ITMI20070519A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HYDROXYSEROSOL AND HYDROXYSEROSOL DERIVATIVES - Google Patents

PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HYDROXYSEROSOL AND HYDROXYSEROSOL DERIVATIVES Download PDF

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ITMI20070519A1
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Maurizio Barontini
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Description

“Procedimento per la preparazione di derivati dell’idrossitirosolo e di idrossitirosolo” "Process for the preparation of hydroxytyrosol and hydroxytyrosol derivatives"

Descrizione Description

La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di derivati dell’idrossitirosolo di formula generale (III), dove R=OCH3lo CF3o una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio, e per la preparazione di idrossitirosolo (IV). The present invention relates to a process for the preparation of hydroxytyrosol derivatives of general formula (III), where R = OCH3l or CF3o a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 carbon atoms, and for the preparation of hydroxytyrosol (IV).

L’idrossitirosolo (3,4-diidrossifenil etanolo) è un fenolo naturale contenuto in un prodotto tipico dell’area del Mediterraneo, l’olio di oliva (Ragazzi e Veronese, Riv. Ital. Sostanze Grasse 1973, 50, 443-452; Vazquez Roncero et al., Grasas Aceites 1976, 27, 341-345; Cortese et al., Riv. Ital. Sostanze Grasse 1983, 60, 341-351; Montedoro et al., J. Agric. Food Chem. 1992, 40, 1571-1576; Angerosa et al., J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 1802-1807) ed è presente anche nelle acque di vegetazione che ne derivano dalla sua produzione (Vaszquez Roncero et al., Grasas Aceites 1974, 25, 341-345; Capasso et al., Phytochemistry 1992, 12, 4125-4128). Recentemente è stato identificato e determinato quantitativamente anche in alcuni vini rossi e bianchi (Di Tommaso et al., J. High Resol. Chromatogr. 1998, 21, 549-553). Hydroxytyrosol (3,4-dihydroxyphenyl ethanol) is a natural phenol contained in a typical product of the Mediterranean area, olive oil (Ragazzi and Veronese, Riv. Ital. Sostanze Grasse 1973, 50, 443-452; Vazquez Roncero et al., Grasas Aceites 1976, 27, 341-345; Cortese et al., Riv. Ital. Fatty substances 1983, 60, 341-351; Montedoro et al., J. Agric. Food Chem. 1992, 40 , 1571-1576; Angerosa et al., J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 1802-1807) and is also present in the vegetation waters deriving from its production (Vaszquez Roncero et al., Grasas Aceites 1974, 25, 341-345; Capasso et al., Phytochemistry 1992, 12, 4125-4128). Recently it has also been identified and quantitatively determined in some red and white wines (Di Tommaso et al., J. High Resol. Chromatogr. 1998, 21, 549-553).

In letteratura sono ampiamente descritti gli effetti benefici che derivano dal consumo quotidiano di olio di oliva nei confronti di alcuni disturbi cardiovascolari, neurovegetativi e di alcune forme tumorali (Assmann et al., Europ. J. Cancer Prev. 1997, 6, 418-421; Saenz at al., Farmaco, 1998, 53, 448-449). Molte di queste attività biologiche, prime tra tutte quella antiossidante, sono attribuite all’idrossitirosolo (Visioli e Galli, Nutr. Metabol. Cardiovasc. Dis. 1995, 5, 306-314; Aruoma et al. J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 5181-5187; Manna et al., J. Nutr. Biochem. 1999, 10, 159-165; Della Ragione et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 278, 733-739; Visioli et al., Circulation 2000, 102, 2169-2170). In the literature, the beneficial effects deriving from the daily consumption of olive oil against some cardiovascular and autonomic disorders and some cancers are widely described (Assmann et al., Europ. J. Cancer Prev. 1997, 6, 418-421 ; Saenz at al., Farmaco, 1998, 53, 448-449). Many of these biological activities, first of all the antioxidant one, are attributed to hydroxytyrosol (Visioli and Galli, Nutr. Metabol. Cardiovasc. Dis. 1995, 5, 306-314; Aruoma et al. J. Agric. Food Chem. 1998 , 46, 5181-5187; Manna et al., J. Nutr. Biochem. 1999, 10, 159-165; Della Ragione et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 278, 733-739; Visioli et al., al., Circulation 2000, 102, 2169-2170).

L’idrossitirosolo viene utilizzato come principio attivo o additivo: 1) nel settore farmaceutico, per la prevenzione e/o il trattamento di malattie cardiovascolari, disturbi neurovegetativi, ischemia cerebrale, diabete di tipo II; 2) nel settore cosmetico, per la preparazione di creme protettive per la pelle e di rossetti per labbra; 3) nel settore alimentare, per stabilizzare o migliorare la qualità di alimenti e bevande, in particolare gli oli vegetali; 4) nel settore agrochimico, per il controllo della crescita di funghi e batteri patogeni. Hydroxytyrosol is used as an active ingredient or additive: 1) in the pharmaceutical sector, for the prevention and / or treatment of cardiovascular diseases, autonomic disorders, cerebral ischemia, type II diabetes; 2) in the cosmetic sector, for the preparation of protective creams for the skin and lipsticks for lips; 3) in the food sector, to stabilize or improve the quality of food and beverages, in particular vegetable oils; 4) in the agrochemical sector, to control the growth of pathogenic fungi and bacteria.

L’idrossitirosolo non è commercializzato dalle più comuni ditte fornitrici di prodotti chimici (Sigma, Aldrich, Fluka, Acros); mentre è disponibile presso Extrasynthèse (Genay, Francia) e Cayman Chemical Europe (Estonia) ad un prezzo elevato, pari a circa 1500 Euro/grammo. E’ presente come componente, seppure in piccole percentuali, in molti estratti vegetali commercializzati dalla Società CreAgri, INC (Olivenol, Hidrox) e da Indena (Oleaselect). Hydroxytyrosol is not marketed by the most common suppliers of chemical products (Sigma, Aldrich, Fluka, Acros); while it is available at Extrasynthèse (Genay, France) and Cayman Chemical Europe (Estonia) at a high price, equal to about 1500 Euro / gram. It is present as a component, albeit in small percentages, in many plant extracts marketed by the CreAgri Company, INC (Olivenol, Hidrox) and by Indena (Oleaselect).

