ITMI20091785A1 - TOPIC COMPOSITION BASED ON BIOPEPTIDES, AND ITS USE IN TRICOLOGICAL FIELD. - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo "Composizione topica a base di biopeptidi, e suo utilizzo in campo tricologico" Description of the patent application for industrial invention entitled "Topical composition based on biopeptides, and its use in the trichological field"
Tra le più comuni patologie tricologiche sono da annoverare l’alopecia androgenetica, il telogen effluvium acuto o cronico e le forme di defluivo cronico. Among the most common trichological diseases are androgenetic alopecia, acute or chronic telogen effluvium and forms of chronic discharge.
L’alopecia androgenetica à ̈ caratterizzata da una maggior caduta e da un assottigliamento diffuso dei capelli dell’area del vertice, con tendenza ad un progressivo diradamento, sicuramente riconducibile ad un’alterata recettività dei follicoli allo stimolo negativo esercitato dagli androgeni . Il telogen effluvium à ̈ una caduta massiccia ma limitata nel tempo, con tendenza ad auto-risolversi con restituito ad integrum, dovuta ad un brusco e massiccio passaggio in fase di caduta (telogen) di un elevato numero di follicoli: le cause non sono ben note ma ruoli scatenanti possono essere rappresentati da pregresse situazioni di stress fisico e psichico, marcate carenze di ferro, diete drastiche , brusche modifiche ormonali (per esempio post-partum). Androgenetic alopecia is characterized by a greater fall and widespread thinning of the hair in the vertex area, with a tendency to progressive thinning, certainly attributable to an altered receptivity of the follicles to the negative stimulus exerted by androgens. Telogen effluvium is a massive but limited fall in time, with a tendency to self-resolve with return ad integrum, due to an abrupt and massive passage in the fall phase (telogen) of a large number of follicles: the causes are not well known but triggering roles can be represented by previous situations of physical and mental stress, marked iron deficiencies, drastic diets, abrupt hormonal changes (for example post-partum).
Il defluvio di tipo cronico à ̈ una caduta più marcata rispetto alla media che tende a protrarsi anche per mesi, o anni, portando ad un impoverimento globale della massa dei capelli, in cui giocano ruolo scatenante sia fattori di stress psico-fisico che alterazioni ormonali o dietetiche. Chronic outflow is a more marked fall than the average that tends to last even for months or years, leading to a global impoverishment of the hair mass, in which both psycho-physical stressors and hormonal alterations play a triggering role. or dietary.
In ognuna delle suddette situazioni patologiche à ̈ però riscontrabile un evento biologico caratteristico e cioà ̈ una modifica sostanziale della corretta ciclicità del capello per cui la fase di crescita anagen tende a diventare più breve e si ha sempre un maggior numero di capelli in telogen rispetto alla norma. In each of the aforementioned pathological situations, however, a characteristic biological event can be found and that is a substantial modification of the correct cyclicality of the hair for which the anagen growth phase tends to become shorter and there is always a greater number of hair in telogen than the norm.
Il bulbo del capello ha delle fasi cicliche di vita ben note: dalla fase di attività (anagen) in cui i fusti crescono, si passa a quella di momentanea sospensione della produzione del fusto e del metabolismo del fusto (catagen, vero inizio della fine), a quella di riposo completo che determina la caduta del capello (telogen). Si tratta di un ciclo fisiologico che, nel corso degli anni, permette di avere dei capelli sempre rigenerati. Questi meccanismi biologici sono regolati da complessi sistemi biochimici e molecolari controllati da molteplici fattori di crescita che funzionano come orologio biologico determinando l’alternanza delle fasi di crescita e delle fasi di involuzione. Durante la fase telogen il follicolo à ̈ relativamente in fase quiescente ma la definizione di “fase di riposo†à ̈ sbagliata perché questa fase ha un’importanza fondamentale per tutto il sistema di regolazione del ciclo del capello (durante il telogen ad esempio si osserva la massima espressione della codificazione di geni regolatori dei recettori estrogenici e di molti altri segnali cellulari non ancora completamente definiti). The hair bulb has well-known cyclical phases of life: from the activity phase (anagen) in which the shafts grow, we pass to that of momentary suspension of the production of the shaft and of the metabolism of the shaft (catagen, true beginning of the end) , to that of complete rest which determines the fall of the hair (telogen). It is a physiological cycle that, over the years, allows you to have hair that is always regenerated. These biological mechanisms are regulated by complex biochemical and molecular systems controlled by multiple growth factors that function as a biological clock determining the alternation of growth phases and phases of involution. During the telogen phase, the follicle is relatively in a quiescent phase but the definition of `` resting phase '' is wrong because this phase has a fundamental importance for the entire regulation system of the hair cycle (during telogen example, the maximum expression of the encoding of regulatory genes of estrogen receptors and of many other cellular signals not yet fully defined is observed).
Pertanto qualsiasi alterazione di una delle fasi di controllo dell’orologio biologico determina una patologia tricologia indotta o indipendente da altre eziologie specifiche e di conseguenza una terapia tricologia completa deve prevedere la cura sia dell’eziologia specifica che del controllo del meccanismo di regolazione delle fasi del ciclo del follicolo. Therefore any alteration of one of the biological clock control phases determines a trichology pathology induced or independent of other specific etiologies and consequently a complete trichological therapy must provide for the treatment of both the specific etiology and the control of the mechanism of regulation of the phases of the follicle cycle.
È noto che esistono due aree di riserva di cellule staminali a livello del bulbo pilifero, in grado di garantire la riproduzione cellulare e quindi la formazione di un nuovo bulbo dopo la scomparsa di quello vecchio durante la fase telogen. Una à ̈ localizzata lungo la guaina epiteliale esterna nella zona di inserzione del muscolo erettore del pelo (bulge zone ove risiederebbe circa il 95% delle cellule staminali), l’altra nell’area sottostante la papilla dermica. It is known that there are two reserve areas of stem cells at the level of the hair bulb, able to guarantee cellular reproduction and therefore the formation of a new bulb after the disappearance of the old one during the telogen phase. One is located along the external epithelial sheath in the area of insertion of the erector hair muscle (bulge zone where approximately 95% of stem cells would reside), the other in the area below the dermal papilla.
È probabile che la formazione del nuovo bulbo avvenga per migrazione delle cellule dalla suddetta bulge zone grazie alla stimolazione di numerosi mediatori (fattori di crescita, citochine, ecc.). It is probable that the formation of the new bulb occurs by migration of the cells from the aforementioned bulge zone thanks to the stimulation of numerous mediators (growth factors, cytokines, etc.).
Le varie sostanze con azione di mediazione dell’attività follicolare ( fattori di crescita,citochine, neuropeptidi, enzimi, ormoni) pertanto sono in grado di condizionare (in senso stimolatorio o inibitorio) le fasi cicliche di vita del capello: in particolare à ̈ noto il ruolo di stimolo nel passaggio dalla fase anagen a quella catagen di IL1, INF-γ, prolattina, retinoidi e, al contrario, un’azione di stimolo al passaggio da telogen ad anagen di IGF1, KGF. I fattori di crescita rappresentano una via di trasferimento dei segnali di regolazione cellulare a livello della papilla dermica e delle altre strutture del bulbo pilifero, segnali determinanti per la sua trasformazione ciclica attraverso le varie fasi, determinando la rapida proliferazione dei cheratinociti follicolari (cellule che producono la cheratina del capello), dell’allungamento e dello spessore del fusto. The various substances with a mediating action of follicular activity (growth factors, cytokines, neuropeptides, enzymes, hormones) are therefore able to condition (in a stimulatory or inhibitory sense) the cyclical life phases of the hair: in particular it is known the role of stimulus in the passage from the anagen to the catagen phase of IL1, INF-γ, prolactin, retinoids and, on the contrary, a stimulating action to the passage from telogen to anagen of IGF1, KGF. Growth factors represent a pathway for the transfer of cellular regulation signals at the level of the dermal papilla and other structures of the hair bulb, signals that are decisive for its cyclic transformation through the various phases, determining the rapid proliferation of follicular keratinocytes (cells that produce the keratin of the hair), of the lengthening and thickness of the shaft.
