ITMI20070903A1

ITMI20070903A1 - CHEMICAL-CATALYTIC METHOD FOR THE PERACIVATION OF OLEUROPEINE AND ITS HYDROLYSIS PRODUCTS.

Info

Publication number: ITMI20070903A1
Authority: IT
Inventors: Nicola Costa; Marco Gaspari; Monica Nardi; Antonio Procopio; Giovanni Sindona
Original assignee: Uni Degli Studi Magna Graec Ia; Univ Calabria
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2007-05-04
Publication date: 2008-11-05

Description

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO: DESCRIPTION OF THE INDUSTRIAL INVENTION TITLE:

METODO CHIMICO-CATALITICO PER LA PERA CILAZIONE DELL ’OLEUROPEINA E DEI SUOI PRODOTTI DI IDROLISI. CHEMICAL-CATALYTIC METHOD FOR THE CILATION OF OLEUROPEINE AND ITS HYDROLYSIS PRODUCTS.

Settore tecnico dell’invenzione Technical sector of the invention

Il trovato, oggetto della presente invenzione, riguarda un metodo per la manipolazione deH’oleuropeina e dei suoi prodotti di idrolisi. The finding, object of the present invention, relates to a method for handling oleuropein and its hydrolysis products.

In particolare, la presente invenzione, si riferisce ad un metodo per la peracilazione dell’oleuropeina e dei suoi prodotti di idrolisi che impiega catalizzatori acidi di Lewis a basso impatto ambientale, al fine di ottenere una nuova classe di molecole biologicamente attive come antiossidanti ed antinfiammatori. In particular, the present invention refers to a method for the peracylation of oleuropein and its hydrolysis products which uses Lewis acid catalysts with a low environmental impact, in order to obtain a new class of biologically active molecules as antioxidants and anti-inflammatories. .

Stato della tecnica State of the art

Un interesse sempre crescente per i composti fenolici è dovuto alle loro proprietà antiossidanti e ai loro molteplici effetti benefici sulla salute umana. I composi fenolici dell’olivo sono distribuiti in tutte le parti della pianta, ma la loro natura e concentrazione varia estremamente tra i vari tessuti. NcWOlea europea , ritroviamo Γ idra ssitiro solo e l’oleuropeina (Fig. 1) che rappresenta il composto fenolico predominante e può raggiungere concentrazioni di 140 mg/g nelle olive verdi seccate e di 60-90 mg/g nelle foglie seccate. An ever-growing interest in phenolic compounds is due to their antioxidant properties and their multiple beneficial effects on human health. The phenolic compounds of the olive tree are distributed in all parts of the plant, but their nature and concentration varies extremely between the various tissues. In Europe, we find Γ hydra ssitiro only and oleuropein (Fig. 1) which is the predominant phenolic compound and can reach concentrations of 140 mg / g in dried green olives and 60-90 mg / g in dried leaves.

Ciò nonostante è raro ritrovare l’oleuropeina nell’olio extra-vergine d’oliva e molti autori hanno suggerito che questo sia dovuto alle varie degradazioni che l’oleuropeina stessa subisce durante la lavorazione delle olive quando viene liberata una β-glucosidasi endogena che idrolizza selettivamente il legame glicosidico dell’oleuropeina trasformandola nel suo aglicone (Figura 2), una complessa miscela di tautomeri dotati di molteplici attività biologiche. Nevertheless, it is rare to find oleuropein in extra virgin olive oil and many authors have suggested that this is due to the various degradations that oleuropein itself undergoes during the processing of olives when an endogenous β-glucosidase is released which hydrolyzes selectively the glycosidic bond of oleuropein transforming it into its aglycone (Figure 2), a complex mixture of tautomers endowed with multiple biological activities.