Considerata la sua presenza nelle matrici vegetali di origine naturale, sono stati messi a punto numerosi protocolli di estrazione dalle olive (Crea et al., 2000, US00616547, 1-4) dalle foglie d’olivo (Capasso et al., Appi. Biochem. Biotechnol. 1996, 60, 365-377), dall'olio di oliva (Montedoro et al., J. Agric. Food Chem. 1992, 40, 1571-1576; Chikamatsu et al. JP 1996, 8119825, 1-10) e dalle acque di vegetazione (Ragazzi e Veronese, Riv. Ital. Sostanze Grasse 1973, 50, 443-452; Capasso et al., Phytochemistry 1992, 12, 4125-4128; Capasso et al., Agrochimica 1994, 38, 165-172; Capasso et al. J. Agric. Food Chem. Considering its presence in plant matrices of natural origin, numerous extraction protocols have been developed from olives (Crea et al., 2000, US00616547, 1-4) from olive leaves (Capasso et al., Appi. Biochem . Biotechnol. 1996, 60, 365-377), from olive oil (Montedoro et al., J. Agric. Food Chem. 1992, 40, 1571-1576; Chikamatsu et al. JP 1996, 8119825, 1-10 ) and from vegetation waters (Ragazzi and Veronese, Riv. Ital. Sostanze Grasse 1973, 50, 443-452; Capasso et al., Phytochemistry 1992, 12, 4125-4128; Capasso et al., Agrochimica 1994, 38, 165 -172; Capasso et al. J. Agric. Food Chem.

1999, 47, 1745-17489; Visioli e Galli, J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 4292-4296; Visioli et al. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3397-34901; Crea et al., 2002, US 0058078, 1-17; Allouche et al. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 267-273; Villanova L. et al. 2006, EP1623960). Tali procedure sono spesso laboriose, richiedono l’uso di notevoli quantità di solventi organici nocivi e infiammabili e adeguate apparecchiature di estrazione e di purificazione. Inoltre, in alcuni casi, l’idrossitirosolo non è recuperato in resa elevata e viene estratto insieme ad un altro componente di minor pregio, il tirosolo (4-idrossifenil etanolo). 1999, 47, 1745-17489; Visioli and Galli, J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 4292-4296; Visioli et al. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3397-34901; Crea et al., 2002, US 0058078, 1-17; Allouche et al. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 267-273; Villanova L. et al. 2006, EP1623960). These procedures are often laborious, requiring the use of large quantities of harmful and flammable organic solvents and adequate extraction and purification equipment. Furthermore, in some cases, hydroxytyrosol is not recovered in high yield and is extracted together with another component of lesser value, tyrosol (4-hydroxyphenyl ethanol).

In letteratura sono riportate alcune procedure sintetiche dell’idrossitirosolo che utilizzano come materiali di partenza il 3,4-dimetossifenil etanolo (Schopf et al., Liebigs Ann. Chem. 1949, 563, 86-93); l’acido 3,4-dimetossifenil acetico (Baraldi et al., Liebigs Ann. Chem. The literature reports some synthetic hydroxytyrosol procedures that use 3,4-dimethoxyphenyl ethanol as starting materials (Schopf et al., Liebigs Ann. Chem. 1949, 563, 86-93); 3,4-dimethoxyphenyl acetic acid (Baraldi et al., Liebigs Ann. Chem.

1983, 684-686); la 3,4-dimetossi benzaldeide (Verhe R.; Papadopoulos, G.; Boskou, D. Bull. Liaison-Groupe Polyphenols 1992, 16, 237-44). Tali sintesi richiedono quattro-cinque passaggi e le rese finali di idrossitirosolo non sono elevate. Più convenientemente, l’idrossitirosolo può essere ottenuto per riduzione dell’acido 3,4-diidrossifenil acetico. In tal caso, però è richiesto l’uso di un reagente pericoloso, quale il litio alluminio idruro e di un solvente anidro, il tetraidrofurano (resa: 79%, Capasso et al., J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 1745-1748). 1983, 684-686); 3,4-dimethoxy benzaldehyde (Verhe R .; Papadopoulos, G .; Boskou, D. Bull. Liaison-Groupe Polyphenols 1992, 16, 237-44). These syntheses require four to five steps and the final yields of hydroxytyrosol are not high. More conveniently, hydroxytyrosol can be obtained by reducing 3,4-dihydroxyphenyl acetic acid. In this case, however, the use of a dangerous reagent is required, such as lithium aluminum hydride and an anhydrous solvent, tetrahydrofuran (yield: 79%, Capasso et al., J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 1745-1748).

Recentemente, sono stati messi a punto alcuni procedimenti sintetici a partire da materiali di partenza contenuti essi stessi nelle foglie di olivo, nell’olio di oliva e nelle acque di vegetazione, quali l’oleuropeina (una forma di idrossitirosolo esterificato) e il tirosolo. Recently, some synthetic processes have been developed starting from starting materials themselves contained in olive leaves, olive oil and vegetation waters, such as oleuropein (a form of esterified hydroxytyrosol) and tyrosol.

Un esempio di utilizzazione dell’oleuropeina è descritto da Garcia et al., J. Agric. Food Chem. 1996, 44, 2101-2105. Tale procedura consente di ottenere una soluzione 0.1 M di idrossitirosolo in acido cloridrico dopo idrolisi basica dell’oleuropeina sotto flusso di azoto e successiva acidificazione dell’idrolizzato. Questo processo ha lo svantaggio di utilizzare un materiale di partenza che, se non ricavato da fonti vegetali, non è disponibile presso le più comuni ditte fornitrici di prodotti chimici (Sigma, Aldrich, Fluka, Acros). An example of the use of oleuropein is described by Garcia et al., J. Agric. Food Chem. 1996, 44, 2101-2105. This procedure allows to obtain a 0.1 M solution of hydroxytyrosol in hydrochloric acid after basic hydrolysis of oleuropein under nitrogen flow and subsequent acidification of the hydrolyzate. This process has the disadvantage of using a starting material which, if not obtained from vegetable sources, is not available from the most common chemical product suppliers (Sigma, Aldrich, Fluka, Acros).