L’attenzione si à ̈ focalizzata sull’importanza dei fattori biologici all’interno della papilla dermica del bulbo del capello che à ̈ la zona di scambio grazie alla presenza dei capillari delle anse papillari ed in particolare sul ruolo svolto dal fattore di crescita vascolare (VEGF) e del fattore di crescita fibroblastico (FGF). The attention was focused on the importance of biological factors inside the dermal papilla of the hair bulb which is the exchange area thanks to the presence of the capillaries of the papillary loops and in particular on the role played by the vascular growth (VEGF) and fibroblastic growth factor (FGF).
Da tempo infatti à ̈ noto il ruolo del VEGF nell’indurre una mitosi specifica (replicazione) delle cellule delle pareti dei vasi con aumento di dimensioni dei vasi attorno al follicolo durante l’anagen e netta riduzione degli stessi quando inizia la fase evolutiva di catagen e la successiva di telogen. In fact, the role of VEGF in inducing a specific mitosis (replication) of the cells of the vessel walls has been known for some time with an increase in the size of the vessels around the follicle during anagen and a clear reduction of the same when the evolutionary phase begins. of catagen and the subsequent one of telogen.
La conseguenza di questo fenomeno sarebbe un aumento della quantità di sostanze indispensabili all’accrescimento cellulare durante la fase di attività e quindi un prolungamento della fase anagen ed un aumento di volume dei follicoli piliferi. The consequence of this phenomenon would be an increase in the quantity of substances indispensable for cell growth during the activity phase and therefore a prolongation of the anagen phase and an increase in the volume of the hair follicles.
A livello topico uno dei principi attivi ritenuto oggi di maggior efficacia nel trattamento delle alterazioni del ciclo del capello, in quanto capace di determinare un allungamento della fase anagen, à ̈ il minoxidil, la cui azione, via recettori specifici, à ̈ quella di determinare una sovra-espressione di VEGF a livello follicolare, ma il minoxidil à ̈ un farmaco potenzialmente causa di effetti collaterali come ipotensione, eczemi, prurito vampate di calore, ipertricosi. At the topical level, one of the active ingredients considered most effective today in the treatment of alterations in the hair cycle, as it is capable of causing an elongation of the anagen phase, is minoxidil, whose action, via specific receptors, is to determine an overexpression of VEGF at the follicular level, but minoxidil is a drug potentially causing side effects such as hypotension, eczema, itching, hot flashes, hypertrichosis.
D’altra parte l’impiego esclusivo di sostanze ad azione antiossidante (ubichinone, glutatione, SOD, acido lipoico, picnogenolo ecc), impiegate per controllare il processo apoptosico che determina precoce passaggio in telogen delle cellule del follicolo, ha dimostrato effetti molto modesti sia se queste vengono impiegate per via topica (anche per difficoltà alla penetrazione dei principi attivi) sia per via sistemica (anche per difficoltà a raggiungere concentrazioni adeguate a livello cutaneo). On the other hand, the exclusive use of substances with antioxidant action (ubiquinone, glutathione, SOD, lipoic acid, pycnogenol, etc.), used to control the apoptotic process that determines the early passage of the follicle cells into telogen, has shown very modest both if these are used topically (also due to difficulty in penetrating the active ingredients) and systemically (also due to difficulties in reaching adequate concentrations in the skin).
Ecco quindi l’attenzione che meritano i fattori di crescita in quanto in grado di condizionare in modo selettivo ed efficace il bersaglio cutaneo rappresentato dal follicolo, intervenendo nei processi biologici - chiave del ciclo follicolare. Hence the attention that growth factors deserve as they are able to selectively and effectively condition the skin target represented by the follicle, intervening in the key biological processes of the follicular cycle.
FGF riveste grande importanza nel determinare la stimolazione e differenziazione dei cheratinociti e dei fibroblasti (le cellule dell’area della papilla dermica) ed à ̈ sovra-espresso durante la fase anagen , cioà ̈ la fase di crescita del capello. In particolare, il bFGF (fattore di crescita fibroblastico di base, FGF-7 o KGF) à ̈ detto anche fattore di crescita dei cheratinociti essendo responsabile di una stimolazione selettiva per i cheratinociti. FGF is of great importance in determining the stimulation and differentiation of keratinocytes and fibroblasts (the cells in the area of the dermal papilla) and is over-expressed during the anagen phase, ie the growth phase of the hair. In particular, bFGF (basic fibroblastic growth factor, FGF-7 or KGF) is also called keratinocyte growth factor being responsible for a selective stimulation for keratinocytes.
Durante l’anagen bFGF à ̈ espresso nel follicolo pilifero, e l’espressione del suo RNA à ̈ a livello della papilla dermica ma c’à ̈ una sottoregolazione della sua espressione durante l’ultima fase dell’anagen VI. During the anagen bFGF is expressed in the hair follicle, and the expression of its RNA is at the level of the dermal papilla but there is a downregulation of its expression during the last phase of the anagen VI .
bFGF stimola la proliferazione e differenziazione dei cheratinociti e delle altre cellule nell’epitelio, la chemiotassi e le cellule endoteliali dei microvasi. bFGF stimulates the proliferation and differentiation of keratinocytes and other cells in the epithelium, chemotaxis and endothelial cells of microvessels.
Secondo studi molto recenti (Greco V. et al. “A two step mechanism for stem cell activation during hair regeneration†Cell Stem February 6, 2009; 4(2):155-169) bFGF giocherebbe un ruolo chiave nelle fasi iniziali della stimolazione del ciclo del capello, esercitando un’azione mirata su quella popolazione di cellule staminali detta “germe follicolare†(hair germ ), interposta tra le cellule staminali della “bulge†e la papilla dermica, popolazione che ha dimostrato di essere la chiave d’inizio di una rapida proliferazione cellulare necessaria alla generazione di un nuovo capello mentre le cellule dalla “bulge†sembrerebbero essere il motore che mantiene la fase di crescita ed ospita le cellule staminali. Gli Autori ipotizzano proprio un meccanismo di attivazione del ciclo del capello in due fasi con un ruolo chiave giocato dal germe follicolare che rappresenterebbe un’interfaccia tra la bulge e la matrice, con un’ iniziale stimolo rapido che coinvolge germe follicolare e papilla dermica e rappresenta l’innesco del processo ed un successivo stimolo lento e perdurante che coinvolge germe follicolare-bulge. According to very recent studies (Greco V. et al.  € œA two step mechanism for stem cell activation during hair regenerationâ € Cell Stem February 6, 2009; 4 (2): 155-169) bFGF would play a key role in the initial stages of stimulation of the hair cycle, exerting a targeted action on that population of stem cells called â € œfollicular germâ € (hair germ), interposed between the stem cells of the â € œbulgeâ € and the dermal papilla, a population that has proven to be the starting key of a rapid cell proliferation necessary for the generation of a new hair while the cells from the “bulge” seem to be the engine that maintains the growth phase and hosts the stem cells. The authors hypothesize precisely a two-phase activation mechanism of the hair cycle with a key role played by the follicular germ which would represent an interface between the bulge and the matrix, with an initial rapid stimulus involving follicular germ and dermal papilla and represents the triggering of the process and a subsequent slow and lasting stimulus that involves the follicular-bulge germ.
Il ruolo di bFGF ,selettivo sulle cellule del germe follicolare e non su quelle della bulge, rappresenterebbe pertanto proprio uno stimolo altamente mirato alla prima fase di attivazione del ciclo follicolare. The role of bFGF, selective on the cells of the follicular germ and not on those of the bulge, would therefore represent a highly targeted stimulus to the first activation phase of the follicular cycle.
IGF (insulin growth factor) agisce come stimolatore della replicazione cellulare in molti tessuti e protegge le cellule dall’apoptosi, ovvero morte cellulare, ed ha una grande azione a livello sia della cute che del follicolo pilifero . IGF (insulin growth factor) acts as a stimulator of cell replication in many tissues and protects cells from apoptosis, or cell death, and has a great action on both the skin and the hair follicle.