Questi composti proteggono dalla formazione di lesioni artereo sclerotiche; inoltre studi in vitro hanno dimostrato che l’oleuropeina e Γ idra ssitiro solo, composti fenolici nativi dell’olivo hanno attività citostatica verso le cellule di Me Coy, indicando la potenziale attività antitumorale di questi composti. L’oleuropeina, l’idrossitirosolo e molti dei loro derivati esercitano varie attività biologiche (antimicrobiche, antiaggreganti piastiniche, vasodilatatorie, ipotensive, ipoglicemiche, ecc...) che molto spesso sono correlate alla loro attività di scavenger di radicali liberi. These compounds protect against the formation of arterial sclerotic lesions; in addition, in vitro studies have shown that oleuropein is hydra ssityr only, phenolic compounds native to the olive tree, have cytostatic activity towards Me Coy cells, indicating the potential antitumor activity of these compounds. Oleuropein, hydroxytyrosol and many of their derivatives exert various biological activities (antimicrobial, antiplatelet, vasodilatory, hypotensive, hypoglycemic, etc ...) which are very often related to their free radical scavenger activity.

La difficoltà di estrazione deH’oleuropeina dall’olio extra-vergine d’oliva, associata alle scarse rese quantitative delle diverse metodologie per l’estrazione dell’oleuropeina direttamente dalle olive verdi o dalle foglie essiccate, rendono questo prodotto poco reperibile e molto costoso. La scarsa disponibilità di oleuropeina si riflette inevitabilmente sulla disponibilità dei suoi prodotti di sintesi. The difficulty in extracting oleuropein from extra-virgin olive oil, associated with the low quantitative yields of the different methods for extracting oleuropein directly from green olives or dried leaves, make this product hard to find and very expensive. The scarce availability of oleuropein inevitably reflects on the availability of its synthetic products.

Per ovviare a questo tipo di problematiche la ricerca si è concentrata sulla manipolazione dell’ oleuropeina e dei suoi prodotti di sintesi per riuscire a trovare composti che limitassero i costi ed al tempo stesso aumentassero l’efficacia per ciò che concerne l’uso medico-farmaceutico. To overcome this type of problem, research has focused on the manipulation of oleuropein and its synthetic products to be able to find compounds that limit costs and at the same time increase the effectiveness for what concerns the medical-pharmaceutical use. .

Sono state proposte diverse metodologie, ma queste oltre a non risolvere in maniera sufficientemente adeguata i problemi sopra menzionati, non sono scevre dal presentare inconvenienti rappresentati principalmente dall’ utilizzo di solventi organici, o di catalizzatori tossici. Various methodologies have been proposed, but these, in addition to not adequately solving the aforementioned problems, are not free from presenting drawbacks mainly represented by the use of organic solvents, or toxic catalysts.

Tuttavia né lo stato della tecnica attualmente in uso né le soluzioni di brevetto esistenti superano gli aspetti critici citati. However, neither the state of the art currently in use nor the existing patent solutions overcome the critical aspects mentioned.

Presentazione dell’invenzione Presentation of the invention

La presente invenzione si propone il fine di superare le difficoltà e gli svantaggi presenti nelle soluzioni attualmente in uso. The present invention aims to overcome the difficulties and disadvantages present in the solutions currently in use.

Uno dei compiti precipui del presente trovato consiste nel risolvere gli inconvenienti sopra lamentati realizzando un metodo chimico-catalitico per la peracilazione dell’ oleuropeina e dei suoi prodotti di idrolisi al fine di ottenere una nuova classe di molecole più efficace rispetto a quelle originarie. One of the main tasks of the present invention is to solve the aforementioned drawbacks by providing a chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its hydrolysis products in order to obtain a new class of molecules more effective than the original ones.

Un altro scopo consiste nell’ottenere una nuova classe di molecole che, data la loro efficacia, consenta di limitare quantitativamente rutili zzo deH’oleuropeina e dei suoi prodotti di idrolisi, riuscendo così a limitare i costi del prodotto finito. Another purpose is to obtain a new class of molecules which, given their effectiveness, allows to quantitatively limit the rutile of oleuropein and its hydrolysis products, thus managing to limit the costs of the finished product.

Un ulteriore scopo è quello di realizzare una nuova classe di molecole che, oltre ad avere maggiore efficacia, abbiano maggiore stabilità intesa come fattore di protezione. A further object is to provide a new class of molecules which, in addition to being more effective, have greater stability intended as a protection factor.

Non ultimo scopo consiste nel realizzare un metodo chimico-catalitico che non utilizza ne solventi organici ne catalizzatori tossici. Not least object is to provide a chemical-catalytic method which does not use either organic solvents or toxic catalysts.