Molto diversa è, invece, la disponibilità del tirosolo. Infatti, è commercializzato anche da tali ditte, tra l’altro, ad un costo molto basso (10-13 Euro/grammo). Una interessante applicazione dell’uso di tale composto per produrre idrossitirosolo è stata sviluppata sfruttando l’ossidrilazione aromatica operata da una polifenolo-ossidasi, la tirosinasi EC 1.14.18.1, cui segue un work-up riducente in presenza di acido ascorbico (Espin et al., J. Agrìc. Food Chem. 2001, 49, 1187-1193; Espin et al., US Patent No. 2003/0180833). La sintesi procede in resa quantitativa in un mezzo acquoso, a pH neutro e a temperatura ambiente. Tuttavia, per ottenere 1 grammo di idrossitirosolo è necessario utilizzare 1 litro di soluzione acquosa tamponata; pertanto l’estensione a livello industriale richiede l’impiego di grandi volumi di solvente. However, the availability of tyrosol is very different. In fact, it is also marketed by these companies, among other things, at a very low cost (10-13 Euro / gram). An interesting application of the use of this compound to produce hydroxytyrosol has been developed by exploiting the aromatic hydroxylation operated by a polyphenol oxidase, tyrosinase EC 1.14.18.1, followed by a reducing work-up in the presence of ascorbic acid (Espin et al ., J. Agrìc. Food Chem. 2001, 49, 1187-1193; Espin et al., US Patent No. 2003/0180833). The synthesis proceeds in quantitative yield in an aqueous medium, at neutral pH and at room temperature. However, to obtain 1 gram of hydroxytyrosol it is necessary to use 1 liter of aqueous buffered solution; therefore the industrial extension requires the use of large volumes of solvent.

Le possibili applicazioni in campo industriale dell’idrossitirosolo possono essere estese aumentandone la liposolubilità e la stabilità. Queste proprietà possono essere realizzate derivatizzando la funzione alcolica primaria con gruppi protettivi facilmente rimuovibili per idrolisi (acida, basica o enzimatica) e lasciando inalterata la funzione o-difenolica, cui sono attribuite le attività biologiche dell’idrossitirosolo (Rice-Evans at al., Free Rad. Biol. Med. 1996, 7, 933-956). The possible applications in the industrial field of hydroxytyrosol can be extended by increasing its liposolubility and stability. These properties can be achieved by derivatizing the primary alcoholic function with protective groups that can be easily removed by hydrolysis (acid, basic or enzymatic) and leaving the o-diphenolic function unaltered, to which the biological activities of hydroxytyrosol are attributed (Rice-Evans at al., Free Rad. Biol. Med. 1996, 7, 933-956).

Il più semplice derivato lipofilo dell’idrossitirosolo è l’idrossitirosolo acetato (3,4-diidrossifenil etil acetato), recentemente identificato qualitativamente e determinato quantitativamente nell’olio di oliva (Gordon, et al., J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 2480-2485). Di tale composto è stata anche studiata l’attività antiossidante che è risultata essere confrontabile a quello del'idrossitirosolo in oli ed emulsioni. Trova applicazioni come additivo in alimenti (quali burro e latte) e in composizioni farmaceutiche e cosmetiche (Alcudia Gonzalez et al. 2004, WO005237.1-32). The simplest lipophilic derivative of hydroxytyrosol is hydroxytyrosol acetate (3,4-dihydroxyphenyl ethyl acetate), recently identified qualitatively and quantitatively determined in olive oil (Gordon, et al., J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 2480-2485). The antioxidant activity of this compound was also studied, which was found to be comparable to that of hydroxytyrosol in oils and emulsions. It finds applications as an additive in foods (such as butter and milk) and in pharmaceutical and cosmetic compositions (Alcudia Gonzalez et al. 2004, WO005237.1-32).

Le sintesi chimiche di tale composto descritte in letteratura utilizzano come materia prima di partenza l’idrossitirosolo e prevedono più passaggi che coinvolgono protezioni e deprotezioni degli ossidrili alcolici e fendici (Gordon et al. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 2480-2485); più recentemente è stata riportata un'esterificazione enzimatica dell’idrossitirosolo utilizzando etil acetato come agente acilante e lipasi. Utilizzando catalizzatori acidi (ad esempio, acido solforico o acido ptoluensolfonico) ed agenti acilanti a catena lunga, a partire daH’idrossitirosolo, sono stati preparati esteri a catena lunga (Alcudia Gonzalez, et al. 2004, W0005237, 1-32; Trujillo et al. J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 3779-3785). The chemical syntheses of this compound described in the literature use hydroxytyrosol as a starting material and provide for several steps that involve protections and deprotections of alcoholic and cleaving hydroxyls (Gordon et al. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 2480- 2485); more recently, an enzymatic esterification of hydroxytyrosol has been reported using ethyl acetate as an acylating agent and lipase. Using acid catalysts (e.g. sulfuric acid or ptoluenesulfonic acid) and long-chain acylating agents, starting from H'hydroxytyrosol, long-chain esters were prepared (Alcudia Gonzalez, et al. 2004, W0005237, 1-32; Trujillo et al. J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 3779-3785).

In conclusione, da quanto finora riportato a discapito delle molteplici applicazioni industriali dell’idrossitirosolo risulta evidente la carenza di una metodologia sintetica che, partendo da un materiale commercialmente disponibile a basso costo o reperibile da fonti naturali, permetta di ottenere, in pochi passaggi e utilizzando reagenti non pericolosi, sia l'idrossitirosolo che i suoi derivati. In conclusion, from what has been reported so far to the detriment of the multiple industrial applications of hydroxytyrosol, the lack of a synthetic methodology that, starting from a material commercially available at low cost or available from natural sources, allows to obtain, in a few steps and using non-hazardous reagents, both hydroxytyrosol and its derivatives.

A tale fine, la presente invenzione propone un procedimento per la preparazione di derivati dell’idrossitirosolo di formula generale (III), dove R=OCH3, oppure CF3oppure una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio, e per la preparazione di idrossiti rosolo (IV), con riferimento al seguente schema di reazione: For this purpose, the present invention proposes a process for the preparation of hydroxytyrosol derivatives of general formula (III), where R = OCH3, or CF3 or a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 carbon atoms, and for the preparation of rosol (IV) hydroxyites, with reference to the following reaction scheme:

caratterizzato dal fatto di comprendere gli stadi di: characterized by understanding the stages of:

a) protezione selettiva della catena alcolica primaria di tirosolo (I) a dare tirosolo derivato di formula generale (II) dove R=OCH3, CF3o una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio; a) selective protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) to give tyrosol derivative of general formula (II) where R = OCH3, CF3or a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 atoms of carbon;

b) ossidrilazione selettiva di tirosolo derivato (II) a dare idrossitirosolo derivato (III), dove R=OCH3, CF3o una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio; ed opzionalmente, nel caso in cui si intende procedere fino ad idrossitirosolo (IV), l’ulteriore stadio di b) selective hydroxylation of derivative tyrosol (II) to give derivative hydroxytyrosol (III), where R = OCH3, CF3 or a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 carbon atoms; and optionally, in the case in which it is intended to proceed up to hydroxytyrosol (IV), the further stage of

c) idrolisi del’idrossitirosolo derivato (III) a dare idrossitirosolo (IV). c) hydrolysis of derivative hydroxytyrosol (III) to give hydroxytyrosol (IV).