Gli IGF (insuline-like growth factors I e II) sono peptici mitogeni ed anabolici, strutturalmente omologhi all’insulina, e il recettore per IGF -I à ̈ omologo al recettore per l’insulina. IGFs (insulin-like growth factors I and II) are mitogenic and anabolic peptic, structurally homologous to insulin, and the receptor for IGF -I is homologous to the receptor for insulin.
IGF-I agisce come segnale di mitosi in molte cellule e protegge le cellule dall’apoptosi: la somministrazione di IGF-I alle colture cellulari stimola l’espressione di un potente messaggero antiapoptotico (bcl-2) capace di ridurre la cascata apoptosica e prevenire la morte cellulare. Si tratta di una via antiapoptosica molto importante che determina l’inibizione specialmente della caspasi 3, che à ̈ in tal modo bloccata nel determinare l’attivazione della cascata apoptosica (tale meccanismo riduce pertanto l’inizio dell’apoptosi e mantiene il legame intercellulare). IGF-I acts as a mitosis signal in many cells and protects cells from apoptosis: the administration of IGF-I to cell cultures stimulates the expression of a powerful antiapoptotic messenger (bcl-2) capable of reducing the apoptotic cascade and prevent cell death. It is a very important antiapoptotic pathway that determines the inhibition especially of caspase 3, which is thus blocked in determining the activation of the apoptotic cascade (this mechanism therefore reduces the onset of apoptosis and maintains the intercellular bond).
Studi recenti (Semenova E. et al. “Overexpression of m-IGF-1 in keratinocytes improbe wound healing and accelerates hair follicle formation and cycling in mice†The American Journal of Pathology, Vol.173, 5 November 2008) hanno evidenziato che i recettori per IGF-I sono espressi sia nelle cellule epiteliali che mesenchimali; à ̈ stato infatti dimostrato come l’impiego topico di IGF-1 negli animali da laboratorio determini sulle ferite una stimolazione della riepitelizzazione, un aumento della deposizione di collagene da parte dei fibroblasti ed una neoformazione vascolare che stimola sia l’epidermide che il derma . Recent studies (Semenova E. et al.  € œOverexpression of m-IGF-1 in keratinocytes improbe wound healing and accelerates hair follicle formation and cycling in miceâ € The American Journal of Pathology, Vol. 173, 5 November 2008) have shown that IGF-I receptors are expressed in both epithelial and mesenchymal cells; In fact, it has been shown that the topical use of IGF-1 in laboratory animals causes a stimulation of re-epithelialization on wounds, an increase in the deposition of collagen by fibroblasts and a vascular neoformation that stimulates both the epidermis and the dermis.
A livello del follicolo pilifero, l’espressione genetica di IGF-1 a livello dello strato basale ella guaina epiteliale esterna, che incorpora il compartimento delle cellule staminali, si tradurrebbe in una sorta di stimolazione autocrina della proliferazione, e migrazione di queste ultime con conseguente incremento della crescita del follicolo. At the level of the hair follicle, the genetic expression of IGF-1 at the level of the basal layer of the outer epithelial sheath, which incorporates the compartment of stem cells, would result in a sort of autocrine stimulation of proliferation, and migration of the latter with consequent increase in follicle growth.
Decapeptide-10 ha dimostrato in vitro una stimolazione della velocità di crescita dei cheratinociti, e un’inibizione dell’apoptosi cellulare sia dei cheratinociti che dei fibroblasti. Decapeptide-10 has shown in vitro a stimulation of the growth rate of keratinocytes, and an inhibition of cellular apoptosis of both keratinocytes and fibroblasts.
Da un punto di vista chimico tutte le sostanze sopra descritte appartengono alla classe dei peptidi, questi ultimi definibili come molecole di peso inferiore ai 5000 Dalton, costituiti da una catena di pochi amminoacidi (fino a circa 100), uniti tra loro attraverso legame peptidico (o carboammidico). From a chemical point of view, all the substances described above belong to the class of peptides, the latter definable as molecules weighing less than 5000 Daltons, consisting of a chain of a few amino acids (up to about 100), joined together by peptide bond ( or carboamide).
Detti peptidi, preferibilmente FGF, IGF-1 e decapeptide 10, vengono attualmente ottenuti mediante tecniche biotecnologiche a DNA ricombinante ben note nel settore. I peptidi così ottenuti sono noti per essere in grado di avere azione simile e prestazioni analoghe a quelli naturali (ottenuti per via estrattiva), dei quali mimano l’effetto. In particolare, infatti, i peptidi ottenuti per via biotecnologica sono noti come “biopeptidi†, “peptidi bio-mimetici†e/o“mimiking-factors†, in quanto sono in grado di mimare l’effetto farmacologico dei peptidi naturali, presentando però maggior purezza e stabilità . Said peptides, preferably FGF, IGF-1 and decapeptide 10, are currently obtained by recombinant DNA biotechnological techniques well known in the field. The peptides thus obtained are known to have a similar action and performance similar to the natural ones (obtained by extraction), of which they mimic the effect. In particular, in fact, the peptides obtained by biotechnology are known as â € œbiopeptidesâ €, â € œ bio-mimetic peptidesâ € and / or â € œmimiking-factorsâ €, as they are able to mimic the pharmacological effect of natural peptides , however, presenting greater purity and stability.
La nomenclatura dei peptidi, quando ottenuti per via ricombinante à ̈ la seguente (INCI): The nomenclature of the peptides, when obtained recombinantly, is the following (INCI):
IGF-1 (Insulin-like growth factor):Oligopeptide-2 IGF-1 (Insulin-like growth factor): Oligopeptide-2
bFGF (basic Fibroblast growth factor):Polipeptide-1 bFGF (basic Fibroblast growth factor): Polypeptide-1
Decapeptide-10: Decapaptide-10 Decapeptide-10: Decapaptide-10
Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che la somministrazione topica di una miscela di biopeptidi, preferibilmente IGF-1 (oligopeptide-2), bFGF (polipeptide-1) e decapeptide-10 migliora significativamente il trattamento tricologico, in pazienti affetti da alopecia androgenetica, telogen effluvium acuto o cronico, e defluvium cronico. It has now surprisingly been found that the topical administration of a mixture of biopeptides, preferably IGF-1 (oligopeptide-2), bFGF (polypeptide-1) and decapeptide-10 significantly improves the trichological treatment, in patients suffering from androgenetic alopecia, telogen acute or chronic effluvium, and chronic defluvium.
La presente invenzione à ̈ diretta quindi ad una composizione topica contenente una miscela di oligopeptide-2, polipeptide-1 e decapeptide-10 in associazione ad eccipienti fisiologicamente accettabili. The present invention is therefore directed to a topical composition containing a mixture of oligopeptide-2, polypeptide-1 and decapeptide-10 in association with physiologically acceptable excipients.
In particolare, la composizione della presente invenzione contiene In particular, the composition of the present invention contains
oligopeptite-2 in una quantità che varia da 0,1 a 99% in peso, preferibilmente da 0,1 al 20% in peso; il polipeptide-1 in una quantità che varia da 0,1 a 99% in peso, preferibilmente da 0,1 al 20% in peso ed il decapeptide-10 in una quantità che varia da 0,1 a 99% in peso, preferibilmente da 0,1 al 20% in peso. oligopeptite-2 in an amount ranging from 0.1 to 99% by weight, preferably from 0.1 to 20% by weight; the polypeptide-1 in an amount ranging from 0.1 to 99% by weight, preferably from 0.1 to 20% by weight and the decapeptide-10 in an amount ranging from 0.1 to 99% by weight, preferably from 0.1 to 20% by weight.
Tutte le suddette percentuali sono espresse in peso, rispetto al peso totale della formulazione. All the above percentages are expressed by weight, with respect to the total weight of the formulation.
La composizione della presente invenzione può inoltre contenere uno, o più, principi attivi addizionali, preferibilmente scelti tra amminoacidi, polipeptidi e/o estratti vegetali. The composition of the present invention can also contain one or more additional active ingredients, preferably selected from amino acids, polypeptides and / or plant extracts.