Alla luce dei sopradetti scopi e di altri ancora, viene fornito in accordo con l’invenzione un metodo chimico-catalitico per la peracilazione deH’oleuropeina e dei suoi prodotti di idrolisi caratterizzato dal fatto di comprendere le seguenti fasi: In light of the aforementioned purposes and others, a chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its hydrolysis products is provided in accordance with the invention, characterized by the fact that it includes the following steps:

• l’oleuropeina o uno dei suoi prodotti d’idrolisi, viene messa a reagire, in presenza mol % catalitiche di alogenuri e trillati di lantanidi (ΠΙ), direttamente con agenti acilanti contenenti almeno un gruppo acilico R, dove R è H, un radicale alchilico di 1 - 31 atomi di carbonio lineari o ramificati, un radicale alchenilico contenente fino a 31 atomi di carbonio o un gruppo arilico; • oleuropein or one of its hydrolysis products, is reacted, in the catalytic mol% presence of halides and lanthanide trillates (ΠΙ), directly with acylating agents containing at least one acyl group R, where R is H, a alkyl radical of 1-31 linear or branched carbon atoms, an alkenyl radical containing up to 31 carbon atoms or an aryl group;

• la reazione è trattata per aggiunta di un volume doppio di agenti d’idrolisi della specie acilante (alcoli, acqua, ecc...) sotto agitazione, al termine dei quali il solvente è tirato a secco sotto pressione ridotta; • the reaction is treated by adding a double volume of hydrolysis agents of the acylating species (alcohols, water, etc ...) under stirring, at the end of which the solvent is dried under reduced pressure;

• il residuo è ripreso in solvente organico ed estratto con acqua per tre volte; le fasi organiche raccolte sono seccate su Na2S04 anidro ed evaporate; il grezzo ottenuto è purificato tramite cromatografia flash su colonna di gel di silice (miscela eluente CHC13/MeOH 98/2). • the residue is taken up in organic solvent and extracted with water three times; the organic phases collected are dried on anhydrous Na2SO4 and evaporated; the crude obtained is purified by flash chromatography on a silica gel column (eluent mixture CHC13 / MeOH 98/2).

Vantaggiosamente vengono utilizzati catalizzatori acidi di Lewis degli alogenuri e trillati di lantanidi (ΠΙ) ed agenti acilanti contenenti almeno un gruppo acilico R, dove R è H, un radicale alchilico di 1 - 31 atomi di carbonio lineari o ramificati, un radicale alchenilico contenente fino a 31 atomi di carbonio o un gruppo acrilico, al fine di ottenere una nuova classe di molecole, che oltre ad essere più efficaci rispetto alle molecole originarie, abbiano maggiore attività biologica come antiossidanti o antinfiammatori . Advantageously, Lewis acid catalysts of the halides and trillates of lanthanides (ΠΙ) and acylating agents containing at least one acyl group R are used, where R is H, an alkyl radical of 1 - 31 linear or branched carbon atoms, an alkenyl radical containing up to with 31 carbon atoms or an acrylic group, in order to obtain a new class of molecules, which in addition to being more effective than the original molecules, have greater biological activity as antioxidants or anti-inflammatories.

Preferibilmente, vengono utilizzati l’acido Er(OTf)3 e Γ anidride acetica rispettivamente come catalizzatore e come agente acilante. Preferably, Er (OTf) 3 acid and Γ acetic anhydride are used respectively as catalyst and as acylating agent.

L’intero processo, essendo condotto in assenza di solvente organico, e sfruttando un catalizzatore poco tossico e facilmente recuperabile dalla fase acquosa del trattamento di reazione, rappresenta un esempio di “green-chemistry”. The entire process, being conducted in the absence of organic solvent, and using a little toxic catalyst that is easily recoverable from the aqueous phase of the reaction treatment, represents an example of "green-chemistry".

La provata attività antiossidante dell’oleuropeina e dei suoi derivati ha fatto ipotizzare che essi potessero agire anche come protettori contro lo stress ossidativo a livello del Sistema Nervoso Centrale, uno dei fattori scatenanti il morbo di Parkinson. The proven antioxidant activity of oleuropein and its derivatives has led to the hypothesis that they could also act as protectors against oxidative stress at the level of the Central Nervous System, one of the triggers of Parkinson's disease.