Pertanto il procedimento per la preparazione dei derivati dell’idrossitirosolo di formula generale (III) è caratterizzato dal comprendere i soli due stadi a) e b): Therefore, the procedure for the preparation of hydroxytyrosol derivatives of general formula (III) is characterized by including only the two stages a) and b):

a) protezione selettiva della catena alcolica primaria del tirosolo (I) a dare derivati del tirosolo di formula generale (II) (stadio a); a) selective protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) to give derivatives of tyrosol of general formula (II) (stage a);

b) ossidrilazione selettiva del tirosolo derivato di formula generale (II) a dare idrossitirosolo derivato di formula generale (III) (stadio b). b) selective hydroxylation of the tyrosol derivative of general formula (II) to give hydroxytyrosol derivative of general formula (III) (step b).

Tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3); tirosolo trifluoroacetato (II, R=CF3); idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3); idrossitirosolo trifluoroacetato (III, R=CF3) sono nuovi composti. Tyrosol carboxymethylate (II, R = OCH3); tyrosol trifluoroacetate (II, R = CF3); carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3); hydroxytyrosol trifluoroacetate (III, R = CF3) are new compounds.

Per ottenere l’idrossitirosolo (IV), ai descritti stadi a) e b) occorre far seguire lo stadio c): To obtain hydroxytyrosol (IV), the described stages a) and b) must be followed by stage c):

c) idrolisi dell’idrossitirosolo derivato di formula generale (III), a dare idrossitirosolo (IV). c) hydrolysis of hydroxytyrosol derivative of general formula (III), to give hydroxytyrosol (IV).

Il materiale di partenza è il tirosolo (I) (commerciale, Aldrich). Dopo aver selettivamente protetto la funzione alcolica primaria a dare tirosolo derivato di formula generale (II) dove R=OCH3o CF3o una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio (stadio a), il tirosolo derivato di formula generale (II) viene ossidato con i reattivi dello iodio ipervalente, preferibilmente con il reattivo di Dess-Martin (DMP) o con SIBX (acido 2-iodossibenzoico stabilizzato). Dopo un work-up in ambiente riducente, preferibilmente con Na2S204, si ottiene idrossitirosolo derivato di formula generale (IH) dove R=OCH3, CF3O una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio, in rese (calcolate a partire dal tirosolo) variabili dal 70 all’85%, a seconda delle condizioni di reazione (stadio b). Infine, viene condotta in ambiente acido o basico l’idrolisi dei derivati dell’idrossitirosolo (III) per ottenere idrossitirosolo (stadio c). The starting material is tyrosol (I) (commercial, Aldrich). After having selectively protected the primary alcoholic function to give derivative tyrosol of general formula (II) where R = OCH3o CF3o a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 carbon atoms (stage a), the tyrosol derivative of general formula (II) is oxidized with the hypervalent iodine reagents, preferably with the Dess-Martin reagent (DMP) or with SIBX (stabilized 2-iodoxybenzoic acid). After a work-up in a reducing environment, preferably with Na2S204, hydroxytyrosol derivative of general formula (IH) is obtained where R = OCH3, CF3O a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 atoms of carbon, in yields (calculated from tyrosol) ranging from 70 to 85%, depending on the reaction conditions (step b). Finally, the hydrolysis of hydroxytyrosol (III) derivatives is carried out in an acidic or basic environment to obtain hydroxytyrosol (stage c).

In una alternativa forma di attuazione, come esempi non limitativi, la presente invenzione descrive: In an alternative embodiment, as non-limiting examples, the present invention describes:

una sintesi one-pot di idrossitirosolo acetato (III, R=CH3), come in ESEMPIO 10); a one-pot synthesis of hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3), as in EXAMPLE 10);

una sintesi one-pot di idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3), come in ESEMPIO 11). a one-pot synthesis of carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3), as in EXAMPLE 11).

Secondo la presente invenzione nello stadio b) si può usare SIBX (acido 2-iodossibenzoico stabilizzato), una formulazione commerciale (Aldrich) contenente una miscela di acidi tra cui l’acido 2-iodossibenzoico (IBX, 45%) che non presenta le caratteristiche di pericolosità dell’IBX puro (Depernet, D. et al., 2002, US 0107416). Secondo la presente invenzione la sua utilizzazione, seguita dalla lavorazione della miscela di reazione in condizioni riducenti, permette di inserire un ossidrile in posizione orto nell’anello aromatico del tirosolo (I) con una selettività paragonabile a quella di una polifenolo-ossidasi. Nell’ESEMPIO 8 è descritta la procedura di recupero della miscela acida, riutilizzabile per la preparazione di SIBX. According to the present invention in step b) it is possible to use SIBX (stabilized 2-iodoxybenzoic acid), a commercial formulation (Aldrich) containing a mixture of acids including 2-iodoxybenzoic acid (IBX, 45%) which does not have the characteristics hazard of pure IBX (Depernet, D. et al., 2002, US 0107416). According to the present invention, its use, followed by the processing of the reaction mixture in reducing conditions, allows to insert a hydroxyl in the ortho position in the aromatic ring of tyrosol (I) with a selectivity comparable to that of a polyphenol oxidase. EXAMPLE 8 describes the recovery procedure of the acidic mixture, reusable for the preparation of SIBX.

In alcune forme di attuazione dello stadio a) del procedimento secondo la presente invenzione, viene utilizzato il dimetil carbonato (DMC), composto a basso impatto ambientale. In some embodiments of stage a) of the process according to the present invention, dimethyl carbonate (DMC), a low environmental impact compound, is used.

