ITMI20070720A1 - ORAL COMPOSITIONS CONTAINING TACROLIMUS IN AMORPHOUS FORM - Google Patents

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ITMI20070720A1
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Giancarlo Ceschel
Luca Rampoldi
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Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo: Description of the industrial invention entitled:

“COMPOSIZIONI ORALI CONTENENTI TACROLIMUS IN FORMA AMORFA" "ORAL COMPOSITIONS CONTAINING TACROLIMUS IN AMORPHOUS FORM"

CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione riguarda composizioni orali a pronto rilascio o a rilascio modificato contenenti come principio attivo Tacrolimus o suoi derivati in forma amorfa. The present invention relates to ready-release or modified-release oral compositions containing as active principle Tacrolimus or its derivatives in amorphous form.

STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE

Il Tacrolimus (anche noto come FK-506) è un farmaco immunosoppressore ed agisce inibendo l’attivazione delle cellule T legandosi alla proteina 12 e formando un complesso che blocca l’attività della serina/treonina fosfatasi. Il Tacrolimus è un macrolide isolato in un brodo di fermentazione dello Streptomyces tsukubaensis ed è utilizzato soprattutto nei trapianti d'organo per ridurre l'attività del sistema immunitario del paziente e di conseguenza il rischio di rigetto. Tacrolimus (also known as FK-506) is an immunosuppressive drug and acts by inhibiting the activation of T cells by binding to protein 12 and forming a complex that blocks the activity of serine / threonine phosphatase. Tacrolimus is a macrolide isolated in a fermentation broth of Streptomyces tsukubaensis and is mainly used in organ transplants to reduce the activity of the patient's immune system and consequently the risk of rejection.

Ha caratteristiche simili alla ciclosporina, ma è molto più potente a parità di quantità. Come la ciclosporina ha un ampio spettro di interazioni contrarie, fra cui quella con il pompeimo che aumenta la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno. It has similar characteristics to cyclosporine, but is much more potent in the same quantity. Like cyclosporine, it has a broad spectrum of adverse interactions, including that with Pompey which increases the concentration of the drug in the blood plasma.

È stato anche usato in preparazioni topiche per il trattamento di gravi dermatiti. It has also been used in topical preparations for the treatment of severe dermatitis.

Il farmaco è proprietà della Astellas e viene venduto con il marchio registrato Prograf. E’ stato approvato dalla FDA (US Food and Drug Administration) nel 1994 per i trapianti di fegato, è oggi esteso anche a quelli di rene, cuore, pancreas, polmone ed altri organi. The drug is owned by Astellas and is sold under the registered trademark Prograf. It was approved by the FDA (US Food and Drug Administration) in 1994 for liver transplants, and is now also extended to those of the kidney, heart, pancreas, lung and other organs.

In Europa il Prograf è stato autorizzato a nome della Astellas per la prima volta in Francia il 21 agosto 1995. In Europe the Prograf was authorized in the name of Astellas for the first time in France on 21 August 1995.

Tuttavia la molecola presenta una bassa biodisponibilità per via orale (non supera il 15-20% della dose somministrata) a causa della sua bassa solubilità in acqua (circa 3.6 μg/ml a 25°C) e di conseguenza esistono numerosi brevetti per migliorarne la sua solubilità. However, the molecule has a low bioavailability orally (it does not exceed 15-20% of the administered dose) due to its low solubility in water (about 3.6 μg / ml at 25 ° C) and consequently there are numerous patents to improve its its solubility.

Ad esempio il brevetto americano US Patent No. 5,260,301 descrive la preparazione di una soluzione di Tacrolimus con l'impiego di etanolo come solvente. For example, the American patent US Patent No. 5,260,301 describes the preparation of a solution of Tacrolimus with the use of ethanol as a solvent.

In US2006177500 si descrive la preparazione di dispersioni solide che presentano aumentata velocità di dissoluzione e quindi permettono un aumento della biodisponibilità orale di tacrolimus per la presenza di un surfactante avente funzione sia di carrier o veicolante del tacrolimus del che di enhancer o potenziatore della dissoluzione di tale principio attivo in mezzo acquoso. Il surfactante ha un valore di hydrophile lipophile balance (HLB) superiore o uguale a 7 ed è solido a temperatura ambiente . Questo tensioattivo è scelto tra: sodio Lauril Solfato (HLB=40), o poloxameri aventi valori di HLB superiori o uguali a 7, esteri di acidi grassi del saccarosio con valori di HLB da 7 a 18. In tale invenzione il Tacrolimus ed il surfactante sono preferenzialmente presenti nel rapporto in peso da 1:0.1 a 1:100, più preferenzialmente da 1:3 a 1:50. In US2006177500 the preparation of solid dispersions is described which have an increased dissolution rate and therefore allow an increase in the oral bioavailability of tacrolimus due to the presence of a surfactant having the function of both carrier or carrier of tacrolimus del and of enhancer or enhancer of the dissolution of this active ingredient in aqueous medium. The surfactant has a hydrophile lipophile balance (HLB) value greater than or equal to 7 and is solid at room temperature. This surfactant is chosen from: sodium lauryl sulfate (HLB = 40), or poloxamers having HLB values greater than or equal to 7, fatty acid esters of sucrose with HLB values from 7 to 18. In this invention, the Tacrolimus and the surfactant they are preferentially present in the weight ratio from 1: 0.1 to 1: 100, more preferably from 1: 3 to 1:50.

La dispersione solida tuttavia è ottenuta disperdendo il Tacrolimus ed il surfactante solido in solvente organico e quindi rimuovendo sotto vuoto il solvente e poi procedendo con la polverizzazione tramite spray dryer o granulazione in letto fluido. The solid dispersion, however, is obtained by dispersing the Tacrolimus and the solid surfactant in organic solvent and then removing the solvent under vacuum and then proceeding with the pulverization by spray dryer or granulation in a fluid bed.

In W02006/062334 è prevista la preparazione di micro-emulsioni per uso orale contenenti Tacrolimus completamente disciolto, un cosurfattante, un surfactante, un olio ed un acido organico con migliorata stabilità ed un alta biodisponibilità. WO2006 / 062334 provides for the preparation of micro-emulsions for oral use containing completely dissolved Tacrolimus, a cosurfactant, a surfactant, an oil and an organic acid with improved stability and high bioavailability.

Queste microemulsioni vengono preferibilmente ripartite in capsule di gelatine dura o molle . These microemulsions are preferably divided into hard or soft gelatin capsules.

E’ d’altronde riportato in letteratura che il Tacrolimus nello stato amorfo possiede caratteristiche fisiche migliori del Tacrolimus cristallino infatti il primo presenta a confronto con il secondo un marcato aumento della velocità di dissoluzione ed anche dellla biodisponibilità che nel ratto è circa 7,5 volte quella del tacrolimus cristallino. (Improvement by solid dispersion of thè bioavailability of KRN633, a selective inhibitor of VEGF receptor-2 tyrosine kinase, and Identification of its potential therapeutic window, Kazuhide Nakamura et all, Mol Cancer Ther. 2006;5:80-88, 2006 American Association for Cancer Research Naoki Matsunaga). Sono d’altronde già noti processi di ottenimento di forme farmaceutiche orali dove il Tacrolimus è presente nello stato amorfo con migliorata solubilità e velocità di dissoluzione. On the other hand, it is reported in the literature that Tacrolimus in the amorphous state possesses better physical characteristics than crystalline Tacrolimus, in fact, compared with the second, the first shows a marked increase in the dissolution rate and also in the bioavailability which in the rat is about 7.5 times. that of crystalline tacrolimus. (Improvement by solid dispersion of the bioavailability of KRN633, a selective inhibitor of VEGF receptor-2 tyrosine kinase, and Identification of its potential therapeutic window, Kazuhide Nakamura et all, Mol Cancer Ther. 2006; 5: 80-88, 2006 American Association for Cancer Research Naoki Matsunaga). On the other hand, processes for obtaining oral pharmaceutical forms where Tacrolimus is present in the amorphous state with improved solubility and dissolution speed are already known.

