ITMI20101294A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20101294A1 ITMI20101294A1 IT001294A ITMI20101294A ITMI20101294A1 IT MI20101294 A1 ITMI20101294 A1 IT MI20101294A1 IT 001294 A IT001294 A IT 001294A IT MI20101294 A ITMI20101294 A IT MI20101294A IT MI20101294 A1 ITMI20101294 A1 IT MI20101294A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- mixture
- iloperidone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- -1 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000012658 bimolecular nucleophilic substitution Methods 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: Description of the patent for industrial invention entitled:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ILOPERIDONE” "PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE"
CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisossazol-3-il)-l-piperidinil]propossi]-3-metossifenilj-etanone (Iloperidone), o un suo sale, avente un basso contenuto di impurezze. The present invention relates to a process for the preparation [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl-ethanone (Iloperidone), or a salt thereof, having a low content of impurities.
STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE
Molti sforzi sono stati fatti nel tempo per preparare prodotti farmaceutici aventi una minima quantità di impurezze presenti. Il controllo delle impurezze è un parametro chiave per valutare l’efficienza di un procedimento e richiede lo studio di un enorme numero di opzioni per decidere in merito alle condizioni di reazione e ai protocolli di controllo necessari per assicurare che i farmaci somministrati al pubblico siano puri e quindi maggiormente sicuri. Many efforts have been made over time to prepare pharmaceutical products having a minimal amount of impurities present. The control of impurities is a key parameter for evaluating the efficiency of a process and requires the study of a huge number of options to decide on the reaction conditions and control protocols necessary to ensure that the drugs administered to the public are pure. and therefore safer.
Le linee guida stabilite dagli organismi regolatori, ad esempio la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, suggeriscono che le impurezze nei farmaci siano identificate, se presenti e se superiori allo 0,1% (cioè 1.000 ppm). Si noti che ppm è parti per milione, cosicché 1% corrisponde a 10.000 ppm; 0,1% corrisponde a 1.000 ppm; 0,01% corrisponde a 100 ppm e 0,001% corrisponde a 10 ppm. Guidelines established by regulatory bodies, such as the United States Food and Drug Administration (FDA), suggest that impurities in drugs be identified, if present, and greater than 0.1% (i.e. 1,000 ppm). Note that ppm is parts per million, so 1% corresponds to 10,000 ppm; 0.1% corresponds to 1,000 ppm; 0.01% corresponds to 100 ppm and 0.001% corresponds to 10 ppm.
Iloperidone, ovvero [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisossazol-3-il)-lpiperidinil]propossi]-3-metossifenil]-etanone di formula (I) Iloperidone, or [4- [3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -lpiperidinyl] propoxy] -3-methoxyphenyl] -ethanone of formula (I)
è un antipsicotico atipico di nuova generazione, impiegato nel trattamento della schizofrenia. È considerato atipico poiché la molecola si comporta da antagonista dei recettori della serotonina invece che da antagonista dei recettori della dopamina come tutti i vecchi antipsicotici tipici. is a new generation atypical antipsychotic used in the treatment of schizophrenia. It is considered atypical because the molecule acts as a serotonin receptor antagonist rather than a dopamine receptor antagonist like all old typical antipsychotics.
L’Iloperidone e la sua preparazione sono noti da EP 402644. La sequenza sintetica descritta prevede come ultimo passaggio la reazione di alchilazione della piperidina sostituita di formula (II) con il derivato di formula (III), come riportato in Schema. La reazione viene tipicamente condotta in dimetilformammide, in presenza di carbonato di potassio a 90°C per 16 ore. Dopo la necessaria estrazione con solvente e ben due cristallizzazioni da etanolo, il composto (I) è ottenuto in resa del 58%. Hyloperidone and its preparation are known from EP 402644. The synthetic sequence described provides as the last step the alkylation reaction of the substituted piperidine of formula (II) with the derivative of formula (III), as shown in the Scheme. The reaction is typically carried out in dimethylformamide, in the presence of potassium carbonate at 90 ° C for 16 hours. After the necessary solvent extraction and two crystallizations from ethanol, compound (I) is obtained in a yield of 58%.
Schema Scheme
dove Y è alogeno. where Y is halogen.