Specificatamente, il DMC è utilizzato o come solvente nella sintesi del tirosolo acetato (II, R=CH3) condotta con anidride acetica e catalizzata da cloruro di rutenio (come in successivo ESEMPIO 4); oppure come solvente nella sintesi del tirosolo palmitato (II, R=(CH2)i4CH3) e tirosolo oleato (II, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, come negli ESEMPI 6 e 7); oppure come solvente di reazione e reagente stesso, in alternativa a composti tossici quali il fosgene, nella carbossimetilazione del tirosolo (si vedano ESEMPI 1 e 2) a dare III (R=OCH3); oppure nelle sintesi one-pot di alcuni derivati oggetto della presente invenzione (ESEMPI 10 e 11). Il costo stimato per la produzione di idrossitirosolo a partire da reagenti commerciali (Aldrich, Sigma, Fluka, Acros) secondo la presente invenzione è pari a circa 100 Euro al grammo, ma considerando che i reagenti commerciali più costosi sono SIBX e DMP, il costo delle sintesi si abbassa fino a 20-30 Euro al grammo se questi vengono preparati direttamente in laboratorio. Specifically, DMC is used either as a solvent in the synthesis of tyrosol acetate (II, R = CH3) carried out with acetic anhydride and catalyzed by ruthenium chloride (as in the following EXAMPLE 4); or as a solvent in the synthesis of tyrosol palmitate (II, R = (CH2) i4CH3) and tyrosol oleate (II, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3, as in EXAMPLES 6 and 7); or as a reaction solvent and reagent itself, as an alternative to toxic compounds such as phosgene, in the carboxymethylation of tyrosol (see EXAMPLES 1 and 2) to give III (R = OCH3); or in the one-pot syntheses of some derivatives object of the present invention (EXAMPLES 10 and 11). The estimated cost for the production of hydroxytyrosol starting from commercial reagents (Aldrich, Sigma, Fluka, Acros) according to the present invention is equal to about 100 Euro per gram, but considering that the most expensive commercial reagents are SIBX and DMP, the cost of the syntheses is lowered up to 20-30 Euro per gram if these are prepared directly in the laboratory.

Secondo la presente invenzione si può anche usare quale composto di partenza tirosolo libero o tirosolo esterificato estratto da acque di vegetazione. According to the present invention, free tyrosol or esterified tyrosol extracted from vegetation waters can also be used as the starting compound.

Allo scopo di meglio comprendere caratteristiche e vantaggi dell’invenzione, se ne descrivono nel seguito esempi non limitativi di pratica attuazione con riferimento allo schema di reazione sopra riportato. In order to better understand the characteristics and advantages of the invention, non-limiting examples of practical implementation are described below with reference to the reaction scheme shown above.

Il decorso delle reazioni descritte è stato monitorato via cromatografia su strato sottile (TLC) e analisi gas-massa (GC-MS). The course of the described reactions was monitored by thin layer chromatography (TLC) and gas-mass analysis (GC-MS).

I prodotti ottenuti sono stati caratterizzati via<1>H-NMR;<13>C-NMR e GC-MS; la purezza è stata determinata via HPLC. The obtained products were characterized via <1> H-NMR, <13> C-NMR and GC-MS; purity was determined by HPLC.

A) ESEMPI NON LIMITATIVI DI PROTEZIONE SELETTIVA DELLA CATENA ALCOLICA DEL TIROSOLO (I). A) NON-LIMITATIVE EXAMPLES OF SELECTIVE PROTECTION OF THE ALCOHOLIC CHAIN OF TRAINING (I).

ESEMPIO 1. Protezione selettiva della catena alcolica del tirosolo (I) con dimetil carbonato (DMC) in ambiente acido per l'ottenimento di tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3). EXAMPLE 1. Selective protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with dimethyl carbonate (DMC) in an acid environment to obtain carboxymethylated tyrosol (II, R = OCH3).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole), in dimetil carbonato (3 mi), posta sotto agitazione magnetica, alla temperatura di riflusso, vengono aggiunte 0.2 mmoli di H2S0496%. Dopo 7 ore si osserva la scomparsa del substrato. Il dimetil carbonato viene allontanato dalla miscela di reazione mediante distillazione a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Si ottiene un olio incolore (resa: >98%). 0.2 mmoles of H2SO496% are added to a solution of tyrosol (I) (1 mmole), in dimethyl carbonate (3 ml), placed under magnetic stirring at the reflux temperature. After 7 hours the disappearance of the substrate is observed. The dimethyl carbonate is removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure. The crude obtained is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. A colorless oil is obtained (yield:> 98%).

ESEMPIO 2. Protezione selettiva della catena alcolica del tirosolo (I) con dimetil carbonato (DMC) in ambiente basico per l'ottenimento di tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3). EXAMPLE 2. Selective protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with dimethyl carbonate (DMC) in a basic environment to obtain carboxymethylated tyrosol (II, R = OCH3).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) in dimetilcarbonato (3 mi), posta sotto agitazione, alla temperatura di riflusso, vengono aggiunte 0.1 mmoli di 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Dopo 12 ore si osserva la completa scomparsa del substrato. Il dimetil carbonato viene allontanato dalla miscela di reazione mediante distillazione a pressione ridotta. Il grezzo residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione di acido cloridrico 1M. La fase acquosa è estratta con etil acetato. Le fasi organiche sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Si ottiene un olio incolore (resa: >98%). 0.1 mmol of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU ). After 12 hours, the complete disappearance of the substrate is observed. The dimethyl carbonate is removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure. The residual crude is solubilized with ethyl acetate and treated with a 1M hydrochloric acid solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. A colorless oil is obtained (yield:> 98%).

La reazione può essere condotta con una quantità stechiometrica di DBU (1.2 mmoli). In tal caso i tempi di reazione si riducono a 7 ore. The reaction can be carried out with a stoichiometric amount of DBU (1.2 mmoles). In this case the reaction times are reduced to 7 hours.