I derivati acilati dell’oleuropeina sono più efficaci rispetto alle molecole non aeriate; aria concentrazione di 10 pg/pL tutte le molecole aeriate hanno un fattore di protezione totale. Se ne deduce che le molecole indagate sono tutte dei buoni protettori contro lo stress ossidativo e la più elevata efficacia dei derivati peracilati è dovuta presumibilmente aria loro maggiore lipofilicità e possibilità di penetrare la membrana cellulare. The acylated derivatives of oleuropein are more effective than non-aerated molecules; air concentration of 10 pg / pL all aerated molecules have a total protection factor. It can be deduced that the investigated molecules are all good protectors against oxidative stress and the higher efficacy of the peracylated derivatives is presumably due to their higher lipophilicity and the possibility of penetrating the cell membrane.

Preferibilmente, nel caso dell’acilazione dell’oleuropeina con anidride acetica e Er(OTf)3come catalizzatore, la conversione risulta completa dopo 2 ore (Ligura 3). La reazione è trattata per aggiunta di un volume doppio di MeOH sotto agitazione per circa 30 min., al termine dei quali il solvente è tirato a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è ripreso in CHC13ed estratto con acqua per tre volte al fine di eliminare l’acido acetico. Le fasi organiche raccolte sono seccate su Na2S04anidro ed evaporate. Il grezzo così ottenuto è purificato tramite cromatografia flash su colonna di gel di silice (miscela eluente CHCl3/MeOH 98/2). Preferably, in the case of oleuropein acylation with acetic anhydride and Er (OTf) 3 as catalyst, the conversion is complete after 2 hours (Figure 3). The reaction is treated by adding a double volume of MeOH under stirring for about 30 min., At the end of which the solvent is dried under reduced pressure. The residue is taken up in CHC13 and extracted with water three times in order to eliminate the acetic acid. The collected organic phases are dried on Na2S04anhydrous and evaporated. The crude product thus obtained is purified by flash chromatography on a silica gel column (eluent mixture CHCl3 / MeOH 98/2).

Preferibilmente, nel caso dell’acilazione dell’aglicone con anidride acetica e Er(OTf)3come catalizzatore, la conversione risulta completa dopo 3 ore portando ad una miscela di diversi prodotti di acetilazione la cui composizione relativa non cambia neanche spingendo la reazione per tempi molto più lunghi (7-8 ore circa) (Figura 4). Una volta eseguito il work-up di reazione la miscela di prodotti è stata separata come un’unica frazione per cromatografia flash su colonna di gel di silice e sottoposta ad analisi HPLC, H-NMR, MALDI/MS ed LC-MS/ESI al fine di caratterizzarne i singoli componenti. Preferably, in the case of aglycone acylation with acetic anhydride and Er (OTf) 3 as catalyst, the conversion is complete after 3 hours leading to a mixture of different acetylation products whose relative composition does not change even if the reaction is pushed for a long time. longer (about 7-8 hours) (Figure 4). Once the reaction work-up had been carried out, the product mixture was separated as a single fraction by flash chromatography on a silica gel column and subjected to HPLC, H-NMR, MALDI / MS and LC-MS / ESI analyzes. in order to characterize the individual components.

Preferibilmente, nel caso delPacilazione con anidride acetica e Er(OTf)3come catalizzatore, l’idrossitirosolo è stato posto in anidride acetica anidra in presenza del 3 mol% di Er(III) trillato per 3 ore a temperatura ambiente; si ottiene il prodotto peracetilato (rif. 8 Figura 5) con una resa dell’80%. L’idrossitirosolo ed il suo acetilato sono stati caratterizzati entrambi per H-NMR e MS/EI. Preferably, in the case of acylation with acetic anhydride and Er (OTf) 3 as catalyst, hydroxytyrosol was placed in anhydrous acetic anhydride in the presence of 3 mol% of Er (III) trillate for 3 hours at room temperature; the peracetylated product is obtained (ref. 8 Figure 5) with a yield of 80%. Hydroxytyrosol and its acetylate were both characterized for H-NMR and MS / EI.