La formazione del composto (I) procede secondo una classica sostituzione nucleofila bimolecolare. Le condizioni sperimentali impiegate nell’esempio 3 di EP 402644 sono quelle previste per una reazione di questo tipo e cioè, un solvente polare aprotico, la dimetilformammide, in presenza di una base. Va comunque notato che la dimetilformammide è un solvente tossico e che nelle condizioni di reazione impiegate, tuttavia, la formazione di iloperidone è accompagnata dalla formazione di diverse impurezze, con struttura analoga al composto di formula (I), non sempre semplici da eliminare in fase di cristallizzazione. The formation of compound (I) proceeds according to a classical bimolecular nucleophilic substitution. The experimental conditions used in example 3 of EP 402644 are those provided for a reaction of this type, namely, an aprotic polar solvent, dimethylformamide, in the presence of a base. However, it should be noted that dimethylformamide is a toxic solvent and that under the reaction conditions used, however, the formation of iloperidone is accompanied by the formation of various impurities, with a structure similar to the compound of formula (I), which are not always easy to eliminate in phase of crystallization.
Pertanto esiste ancora la necessità di un processo di preparazione più efficiente, sicuro e semplicemente riproducibile su scala industriale che fornisca Iloperidone (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in alta resa e con un basso contenuto di impurezze. Therefore there is still a need for a more efficient, safe and simply reproducible preparation process on an industrial scale that provides Iloperidone (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in high yield and with a low content of impurities.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION
È stato qui trovato che la reazione di alchilazione della piperidina sostituita di formula (II) con un composto di formula (III), risulta sorprendentemente altamente efficiente e porta in alta resa e purezza al composto di formula (I), se viene effettuata in un solvente polare protico. It has been found here that the alkylation reaction of substituted piperidine of formula (II) with a compound of formula (III), is surprisingly highly efficient and brings high yield and purity to the compound of formula (I), if it is carried out in a polar protic solvent.
Le più alte rese di reazione ed il minore tenore di impurezze rendono possibile la purificazione di iloperidone grezzo così ottenuto mediante una sola cristallizzazione, in accordo al metodo dell’ invenzione. The higher reaction yields and the lower impurity content make it possible to purify the crude iloperidone thus obtained by means of a single crystallization, in accordance with the method of the invention.
Questo procedimento supera le problematiche sopra riportate in termini sia di efficienza di processo che di qualità del prodotto ottenuto e permette di preparare Iloperidone di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile con una purezza uguale o superiore al 99,5%. This process overcomes the above problems in terms of both process efficiency and quality of the product obtained and allows to prepare Iloperidone of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a purity equal to or greater than 99.5%.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), in forma cristallina o amorfa, anidra o idrata o un suo sale, The object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I), in crystalline or amorphous, anhydrous or hydrated form or a salt thereof,
comprendente l’alchilazione del composto piperidinico di formula (II), o un suo sale, comprising the alkylation of the piperidine compound of formula (II), or a salt thereof,
con un composto di formula (III), with a compound of formula (III),
dove Y è alogeno, preferibilmente cloro; in un solvente polare protico scelto tra un CrC3alcanolo lineare o ramificato, acqua e una loro miscela; in presenza di una base; e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, e/o la conversione di un suo sale nella base libera. where Y is halogen, preferably chlorine; in a polar protic solvent selected from a linear or branched CrCl 3 alkanol, water and a mixture thereof; in the presence of a base; and, if desired, the conversion of a compound of formula (I) into a salt thereof, and / or the conversion of a salt thereof into the free base.
In particolare, un solvente polare protico può essere scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, preferibilmente isopropanolo, acqua e una miscela di due o più, preferibilmente due, di detti solventi. In particular, a protic polar solvent can be selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, preferably isopropanol, water and a mixture of two or more, preferably two, of said solvents.
Una base può essere organica o inorganica, debole o forte. Una base inorganica è preferibilmente un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino, ad esempio sodio idrossido o potassio carbonato. Una base organica è preferibilmente un’ammina terziaria, come ad esempio trietilammina e diisopropiletilammina. A base can be organic or inorganic, weak or strong. An inorganic base is preferably an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium hydroxide or potassium carbonate. An organic base is preferably a tertiary amine, such as triethylamine and diisopropylethylamine.