ESEMPIO 3. Protezione della catena alcolica del tirosolo (I) con acido trifluoroacetico per l’ottenimento di tirosolo trifluoroacetato (II, R=CF3). Una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) in acido trifluoracetico (2 mi), posta sotto agitazione magnetica, viene portata alla temperatura di riflusso. Dopo 2 ore si osserva la completa scomparsa del substrato. Il grezzo ottenuto viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaHC03. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, poi seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il prodotto ottenuto viene purificato su colonna cromatografica utilizzando come fase fissa gel di silice (230-400 mesh, Aldrich) e come fase mobile una miscela di etere di petrolio/etil acetato=2/1. Si ottiene un olio giallo-arancio (resa: 90%). ESEMPIO 4. Protezione selettiva della catena alcolica del tirosolo (I) con anidride acetica/cloruro di rutenio (RuCI3) per l’ottenimento di tirosolo acetato (II, R=CH3). EXAMPLE 3. Protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with trifluoroacetic acid to obtain tyrosol trifluoroacetate (II, R = CF3). A solution of tyrosol (I) (1 mmole) in trifluoracetic acid (2 ml), placed under magnetic stirring, is brought to the reflux temperature. After 2 hours, the complete disappearance of the substrate is observed. The crude obtained is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaHC03. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, the product obtained is purified on a chromatographic column using silica gel as a fixed phase (230-400 mesh, Aldrich) and a mixture of petroleum ether / ethyl acetate = 2 / as mobile phase. 1. A yellow-orange oil is obtained (yield: 90%). EXAMPLE 4. Selective protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with acetic anhydride / ruthenium chloride (RuCI3) to obtain tyrosol acetate (II, R = CH3).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) in dimetil carbonato (3 mi), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunti anidride acetica (1.2 mmoli) e cloruro di rutenio (0.01 mmoli). Dopo 30 minuti, si osserva la scomparsa del substrato. Il dimetil carbonato viene allontanato dalla miscela di reazione mediante distillazione a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI. La fase acquosa è estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità e poi seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il prodotto ottenuto viene purificato su colonna cromatografica utilizzando come fase fissa gel di silice (230-400 mesh, Aldrich) e come fase mobile una miscela di etere di petrolio/etil acetato=2/1. Si ottiene un solido bianco (resa: 85%). Acetic anhydride (1.2 mmoles) and ruthenium chloride (0.01 mmoles) are added to a solution of tyrosol (I) (1 mmole) in dimethyl carbonate (3 ml), placed under magnetic stirring at room temperature. After 30 minutes, the disappearance of the substrate is observed. The dimethyl carbonate is removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure. The crude obtained is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral and then dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, the product obtained is purified on a chromatographic column using silica gel as a fixed phase (230-400 mesh, Aldrich) and a mixture of petroleum ether / ethyl acetate = 2 / as mobile phase. 1. A white solid is obtained (yield: 85%).

ESEMPIO 5. Protezione selettiva della catena alcolica del tirosolo (I) con acetonitrile/acido cloridrico per l'ottenimento di tirosolo acetato (II, R=CH3). EXAMPLE 5. Selective protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with acetonitrile / hydrochloric acid to obtain tyrosol acetate (II, R = CH3).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) in acetonitrile (3 mi), sotto agitazione magnetica, alla temperatura di riflusso, sono aggiunti setacci molecolari (sodio Y zeolite, polvere, 340 mg) e HCI 37% (10 mmoli, 0.79 mi). Dopo 28 ore, si osserva la scomparsa del substrato. Il grezzo di reazione viene filtrato e il solvente organico viene allontanato per evaporazione a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI. La fase acquosa è estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Dopo evaporazione del solvente organico per distillazione a pressione ridotta, il prodotto ottenuto è purificato tramite colonna cromatografica utilizzando come fase fissa gel di silice (230-400 mesh, Aldrich) e come fase mobile una miscela di etere di petrolio/etil acetato=2/1. Si ottiene un solido bianco (resa: 75%). Molecular sieves (sodium Y zeolite, powder, 340 mg) and HCI 37% (10 mmol, 0.79 mi). After 28 hours, the disappearance of the substrate is observed. The reaction raw product is filtered and the organic solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The crude obtained is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. After evaporation of the organic solvent by distillation at reduced pressure, the obtained product is purified by a chromatographic column using silica gel as the fixed phase (230-400 mesh, Aldrich) and as the mobile phase a mixture of petroleum ether / ethyl acetate = 2 / 1. A white solid is obtained (yield: 75%).

ESEMPIO 6. Protezione selettiva della catena alcolica del tirosolo (I) con cloruro di palmitoile per l’ottenimento di tirosolo palmitato (II, R=(CH2)I4CH3). EXAMPLE 6. Selective protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with palmitoyl chloride to obtain tyrosol palmitate (II, R = (CH2) I4CH3).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) in dimetilcarbonato (3 mi), posta sotto agitazione magnetica, a temperatura ambiente, vengono aggiunte 1.4 mmoli di cloruro di palmitoile. Dopo 24 ore si osserva la completa scomparsa del substrato. Dopo aver allontanato il solvente di reazione per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Dopo purificazione su colonna cromatografica di gel di silice (230-400 mesh), utilizzando come eluente la miscela etere di petrolio/etil acetato=2/1, si ottiene un solido bianco (resa: 75%). 1.4 mmoles of palmitoyl chloride are added to a solution of tyrosol (I) (1 mmole) in dimethylcarbonate (3 ml), placed under magnetic stirring at room temperature. After 24 hours, the complete disappearance of the substrate is observed. After having removed the reaction solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. After purification on a silica gel chromatographic column (230-400 mesh), using the mixture of petroleum ether / ethyl acetate = 2/1 as eluent, a white solid is obtained (yield: 75%).

ESEMPIO 7. Protezione selettiva della catena alcolica del tirosolo (I) con cloruro di oleile per l’ottenimento di tirosolo oleato (II, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3). EXAMPLE 7. Selective protection of the alcoholic chain of tyrosol (I) with oleyl chloride to obtain tyrosol oleate (II, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) in dimetilcarbonato (3 mi), posta sotto agitazione magnetica, a temperatura ambiente, vengono aggiunte 1.4 mmoli di cloruro di oleile. Dopo 21 ore si osserva la completa scomparsa del substrato. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il grezzo di reazione viene purificato mediante cromatografia su silice flash. Si ottiene un olio giallo pallido (resa: 86%). 1.4 mmoles of oleyl chloride are added to a solution of tyrosol (I) (1 mmole) in dimethylcarbonate (3 ml), placed under magnetic stirring at room temperature. After 21 hours, the complete disappearance of the substrate is observed. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on flash silica. A pale yellow oil is obtained (yield: 86%).

B) ESEMPI NON LIMITATIVI DI OSSIDAZIONE DI TIROSOLO DERIVATO (II). B) NON-LIMITATIVE EXAMPLES OF OXIDATION OF THYROSOL DERIVATIVE (II).