W020066083486 descrive un metodo di ottenimento di Tacrolimus nello stato amorfo e la preparazione di compresse contenenti Tacrolimus nello stato amorfo. Questo documento riporta che la conversione della forma cristallina a forma amorfa prevede la dissoluzione del principio attivo in un solvente organico come acetone, etilacetato, metanolo, etanolo, acetonitrile, altri solventi organici e miscele degli stessi e successiva evaporazione del medesimo. WO20066083486 discloses a method of obtaining Tacrolimus in the amorphous state and the preparation of tablets containing Tacrolimus in the amorphous state. This document reports that the conversion of the crystalline form to the amorphous form involves the dissolution of the active principle in an organic solvent such as acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol, acetonitrile, other organic solvents and mixtures of the same and subsequent evaporation of the same.

In W02006083130 si descrivono formulazioni orali solide contenenti tacrolimus in forma amorfa ottenuto con un processo che prevede la dissoluzione in solvente organico del principio attivo e miscelazione di detta soluzione con una dispersione o soluzione in solvente organico di ciclodestrine ed un acido organico ed essiccamento finale della medesima mediante spray drying. W02006083130 describes solid oral formulations containing tacrolimus in amorphous form obtained with a process that involves the dissolution of the active principle in organic solvent and mixing of said solution with a dispersion or solution in organic solvent of cyclodextrins and an organic acid and final drying thereof. by spray drying.

Le dispersioni descritte in questa privativa possono essere formulate in polveri granuli compresse o ripartite in capsule di gelatina molle o dura o sotto forma di formulazioni rivestite. The dispersions described in this patent can be formulated in compressed granular powders or divided into soft or hard gelatin capsules or in the form of coated formulations.

Pertanto anche in queste ultime 2 ultime anteriorità citate non solo per ottenere le formulazioni desiderate, ma anche per ottenere la forma amorfa del tacrolimus è fondamentale l’impiego di solventi organici. Therefore, even in these last 2 precedents mentioned not only to obtain the desired formulations, but also to obtain the amorphous form of tacrolimus, the use of organic solvents is essential.

L’impiego di solventi organici nei processi produttivi comporta da un lato problemi connessi alla elevata infiammabilità ed anche alla tossicità dei medesimi ed inoltre la necessità di eseguire stadi di eliminazione del solvente mediante evaporazione. The use of organic solvents in production processes involves, on the one hand, problems related to their high flammability and also their toxicity and also the need to perform stages of elimination of the solvent by evaporation.

Era quindi sentita l’esigenza di ovviare ai suddetti inconvenienti. The need was therefore felt to remedy the aforementioned drawbacks.

SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION

La Richiedente ha ora trovato che è possibile preparare forme farmaceutiche orali a pronto rilascio o a rilascio modificato contenenti come principio attivo Tacrolimus in forma amorfa comprendenti: The Applicant has now found that it is possible to prepare ready-release or modified-release oral pharmaceutical forms containing as active ingredient Tacrolimus in amorphous form comprising:

a) un “solubilizzante” del principio attivo in grado di mantenerlo nel tempo nella forma amorfa, a) a "solubilizer" of the active ingredient capable of maintaining it in the amorphous form over time,

b) almeno un componente avente funzione di “diluente” e conferente alla formulazione capacità stabilizzante del principio attivo nella forma amorfa, b) at least one component acting as a "diluent" and giving the formulation the stabilizing capacity of the active ingredient in the amorphous form,

c) almeno un agente “modulante” della velocità di dissoluzione del principio attivo dalla forma farmaceutica. c) at least one "modulating" agent of the dissolution rate of the active principle from the pharmaceutical form.

Le composizioni oggetto della presente invenzione possono essere formulate sotto forma di capsule di gelatina dura o molle, in forma di polvere, granulato, pasta, soluzione o sospensione e possono essere ripartite in capsule di gelatina dura o molle, oppure possono essere formulate in altre forme farmaceutiche solide per uso orale. The compositions object of the present invention can be formulated in the form of hard or soft gelatin capsules, in the form of powder, granules, paste, solution or suspension and can be divided into hard or soft gelatin capsules, or they can be formulated in other forms solid pharmaceuticals for oral use.

Le suddette composizioni si caratterizzano per il fatto che tutte le fasi operative di preparazione sono effettuate in assenza di acqua e/o solventi organici . The aforesaid compositions are characterized by the fact that all the operational preparation steps are carried out in the absence of water and / or organic solvents.

Pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione è il processo di preparazione della capsule secondo la presente invenzione senza l’uso di acqua e/o solventi organici. Inoltre la metodica di preparazione descritta non prevede l’utilizzo di surfactanti ed acidi organici. Therefore, a further object of the present invention is the capsule preparation process according to the present invention without the use of water and / or organic solvents. Furthermore, the described preparation method does not involve the use of surfactants and organic acids.

Tale processo comprende i seguenti stadi: This process includes the following stages:

A) Si fonde la massa lipidica costituita dal solubilizzante, dal/dai diluente/i e dal/dai modulante/i ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C, si disperde il Tacrolimus nella massa fusa agitando blandamente fino a completa solubilizzazione del principio attivo; B) Si disperde quindi nella miscela dei coadiuvanti tecnologici a temperatura ambiente la massa lipidica fusa proveniente dalla Fase A) fino ad adsorbimento e completa omogenizzazione , C) La miscela preparata nella Fase B) viene dimensionata su maglia di adatta apertura. A) The lipid mass consisting of the solubilizer, the diluent (s) and the modulating agent (s) is melted at a temperature between 40 ° C and 80 ° C, the Tacrolimus is dispersed in the melt by stirring gently until the complete solubilization of the active principle; B) The molten lipid mass coming from Phase A) is then dispersed in the mixture of processing aids at room temperature until adsorption and complete homogenization, C) The mixture prepared in Phase B) is sized on a mesh with a suitable opening.

D) Si ripartisce in capsule di gelatina dura. D) It is divided into hard gelatin capsules.

Per la preparazione di capsule di gelatina dura o molle contenenti una pasta o una soluzione o una sospensione lo stadio A) può essere immediatamente seguito dalla ripartizione in capsule. For the preparation of hard or soft gelatin capsules containing a paste or a solution or a suspension, step A) can be immediately followed by the division into capsules.

DESCRIZIONE DELLE FIGURE DESCRIPTION OF THE FIGURES

La figura 1 rappresenta il grafico del profilo di dissoluzione in mezzo acquoso, dove in ordinate si riporta la % in peso di tacrolimus rilasciato ed in ascisse il tempo espresso in minuti, di capsule di gelatina dura in cui sono ripartite le composizioni orali in forma di granulato preparate come descritto nell'Esempio 1 in assenza di modulante e con modulante Gelucire 39/01 come descritto negli esempi 2-4 e confrontati con il corrispondente rilascio della forma commerciale PROGRAF 5mg. Figure 1 represents the graph of the dissolution profile in aqueous medium, where the% by weight of released tacrolimus is reported in the ordinates and the time expressed in minutes in the abscissas of hard gelatin capsules into which the oral compositions in the form of granulate prepared as described in Example 1 in the absence of modulating agent and with Gelucire 39/01 modulating agent as described in Examples 2-4 and compared with the corresponding release of the commercial form PROGRAF 5mg.