Un sale di un composto (I) o (II), può essere ad esempio un sale farmaceuticamente accettabile, tipicamente cloridrato, bromidrato, tartrato, fumarato, citrato o solfato, preferibilmente cloridrato. A salt of a compound (I) or (II), can for example be a pharmaceutically acceptable salt, typically hydrochloride, hydrobromide, tartrate, fumarate, citrate or sulfate, preferably hydrochloride.
La conversione di un composto di formula (I) o (II) in un sale farmaceuticamente accettabile, e viceversa, può essere effettuata in accordo a metodiche note. The conversion of a compound of formula (I) or (II) into a pharmaceutically acceptable salt, and vice versa, can be carried out according to known methods.
La reazione tra un composto (II) o un suo sale con un composto (III) può essere condotta in un intervallo di temperatura compreso tra circa 25 °C e la temperatura di riflusso del solvente. The reaction between a compound (II) or a salt thereof with a compound (III) can be carried out in a temperature range between about 25 ° C and the reflux temperature of the solvent.
Opzionalmente, la reazione può essere condotta in presenza anche di un catalizzatore organico quale un sale di tetraalchilammonio, preferibilmente un alogenuro, tipicamente ioduro, in particolare ioduro di tetrabutilammonio. Optionally, the reaction can also be carried out in the presence of an organic catalyst such as a tetraalkylammonium salt, preferably a halide, typically iodide, in particular tetrabutylammonium iodide.
A fine reazione l’iloperidone grezzo può essere recuperato mediante precipitazione dopo classici “work up” acquosi noti. At the end of the reaction, the crude iloperidone can be recovered by precipitation after classical known aqueous "work ups".
In un solvente polare protico, come precedentemente definito, il profilo HPLC della reazione risulta sempre estremamente pulito e l’iloperidone grezzo può essere ottenuto come solido avente una purezza HPLC, espressa in A% almeno del 98%, preferibilmente uguale o maggiore del 98,5%. In a polar protic solvent, as previously defined, the HPLC profile of the reaction is always extremely clean and the crude iloperidone can be obtained as a solid having an HPLC purity, expressed in A% of at least 98%, preferably equal to or greater than 98, 5%.
La cinetica della reazione di alchilazione è influenzata chiaramente dalla temperatura alla quale la reazione viene condotta, ma anche dalla natura della base. In particolare, impiegando isopropanolo come solvente di reazione, ad esempio, il carbonato di potassio, alla temperatura di riflusso del solvente, si è dimostrato una base più efficiente nel promuovere l’alchilazione (vedi Tabella), sebbene la qualità finale del prodotto di formula (I) ottenuto a fine reazione fosse analoga in tutti e tre gli esperimenti. The kinetics of the alkylation reaction are clearly influenced by the temperature at which the reaction is carried out, but also by the nature of the base. In particular, using isopropanol as the reaction solvent, for example, potassium carbonate, at the reflux temperature of the solvent, proved to be a more efficient base in promoting alkylation (see Table), although the final quality of the product of formula (I) obtained at the end of the reaction was similar in all three experiments.
Tabella Table
L’Iloperidone così ottenuto, può contenere, oltre alle materie prime di formula (II) e (III) residue, altre impurezze generatesi nel processo. The hyloperidone thus obtained may contain, in addition to the residual raw materials of formula (II) and (III), other impurities generated in the process.
Una ulteriore possibile impurezza è ad esempio un composto di formula (IV) o un suo sale con un acido o una base. A further possible impurity is for example a compound of formula (IV) or a salt thereof with an acid or a base.
La struttura dell’impurezza di formula (IV) evidenziata all’HPLC-MS avente massa M+H<+>430,12 non è mai stata descritta fino ad ora. Ad ogni modo, la quantità di un’impurezza in una miscela comprendente un composto (I) o un suo sale e una impurezza, ad esempio il composto (IV) o un suo sale, può essere determinata utilizzando le comuni tecniche analitiche note. The impurity structure of formula (IV) highlighted in HPLC-MS having mass M + H <+> 430.12 has never been described until now. In any case, the amount of an impurity in a mixture comprising a compound (I) or a salt thereof and an impurity, such as compound (IV) or a salt thereof, can be determined using the common known analytical techniques.