L'uso della catalisi acida di Lewis nelfacilazione deH'oleuropeina presenta numerosi vantaggi riportati qui di seguito: The use of Lewis acid catalysis in oleuropein acetylation has several advantages as follows:

• sintetico : la derivatizzazione dell’oleuropeina si avvale di metodi innovativi e annoverabili come processi “verdi” per il risparmio o l’eliminazione di solventi organici nello stadio di sintesi ed il recupero dei catalizzatori, per altro poco tossici, nello stadio di trattamento. • synthetic: the derivatization of oleuropein makes use of innovative methods that can be counted as "green" processes for the saving or elimination of organic solvents in the synthesis stage and the recovery of catalysts, which are not very toxic, in the treatment stage.

• Riciclabilità : i catalizzatori utilizzati sono riciclabili, poco tossici, poco costosi e usati appunto in quantità catalitiche, presentando, quindi, un indubbio vantaggio nei confronti di acido solforico o idrossidi alcalini utilizzati a concentrazioni elevate per ottenere solo rese molto basse del prodotto. • Recyclability: the catalysts used are recyclable, not very toxic, inexpensive and used precisely in catalytic quantities, thus presenting an undoubted advantage over sulfuric acid or alkaline hydroxides used at high concentrations to obtain only very low yields of the product.

• farmaceutico : l’oleuropeina ed il suo derivato acetilato, già testati preliminarmente in vivo nei laboratori come protettori contro lo stress ossidativo indotto da Paraquat, saranno sottoposti a tests biologici in vitro ed in vivo per dimostrarne l’attività come inibitori non selettivi degli enzimi cicloossigenasi COX-1 e COX-2, antivirali e antitumorali. • pharmaceutical: oleuropein and its acetylated derivative, already previously tested in vivo in laboratories as protectors against the oxidative stress induced by Paraquat, will be subjected to biological tests in vitro and in vivo to demonstrate their activity as non-selective inhibitors of enzymes cyclooxygenase COX-1 and COX-2, antiviral and antitumor.

Nella Fig. 1 è rappresentata la molecola dell’Olea Europea in cui ritroviamo l’oleuropeina che rappresenta il composto fenolico predominante e l’idrossitirosolo. Fig. 1 shows the European Olea molecule in which we find oleuropein which is the predominant phenolic compound and hydroxytyrosol.

Nella Fig. 2 è rappresentata la trasformazione naturale delFoleuropeina nel suo aglicone, una complessa miscela di tautomeri dotati di molteplici attività biologiche, quando viene liberata una β-glucosidasi endogena che idrolizza selettivamente il legame glicosidico delFoleuropeina stessa. Fig. 2 shows the natural transformation of Oleuropein into its aglycone, a complex mixture of tautomers with multiple biological activities, when an endogenous β-glucosidase is released which selectively hydrolyzes the glycosidic bond of the Foleuropein itself.

Nella Fig. 3 è rappresentata l’acilazione delFoleuropeina con anidride acetica e Er(OTf)3come catalizzatore, dando origine all’oleuropeina acetilata. Fig. 3 shows the acylation of Foleuropein with acetic anhydride and Er (OTf) 3 as a catalyst, giving rise to acetylated oleuropein.

Nella Fig. 4 è rappresentata l’acilazione dell’ aglicone con anidride acetica e Er(OTf)3come catalizzatore, dando origine ad una miscela in cui sono presenti almeno 5 composti differentemente acilati (composti 6a-e); i composti peracetilati 6d e 6e a più elevato peso molecolare, derivanti l’uno da una forma metanolata l’altro da una forma idrata dell’ aglicone di partenza, sono i prodotti prioritari di reazione; il composto diacetilato 6a è presente solo in piccola quantità nella miscela; l’acetilazione virtualmente congela la composizione di equilibrio dell’aglicone all’inizio della reazione ed i prodotti di acetilazione non si interconvertono l’uno nell’altro durante il corso della reazione stessa. Fig. 4 shows the acylation of aglycone with acetic anhydride and Er (OTf) 3 as a catalyst, giving rise to a mixture in which at least 5 differently acylated compounds are present (compounds 6a-e); the peracetylated compounds 6d and 6e with a higher molecular weight, one deriving from a methanolized form and the other from a hydrated form of the starting aglycone, are the priority reaction products; the diacetylated compound 6a is present only in small quantities in the mixture; acetylation virtually freezes the equilibrium composition of the aglycone at the start of the reaction and the acetylation products do not interconvert into each other during the course of the reaction itself.