Amminoacidi utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra taurina, ornitina, fenilalanina e/o adenosina. Useful amino acids according to the present invention are preferably selected from taurine, ornithine, phenylalanine and / or adenosine.
Tra i polipeptidi addizionali utili secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente scelto il tripeptide di rame. Among the additional polypeptides useful according to the present invention, the copper tripeptide is preferably selected.
Tra gli estratti vegetali utili secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente scelto il picnogenolo (ovvero estratto della corteccia di pino). Pycnogenol (ie extract of pine bark) is preferably selected from the plant extracts useful according to the present invention.
La composizione della presente invenzione può essere formulata in forma solida, semi-solida o liquida, preferibilmente in forma liquida. The composition of the present invention can be formulated in solid, semi-solid or liquid form, preferably in liquid form.
In particolare, dette forme sono preferibilmente scelte tra crema, gel, schiuma, emulsione olio/acqua, emulsione acqua/olio, lozione, shampoo, maschere, più preferibilmente lozione. In particular, said forms are preferably selected from cream, gel, foam, oil / water emulsion, water / oil emulsion, lotion, shampoo, masks, more preferably lotion.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, i suddetti biopeptidi vengono incapsulati all’interno di nanosomi attraverso note tecniche di nano-incapsulazione. I nanosomi sono microsfere che si comportano come sistema di trasporto di vari principi attivi; la loro struttura superficiale à ̈ fisiologicamente molto simile al quella della membrane cellulari. In questo modo il rilascio del principio attivo avviene in modo controllato e prolungato, anche mirato a specifiche cellule in cui l’efficacia perdura a lungo. According to a preferred embodiment of the invention, the aforesaid biopeptides are encapsulated inside nanosomes through known nano-encapsulation techniques. Nanosomes are microspheres that act as a transport system for various active ingredients; their surface structure is physiologically very similar to that of cell membranes. In this way the release of the active principle occurs in a controlled and prolonged way, also aimed at specific cells in which the effectiveness lasts for a long time.
Attraverso tale nano-incapsulazione, ogni singolo biopeptide viene incapsulato all’interno di un nanosoma; l’insieme di tutti i biopeptidi nano incapsulati viene poi formulato in una della suddette forme dell’invenzione. Il diametro medio del nanosoma secondo l’invenzione varia da 70 a 250 nm, preferibilmente da circa 100 a 140 nm. Through this nano-encapsulation, every single biopeptide is encapsulated inside a nanosome; the set of all the nano encapsulated biopeptides is then formulated in one of the aforementioned forms of the invention. The average diameter of the nanosome according to the invention ranges from 70 to 250 nm, preferably from about 100 to 140 nm.
La nano-incapsulazione del biopeptide secondo l’invenzione garantisce pertanto una migliorata penetrazione dei biopeptidi nella cute, e la protezione degli stessi dalle proteasi endogene con conseguente maggiore stabilità della composizione. The nano-encapsulation of the biopeptide according to the invention therefore guarantees an improved penetration of the biopeptides into the skin, and their protection from endogenous proteases with consequent greater stability of the composition.
Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso cosmetico della composizione sopra descritta, preferibilmente nella prevenzione o trattamento della caduta dei capelli, alopecia androgenetica, telogen effluvium acuto, telogen effluvium cronico e/o forme di defluvio cronico. Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ la composizione come sopra descritta per uso nella prevenzione o trattamento tricologico, preferibilmente essendo tale prevenzione o trattamento tricologico diretti alla caduta dei capelli, alopecia androgenetica, telogen effluvium acuto, telogen effluvium cronico e/o forme di defluvio cronico. A further object of the present invention is the cosmetic use of the composition described above, preferably in the prevention or treatment of hair loss, androgenetic alopecia, acute telogen effluvium, chronic telogen effluvium and / or chronic forms of outflow. A further object of the present invention is the composition as described above for use in the prevention or trichological treatment, preferably this prevention or trichological treatment being aimed at hair loss, androgenetic alopecia, acute telogen effluvium, chronic telogen effluvium and / or chronic forms of outflow .
Gli esempi che seguono sono intesi a meglio comprendere la presente invenzione, senza in alcun modo limitarla. The following examples are intended to better understand the present invention, without limiting it in any way.
Le quantità secondo la presente invenzione sono espresse in percentuale in peso, rispetto al peso totale della composizione. The quantities according to the present invention are expressed as a percentage by weight, with respect to the total weight of the composition.
ESEMPI EXAMPLES
Esempio 1 : Composizione quali-quantitativa di una lozione contenente una miscela di oligopeptide-2, polipeptide-1 e decapeptide-10 Example 1: Qualitative-quantitative composition of a lotion containing a mixture of oligopeptide-2, polypeptide-1 and decapeptide-10
Sostanza % in peso Substance% by weight
Acool 14% Alcohol 14%
Decapaptide-10 10% Decapaptide-10 10%
Oligopeptide-2 (IGF-1) 5% Oligopeptide-2 (IGF-1) 5%
Polipeptide-1 (bFGF) 3% Polypeptide-1 (bFGF) 3%
Taurina 4% Taurine 4%
Tripeptide di rame 3% Copper tripeptide 3%
Picnogenolo 0,05% Pycnogenol 0.05%
EDTA 0,01% EDTA 0.01%
Propilparabene 0,03% Propylparaben 0.03%
Metilparabene 0,02% Methylparaben 0.02%
Acqua q.b. a 100% Water q.s. at 100%
PARTE SPERIMENTALE EXPERIMENTAL PART
A)Studio clinico A) Clinical study
E’ stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco su 100 pazienti di età compresa tra i 18 e i 55 anni di sesso maschile e femminile (60 uomini e 40 donne) affetti da alopecia androgenetica, telogen effluvium acuto e cronico, defluvium cronico per valutare l’efficacia di una lozione secondo l’esempio 1 di cui sopra. A randomized double-blind study was conducted on 100 male and female patients aged between 18 and 55 years (60 men and 40 women) suffering from androgenetic alopecia, acute and chronic telogen effluvium, chronic defluvium to evaluate the effectiveness of a lotion according to example 1 above.
Il campione à ̈ stato suddiviso in 5 gruppi di 20 soggetti ciascuno come segue: The sample was divided into 5 groups of 20 subjects each as follows:
gruppo A: trattato con il prodotto da testare contenente il principio attivo completo; group A: treated with the product to be tested containing the complete active ingredient;
gruppo B: trattato con una soluzione per uso topico a base di oligopeptide-2 (IGF-1) group B: treated with a topical solution based on oligopeptide-2 (IGF-1)
gruppo C: trattato con una soluzione per uso topico a base di polipeptide-1 (bFGF). group C: treated with a solution for topical use based on polypeptide-1 (bFGF).
gruppo D: trattato con una soluzione per uso topico a base polipeptide-10 (CG keramin) per la stimolazione dei cheratinociti della matrice del bulbo. group D: treated with a solution for topical use based on polypeptide-10 (CG keramin) for the stimulation of the keratinocytes of the bulb matrix.
gruppo E: trattato con una soluzione per uso topico di placebo (contenente solo eccipienti) group E: treated with a topical placebo solution (containing only excipients)
L'assegnazione dei trattamenti à ̈ stata effettuata in modo casuale mediante un codice di randomizzazione non noto allo sperimentatore. The assignment of treatments was done randomly using a randomization code not known to the investigator.
Tutti i soggetti reclutati non effettuavano terapie concomitanti sistemiche e non presentavano malattie croniche degenerative. All the subjects recruited did not carry out concomitant systemic therapies and did not have chronic degenerative diseases.
Ogni soggetto reclutato ha applicato giornalmente 2 ml della lozione a sua disposizione sul cuoio capelluto, per un periodo di trattamento di 9 mesi, Lo studio prevedeva un periodo di trattamento di 9 mesi per ogni soggetto, tempo necessario per la valutazione. allo stato basale (T0), dopo 90 giorni di trattamento (T1), dopo 270 giorni cioà ̈ a fine trattamento (T2) e dopo 30 giorni dalla fine del trattamento (T3). Each recruited subject applied daily 2 ml of the available lotion on the scalp, for a treatment period of 9 months. The study envisaged a treatment period of 9 months for each subject, time necessary for the evaluation. at baseline (T0), after 90 days of treatment (T1), after 270 days, that is, at the end of treatment (T2) and after 30 days from the end of treatment (T3).
