaltopoulou T et al. 2004; Núñez-Córdoba JM et al. 2009). Di particolare interesse, il dato che evidenzia che l’olio extravergine di oliva, ricco in polifenoli, riduce il bisogno di farmaci antipertensivi (Ferrara LA et al. 2000). Si discute se l’effetto dell’olio di oliva sia genereindipendente visto che uno studio epidemiologico evidenzia un’associazione inversa tra consumo di olio d’oliva ed il rischio di ipertensione negli uomini, ma non nella donna (Alonso A, Martinez-Gonzalez MA, 2004), mentre due piccoli studi clinici evidenziano una riduzione della pressione arteriosa anche nelle donne (Ruiz-Gutierrez V et al. 1999; Lahoz C et al.
1999).
All’azione antipertensiva contribuiscono sia i MUFA (Espino A et al. 1966; Teres S et al. 2008) che i CMP (Esposito K, 2003). Recentemente à ̈ stato visto che gli estratti di foglia riducano la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica in soggetti con ipertensione borderline riducendo anche i livelli di colesterolo (Perrinjaquet-Moccetti T et al.
2008).
Se consideriamo gli effetti CPM dell’OE, delle matrici dell’OE sulle cellule muscolari lisce vasali à ̈ ipotizzabile che essi intervengono sui meccanismi che sono alla base del rimodellamento vasale che accompagna l’ipertensione ed altre malattie cardiovascolari come l’aterosclerosi. Questo dipende a) in parte dall’azione antiossidante dei CMP, infatti nell’ipertensione si ha uno stress ossidativo che fra l’altro à ̈ genere dipendente (Lopez-Ruiz A et al. 2008). Gli uomini ipertesi producono infatti più acqua ossigenata rispetto alle donne (Lacy F et al.
2000) proprio come avviene nelle cellule muscolari lisce vasali isolate (Malorni et al. 2007; Straface et al. 2009) esposte a CMP provenienti da diverse matrici dell’OE sia dall’azione su meccanismi di morte e di sopravvivenza cellulare.
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Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Estratti raffinati da tessuti e sottoprodotti di Olea europaea L. per l’uso, singolarmente o in combinazione tra loro, nella preparazione di medicamenti e/o di nutraceutici utili nella prevenzione e nella cura delle patologie invecchiamento-correlate nel genere maschile e nel genere femminile.
- 2. Gli estratti secondo la rivendicazione 1, dove detti tessuti e sottoprodotti di Olea europaea L. sono foglie e rametti freschi e detti estratti sono caratterizzati da un contenuto di circa il 20% in idrossitirosolo e derivati, il 60-70% di secoiridoidi quali l’oleuropeina, circa il 5% di lignani, il 3-4% di flavonoidi e derivati idrossicinnamici (Phenolea-Active-F).
- 3. Gli estratti secondo la rivendicazione 1, dove detti tessuti e sottoprodotti di Olea europaea L. sono foglie e rametti secchi e detti estratti sono caratterizzati da un contenuto di circa il 50% in idrossitirosolo e derivati, secoiridoidi come l’oleuropeina 20-35%, flavonoidi come luteolina circa il 10%, derivati idrossicinnamici circa il 3-4%, apigenina 7-O-glucoside 2-7% e tracce di lignani (Phenolea-Active-S).
- 4. Gli estratti secondo la rivendicazione 1, dove detti tessuti e sottoprodotti di Olea europaea L. sono acque di lavaggio di sanse di frantoio ad estrazione bifasica e detti estratti sono caratterizzati da un contenuto in idrossitirosolo e derivati superiore a circa 90% (Phenolea Active OH-Tyr).
- 5. Gli estratti raffinati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per l’uso nella preparazione di medicamenti e/o nutraceutici aventi attività antiradicalica su radicali di interesse biologico quali: idrossido radicale, superossido radicale, attività inibitoria nei confronti della produzione di acqua ossigenata e in grado di aumentare i livelli di glutatione ridotto.
- 6. Gli estratti raffinati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, dove detta patologia invecchiamento-correlata à ̈ l’ aterosclerosi nel genere maschile e nel genere femminile
- 7. Gli estratti raffinati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, dove detta patologia invecchiamento-correlata à ̈ l’insufficienza renale nel genere femminile.
- 8. Gli estratti raffinati secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, dove detta patologia invecchiamento-correlata à ̈ la maculopatia nel genere maschile e nel genere femminile.
- 9. Gli estratti raffinati secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, dove detta patologia invecchiamento-correlata à ̈ la sindrome metabolica ed il diabete mellito specialmente per quanto riguarda le malattie cardiovascolari associate a dette entità nosologiche.
- 10. Gli estratti raffinati secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7, formulati in forma di integratori, nutraceutici e/o cosmeceutici, in forma liquida, solida, in gel, crema ed inclusioni liposomiali o in maltodestrina.
- 11. Gli estratti raffinati secondo una delle rivendicazioni da 1 a 8, formulati in forme solide gastroprotette, a lento rilascio di un singolo estratto, o come compresse a doppio strato, di cui il primo strato gastrodisponibile e il secondo strato, al cuore, gastroresistente a lento rilascio.
- 12. Oleuropeina per l’uso nella preparazione di medicamenti e/o di nutraceutici utili nella prevenzione e nella cura delle patologie invecchiamento-correlate nel genere femminile.
- 13. L’oleuropeina per l’uso secondo la rivendicazione 12, dove detti medicamenti e/o nutraceutici hanno attività antiradicalica su radicali di interesse biologico quali: idrossido radicale, superossido radicale, attività inibitoria nei confronti della produzione di acqua ossigenata e in grado di aumentare i livelli di glutatione ridotto.
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