Nella Fig. 5 è rappresentata radiazione dell’ idra ssitiro solo con anidride acetica e Er(OTf)3come catalizzatore, dando origine all’idrossitirosolo acetilato. In Fig. 5 radiation from hydra ssityr is represented only with acetic anhydride and Er (OTf) 3 as a catalyst, giving rise to acetylated hydroxytyrosol.

Il trovato, bene inteso, non si limita alla descrizione data ma può ricevere perfezionamenti e modifiche dall’uomo del mestiere senza uscire per altro dal quadro del brevetto. The invention, well understood, is not limited to the description given but can receive improvements and modifications by the man of the trade without leaving the framework of the patent.

La presente invenzione consente di avere numerosi vantaggi e di superare difficoltà che non possono essere vinte con i sistemi attualmente in commercio. The present invention allows to have numerous advantages and to overcome difficulties that cannot be overcome with the systems currently on the market.

I seguenti esempi vengono fomiti a solo scopo illustrativo della presente invenzione e non devono essere intesi in senso limitativo dell’ambito della presente invenzione, come risulta definito dalle accluse rivendicazioni. The following examples are provided for illustrative purposes only of the present invention and should not be construed as limiting the scope of the present invention, as defined by the attached claims.

Esempio 1 Example 1

Acilazione dell'oleuropeina Acylation of oleuropein

500 mg di oleuropeina (28,73 mmol) vengono posti in un pallone da 100 mi con 10,0 mi di anidride acetica e il catalizzatore 3,0 mol %. Si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente. Dopo 2 ore, si aggiungono 20,0 millilitri di metanolo e si lascia raffreddare la soluzione. Si evapora tutto il solvente e il residuo, ripreso con diclorometano, viene anidrificato su solfato di sodio. Il prodotto grezzo, ottenuto dopo filtrazione ed evaporazione del solvente, si purifica su colonna cromatografica (miscela eluente diclorometano/metanolo = 9,50/0,50) ottenendo 167% di resa. 500 mg of oleuropein (28.73 mmol) is placed in a 100 ml flask with 10.0 ml of acetic anhydride and 3.0 mol% catalyst. It is left under magnetic stirring at room temperature. After 2 hours, 20.0 milliliters of methanol are added and the solution is allowed to cool. All the solvent is evaporated and the residue, taken up with dichloromethane, is dried over sodium sulphate. The crude product, obtained after filtration and evaporation of the solvent, is purified on a chromatographic column (dichloromethane / methanol eluent mixture = 9.50 / 0.50) obtaining 167% yield.

Claims

CLAIMS 1. Chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its synthetic products, characterized by the fact that it includes the following steps: • oleuropein or one of its hydrolysis products, is reacted, in the catalytic mol% presence of halides and lanthanide trillates (ΠΙ), directly with acylating agents containing at least one acyl group R, where R is H, a alkyl radical of 1-31 linear or branched carbon atoms, an alkenyl radical containing up to 31 carbon atoms or an aryl group; · The reaction is treated by adding a double volume of hydrolysis agents of the acylating species (alcohols, water, etc ...) under stirring, at the end of which the solvent is dried under reduced pressure; • the residue is taken up in organic solvent and extracted with water three times; the organic phases collected are dried on anhydrous Na2SO4 and evaporated; the crude obtained is purified by flash chromatography on a silica gel column (eluent mixture CHCl3 / MeOH 98/2).

2. Chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its hydrolysis products, according to claim 1, characterized in that Lewis acid catalysts of the halides and trillates of lanthanides (ΙΠ) and acylating agents containing at least one group are used acyl R, where R is H, an alkyl radical of 1-31 linear or branched carbon atoms, an alkenyl radical containing up to 31 carbon atoms or an aryl group.

3. Chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its synthetic products, according to any one of the preceding claims, characterized in that Er (OTf) 3 acid and acetic anhydride are used respectively as catalyst and as agent acylating.

4. Chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropean and its synthetic products, according to any one of the preceding claims, characterized in that the entire process, being carried out in the absence of organic solvent, and exploiting a little toxic catalyst and easily recoverable from the aqueous phase of the reaction treatment, it represents an example of “green-chemistry”.