I soggetti che hanno aderito al protocollo di studio sono stati sottoposti a valutazioni cliniche e strumentali secondo il seguente schema: The subjects who adhered to the study protocol underwent clinical and instrumental evaluations according to the following scheme:
T0 (basale) Visita Dermatologica T0 (baseline) Dermatological visit
Foto macro-epiluminescenza (ELM), e Macro-epiluminescence photo (ELM), e
Microscopia Confocale Confocal microscopy
T1 Visita Dermatologica, T1 Dermatological visit,
(dopo 90 giorni di trattamento) Foto macro-epiluminescenza (ELM), e (after 90 days of treatment) Macro-epiluminescence photo (ELM), e
Microscopia Confocale Confocal microscopy
T2 Visita Dermatologica, T2 Dermatological visit,
(fine trattamento-dopo 270 giorni) Foto macro-epiluminescenza (ELM), e (end of treatment - after 270 days) Macro-epiluminescence photo (ELM), e
Microscopia Confocale Confocal microscopy
T3 Visita Dermatologica, T3 Dermatological visit,
(dopo 30 giorni dalla fine del Foto macro-epiluminescenza trattamento (ELM), e (after 30 days from the end of the Macro-epiluminescence treatment (ELM), e
Microscopia Confocale Confocal microscopy
La conta dei capelli in una zona di 1 cm<2>à ̈ stata determinata con esecuzione di tatuaggio semipermanente nella regione del vertice del capillizio e la zona à ̈ stata esaminata e fotografata con tecnica di epiluminescenza cutanea che, secondo le recenti segnalazioni internazionali, offre maggiore accuratezza di valutazione rispetto al tricogramma ed à ̈ internazionalmente accettata. The hair count in an area of 1 cm <2> was determined by performing a semi-permanent tattoo in the region of the apex of the hair and the area was examined and photographed with a skin epiluminescence technique which, according to recent international reports, it offers higher evaluation accuracy than the trichogram and is internationally accepted.
La microscopia confocale à ̈ stata effettuata con VIVASCOPE 1500 (LUCID ) nelle aree marcate dal tatuaggio e nei tempi previsti dal protocollo. Confocal microscopy was carried out with VIVASCOPE 1500 (LUCID) in the areas marked by the tattoo and within the time prescribed by the protocol.
Il microscopio confocale à ̈ uno strumento in grado di mostrare immagini cellulari di una zona di cute esaminata (o di fusti di capelli) in tempo reale, con profondità diverse nei vari strati cutanei e con immagini dinamiche come il flusso sanguigno circolante, la secrezione sebacea ecc. The confocal microscope is an instrument capable of showing cellular images of an area of skin examined (or of hair shafts) in real time, with different depths in the various skin layers and with dynamic images such as circulating blood flow, sebaceous secretion. etc.
L’apparecchio à ̈ formato da una sorgente di luce puntiforme che illumina una piccola zona della cute da esaminare e trasmette un’immagine a un detector attraverso una piccola fessura. Le varie parti sono allineate su un unico piano coniugato otticamente perciò “confocali†una alle altre. The device consists of a point light source that illuminates a small area of the skin to be examined and transmits an image to a detector through a small slit. The various parts are aligned on a single plane optically conjugated therefore â € œconfocalâ € to each other.
Tutte le sostanze hanno un proprio indice rifrattivo e il contrasto degli indici rifrattivi determina la diversità delle strutture illuminate e quindi l’interpretazione dell’immagine. Nella cute la melanina à ̈ la sostanza con maggior indice rifrattivo ed agisce pertanto come agente di contrasto nelle immagini. All substances have their own refractive index and the contrast of the refractive indices determines the diversity of the illuminated structures and therefore the interpretation of the image. In the skin, melanin is the substance with the greatest refractive index and therefore acts as a contrast agent in images.
Il microscopio confocale usa per illuminare la zona un sistema laser a vicino all’infrarosso con una lunghezza d’onda di 830 nm consentendo alla luce di penetrare in profondità e di ridurre lo scattering dello spot. The confocal microscope uses a near infrared laser system with a wavelength of 830 nm to illuminate the area, allowing the light to penetrate deeply and reduce the scattering of the spot.
Questa metodica permette di valutare con estrema precisione il diametro dei fusti dei capelli, la situazione della ghiandola sebacea, la presenza di reazioni infiammatorie perifollicolari. This method allows to evaluate with extreme precision the diameter of the hair shafts, the situation of the sebaceous gland, the presence of perifollicular inflammatory reactions.
La prima immagine osservabile à ̈ quella delle cellule dello strato corneo e l’individuazione di uno o più fusti di capelli con l’ostio follicolare da cui emergono. Aumentando la profondità di scansione si valutano le cellule epidermiche ai diversi strati e scendendo lungo il canale follicolare si può notare la presenza di ipercheratosi, sebo e fusto del capello. Scendendo ancora con la scansione si arriva alla ghiandola sebacea mentre non à ̈ possibile arrivare a valutare il bulbo pilifero in vivo mentre à ̈ possibile studiarlo dopo asportazione. The first observable image is that of the cells of the stratum corneum and the identification of one or more hair shafts with the follicular ostium from which they emerge. By increasing the scanning depth, the epidermal cells at the different layers are assessed and going down the follicular canal it is possible to notice the presence of hyperkeratosis, sebum and hair shaft. Going further down with the scan we arrive at the sebaceous gland while it is not possible to evaluate the hair bulb in vivo while it is possible to study it after removal.
Il diametro dei capelli, valutato sia con il microscopio confocale che con le tecniche di epiluminescenza à ̈ stato pertanto il parametro considerato nella valutazione di efficacia della lozione (Il diametro dei fusti ad esempio indica lo stato clinico della progressione della calvizie androgenetica che trova nella miniaturizzazione uno dei suoi sintomi patognomonici) , unitamente alla valutazione confocale del fusto dei capelli per sondare l’impoverimento del patrimonio di aminoacidi , particolarmente taurina (che determina immagini di irregolarità del fusto e alterazioni della cuticola che presenta fissurazioni ed aree di frattura). The diameter of the hair, evaluated both with the confocal microscope and with the epiluminescence techniques, was therefore the parameter considered in the evaluation of the effectiveness of the lotion (The diameter of the shafts, for example, indicates the clinical status of the progression of androgenetic baldness found in miniaturization one of its pathognomonic symptoms), together with the confocal assessment of the hair shaft to probe the depletion of the amino acid patrimony, particularly taurine (which determines images of shaft irregularity and alterations of the cuticle which presents cracks and fracture areas).
Poichà ̈ la microscopia confocale à ̈ una tecnica solo relativamente standardizzata per la valutazione delle patologie tricologiche, abbiamo utilizzato questa tecnica diagnostica solo in 3 soggetti per ogni gruppo (scelti in modo casuale in ogni gruppo) esclusivamente per ottenere dei dati a conferma di quelli derivati dalle metodiche tradizionali. Since confocal microscopy is only a relatively standardized technique for the evaluation of trichological pathologies, we used this diagnostic technique only in 3 subjects for each group (randomly chosen in each group) exclusively to obtain data confirming the derived ones from traditional methods.