Per esempio, l’impurezza di formula (IV) può essere determinata mediante HPLC in fase normale o inversa. La valutazione del contenuto del prodotto di partenza di formula (III) residuo e dell’impurezza di formula (IV) è di importanza fondamentale nel procedimento per la preparazione di Iloperidone, in quanto si riflette sull’applicabilità industriale del procedimento stesso e sulla qualità del prodotto ottenuto. For example, the impurity of formula (IV) can be determined by HPLC in normal or reverse phase. The evaluation of the residual content of the starting product of formula (III) and of the impurity of formula (IV) is of fundamental importance in the process for the preparation of Iloperidone, as it reflects on the industrial applicability of the process itself and on the quality of the product obtained.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è l’uso di un composto di formula (IV) o un suo sale come standard analitico. In particolare un composto di formula (IV) o un suo sale può essere quindi utilizzato come standard analitico in un procedimento per la preparazione di Iloperidone. A further object of the present invention is the use of a compound of formula (IV) or a salt thereof as an analytical standard. In particular, a compound of formula (IV) or a salt thereof can therefore be used as an analytical standard in a process for the preparation of Iloperidone.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di Iloperidone (I) o di un suo sale comprendente l’uso di un composto di formula (IV) o un suo sale, come standard analitico. A further object of the present invention is a process for the preparation of Iloperidone (I) or a salt thereof comprising the use of a compound of formula (IV) or a salt thereof, as an analytical standard.
Il procedimento dell’invenzione comprende inoltre un metodo di purificazione di Iloperidone di formula (I), in particolare di Iloperidone grezzo o un suo sale, al fine di rimuovere eventuali impurezze generatesi nel processo, ad esempio di formula (IV) e/o le materie prime residue di formula (II) e (III), così da aumentarne la purezza. The process of the invention also comprises a purification method of Iloperidone of formula (I), in particular of crude Iloperidone or one of its salt, in order to remove any impurities generated in the process, for example of formula (IV) and / or the residual raw materials of formula (II) and (III), so as to increase their purity.
Quindi, il procedimento dell’invenzione comprende inoltre un metodo per la purificazione di Iloperidone grezzo comprendente un’unica cristallizzazione da una miscela solvente. Therefore, the process of the invention also includes a method for the purification of crude Iloperidone comprising a single crystallization from a solvent mixture.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, detto metodo di purificazione può essere condotto mediante un procedimento comprendente: In accordance with a preferred aspect of the invention, said purification method can be carried out by means of a process comprising:
• la formazione di una sospensione di iloperidone grezzo nella miscela solvente; • the formation of a suspension of crude iloperidone in the solvent mixture;
• il riscaldamento della miscela alla temperatura di riflusso fino a completa dissoluzione del solido; • heating the mixture to the reflux temperature until the solid is completely dissolved;
• il mantenimento della miscela a riflusso per circa 10-30 minuti; • maintaining the mixture under reflux for about 10-30 minutes;
• il raffreddamento della miscela fino a circa 0-5°C; e • cooling the mixture to about 0-5 ° C; And
• il recupero del solido ottenuto. • the recovery of the solid obtained.
Una miscela solvente può essere scelta ad esempio tra un CrC4alcanolo, ad esempio isopropanolo, acetonitrile, tetraidrofurano, toluene, etilacetato e acetone, preferibilmente isopropanolo. A solvent mixture can be selected for example from a CrC4alkanol, for example isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate and acetone, preferably isopropanol.
Preferibilmente, la miscela viene mantenuta a riflusso per circa 15-20 minuti. Preferably, the mixture is kept under reflux for about 15-20 minutes.
Preferibilmente, il raffreddamento della miscela è effettuato molto lentamente, più preferibilmente a circa 10°C/ora e sotto agitazione. Preferably, the cooling of the mixture is carried out very slowly, more preferably at about 10 ° C / hour and under stirring.
Il precipitato cristallino così ottenuto può essere recuperato secondo tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto è recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e circa 60°C. The crystalline precipitate thus obtained can be recovered according to known techniques, for example by filtration or centrifugation, optionally followed by drying under vacuum. Preferably the product is recovered by filtration, followed by drying under vacuum at a temperature comprised between room temperature and about 60 ° C.