La figura 2 rappresenta il grafico del profilo di dissoluzione in mezzo acquoso, dove in ordinate si riporta la % in peso di tacrolimus rilasciato ed in ascisse il tempo espresso in minuti, di capsule di gelatina dura in cui sono ripartite le composizioni orali in forma di granulato preparate come descritto nell’Esempio 1 in assenza di modulante e con modulante Precirol AT05 come descritto negli esempi 5-7 e confrontati con il corrispondente rilascio della forma commerciale PROGRAF 5mg. Figure 2 represents the graph of the dissolution profile in aqueous medium, where the% by weight of released tacrolimus is reported in the ordinates and the time expressed in minutes in the abscissas of hard gelatin capsules into which the oral compositions in the form of granulate prepared as described in Example 1 in the absence of modulating agent and with modulating Precirol AT05 as described in Examples 5-7 and compared with the corresponding release of the commercial form PROGRAF 5mg.

La figura 3 rappresenta il grafico del profilo di dissoluzione in mezzo acquoso, dove in ordinate si riporta la % in peso di tacrolimus rilasciato ed in ascisse il tempo espresso in minuti, di capsule di gelatina dura in cui sono ripartite le composizioni orali in forma di pasta preparate come descritto nell’Esempio 8 in assenza di modulante e con modulante Gelucire39/01 come descritto negli esempi 9-11 e confrontati con il corrispondente rilascio della forma commerciale PROGRAF 5mg. Figure 3 represents the graph of the dissolution profile in aqueous medium, where the% by weight of released tacrolimus is reported in the ordinates and the time expressed in minutes in the abscissas of hard gelatin capsules into which the oral compositions in the form of pastes prepared as described in Example 8 in the absence of modulating agent and with Gelucire39 / 01 modulating agent as described in Examples 9-11 and compared with the corresponding release of the commercial form PROGRAF 5mg.

La figura 4 rappresenta il grafico del profilo di dissoluzione in mezzo acquoso, dove in ordinate si riporta la % in peso di tacrolimus rilasciato ed in ascisse il tempo espresso in minuti, di capsule di gelatina dura in cui sono ripartite le composizioni orali in forma di pasta preparate come descritto nell’Esempio 8 in assenza di modulante e con modulante Precirol AT05 come descritto negli esempi 12-14 e confrontati con il corrispondente rilascio della forma commerciale PROGRAF 5mg. Figure 4 represents the graph of the dissolution profile in aqueous medium, where the% by weight of released tacrolimus is reported in the ordinates and the time expressed in minutes in the abscissas of hard gelatin capsules into which the oral compositions in the form of pastes prepared as described in Example 8 in the absence of modulating agent and with modulating Precirol AT05 as described in Examples 12-14 and compared with the corresponding release of the commercial form PROGRAF 5mg.

La figura 5 rappresenta il grafico del profilo di dissoluzione in mezzo acquoso, dove in ordinate si riporta la % in peso di tacrolimus rilasciato ed in ascisse il tempo espresso in minuti, di capsule di gelatina molle in cui sono ripartite le composizioni orali in forma di pasta preparate come descritto nell’Esempio 15 in assenza di modulante e con modulante Precirol AT05 come descritto negli esempi 16-18 e confrontati con il corrispondente rilascio della forma commerciale PROGRAF 5mg. Figure 5 represents the graph of the dissolution profile in aqueous medium, where the% by weight of released tacrolimus is reported in the ordinates and the time expressed in minutes in the abscissas of soft gelatin capsules into which the oral compositions in the form of pastes prepared as described in Example 15 in the absence of modulating agent and with modulating Precirol AT05 as described in Examples 16-18 and compared with the corresponding release of the commercial form PROGRAF 5mg.

La figura 6 rappresenta il grafico del profilo di dissoluzione in mezzo acquoso, dove in ordinate si riporta la % in peso di tacrolimus rilasciato ed in ascisse il tempo espresso in minuti, di capsule di gelatina molle in cui sono ripartite le composizioni orali in forma di pasta preparate come descritto nell’Esempio 15 in assenza di modulante e con modulante Gelucire 39/01, come descritto negli esempi 19-21 e confrontati con il corrispondente rilascio della forma commerciale PROGRAF 5mg. Figure 6 represents the graph of the dissolution profile in aqueous medium, where the% by weight of released tacrolimus is reported in the ordinates and the time expressed in minutes in the abscissas of soft gelatin capsules into which the oral compositions in the form of pastes prepared as described in Example 15 in the absence of modulating agent and with Gelucire 39/01 modulating agent, as described in Examples 19-21 and compared with the corresponding release of the commercial form PROGRAF 5mg.

La figura 7 rappresenta l’analisi DSC del tacrolimus cristallino. Figure 7 represents the DSC analysis of crystalline tacrolimus.

La figura 8 riporta l’analisi DSC del tacrolimus contenuto nella composizione orale solida in forma granulare contenuta nella capsula in gelatina dura preparata come descritto nell’esempio 3 e confrontata con l’analisi DSC del tacrolimus in forma cristallina. Figure 8 shows the DSC analysis of tacrolimus contained in the solid oral composition in granular form contained in the hard gelatin capsule prepared as described in example 3 and compared with the DSC analysis of tacrolimus in crystalline form.

La figura 9 riporta l’analisi DSC del tacrolimus contenuto nella composizione orale solida in forma granulare contenuta nella capsula in gelatina dura preparata come descritto nell’esempio 4 e confrontata con l’analisi DSC del tacrolimus in forma cristallina. Figure 9 reports the DSC analysis of tacrolimus contained in the solid oral composition in granular form contained in the hard gelatin capsule prepared as described in example 4 and compared with the DSC analysis of tacrolimus in crystalline form.

La figura 10 riporta l’analisi DSC del tacrolimus contenuto nella composizione orale in forma di pasta contenuta nella capsula in gelatina dura preparata come descritto nell’esempio 9 e confrontata con l’analisi DSC del tacrolimus in forma cristallina. Figure 10 shows the DSC analysis of the tacrolimus contained in the oral composition in the form of a paste contained in the hard gelatin capsule prepared as described in example 9 and compared with the DSC analysis of tacrolimus in crystalline form.

La figura 11 riporta l’analisi DSC del tacrolimus contenuto nella composizione orale in forma di pasta contenuta nella capsula in gelatina molle preparata come descritto nell’esempio 16 e confrontata con l’analisi DSC del tacrolimus in forma cristallina. Figure 11 reports the DSC analysis of tacrolimus contained in the oral composition in the form of a paste contained in the soft gelatin capsule prepared as described in example 16 and compared with the DSC analysis of tacrolimus in crystalline form.

La figura 12 riporta l’analisi DSC del tacrolimus contenuto nella composizione orale in forma di pasta contenuta nella capsula in gelatina molle preparata come descritto nell’esempio 16 e confrontata con l’analisi DSC del tacrolimus in forma cristallina. Figure 12 shows the DSC analysis of tacrolimus contained in the oral composition in the form of a paste contained in the soft gelatin capsule prepared as described in example 16 and compared with the DSC analysis of tacrolimus in crystalline form.

La figura 13 riporta l’analisi DSC di una miscela in rapporto ponderale 1:1 di tacrolimus cristallino e mannitolo. Figure 13 reports the DSC analysis of a mixture in a 1: 1 weight ratio of crystalline tacrolimus and mannitol.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Per sostanza attiva o principio attivo nelle composizioni orali secondo presente invenzione si intende Tacrolimus o suoi derivati (come Tacrolimus monoidrato presente nel prodotto finito nello stato amorfo). Per agente “solubilizzante" del principio attivo si intende una sostanza liposolubile liquida a temperatura ambiente come il dietilenglicol monoetiletere (come ad esempio Transcutol HP, Trascutol P), polietilenglicoli (con peso molecolare medio preferibilmente compreso tra 1000 e 20000 Da ) ed i macrogliceridi di acidi grassi liquidi (come ad esempio il Labrasol che è una miscela di esteri di PEG-8 con acido caprico o caprilico ). Tutte queste sostanze sono riportate in farmacopea e sono considerate non tossiche per uso orale. By active substance or active principle in the oral compositions according to the present invention it is meant Tacrolimus or its derivatives (such as Tacrolimus monohydrate present in the finished product in the amorphous state). By "solubilizing" agent of the active ingredient we mean a liquid liposoluble substance at room temperature such as diethylene glycol monoethyl ether (such as Transcutol HP, Trascutol P), polyethylene glycols (with an average molecular weight preferably between 1000 and 20000 Da) and the macroglycerides of liquid fatty acids (such as Labrasol which is a mixture of PEG-8 esters with capric or caprylic acid) All these substances are listed in the pharmacopoeia and are considered non-toxic for oral use.