La valutazione clinica à ̈ stata effettuata da 3 dermatologi per definire la diagnosi e il grado della patologia tricologica ed essi hanno definito uno score di modificazione dal momento del reclutamento (visita basale T0) al T1 ed al T2 (valutazione di miglioramento / peggioramento) la valutazione à ̈ stata effettuata secondo il comune punteggio, utilizzato nella maggior parte delle prove cliniche di questo tipo: The clinical evaluation was carried out by 3 dermatologists to define the diagnosis and the degree of the trichological pathology and they defined a modification score from the moment of recruitment (baseline visit T0) to T1 and T2 (evaluation of improvement / worsening). evaluation was carried out according to the common score, used in most clinical trials of this type:
Forte peggioramento (-3) Forte miglioramento (+3) Strong worsening (-3) Strong improvement (+3)
Modesto peggioramento (-2) Modesto miglioramento (+2) Modest deterioration (-2) Modest improvement (+2)
Lieve peggioramento (-1) Lieve miglioramento (+1) Slight worsening (-1) Slight improvement (+1)
Nessuna modificazione (0) No modification (0)
RISULTATI RESULTS
Il sommario dei dati medi al tempo basale (T0) omogeneo per i cinque gruppi, Ã ̈ riportato nella tabella seguente (Tabella 1), e grafici 1-3 The summary of the mean data at baseline time (T0) homogeneous for the five groups is reported in the following table (Table 1), and graphs 1-3
TABELLA 1 (T0) TABLE 1 (T0)
A B C D E A B C D E
CONTA DEI 72+ 2 74+ 1 70+ 4 70 3 71 3 COUNT OF 72+ 2 74+ 1 70+ 4 70 3 71 3
CAPELLI (N° HAIR (N °
PRINCIPALE CAPELLI – MAIN HAIR -
MEDIA) AVERAGE)
DIAMETRO 0,5 0,02 0,5+ 0,02 0,5+ 0.03 0,5 0,5 0,5 0,02 DEL FUSTO DEI CAPELLI DIAMETER 0.5 0.02 0.5+ 0.02 0.5+ 0.03 0.5 0.5 0.5 0.02 OF THE HAIR SHAFT
(IN MM – (IN MM -
MEDIA) AVERAGE)
Il sommario dei dati delle modificazioni obiettive al T1 sono riportate nella tabella seguente (Tabella 2), e grafici 1-3. The data summary of the objective changes at T1 are shown in the following table (Table 2), and graphs 1-3.
TABELLA 2-T1 TABLE 2-T1
A B C D E A B C D E
CONTA DEI 3 2 2 1 1 CAPELLI TERMINALI COUNT OF 3 2 2 1 1 TERMINAL HAIR
(MEDIA) (AVERAGE)
DIAMETRO 0,7+ 0,02 0,6+ 0,04 0,5 0,07 0,6+0,2 0,5 0,05 DEL FUSTO DEI CAPELLI DIAMETER 0.7+ 0.02 0.6+ 0.04 0.5 0.07 0.6 + 0.2 0.5 0.05 OF THE HAIR SHAFT
(IN MM-MEDIA) (IN MM-AVERAGE)
VALUTAZIONE 68 41 39 35 4 CLINICA(% EVALUATION 68 41 39 35 4 CLINICAL (%
DEI SOGGETTI MIGLIORATI) OF THE IMPROVED SUBJECTS)
Il sommario dei dati delle modificazioni obiettive al T2 sono riportate nella tabella seguente (Tabella 3), e grafici 1-3. The data summary of the objective changes at T2 are shown in the following table (Table 3), and graphs 1-3.
TABELLA 3–T2 TABLE 3â € “T2
A B C D E A B C D E
CONTA DEI 9 6 4 4 1 CAPELLI TERMINALI COUNT OF 9 6 4 4 1 TERMINAL HAIR
(MEDIA) (AVERAGE)
DIAMETRO 0,9+ 0,02 0,7+ 0,04 0,7 0,02 0,7+0,2 0,5 0,05 DEL FUSTO DEI CAPELLI DIAMETER 0.9+ 0.02 0.7+ 0.04 0.7 0.02 0.7 + 0.2 0.5 0.05 OF THE HAIR SHAFT
(IN MM – (IN MM -
MEDIA) AVERAGE)
VALUTAZIONE 89 63 60 42 2 CLINICA(% EVALUATION 89 63 60 42 2 CLINICAL (%
DEI SOGGETTI MIGLIORATI) OF THE IMPROVED SUBJECTS)
Il sommario dei dati delle modificazioni obiettive al T3 al sono riportate nella tabella seguente (Tabella 4), e grafici 1-3. The summary of the data of the objective changes at T3 al are shown in the following table (Table 4), and graphs 1-3.
TABELLA 4–T3 TABLE 4â € “T3
A B C D E A B C D E
CONTA DEI 8 4 4 3 0 CAPELLI TERMINALI COUNT OF 8 4 4 3 0 TERMINAL HAIR
(MEDIA) (AVERAGE)
DIAMETRO 0,9+ 0,05 0,7+ 0,08 0,7 0,03 0,6+0,04 0,5 0,01 DEL FUSTO DEI CAPELLI DIAMETER 0.9+ 0.05 0.7+ 0.08 0.7 0.03 0.6 + 0.04 0.5 0.01 OF THE HAIR SHAFT
(IN MM – (IN MM -
MEDIA) AVERAGE)
VALUTAZIONE 87 60 55 33 2 CLINICA(% EVALUATION 87 60 55 33 2 CLINICAL (%
DEI SOGGETTI MIGLIORATI) OF THE IMPROVED SUBJECTS)
I dati mostrano una modificazione di miglioramento di tutti i parametri valutati nel gruppo attivo, significativa rispetto al gruppo placebo (vedi grafici 1-3). The data show a significant change in improvement of all parameters evaluated in the active group compared to the placebo group (see Graphs 1-3).
In particolare: In particular:
La conta dei capelli ha dato un aumento medio al T2 del numero di capelli della zona esaminata del 12,5% nel gruppo A trattato con la composizione dell’invenzione del 8,2 % nel gruppo B (solo IGF-1), del 5,7% nel gruppo C (solo bFGF-7), del 4,3% nel gruppo D (solo decapeptide-10), dell’1,4% nel gruppo E (placebo). Percentualmente la differenza tra l’efficacia del gruppo A e quella del gruppo D (dato più significativo dei 3 gruppi dei soli principi attivi) à ̈ del 35%. Evidente la differenza rispetto al placebo. Le differenze appaiono statisticamente significative (p< 0,01 - ANOVA). The hair count gave an average T2 increase in the number of hairs in the examined area of 12.5% in group A treated with the composition of the invention of 8.2% in group B (only IGF-1), of 5.7% in group C (bFGF-7 only), 4.3% in group D (decapeptide-10 only), 1.4% in group E (placebo). In percentage terms, the difference between the efficacy of group A and that of group D (the most significant data of the 3 groups of active ingredients alone) is 35%. The difference from placebo is evident. The differences appear statistically significant (p <0.01 - ANOVA).
Stabile anche al T3 dopo 1 mese di sospensione della cura. Nel gruppo trattato con placebo si evidenzia la costanza del numero dei capelli . Le differenze appaiono statisticamente significative (p < 0,01 – ANOVA). Concordemente con la modificazione del numero di capelli, logico soprattutto l’aumento del diametro dei fusti , coerente nei diversi gruppi al risultato della conta dei capelli, indice di uno stimolo di allungamento della fase anagen della papilla dermica. In particolare il diametro del fusto dei capelli si à ̈ modificato al T2: Also stable at T3 after 1 month of suspension of the treatment. In the group treated with placebo, the constancy of the number of hairs was highlighted. The differences appear statistically significant (p <0.01 - ANOVA). In accordance with the change in the number of hairs, the increase in the diameter of the shafts is logical, consistent in the different groups with the result of the hair count, indicating a stimulus to lengthen the anagen phase of the dermal papilla. In particular, the diameter of the hair shaft changed at T2:
Dell’80% nel gruppo A (da 0,5 a 0,9) Of 80% in group A (from 0.5 to 0.9)
del 40% nel gruppo B e C e D (da 0,5 a 0,7) 40% in group B and C and D (from 0.5 to 0.7)
nessuna modifica nel gruppo E no changes in group E
Il giudizio finale della valutazione clinica da parte dermatologica, rispecchia i risultati dei dati oggettivi. Questo risultato si à ̈ ottenuto nell’89% dei soggetti trattati con il prodotto contenente i tre principi attivi, del 63% nel gruppo B , del 60 % nel gruppo C, del 42% nel gruppo D al T2, risultati che si mantengono con decremento di circa il 5% a T3. Logico anche il risultato di un miglioramento solo nel 4% del gruppo placebo al T1 risolto poi al 2% nel T2. Questo dato rispecchia l’andamento dei dati della conta dei capelli e del diametro dei fusti. The final judgment of the clinical evaluation by the dermatologist reflects the results of the objective data. This result was obtained in 89% of subjects treated with the product containing the three active ingredients, 63% in group B, 60% in group C, 42% in group D at T2, results that are maintained with a decrease of approximately 5% at T3. The result of an improvement in only 4% of the placebo group at T1, then resolved to 2% in T2, is also logical. This figure reflects the trend of the data of the hair count and the diameter of the stems.