Il composto (I) o un suo sale, viene così ottenuto con una resa complessiva uguale o superiore al 75%, a partire dal composto di formula (II). Il prodotto si presenta come un solido bianco cristallino con un punto di fusione di 118-120°C ed ha una purezza uguale o superiore al 99,5%, tipicamente uguale o superiore al 99,9%. Compound (I) or a salt thereof is thus obtained with an overall yield equal to or greater than 75%, starting from the compound of formula (II). The product appears as a white crystalline solid with a melting point of 118-120 ° C and has a purity equal to or greater than 99.5%, typically equal to or greater than 99.9%.
Dall’analisi XRPD inoltre risulta che la forma cristallina dei cristalli ottenuti è identica a quella descritta in IP.com 000189002D. Furthermore, XRPD analysis shows that the crystalline form of the crystals obtained is identical to that described in IP.com 000189002D.
La dimensione dei cristalli di un composto di formula (I) così ottenuto, è caratterizzata da un valore di D50compreso circa tra 25 e 250 pm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura, in accordo a metodi noti. The crystal size of a compound of formula (I) thus obtained is characterized by a value of D50 comprised approximately between 25 and 250 µm. If desired, this value can be reduced by micronization or fine milling, according to known methods.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è una miscela comprendente il composto (I) o un suo sale e un composto di formula (IV) o un suo sale, in quantità compresa tra circa 0,05% e circa 0,0001%. A further object of the present invention is a mixture comprising compound (I) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof, in an amount comprised between about 0.05% and about 0.0001%.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione. The following examples illustrate the invention.
Esempio 1 - Sintesi di Iloperidone grezzo (I) Example 1 - Synthesis of crude Iloperidone (I)
In un pallone da 3 L munito di refrigerante, termometro ed agitazione meccanica, mantenuto sotto flusso di azoto, il 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzoisossazolo cloridrato (II) (200g, 779 mmoli) e l’l-[4-(3-cloro-propossi)-3-metossi-fenil]-etanone (III) (208 g, 857 mmoli), vengono disciolti in IL di isopropanolo e quindi trattati con K2C03(247 g, 1,79 moli) e tetrabutilammonio ioduro (14,4 g, 38,9 mmoli). La miscela di reazione viene riscaldata alla temperatura di riflusso per 24 ore e dopo è lasciata raffreddare a 60°C. A questa temperatura la miscela è trattata con acqua (1.5 L) e la sospensione ottenuta è raffreddata a 10-15°C in un’ora sotto vigorosa agitazione. Si filtra il solido così ottenuto e lo si lava prima con una miscela di acqua e isopropanolo e poi con solo acqua. Si ottengono 333 g di prodotto (iloperidone grezzo) con un KF = 8,5% ed una purezza valutata in HPLC del 98,5%. 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1, 2-benzoisoxazole hydrochloride (II) (200g, 779 mmol) and 1- [4- (3-chloro-propoxy) -3-methoxy-phenyl] -ethanone (III) (208 g, 857 mmol), are dissolved in isopropanol IL and then treated with K2C03 (247 g, 1 , 79 mol) and tetrabutylammonium iodide (14.4 g, 38.9 mmol). The reaction mixture is heated to the reflux temperature for 24 hours and is then allowed to cool to 60 ° C. At this temperature the mixture is treated with water (1.5 L) and the suspension obtained is cooled to 10-15 ° C in one hour under vigorous stirring. The solid thus obtained is filtered and washed first with a mixture of water and isopropanol and then with water only. 333 g of product (crude iloperidone) are obtained with a KF = 8.5% and a purity evaluated in HPLC of 98.5%.