Per componente avente funzione di “diluente" si intende una sostanza con caratteristiche anfifiliche caratterizzato da alto valore di HLB maggiore di 10 come miscele di macrogliceridi di acidi grassi semi-solidi C12-C18, con HLB preferibilmente compreso tra 13 e 20 come ad esempio Gelucire 44/14: miscele di lauroil esteri di PEG32 avente HLB=14, Gelucire 50/13: miscele di palmitostearilesteri di PEG32 avente HLB=13) e quindi alto potere diluente di sostanze lipofile. By component having a "diluent" function we mean a substance with amphiphilic characteristics characterized by a high HLB value greater than 10 as mixtures of macroglycerides of semi-solid fatty acids C12-C18, with HLB preferably between 13 and 20 such as Gelucire 44/14: mixtures of lauroyl esters of PEG32 having HLB = 14, Gelucire 50/13: mixtures of palmitostearyl esters of PEG32 having HLB = 13) and therefore high diluting power of lipophilic substances.

Il diluente conferisce capacità stabilizzanti del principio attivo Tacrolimus nel prodotto finito mantenendolo nella forma amorfa. The diluent confers stabilizing capacities of the active ingredient Tacrolimus in the finished product keeping it in the amorphous form.

Per agente “modulante" della velocità di dissoluzione per gli scopi della presente invenzione si intendono componenti caratterizzati da basso valore di HLB inferiore a 5 preferibilmente compreso tra 1 e 2 come miscele di esteri semi-solidi di acidi grassi C12-C18 con glicerolo come ad esempio Gelucire 39/01 avente HLB=1 Precirol AT05 ovvero una miscela di palmitina e stearina, ovvero i trigliceridi dell’acido palmitico e stearico avente HLB=2). By "modulating" agent of the dissolution rate for the purposes of the present invention we mean components characterized by a low HLB value lower than 5 preferably between 1 and 2 as mixtures of semi-solid esters of C12-C18 fatty acids with glycerol such as example Gelucire 39/01 having HLB = 1 Precirol AT05 or a mixture of palmitin and stearin, or the triglycerides of palmitic and stearic acid having HLB = 2).

Per la presente invenzione il principio attivo Tacrolimus è preferibilmente presente nella formulazione in rapporto ponderale con la massa lipidica (costituita da agente solubilizzante, diluente e componenti/e modulanti/e) tra 1:1000 e 1:1 e più preferibilmente tra 1:100 e 1:10. For the present invention, the active ingredient Tacrolimus is preferably present in the formulation in weight ratio with the lipid mass (consisting of solubilizing agent, diluent and modulating component (s)) between 1: 1000 and 1: 1 and more preferably between 1: 100 and 1:10.

Il solubilizzante, il/i diluente/i ed il/i modulante/i oggetto della presente invenzione sono preferibilmente presenti in rapporti ponderali tra di loro compresi tra 1:1:1 e 1:0,05:0,05 e più preferibilmente tra 1:0, 6:0, 6 e 1:0, 4:0, 4. The solubilizer, the diluent (s) and the modulating agent (s) of the present invention are preferably present in weight ratios to each other between 1: 1: 1 and 1: 0.05: 0.05 and more preferably between 1: 0, 6: 0, 6 and 1: 0, 4: 0, 4.

L’agente solubilizzante, il/i diluente/i ed il/i modulante/i oggetto della presente invenzione sono preferibilmente presenti in rapporti ponderali tra di loro compresi tra 1:1:1 e 1:0,05:0,05 e più preferibilmente tra 1:0, 6:0, 6 e 1:0, 4:0, 4. The solubilizing agent, the diluent (s) and the modulating agent (s) of the present invention are preferably present in weight ratios to each other between 1: 1: 1 and 1: 0.05: 0.05 and more preferably between 1: 0, 6: 0, 6 and 1: 0, 4: 0, 4.

Il processo di produzione può prevedere l’utilizzo di altri eccipienti aventi funzione tecnologica preferibilmente scelti tra calcio fosfato bibasico (come ad esempio Fujicalin), Mannitolo (come ad esempio Pearlitol 160C), lattosio, amido di mais pregelatinizzato, calcio silicato (come ad esempio Zeopharm 600), Cellulosa microcristallina o loro miscele, antiossidanti (vitamina E acetato e derivati, ascorbile palmitato, sodio metabisolfito), lubrificanti ed antiaderenti (come ad esempio: talco, magnesio stearato, beenato di glicerolo). The production process can provide for the use of other excipients having a technological function, preferably selected from dibasic calcium phosphate (such as Fujicalin), Mannitol (such as Pearlitol 160C), lactose, pregelatinised corn starch, calcium silicate (such as for example Zeopharm 600), microcrystalline cellulose or their mixtures, antioxidants (vitamin E acetate and derivatives, ascorbyl palmitate, sodium metabisulphite), lubricants and non-stick agents (such as: talc, magnesium stearate, glycerol behenate).

Il primo stadio o stadio (A) del processo di produzione è effettuato scaldando ad una temperatura preferibilmente compresa tra 50°C e 65°C il componente solubilizzante, il/i diluente/i ed il/i modulante/i e disperdendo il Tacrolimus in tale massa lipidica fusa agitando blandamente fino a completa dissoluzione del principio attivo. The first stage or stage (A) of the production process is carried out by heating the solubilizing component, the diluent (s) and the modulating (s) to a temperature preferably between 50 ° C and 65 ° C and dispersing the Tacrolimus in such fused lipid mass by stirring gently until the active ingredient is completely dissolved.

Nello stadio (B) la massa lipidica fusa proveniente dallo stadio (A) viene quindi dispersa fino ad adsorbimento e completa omogenizzazione a temperatura ambiente nella miscela dei coadiuvanti tecnologici preventivamente miscelati tra di loro, addizionando, se necessario, lubrificanti, antiaderenti od altri eccipienti ad uso tecnologico. In stage (B) the fused lipid mass coming from stage (A) is then dispersed until adsorption and complete homogenization at room temperature in the mixture of the technological adjuvants previously mixed together, adding, if necessary, lubricants, non-stick agents or other excipients to technological use.

Nello stadio (C) la miscela preparata nello stadio (B) viene quindi dimensionata su maglia di adatta apertura.. In step (C) the mixture prepared in step (B) is then sized on a mesh with a suitable opening.

Lo stadio (D) di ripartizione oggetto della presente invenzione prevede l’impiego di normali macchine incapsulatrici in grado di ripartire sia polveri che paste a seconda della formulazione prodotta. The division stage (D) object of the present invention provides for the use of normal encapsulating machines capable of distributing both powders and pastes depending on the formulation produced.

Nel caso della preparazione di capsule di gelatina molle l’apparecchiatura impiegata è quella convenzionale per questo tipo di forme farmaceutiche. In the case of the preparation of soft gelatin capsules, the equipment used is the conventional one for this type of pharmaceutical forms.

Si riportano i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo delle formulazioni secondo la presente invenzione. The following examples are reported for illustrative but not limitative purposes of the formulations according to the present invention.

Le formule riportate a seguito contengono, a parità di componente “solvente" presente, quantità (complessive) decrescenti dei componenti (o del componente) “diluenti" e corrispondenti quantità (complessive) crescenti dei componenti (o del componente) “modulanti” secondo gli schemi seguenti riportati nelle Tabelle 1-3 : The formulas below contain, with the same "solvent" component present, decreasing (overall) quantities of the "diluent" components (or of the component) and corresponding increasing (overall) quantities of the "modulating" components (or of the component) according to following diagrams shown in Tables 1-3:

Tabella 1. Table 1.