ESEMPIO 8. Ossidazione del tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3), tirosolo trifluoroacetato (II, R=CF3), tirosolo acetato (II, R=CH3), tirosolo palmitato (II, R=(CH2)14CH3), tirosolo oleato (II, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3) con il reattivo di Dess-Martin per l’ottenimento dei corrispondenti derivati dell’idrossitirosolo di formula generale (III). EXAMPLE 8. Oxidation of carboxymethylated tyrosol (II, R = OCH3), tyrosol trifluoroacetate (II, R = CF3), tyrosol acetate (II, R = CH3), tyrosol palmitate (II, R = (CH2) 14CH3), tyrosol oleate (II, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3) with the Dess-Martin reagent to obtain the corresponding hydroxytyrosol derivatives of general formula (III).

Ad una soluzione di tirosolo derivato (II) (1 mmole), in tetraidrofurano (4 mi), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunte 1.2 mmoli di reattivo di Dess-Martin (commerciale, Aldrich). Dopo un’ora, si osserva la scomparsa del substrato. Alla soluzione si aggiungono acqua (4 mi) e Na2S204(2 mmoli, 348 mg) e viene mantenuta l’agitazione magnetica per 5 minuti. La variazione cromatica da rosso intenso a giallo pallido indica la fine della reazione. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo di reazione viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaHC03. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità e seccate su Na2S04anidro. Dopo distillazione del solvente a pressione ridotta, si ottengono l’idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3, olio giallo, resa: 85%); l’idrossitirosolo trifluoroacetato (III, R=CF3, olio giallo, resa: 78%); l’idrossitirosolo acetato (III, R=CH3, solido bianco, resa: 80%); l’idrossitirosolo palmitato (III, R=(CH2)14CH3, olio arancio, resa: 92%); l’idrossitirosolo oleato (III, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3), olio arancio, resa: 89%). 1.2 mmoles of Dess-Martin reagent (commercial, Aldrich) are added to a solution of derivative tyrosol (II) (1 mmole), in tetrahydrofuran (4 ml), placed under magnetic stirring at room temperature. After an hour, the disappearance of the substrate is observed. Water (4 ml) and Na2S204 (2 mmol, 348 mg) are added to the solution and magnetic stirring is maintained for 5 minutes. The color change from deep red to pale yellow indicates the end of the reaction. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the reaction residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaHC03. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral and dried over Na2SO4 anhydrous. After distillation of the solvent at reduced pressure, the carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3, yellow oil, yield: 85%) is obtained; hydroxytyrosol trifluoroacetate (III, R = CF3, yellow oil, yield: 78%); hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3, white solid, yield: 80%); hydroxytyrosol palmitate (III, R = (CH2) 14CH3, orange oil, yield: 92%); hydroxytyrosol oleate (III, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3), orange oil, yield: 89%).

Per consentire il recupero dell’acido o-iodobenzoico che può essere riutilizzato per preparare il reattivo di Dess-Martin, la fase acquosa derivante dalla lavorazione della miscela di reazione viene acidificata con HCI 37% fino a pH=1, poi estratta con etil acetato. Dopo aver seccato la fase organica su Na2S04anidro, si allontana il solvente per distillazione a pressione ridotta. To allow the recovery of the o-iodobenzoic acid which can be reused to prepare the Dess-Martin reagent, the aqueous phase deriving from the processing of the reaction mixture is acidified with HCI 37% up to pH = 1, then extracted with ethyl acetate . After drying the organic phase on anhydrous Na2SO4, the solvent is removed by distillation under reduced pressure.

ESEMPIO 9. Ossidazione del tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3), del tirosolo trifluoroacetato (II, R=CF3), del tirosolo acetato (II, R=CH3), tirosolo palmitato (II, R=(CH2)i4CH3), del tirosolo oleato (III, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3) con SIBX per l’ottenimento dei corrispondenti derivati dell’idrossitirosolo (III). EXAMPLE 9. Oxidation of tyrosol carboxymethylate (II, R = OCH3), tyrosol trifluoroacetate (II, R = CF3), tyrosol acetate (II, R = CH3), tyrosol palmitate (II, R = (CH2) i4CH3), tyrosol oleate (III, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3) with SIBX to obtain the corresponding derivatives of hydroxytyrosol (III).

Ad una soluzione di 1 mmole di tirosolo derivato (II) in metanolo (4 mi), posta sotto agitazione magnetica, alla temperatura di 0°C, vengono aggiunti 1.2 mmoli di SIBX (747 mg), (Aldrich). Dopo 30 minuti, si osserva la scomparsa del substrato. Alla soluzione vengono aggiunti acqua (4 mi) e Na2S204(2 mmoli, 348 mg); la miscela viene lasciata sotto agitazione magnetica per 5 minuti. La variazione cromatica che si osserva da rosso a bianco indica la fine della reazione. Dopo aver allontanato il metanolo per distillazione a pressione ridotta, il grezzo di reazione viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaHC03. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità e seccate su Na2S04anidro. Dopo distillazione del solvente a pressione ridotta, si ottiene l’idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3, olio giallo, resa: 86%), l’idrossitirosolo trifluoroacetato (III, R=CF3, olio giallo, resa: 77 %), l’idrossitirosolo acetato (III, R=CH3, solido bianco, resa: 80%), l’idrossitirosolo palmitato (III, R=(CH2)I4CH3, resa: 88%); l’idrossitirosolo oleato (III, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3) resa: 89%). 1.2 mmoles of SIBX (747 mg) (Aldrich) are added to a 1 mmol solution of derivative tyrosol (II) in methanol (4 ml), placed under magnetic stirring at a temperature of 0 ° C. After 30 minutes, the disappearance of the substrate is observed. Water (4 ml) and Na2S204 (2 mmol, 348 mg) are added to the solution; the mixture is left under magnetic stirring for 5 minutes. The color change observed from red to white indicates the end of the reaction. After having removed the methanol by distillation under reduced pressure, the reaction crude is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaHC03. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral and dried over Na2SO4 anhydrous. After distillation of the solvent under reduced pressure, carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3, yellow oil, yield: 86%), hydroxytyrosol trifluoroacetate (III, R = CF3, yellow oil, yield: 77%) is obtained, hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3, white solid, yield: 80%), hydroxytyrosol palmitate (III, R = (CH2) I4CH3, yield: 88%); hydroxytyrosol oleate (III, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3) yield: 89%).