Esempio 2 - Sintesi di Iloperidone puro (I) Example 2 - Synthesis of pure Iloperidone (I)
In un pallone da 3 L munito di refrigerante, termometro ed agitazione meccanica, mantenuto sotto flusso di azoto, si sospende l’iloperidone grezzo ottenuto nell’esempio 1 (333 g, KF=8,5%) in 1.2 L di isopropanolo e si riscalda la miscela ottenuta alla temperatura di riflusso fino ad osservare completa dissoluzione del solido. Si aggiungono 15 g di carbone decolorante e si mantiene la miscela a riflusso per 15-20 minuti. Si filtra il carbone a caldo mantenendo la soluzione ad una temperatura di almeno 75°C, quindi si lava il pannello di carbone con isopropanolo bollente. Il filtrato è riportato a riflusso per 15 minuti quindi la soluzione è lasciata raffreddare molto lentamente e sotto agitazione fino a 0-5°C. Si filtra il solido ottenuto e lo si lava con isopropanolo freddo. Il prodotto umido ottenuto viene essiccato in stufa sotto vuoto alla temperatura di 50°C per 18-24 ore. Si ottengono 248 g di prodotto cristallino con una resa dell’81% calcolata a partire da 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzoisossazolo cloridrato di partenza (II) ed una purezza del The crude iloperidone obtained in Example 1 (333 g, KF = 8.5%) in 1.2 L of isopropanol is suspended in a 3 L flask equipped with refrigerant, thermometer and mechanical stirring, maintained under nitrogen flow. it heats the mixture obtained at the reflux temperature until complete dissolution of the solid is observed. 15 g of bleaching charcoal are added and the mixture is kept under reflux for 15-20 minutes. The charcoal is filtered while hot, keeping the solution at a temperature of at least 75 ° C, then the charcoal panel is washed with boiling isopropanol. The filtrate is refluxed for 15 minutes and then the solution is allowed to cool very slowly and under stirring to 0-5 ° C. The solid obtained is filtered and washed with cold isopropanol. The wet product obtained is dried in an oven under vacuum at a temperature of 50 ° C for 18-24 hours. 248 g of crystalline product are obtained with a yield of 81% calculated starting from 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1, 2-benzoisoxazole hydrochloride starting (II) and a purity of
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001294A ITMI20101294A1 (en) | 2010-07-14 | 2010-07-14 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001294A ITMI20101294A1 (en) | 2010-07-14 | 2010-07-14 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20101294A1 true ITMI20101294A1 (en) | 2012-01-15 |
Family
ID=43332816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT001294A ITMI20101294A1 (en) | 2010-07-14 | 2010-07-14 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20101294A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0402644A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments |
| CN101768154A (en) * | 2009-09-19 | 2010-07-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | New preparation method of iloperidone |
-
2010
- 2010-07-14 IT IT001294A patent/ITMI20101294A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0402644A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments |
| CN101768154A (en) * | 2009-09-19 | 2010-07-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | New preparation method of iloperidone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Week 201061, Derwent World Patents Index; AN 2010-K01794, XP002614841 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1844036B1 (en) | Process for the preparation of aripiprazole | |
| US8362038B2 (en) | 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide derivatives having 5-HT4 receptor agonistic activity | |
| EP2479176B1 (en) | Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof | |
| JP2017521437A (en) | Apixaban production method | |
| KR102582197B1 (en) | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives | |
| ITMI20090663A1 (en) | PROCEDURE FOR THE PURIFICATION OF PALIPERIDONE | |
| ITMI20101294A1 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ILOPERIDONE | |
| US8748619B2 (en) | Process for the resolution of omeprazole | |
| US10370359B2 (en) | Process for the preparation of crystalline dexlansoprazole | |
| CN108586450B (en) | Recrystallization purification method of choline M receptor anticaking agent | |
| WO2008032136A1 (en) | An improved process for the preparation of desloratadine | |
| EP1805168A1 (en) | Process for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine and related compounds | |
| EP1686126A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| JP6023770B2 (en) | Method for producing anhydrous aripiprazole crystals B | |
| JP2010100562A (en) | Method for purifying intermediate for producing amlodipine | |
| KR20160112423A (en) | Aripiprazole salt and process for preparing the same | |
| KR20060029209A (en) | Novel crystal of fluorobenzamide derivative | |
| US20070060756A1 (en) | Process for the preparation of desloratadine | |
| US20120142932A1 (en) | Method for manufacturing 4-(5-methylpyridin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylic acid derivative | |
| WO2003102097A1 (en) | The hydrochloride of (s)-(+)-3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole | |
| JP2008273840A (en) | Method for producing benzylamine derivative |