Capsule di gelatina dura contenenti un granulato Hard gelatin capsules containing a granulate

Rapporti ponderali componente “solubilizzante”: Componenti/e “diluenti”: Componenti/e “modulanti nella formulazione "Solubilizer" component weight ratios: "Diluent" components (s): "modulating components in the formulation"

(*) formulazione “confronto” senza modulante (*) “comparison” formulation without modulating

Tabella 2. Table 2.

Capsule di gelatina dura contenenti una pasta Hard gelatin capsules containing a paste

Rapporti ponderali componente “solubilizzante”: Componenti/e “diluenti”: Componenti/e “modulanti nella formulazione "Solubilizer" component weight ratios: "Diluent" components (s): "modulating components in the formulation"

(*) formulazione “confronto” senza modulante (*) “comparison” formulation without modulating

Tabella 3. Table 3.

Capsule di gelatina molle Soft gelatin capsules

Rapporti ponderali componente “solubilizzante": Componenti/e “diluenti": Componenti/e “modulanti nella formulazione "Solubilizer" component weight ratios: "Diluents" components / and: "modulating components in the formulation

(*) formulazione “confronto” senza modulante (*) “comparison” formulation without modulating

Esempio 1 (lotto F807RS30)-formulazione di confronto senza modulante (Capsule di gelatina dura contenenti granulato) Example 1 (lot F807RS30) - comparative formulation without modulating (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 25,55 mg 2. Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 25,34 mg 3. Gelucire 44/14 25.34 mg

4. Calcio fosfato bibasico 67.20 mg 4. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

5. Mannitolo 12,60 mg 5. Mannitol 12.60 mg

6. Talco 4.20 mg 6. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Metodica produttiva Production method

E’ basata su quattro fasi: It is based on four phases:

Fase I: fusione della massa lipidica e dissoluzione del principio attivo Fase II: dispersione della massa fusa nella miscela sui coadiuvanti tecnologici previamente miscelati Phase I: melting of the lipid mass and dissolution of the active ingredient Phase II: dispersion of the melted mass in the mixture on previously mixed processing aids

Fase III: setacciatura Phase III: sieving

Fase IV: ripartizione in capsule Phase IV: breakdown into capsules

Descrizione del processo: Process description:

Fase I Phase I

Si pongono tutti i lipidi ed il solubilizzante (Transcutol) in un becker mantenuto in un contenitore termostatato ad una temperatura di 65°C. Si pone il tutto sotto agitazione blanda sino a completa fusione di tutti i lipidi. A fusione avvenuta, mantenendo l’agitazione, si aggiunge il Tacrolimus monoidrato. Si mantiene l’agitazione sino a completa solubilizzazione del principio attivo. All the lipids and the solubilizer (Transcutol) are placed in a beaker kept in a thermostated container at a temperature of 65 ° C. Everything is put under gentle agitation until all the lipids are completely melted. Once the fusion has taken place, while maintaining the agitation, the Tacrolimus monohydrate is added. The agitation is maintained until the active ingredient is completely dissolved.

Fase II Phase II

La massa lipidico fusa contenente il Tacrolimus monidrato solubilizzato, viene dispersa in un secondo becker contenente la miscela dei diluenti solidi (mannitolo, calcio fosfato bibasico e talco) mediante agitazione manuale. Si continua l’agitazione manuale sino a completa dispersione della massa lipidica. The fused lipid mass containing the solubilized Tacrolimus monohydrate is dispersed in a second beaker containing the mixture of solid diluents (mannitol, dibasic calcium phosphate and talc) by manual stirring. Manual stirring is continued until complete dispersion of the lipid mass.

Fase III Phase III

A raffreddamento raggiunto la miscela ottenuta al punto 3 viene setacciata su setaccio avente maglie con apertura a 500 micron. When cooling is reached, the mixture obtained at point 3 is sieved on a sieve having a mesh opening at 500 microns.

Fase IV Phase IV

La miscela setacciata viene ripartita in capsule di gelatina dura Esempio 2 (lotto F807RS 32) The sieved mixture is divided into hard gelatin capsules Example 2 (batch F807RS 32)

(Capsule di gelatina dura contenenti granulato) (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5.00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 25,55 mg 2. Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 19.00 mg 3. Gelucire 44/14 19.00 mg

4. Gelucire 39/01 6,34 mg 4. Gelucire 39/01 6.34 mg

5. Calcio fosfato bibasico 67.20 mg 5. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

6. Mannitolo 12,60 mg 6. Mannitol 12.60 mg

7. Talco 4.20 mg 7. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 1 . The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 1.

(lipidi della Fase I: eccipienti 2., 3. e 4.) (Phase I lipids: excipients 2., 3. and 4.)

(coadiuvanti tecnologici della Fase III: eccipienti 5. e 6.) (antiaderente della Fase IV: eccipiente 7.) (processing aids of Phase III: excipients 5. and 6.) (non-sticking of Phase IV: excipient 7.)

Esempio 3 (lotto F807RS 33) Example 3 (lot F807RS 33)

(Capsule di gelatina dura contenenti granulato) (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 25,55 mg 2. Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 12,67 mg 3. Gelucire 44/14 12.67 mg

4. Gelucire 39/01 12,67 mg 4. Gelucire 39/01 12.67 mg

5. Calcio fosfato bibasico 67.20 mg 5. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

6. Mannitolo 12,60 mg 6. Mannitol 12.60 mg

7. Talco 4.20 mg 7. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 1. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 1.

(lipidi della Fase I: eccipienti 2., 3. e 4.) (Phase I lipids: excipients 2., 3. and 4.)

(coadiuvanti tecnologici della Fase III: eccipienti 5. e 6.) (processing aids from Phase III: excipients 5. and 6.)

(antiaderente della Fase IV: eccipiente 7.) (Phase IV non-stick: excipient 7.)

Esempio 4 (lotto F807RS34) Example 4 (lot F807RS34)

(Capsule di gelatina dura contenenti granulato) (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base) 5.00 mg) (Tacrolimus base) 5.00 mg)

2. Transcutol HP 25,55 mg 2. Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 6,34 mg 3. Gelucire 44/14 6.34 mg

4. Gelucire 39/01 19.00 mg 4. Gelucire 39/01 19.00 mg

5. Calcio fosfato bibasico 67.20 mg 5. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

6. Mannitolo 12,60 mg 6. Mannitol 12.60 mg

7. Talco 4.20 mg 7. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 1. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 1.

(lipidi della Fase I: eccipienti 2., 3. e 4.) (Phase I lipids: excipients 2., 3. and 4.)

(coadiuvanti tecnologici della Fase III: eccipienti 5. e 6.) (antiaderente della Fase IV: eccipiente 7.) (processing aids of Phase III: excipients 5. and 6.) (non-sticking of Phase IV: excipient 7.)

Esempio 5 (lotto F807RS36) Example 5 (lot F807RS36)

(Capsule di gelatina dura contenenti granulato) (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5.00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 25,55 mg 2. Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 19.00 mg 3. Gelucire 44/14 19.00 mg

4. Precirol AT05 6,34 mg 4. Precirol AT05 6.34 mg

5. Calcio fosfato bibasico 67,20 mg 5. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

6. Mannitolo 12,60 mg 6. Mannitol 12.60 mg

7. Talco 4,20 mg 7. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 1. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 1.

(lipidi della Fase I: eccipienti 2., 3. e 4.) (Phase I lipids: excipients 2., 3. and 4.)

(coadiuvanti tecnologici della Fase III: eccipienti 5. e 6.) (antiaderente della Fase IV: eccipiente 7.) (processing aids of Phase III: excipients 5. and 6.) (non-sticking of Phase IV: excipient 7.)