Non sono stati segnalati effetti collaterali provocati dall’applicazione del topico in nessuno dei gruppi esaminati. There were no reported side effects caused by the application of the topical in any of the groups examined.
DROP OUT: non si sono avuti casi di drop out. DROP OUT: there were no cases of drop out.
Coerenti quindi i risultati ottenuti nei gruppi B, C, D che dimostrano un miglioramento significativo rispetto ai dati basali sul numero dei capelli, sul diametro del fusto. Il gruppo trattato con placebo ha dimostrato un miglioramento non significativo: Ã ̈ abbastanza ovvio, tuttavia, che lievi modificazioni spontanee avvengano nel corso di 9 mesi, ma significativamente inferiori rispetto ai gruppi attivi. Therefore, the results obtained in groups B, C, D show a significant improvement compared to the baseline data on the number of hairs, on the diameter of the shaft. The placebo group showed no significant improvement: It is quite obvious, however, that slight spontaneous changes occur over the course of 9 months, but significantly less than in the active groups.
La differenza più importante, però, si rileva nel gruppo trattato con la composizione dell’invenzione che mostra una differenza di risultato del 21% rispetto ai gruppi trattati con i singoli principi nel numero dei capelli cresciuti, e del 27% dell’aumento del diametro del fusto. The most important difference, however, is found in the group treated with the composition of the invention which shows a difference in the result of 21% compared to the groups treated with the single principles in the number of hairs grown, and 27% of the increase of the diameter of the barrel.
Questi due dati contribuiscono, poi, a dare la differenza di valutazione clinica (secondo lo score di miglioramento dermatologico) al T1 tra i soggetti del gruppo A che hanno mostrato un miglioramento significativo nell’87% dei soggetti trattati ( con un 13% di scarso o nullo miglioramento), rispetto a una media del 46% dei 3 gruppi con i singoli principi attivi. Nel gruppo placebo, al contrario, solo 2 soggetti (10%) hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevabile. These two data then contribute to give the difference in clinical evaluation (according to the dermatological improvement score) at T1 between the subjects of group A who showed a significant improvement in 87% of the subjects treated (with a 13% of little or no improvement), compared to an average of 46% of the 3 groups with the single active ingredients. In the placebo group, on the other hand, only 2 subjects (10%) showed a clinically detectable improvement.
In particolare: In particular:
di 20 soggetti trattati con la composizione dell’invenzione (lozione secondo esempio 1 di cui sopra) of 20 subjects treated with the composition of the invention (second lotion example 1 above)
11 hanno ottenuto un forte miglioramento rispetto al basale 11 achieved a strong improvement from baseline
4 hanno ottenuto un medio miglioramento 4 achieved a medium improvement
2 hanno ottenuto un lieve miglioramento 2 achieved a slight improvement
2 hanno ottenuto una stabilizzazione 2 have achieved stabilization
1 non hanno avuto risultati significativi 1 had no significant results
di 20 soggetti trattati con solo oligopeptide-1 (IGF-1) of 20 subjects treated with only oligopeptide-1 (IGF-1)
6 hanno ottenuto un forte miglioramento rispetto al basale 5 hanno ottenuto un medio miglioramento 6 achieved a strong improvement from baseline 5 achieved a medium improvement
1hanno ottenuto un lieve miglioramento 1 they achieved a slight improvement
1 hanno ottenuto una stabilizzazione 1 have achieved stabilization
7 non hanno avuto risultati significativi 7 did not have significant results
di 20 soggetti trattati con polipeptide-1 (bFGF) of 20 subjects treated with polypeptide-1 (bFGF)
6 hanno ottenuto un forte miglioramento rispetto al basale 6 achieved a strong improvement from baseline
3 hanno ottenuto un medio miglioramento (4 uomini 2 donne) 3 achieved a medium improvement (4 men 2 women)
2 hanno ottenuto un lieve miglioramento (5 uomini e 3 donne) 2 achieved a slight improvement (5 men and 3 women)
1 hanno ottenuto una stabilizzazione 1 have achieved stabilization
8 non hanno avuto risultati significativi 8 had no significant results
di 20 soggetti trattati con decapeptide 10 of 20 subjects treated with decapeptide 10
4 hanno ottenuto un forte miglioramento rispetto al basale 4 achieved a strong improvement from baseline
1 hanno ottenuto un medio miglioramento (4 uomini 2 donne) 1 achieved a medium improvement (4 men 2 women)
2 hanno ottenuto un lieve miglioramento (5 uomini e 3 donne) 2 achieved a slight improvement (5 men and 3 women)
3 hanno ottenuto una stabilizzazione 3 achieved stabilization
10 non hanno avuto risultati significativi 10 had no significant results
Di 20 soggetti trattati con placebo Of 20 subjects treated with placebo
2 hanno ottenuto un lieve miglioramento 2 achieved a slight improvement
18 non hanno ottenuto risultati significativi 18 did not achieve significant results
Da questi dati si dimostra che il topico composto dai 3 principi attivi abbinati ha un’efficacia significativamente maggiore dei topici con i singoli principi attivi e nettamente superiore al placebo. From these data it is shown that the topical composed of the 3 combined active ingredients has a significantly greater efficacy than the topicals with the single active ingredients and clearly superior to placebo.
B) STUDIO IN VITRO B) IN VITRO STUDY
Si premette che un bulbo pilifero completo (papilla dermica, guaine epiteliali interne ed esterne, parte del fusto) ha una fase di attività biologica (anagen) di circa 3 – 4 anni in vivo. Quando un bulbo viene prelevato dalla cute in condizioni ottimali, e coltivato in vitro in terreni di coltura specifici la fase di anagen può continuare per 18 – 20 giorni, dopodichà ̈ repentinamente inizia la fase di telogen. Se al terreno di coltura si aggiunge un principio attivo in grado di mantenere in vita il bulbo (fattori di crescita, antiapoptosi, ecc.) la fase anagen può prolungarsi per 28 – 30 giorni. It is premised that a complete hair bulb (dermal papilla, internal and external epithelial sheaths, part of the stem) has a phase of biological activity (anagen) of about 3 - 4 years in vivo. When a bulb is taken from the skin under optimal conditions, and grown in vitro in specific culture media, the anagen phase can continue for 18 - 20 days, after which the telogen phase suddenly begins. If an active ingredient capable of keeping the bulb alive (growth factors, antiapoptosis, etc.) is added to the culture medium, the anagen phase can last for 28 - 30 days.
E’ stata quindi valutata visivamente e mediante analisi d’immagine computerizzata l’attività della composizione secondo la presente invenzione sulla capacità di prolungare la fase di anagen di bulbi piliferi umani coltivati in vitro, comparata a quella dei singoli principi attivi e alla durata fisiologica dell’anagen dei bulbi coltivati in terreno di coltura specifico senza aggiunta di sostanze attive. The activity of the composition according to the present invention on the ability to prolong the anagen phase of human hair bulbs grown in vitro was then evaluated visually and by means of computerized image analysis, compared to that of the single active ingredients and to the physiological duration of the anagen of the bulbs grown in a specific culture medium without adding active substances.
I follicoli piliferi da testare sono stati prelevati da aree di capillizio della zona parietale di soggetti volontari sani dopo firma di consenso informato mediante punch di 2 mm. The hair follicles to be tested were taken from areas of the hairline of the parietal area of healthy volunteers after signing informed consent by means of a 2 mm punch.