Esempio 6 (lotto F807RS37) Example 6 (lot F807RS37)

(Capsule di gelatina dura contenenti granulato) (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base) 5,00 mg) (Tacrolimus base) 5.00 mg)

2.Transcutol HP 25,55 mg 2.Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 12,67 mg 3. Gelucire 44/14 12.67 mg

4. Precirol AT05 12,67 mg 4. Precirol AT05 12.67 mg

5. Calcio fosfato bibasico 67.20 mg 5. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

6. Mannitolo 12,60 mg 6. Mannitol 12.60 mg

7. Talco 4.20 mg 7. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 1. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 1.

(lipidi della Fase I: eccipienti 2., 3. e 4.) (Phase I lipids: excipients 2., 3. and 4.)

(coadiuvanti tecnologici della Fase III: eccipienti 5. e 6.) (processing aids from Phase III: excipients 5. and 6.)

(antiaderente della Fase IV: eccipiente 7.) (Phase IV non-stick: excipient 7.)

Esempio 7 (lotto F807RS38) Example 7 (lot F807RS38)

(Capsule di gelatina dura contenenti granulato) (Hard gelatin capsules containing granules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5.00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 25,55 mg 2. Transcutol HP 25.55 mg

3. Gelucire 44/14 6,34 mg 3. Gelucire 44/14 6.34 mg

4. Precirol AT05 19.00 mg 4. Precirol AT05 19.00 mg

5. Calcio fosfato bibasico 67.20 mg 5. Dibasic calcium phosphate 67.20 mg

6. Mannitolo 12,60 mg 6. Mannitol 12.60 mg

7. Talco 4.20 mg 7. Talc 4.20 mg

Totale contenuto in 1 capsula 140.00 mg Total content in 1 capsule 140.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 190.00 mg Total 190.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 1. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 1.

(lipidi della Fase I: eccipienti 2., 3. e 4.) (Phase I lipids: excipients 2., 3. and 4.)

(coadiuvanti tecnologici della Fase III: eccipienti 5. e 6.) (processing aids from Phase III: excipients 5. and 6.)

(antiaderente della Fase IV: eccipiente 7.) (Phase IV non-stick: excipient 7.)

Esempio 8 (lotto F807RS31)-formulazione di confronto senza modulante (Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) Example 8 (lot F807RS31) - comparative formulation without modulating (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

I.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg I. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 151 ,59 mg 3. Gelucire 44/14 151, 59 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200.00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250.00 mg Total 250.00 mg

Metodica produttiva Production method

E’ basata su due fasi: It is based on two phases:

Fase I: fusione della massa lipidica e dissoluzione del principio attivo Fase II: ripartizione in capsule Phase I: fusion of the lipid mass and dissolution of the active ingredient Phase II: division into capsules

Descrizione del processo: Process description:

Fase I Phase I

Si pongono tutti i lipidi ed il solubilizzante (Transcutol) in un becker mantenuto in un contenitore termostatato ad una temperatura di 65°C. Si pone il tutto sotto agitazione blanda sino a completa fusione di tutti i lipidi. A fusione avvenuta, mantenendo l’agitazione, si aggiunge il Tacrolimus monoidrato. Si mantiene l’agitazione sino a completa solubilizzazione del principio attivo. All the lipids and the solubilizer (Transcutol) are placed in a beaker kept in a thermostated container at a temperature of 65 ° C. Everything is put under gentle agitation until all the lipids are completely melted. Once the fusion has taken place, while maintaining the agitation, the Tacrolimus monohydrate is added. The agitation is maintained until the active ingredient is completely dissolved.

Fase II Phase II

Si ripartisce nelle capsule di gelatina dura la massa allo stato fuso utilizzando una pipetta Eppendorf (200 mg per capsula). The molten mass is divided into hard gelatin capsules using an Eppendorf pipette (200 mg per capsule).

Esempio 9 (lotto F807RS35) Example 9 (lot F807RS35)

(Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 113,67 mg 3. Gelucire 44/14 113.67 mg

4. Gelucire 39/01 37,92 mg 4. Gelucire 39/01 37.92 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200.00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250.00 mg Total 250.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 8. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 8.

Esempio 10 (lotto F807RS40) Example 10 (lot F807RS40)

(Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2.Transcutol HP 43,30 mg 2.Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 75,80 mg 3. Gelucire 44/14 75.80 mg

4. Gelucire 39/01 75,80 mg 4. Gelucire 39/01 75.80 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50,00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250,00 mg Total 250.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 8. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 8.

Esempio 11 (lotto F807RS41 ) Example 11 (lot F807RS41)

(Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 37,92 mg 3. Gelucire 44/14 37.92 mg

4. Gelucire 39/01 113,67 mg 4. Gelucire 39/01 113.67 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200.00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50.00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250.00 mg Total 250.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 8. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 8.

Esempio 12 (lotto F807RS46) Example 12 (lot F807RS46)

(Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,1 1 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.1 1 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 113,67 mg 3. Gelucire 44/14 113.67 mg

4. Precirol AT05 37,92 mg 4. Precirol AT05 37.92 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50,00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250,00 mg Total 250.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 8. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 8.

Esempio 13 (lotto F807RS47) Example 13 (lot F807RS47)

(Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2.Transcutol HP 43,30 mg 2.Transcutol HP 43.30 mg

3.Gelucire 44/14 75,80 mg 3.Gelucire 44/14 75.80 mg

4.Precirol AT05 75,80 mg 4.Precirol AT05 75.80 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50,00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250,00 mg Total 250.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 8. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 8.

Esempio 14 (lotto F807RS48) Example 14 (lot F807RS48)

(Capsule di gelatina dura contenenti una pasta) (Hard gelatin capsules containing a paste)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 37,92 mg 3. Gelucire 44/14 37.92 mg

4. Precirol AT05 113,67 mg 4. Precirol AT05 113.67 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula (size 3) 50,00 mg Capsule (size 3) 50.00 mg

Totale 250,00 mg Total 250.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 8. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 8.

Esempio 15(lottoF807RS43)-formulazione di confronto senza modulante (Capsule di gelatina molle) Example 15 (lot F807RS43) - comparative formulation without modulating (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 151 ,59 mg 3. Gelucire 44/14 151, 59 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 80,00 mg Soft gelatin capsule 80.00 mg

Totale 280,00 mg Total 280.00 mg

Metodica produttiva Production method

-E’ basata su due fasi: -It is based on two phases:

Fase I: fusione della massa lipidica e dissoluzione del principio attivo Fase II: ripartizione in capsule Phase I: fusion of the lipid mass and dissolution of the active ingredient Phase II: division into capsules

Descrizione del processo: Process description:

Fase I Phase I

Si pongono tutti i lipidi ed il solubilizzante (Transcutol) in un contenitore termostatato ad una temperatura di 65°C. Si pone il tutto sotto agitazione blanda sino a completa fusione di tutti i lipidi. A fusione avvenuta, mantenendo l’agitazione, si aggiunge il Tacrolimus monoidrato. Si mantiene l’agitazione sino a completa solubilizzazione del principio attivo. All the lipids and the solubilizer (Transcutol) are placed in a thermostated container at a temperature of 65 ° C. Everything is put under gentle agitation until all the lipids are completely melted. Once the fusion has taken place, while maintaining the agitation, the Tacrolimus monohydrate is added. The agitation is maintained until the active ingredient is completely dissolved.

Fase II Phase II

Si ripartisce nelle capsule di gelatina molle la massa allo stato fuso. The molten mass is divided in the soft gelatin capsules.

Esempio 16 (lotto F807RS39) Example 16 (lot F807RS39)

(Capsule di gelatina molle) (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2 Transcutol HP 43,30 mg 2 Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 113,67 mg 3. Gelucire 44/14 113.67 mg

4. Precirol AT05 37,92 mg 4. Precirol AT05 37.92 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200.00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 80.00 mg Soft gelatin capsule 80.00 mg

Totale 280.00 mg Total 280.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 15. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 15.

Esempio 17 (lotto F807RS44) Example 17 (lot F807RS44)

(Capsule di gelatina molle) (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2.Transcutol HP 43,30 mg 2.Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 75,80 mg 3. Gelucire 44/14 75.80 mg

4. Precirol AT05 75,80 mg 4. Precirol AT05 75.80 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 30,00 mg Soft gelatin capsule 30.00 mg

Totale 230,00 mg Total 230.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 15. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 15.

Esempio 18 (lotto F807RS45) Example 18 (lot F807RS45)

(Capsule di gelatina molle) (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 113,67 mg 2. Transcutol HP 113.67 mg

3. Gelucire 44/14 43,30 mg 3. Gelucire 44/14 43.30 mg

4. Precirol AT05 37,92 mg 4. Precirol AT05 37.92 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200.00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 80.00 mg Soft gelatin capsule 80.00 mg

Totale 280,00 mg Total 280.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 15. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 15.

Esempio 19 (lotto F807RS49) Example 19 (lot F807RS49)

(Capsule di gelatina molle) (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 113,67 mg 3. Gelucire 44/14 113.67 mg

4. Gelucire 39/01 37,92 mg 4. Gelucire 39/01 37.92 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 80,00 mg Soft gelatin capsule 80.00 mg

Totale 280,00 mg Total 280.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 15. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 15.

Esempio 20 (lotto F807RS50) Example 20 (lot F807RS50)

(Capsule di gelatina molle) (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1. Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1. Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 43,30 mg 2. Transcutol HP 43.30 mg

3. Gelucire 44/14 75,80 mg 3. Gelucire 44/14 75.80 mg

4. Gelucire 39/01 75,80 mg 4. Gelucire 39/01 75.80 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 80,00 mg Soft gelatin capsule 80.00 mg

Totale 280,00 mg Total 280.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 15. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 15.

Esempio 21 flotto F807RS51) Example 21 fleet F807RS51)

(Capsule di gelatina molle) (Soft gelatin capsules)

La composizione del contenuto in una capsula, espressa in peso è la seguente: The composition of the content in a capsule, expressed by weight, is as follows:

1.Tacrolimus monoidrato 5,11 mg 1.Tacrolimus monohydrate 5.11 mg

(Tacrolimus base 5,00 mg) (Tacrolimus base 5.00 mg)

2. Transcutol HP 113,67 mg 2. Transcutol HP 113.67 mg

3. Gelucire 44/14 43,30 mg 3. Gelucire 44/14 43.30 mg

4. Gelucire 39/01 37,92 mg 4. Gelucire 39/01 37.92 mg

Totale contenuto in 1 capsula 200,00 mg Total content in 1 capsule 200.00 mg

Capsula di gelatina molle 80,00 mg Soft gelatin capsule 80.00 mg

Totale 280,00 mg Total 280.00 mg

Le operazioni di ottenimento delle capsule sono condotte in maniera similare a quanto descritto nell’Esempio 15. The operations for obtaining the capsules are carried out in a similar way to what is described in Example 15.

Studi di dissoluzione delle capsule Capsule dissolution studies

Scopo dei seguenti studi di dissoluzione è di verificare di rilascio in vitro del Tacrolimus dalle capsule per valutare l’influenza della presenza dei componenti modulanti nelle formulazioni. The purpose of the following dissolution studies is to verify the in vitro release of Tacrolimus from the capsules to evaluate the influence of the presence of the modulating components in the formulations.

Sono state preparate anche tre formulazioni di confronto (lotti 30 e 31 e 43) senza modulante per valutare la modifica sulla velocità di dissoluzione. Three comparison formulations (lots 30 and 31 and 43) without modulating were also prepared to evaluate the modification on the dissolution rate.

Condizioni operative: Operating conditions:

apparatus 2 (paddle) apparatus 2 (paddle)

medium: idrossipropilcellulosa (MW 100,00) 0.05% in acqua purificata a pH 4.5 con acido fosforico medium: hydroxypropylcellulose (MW 100.00) 0.05% in purified water at pH 4.5 with phosphoric acid

temperatura di esercizio: 37°C (+/- 0.5°C) operating temperature: 37 ° C (+/- 0.5 ° C)

volume medium:900 mi medium volume: 900 ml

velocità rotazione: 50 rpm rotation speed: 50 rpm

volume di prelievo: 5 mi, con ripristino del volume iniziale withdrawal volume: 5 ml, with restoration of the initial volume

utilizzo di sinkers use of sinkers

quantificazione analita per HPLC . analyte quantification by HPLC.

Risultati: Results:

Tabella 4. Table 4.

Capsule di gelatina dura contenenti un granulato Hard gelatin capsules containing a granulate

(*) formulazione “confronto” senza modulante (*) “comparison” formulation without modulating

Tabella 5. Table 5.

Capsule di gelatina dura contenenti una pasta Hard gelatin capsules containing a paste

(*) formulazione “confronto” senza modulante (*) “comparison” formulation without modulating

Tabella 6. Table 6.

Capsule di gelatina molle Soft gelatin capsules

(*) formulazione “confronto” senza modulante (*) “comparison” formulation without modulating

I risultati evidenziano che nelle formulazioni sviluppate è possibile modulare il rilascio del principio attivo dalla capsula I risultati sono stati comparati con quelli ottenuti nelle stesse condizioni operative dal prodotto del commercio Prograf (capsule contenenti 5 mg di Tacrolimus). I risultati riportati nelle suddette tabelle sono stati anche rappresentati dai grafici riportati nelle Figure 1-6. The results show that in the formulations developed it is possible to modulate the release of the active ingredient from the capsule. The results were compared with those obtained under the same operating conditions by the commercial product Prograf (capsules containing 5 mg of Tacrolimus). The results reported in the above tables were also represented by the graphs reported in Figures 1-6.

Studi di Calorimetria Differenziale a Scansione Differential Scanning Calorimetry Studies

II contenuto di alcune delle capsule preparate come descritto negli esempi 2,3, 4, 9 e 16 è stato sottoposto ad analisi tramite calorimetria differenziale a scansione (DSC), The contents of some of the capsules prepared as described in examples 2,3, 4, 9 and 16 were subjected to analysis by differential scanning calorimetry (DSC),

Condizioni operative: Operating conditions:

pesata campioni: 3.00- 5.00 mg sample weight: 3.00-5.00 mg

scanning rate: 10.0 °C/min scanning rate: 10.0 ° C / min

temperatura di partenza: 40°C starting temperature: 40 ° C

temperatura finale: 300°C. final temperature: 300 ° C.

Nei termogrammi rappresentati è sovrapposta la scansione del principio attivo solo nello stato cristallino che presenta un picco a circa 120°C. Il picco evidenziato in alcune formulazioni delle capsule sviluppate, a circa 170°C, è relativo alla transizione del mannitolo, quando presente nella formulazione. In the thermograms shown, the scan of the active ingredient is superimposed only in the crystalline state which has a peak at about 120 ° C. The peak shown in some formulations of the developed capsules, at about 170 ° C, is related to the transition of mannitol, when present in the formulation.

Nessun picco invece rapportabile al Tacrolimus compare nei termogrammi relativi al contenuto delle capsule di tutte le formulazioni sviluppate confermando che il principio attivo è presente nella formulazione finale nello stato amorfo. On the other hand, no peak comparable to Tacrolimus appears in the thermograms relating to the content of the capsules of all the formulations developed, confirming that the active principle is present in the final formulation in the amorphous state.