Il prelievo dei bulbi à ̈ stato eseguito su un gruppo di 20 volontari/e, 10 femmine e 10 maschi, di età compresa tra i 20 ed i 40 anni, in buono stato di salute, opportunamente informati e consenzienti, non sottoposti a terapia medica o cosmetica tricologia nei 3 mesi precedenti. The sampling of the bulbs was performed on a group of 20 volunteers, 10 females and 10 males, aged between 20 and 40 years, in good health, properly informed and consenting, not subjected to medical therapy o cosmetic trichology in the previous 3 months.
I follicoli (30 per soggetto) sono stati scelti con uguali caratteristiche biologiche della fase di anagen ed ognuno dei gruppi di bulbi di ogni soggetto à ̈ stato suddiviso in cinque sottogruppi di sei bulbi posti in terreno di coltura (specifico secondo la standardizzazione della metodica e uguale per tutti i gruppi) con e senza aggiunta di principi attivi. In particolare: 5 bulbi in terreno di coltura composizione dell’invenzione 5 bulbi in terreno di coltura oligopeptide-2 (IGF-1) The follicles (30 per subject) were chosen with the same biological characteristics of the anagen phase and each of the groups of bulbs of each subject was divided into five subgroups of six bulbs placed in culture medium (specific according to the standardization of the method and the same for all groups) with and without the addition of active ingredients. In particular: 5 bulbs in culture medium composition of the invention 5 bulbs in culture medium oligopeptide-2 (IGF-1)
5 bulbi in terreno di coltura polipeptide-1 (βFGF) 5 bulbs in polypeptide-1 culture medium (βFGF)
5 bulbi in terreno di coltura decapeptide 10 5 bulbs in decapeptide medium 10
5 bulbi in terreno di solo coltura (S) 5 bulbs in culture medium only (S)
I singoli follicoli, dopo essere stati accuratamente ripuliti, sono stati posti in pozzetti contenenti 1ml di medium nutritivo E di William addizionato di 10ng/ml di idrocortisone, 10 g/ml di insulina, 2 mmoli di glutammina e di un complesso antimicrobico comprendente: streptomicina 100 g/ml, penicillina 100U/ml e anfotericina B 0.25 g/ml. Le colture sono state incubate a 37°C in atmosfera umidificata contenente CO2 al 5%, per 28 giorni. The individual follicles, after being carefully cleaned, were placed in wells containing 1ml of William's E nutrient medium added with 10ng / ml of hydrocortisone, 10 g / ml of insulin, 2 mmoles of glutamine and an antimicrobial complex including: streptomycin 100 g / ml, penicillin 100U / ml and amphotericin B 0.25 g / ml. Cultures were incubated at 37 ° C in a humidified atmosphere containing 5% CO2 for 28 days.
Ai giorni 10 e 21 i terreni di coltura dei vari pozzetti sono stati rigenerati con terreni freschi completi di antibiotici e trattamento (dose 1,5 - 2 ml). Immediatamente dopo l’isolamento ed ai giorni 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 30, 35 sono state acquisite immagini fotografiche per l’esecuzione dell’analisi d’immagine ed à ̈ stata valutata visivamente la fase del bulbo (anagen, catagen, telogen) e le sue modificazioni morfologiche, e la lunghezza del fusto. On days 10 and 21 the culture media of the various wells were regenerated with fresh media complete with antibiotics and treatment (dose 1.5 - 2 ml). Immediately after isolation and on days 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 30, 35, photographic images were acquired for the execution of the image analysis and visually assessed the phase of the bulb (anagen, catagen, telogen) and its morphological modifications, and the length of the stem.
RISULTATI RESULTS
I risultati ottenuti sui parametri considerati sono riportati dettagliatamente nelle tabelle seguenti: The results obtained on the parameters considered are detailed in the following tables:
Tabella 5 DURATA DELL’ANAGEN Table 5 DURATION OF THE ANAGEN
Durata % casi % casi % casi % casi % casi anagen IGF, bFGF IGF bFGF Decapept-10 S Duration% cases% cases% cases% cases% cases anagen IGF, bFGF IGF bFGF Decapept-10 S
(in giorni) decapapt-10 (in days) decapapt-10
10 100 100 100 100 100 17 100 91 82 73 44 10 100 100 100 100 100 17 100 91 82 73 44
21 98 75 68 65 10 21 98 75 68 65 10
28 87 44 28 25 4 28 87 44 28 25 4
30 51 9 8 4 0 30 51 9 8 4 0
35 3 1 0 0 0 Tabella 6 LUNGHEZZA DEI FUSTI 35 3 1 0 0 0 Table 6 LENGTH OF DRUMS
Crescita % casi % casi % casi % casi % casi (in mm, IGF, bFGF, IGF bFGF decapept-10 S rispetto decapept-10 Growth% cases% cases% cases% cases% cases (in mm, IGF, bFGF, IGF bFGF decapept-10 S vs decapept-10
basale) baseline)
0.5 100 100 100 100 91 0.5 100 100 100 100 91
0.8 100 95 94 90 60 0.8 100 95 94 90 60
1 96 63 63 62 18 1 96 63 63 62 18
1,2 89 34 37 41 8 1.2 89 34 37 41 8
1,5 65 25 25 27 3 1.5 65 25 25 27 3
1,8 23 6 8 5 1.8 23 6 8 5
Mediante analisi computerizzata delle riprese fotografiche disponibili à ̈ stata misurata la lunghezza durante i diversi giorni di coltura. By means of computerized analysis of the photographic recordings available, the length was measured during the different days of cultivation.
La lunghezza del fusto à ̈ stata misurata esclusivamente nei casi in cui il fusto fosse stato ripreso per intero. The length of the stem was measured only in cases where the stem had been taken up in full.
Per poter eseguire un’analisi statistica dei dati sono stati selezionati i casi in cui erano presenti sia le riprese fotografiche al tempo T0 sia le misure ai tempi dal giorno 10 al giorno 35 (con non margine di tolleranza di due riprese mancanti al massimo per ciascun follicolo). In order to perform a statistical analysis of the data, the cases were selected in which both the photographic recordings at time T0 and the measurements at the times from day 10 to day 35 were present (with no tolerance margin of two missing shots at most for each follicle).
L’analisi statistica ha evidenziato aumenti significativi della lunghezza dei fusti(p >0,001-ANOVA). Statistical analysis revealed significant increases in stem length (p> 0.001-ANOVA).
In particolare si evidenzia una differenza altamente significativa sia della durata della fase anagen che dell’allungamento del fusto dei follicoli trattati con la composizione dell’invenzione rispetto a quelli trattati con i singoli principi attivi (p > 0,001). E’ interessante notare come l’attività dei singoli principi sia significativa rispetto al gruppo di bulbi coltivato nel solo terreno di coltura, con una efficacia non significativa dal punto di vista statistico tra un gruppo e l’altro. In particular, there is a highly significant difference both in the duration of the anagen phase and in the lengthening of the stem of the follicles treated with the composition of the invention compared to those treated with the single active ingredients (p> 0.001). It is interesting to note how the activity of the single principles is significant compared to the group of bulbs cultivated in the culture medium alone, with a statistically insignificant efficacy between one group and the other.
CONCLUSIONI CONCLUSIONS
Con la metodica della coltivazione in vitro di bulbi piliferi umani à ̈ stato possibile dimostrare differenze significative per quanto riguarda la durata della fase anagen e l’entità della crescita tra i follicoli coltivati in vitro con aggiunta dei diversi principi attivi rispetto al solo terreno di coltura. Ma, in particolare, si à ̈ evidenziato un aumento di efficacia in vitro della composizione secondo la presente invenzione rispetto ai singoli principi attivi. With the method of in vitro cultivation of human hair bulbs it was possible to demonstrate significant differences regarding the duration of the anagen phase and the extent of growth between the follicles grown in vitro with the addition of the various active ingredients compared to the only medium of culture. But, in particular, an increase in the in vitro efficacy of the composition according to the present invention with respect to the single active principles has been highlighted.
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Also Published As
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