Claims (17)

RIVENDICAZIONI 1. Composizioni orali a pronto rilascio o a rilascio controllato contenenti come principio attivo Tacrolimus in forma amorfa comprendenti: a) un “solubilizzante” del principio attivo in grado di mantenerlo nel tempo nella forma amorfa, b) almeno un componente avente funzione di “diluente” e conferente alla formulazione capacità stabilizzante del principio attivo nella forma amorfa, c) almeno un agente “modulante” della velocità di dissoluzione del principio attivo dalla forma farmaceutica. CLAIMS 1. Ready-release or controlled-release oral compositions containing as active ingredient Tacrolimus in amorphous form comprising: a) a "solubilizer" of the active ingredient capable of maintaining it in the amorphous form over time, b) at least one component acting as a "diluent" and giving the formulation the stabilizing capacity of the active ingredient in the amorphous form, c) at least one "modulating" agent of the dissolution rate of the active principle from the pharmaceutical form. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che sono in forma di polvere, granulato o in forma di pasta, soluzione o sospensione. 2. Compositions according to claim 1, characterized in that they are in the form of powder, granulate or in the form of a paste, solution or suspension. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 , caratterizzate dal fatto che sono ripartite in capsule di gelatina dura. 3. Compositions according to claim 2, characterized in that they are divided into hard gelatin capsules. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 2, caratterizzate da fatto che sono in forma di pasta e sono ripartite in capsule di gelatina molle, 4. Compositions according to claim 2, characterized in that they are in the form of a paste and are divided into soft gelatin capsules, 5. Composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, caratterizzate dal fatto che detto solubilizzante è una sostanza liposolubile liquida a temperatura ambiente scelta tra: dietilenglicol monoetiletere, polietilenglicole con peso molecolare medio compreso tra 1000 e 20.000 Da , macrogliceridi di acidi grassi liquidi. 5. Compositions according to any one of claims 1-5, characterized in that said solubilizer is a liquid liposoluble substance at room temperature selected from: diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycol with average molecular weight between 1000 and 20,000 Da, macroglycerides of liquid fatty acids. 6. Composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, caratterizzate dal fatto che detto diluente è una sostanza anfifilica con HLB maggiore di 10. 6. Compositions according to any one of claims 1-5, characterized in that said diluent is an amphiphilic substance with HLB greater than 10. 7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, caratterizzate dal fatto che detta sostanza è una miscela di macrogliceridi di acidi grassi semisolidi C12-C18 con HLB è compreso tra 13 e 20. 7. Compositions according to claim 6, characterized in that said substance is a mixture of macroglycerides of C12-C18 semisolid fatty acids with HLB ranging from 13 to 20. 8. Composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, caratterizzate dal fatto che detto agente modulante è una sostanza caratterizzata da HLB < 5. 8. Compositions according to any one of claims 1-7, characterized in that said modulating agent is a substance characterized by HLB <5. 9. Composizioni secondo la rivendicazione 8, caratterizzate dal fatto che detto HLB è compreso tra 1 e 2 e la sostanza è scelta tra miscele di esteri semi-solidi di acidi grassi C12-C18 con glicerolo . 9. Compositions according to claim 8, characterized in that said HLB is between 1 and 2 and the substance is selected from mixtures of semi-solid esters of C12-C18 fatty acids with glycerol. 10. Composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, caratterizzate dal fatto che il Tacrolimus è presente nella formulazione in rapporto ponderale rispetto alla massa lipidica costituita da agente solubilizzante, diluente/i e modulante/i) tra 1:1000 e 1:1 10. Compositions according to any one of claims 1-9, characterized in that Tacrolimus is present in the formulation in a weight ratio with respect to the lipid mass consisting of solubilizing, diluent (s) and modulating agent (s) between 1: 1000 and 1: 1 11. Composizioni secondo la rivendicazione 10, in cui detto rapporto ponderale è compreso tra 1:100 e 1:10. 11. Compositions according to claim 10, wherein said weight ratio is between 1: 100 and 1:10. 12. Composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, caratterizzate dal fatto che il solubilizzante, il/i diluente/e ed il/i modulante/i sono presenti in rapporti ponderali tra di loro rispettivamente compresi tra 1:1:1 e 1:0,05:0,05 12. Compositions according to any one of claims 1-11, characterized in that the solubilizer, the diluent (s) and the modulating agent (s) are present in weight ratios to each other respectively between 1: 1: 1 and 1 : 0.05: 0.05 13. Composizioni secondo la rivendicazione 12, in cui detto rapporto è compreso tra 1.0,6:0, 6 e 1 :0,4:0,4. 13. Compositions according to claim 12, wherein said ratio is comprised between 1.0.6: 0, 6 and 1: 0.4: 0.4. 14. Processo per preparare le composizioni in forma di granulato o polvere ripartite in capsule di gelatina dura secondo la rivendicazione 3 comprendente i seguenti stadi: A) Si fonde la massa lipidica costituita dal solubilizzante, dal/dai diluente/i e dal/dai modulanti ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C, si disperde il Tacrolimus nella massa fusa agitando blandamente fino a completa solubilizzazione del principio attivo; B) Si disperde quindi a temperatura ambiente la massa lipidica fusa proveniente dalla Fase A) sulla miscela dei coadiuvanti tecnologici preventivamente miscelati fino ad adsorbimento e completa omogenizzazione della miscela. C) La miscela preparata nella Fase B) viene dimensionata su maglia di adatta apertura. D) Si ripartisce in capsule di gelatina dura. 14. Process for preparing the compositions in granulate or powder form divided into hard gelatin capsules according to claim 3 comprising the following steps: A) The lipid mass consisting of the solubilizer, the diluent (s) and the modulating agent (s) is melted at a temperature between 40 ° C and 80 ° C, the Tacrolimus is dispersed in the melt by stirring gently until the active ingredient is completely dissolved ; B) The molten lipid mass from Phase A) is then dispersed at room temperature on the mixture of previously mixed processing aids until adsorption and complete homogenization of the mixture. C) The mixture prepared in Phase B) is sized on a mesh with a suitable opening. D) It is divided into hard gelatin capsules. 15. Processo di preparazione di composizioni in forma di pasta, soluzione o sospensione, ripartite in capsule di gelatina dura secondo la rivendicazione 3, comprendente i seguenti stadi: A’) Si fonde la massa lipidica costituita dal solubilizzante, dal/dai diluente/i e dal/dai modulanti ad una temperatura compresa tra 40°C e 70°C, si disperde il Tacrolimus nella massa fusa agitando blandamente fino a completa solubilizzazione del principio attivo; B’) si ripartisce la massa fusa in capsule di gelatina dura. 15. Process of preparing compositions in the form of paste, solution or suspension, divided into hard gelatin capsules according to claim 3, comprising the following steps: A ') The lipid mass consisting of the solubilizer, the diluent (s) and the modulating agent (s) is melted at a temperature between 40 ° C and 70 ° C, the Tacrolimus is dispersed in the melt by stirring gently until the principle is completely dissolved active; B ') the melted mass is divided into hard gelatin capsules. 16. Processo di preparazione delle composizioni in forma di pasta, soluzione o sospensione ripartite in capsule si gelatina molle secondo la rivendicazione 4 secondo la rivendicazione , comprendente i seguenti stadi: A”) Si fonde la massa lipidica costituita dal solubilizzante, dal/dai diluente/i e dal/dai modulanti ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C, si disperde il Tacrolimus nella massa fusa agitando blandamente fino a completa solubilizzazione del principio attivo; B”) si ripartisce la massa fusa proveniente dal precedente stadio in capsule di gelatina molle. 16. Process of preparing the compositions in the form of paste, solution or suspension divided into soft gelatin capsules according to claim 4 according to claim, comprising the following steps: A ") The lipid mass consisting of the solubilizer, the diluent (s) and the modulating agent (s) is melted at a temperature between 40 ° C and 80 ° C, the Tacrolimus is dispersed in the molten mass by stirring gently until the principle is completely dissolved active; B ”) the melted mass coming from the previous stage is divided into soft gelatin capsules. 17. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 14-16, in cui lo stadio (A), (A’ ) o (A”) viene condotto a temperatura compresa tra 50 e 65°C.17. Process according to any one of claims 14-16, in which stage (A), (A ') or (A ") is carried out at a temperature between 50 and 65 ° C.
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