Per consentire il recupero della miscela acida che può essere riutilizzata per preparare il reattivo di Dess-Martin, la fase acquosa derivante dalla lavorazione della miscela di reazione viene estratta come descritto nell’ESEMPIO 8. To allow the recovery of the acidic mixture that can be reused to prepare the Dess-Martin reagent, the aqueous phase resulting from the processing of the reaction mixture is extracted as described in EXAMPLE 8.

C) ESEMPI NON LIMITATIVI DI SINTESI ONE-POT. C) NON-LIMITATIVE EXAMPLES OF ONE-POT SYNTHESIS.

ESEMPIO 10. Sintesi one-pot di idrossitirosolo acetato (III, R=CH3) a partire da tirosolo (I). EXAMPLE 10. One-pot synthesis of hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3) starting from tyrosol (I).

Ad una soluzione di tirosolo (I) in tetraidrofurano (3 mi), sotto agitazione magnetica, alla temperatura di riflusso, vengono aggiunti anidride acetica (1.2 mmoli) e cloruro di rutenio (0.05 mmoli). Dopo 24 ore si osserva la completa scomparsa del substrato. Dopo aver portato la miscela di reazione a temperatura ambiente, si aggiungono 1.2 mmoli di DMP. Trascorsi 40 minuti, si aggiunge Na2S204(2 mmoli) e si lascia sotto agitazione magnetica per 5 minuti. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaHC03. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione, il grezzo di reazione viene purificato su colonna cromatografica di gel di silice (230-400 mesh), utilizzando come eluente la miscela etere di petrolio/etil acetato=2/1. Si ottiene un solido bianco (resa: 40%). Acetic anhydride (1.2 mmoles) and ruthenium chloride (0.05 mmoles) are added to a solution of tyrosol (I) in tetrahydrofuran (3 ml), under magnetic stirring, at the reflux temperature. After 24 hours, the complete disappearance of the substrate is observed. After bringing the reaction mixture to room temperature, 1.2 mmoles of DMP are added. After 40 minutes, Na2S204 (2 mmoles) is added and the mixture is left under magnetic stirring for 5 minutes. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaHC03. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by pressure distillation, the reaction crude is purified on a silica gel chromatographic column (230-400 mesh), using the mixture of petroleum ether / ethyl acetate = 2/1 as eluent. A white solid is obtained (yield: 40%).

ESEMPIO 11. Sintesi one-pot di idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3) a partire da tirosolo (I). EXAMPLE 11. One-pot synthesis of carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3) starting from tyrosol (I).

Ad una soluzione di tirosolo (I) (1 mmole) (1) in dimetilcarbonato (3 ml), sotto agitazione magnetica, alla temperatura di riflusso, vengono aggiunte 0.2 mmoli di H2SO496%. Dopo 8 ore si osserva la completa scomparsa del substrato. Dopo aver portato la miscela di reazione a temperatura ambiente, si aggiungono 2 mi di acqua e 1.2 mmoli di DMP. Trascorsi 50 minuti, si aggiunge Na2S204,(2 mmoli) e si lascia sotto agitazione magnetica per 5 minuti. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaHC03. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, quindi seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, si ottiene un olio giallo (resa: 82%). 0.2 mmoles of H2SO496% are added to a solution of tyrosol (I) (1 mmole) (1) in dimethylcarbonate (3 ml), under magnetic stirring, at the reflux temperature. After 8 hours, the complete disappearance of the substrate is observed. After bringing the reaction mixture to room temperature, 2 ml of water and 1.2 mmoles of DMP are added. After 50 minutes, Na2S204 (2 mmoles) is added and the mixture is left under magnetic stirring for 5 minutes. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaHC03. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, then dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, a yellow oil is obtained (yield: 82%).

ESEMPIO 12. Ottenimento di idrossitirosolo da idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3) per idrolisi basica. EXAMPLE 12. Obtaining hydroxytyrosol from carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3) by basic hydrolysis.

Ad una soluzione di idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3) (1 mmole), in tetraidrofurano (2 mi), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunti 3 mi di una soluzione di KOH 1M (3 mmoli). La reazione è completa dopo 30 minuti. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione 1M di HCI. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità e seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, si ottiene un olio incolore (resa: 85%). To a solution of carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3) (1 mmole), in tetrahydrofuran (2 ml), placed under magnetic stirring at room temperature, 3 ml of a 1M KOH solution (3 mmoles) are added. The reaction is complete after 30 minutes. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCI. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral and dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, a colorless oil is obtained (yield: 85%).

ESEMPIO 13. Ottenimento di idrossitirosolo da idrossitirosolo trifluoroacetato (III, R=CF3) per idrolisi acida o basica. EXAMPLE 13. Obtaining hydroxytyrosol from hydroxytyrosol trifluoroacetate (III, R = CF3) by acid or basic hydrolysis.

a) Idrolisi acida. Ad una soluzione di idrossitirosolo trifluoroacetato (III, R=CF3) (1 mmole) in tetraidrofurano (2 ml), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunti 0,83 mi di una soluzione di HCI 6M (5 mmoli). La reazione è completa dopo 24 ore. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI. La fase acquosa è estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, si ottiene un olio incolore (resa: 87%). a) Acid hydrolysis. 0.83 ml of a 6M HCl solution (5 mmoles) are added to a solution of hydroxytyrosol trifluoroacetate (III, R = CF3) (1 mmole) in tetrahydrofuran (2 ml), placed under magnetic stirring at room temperature. The reaction is complete after 24 hours. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral, dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, a colorless oil is obtained (yield: 87%).

b) Idrolisi basica. Ad una soluzione di idrossitirosolo trifluoroacetato (III, R=CF3) (1 mmole) in tetraidrofurano (2 ml), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunti 3 mi di una soluzione di KOH 1M (3 mmoli). La reazione è completa dopo 10 minuti. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione 1M di HCI. La fase acquosa viene estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità e seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, si ottiene un olio incolore (resa: 80%). b) Basic hydrolysis. To a solution of hydroxytyrosol trifluoroacetate (III, R = CF3) (1 mmole) in tetrahydrofuran (2 ml), placed under magnetic stirring at room temperature, 3 ml of a 1M KOH solution (3 mmoles) are added. The reaction is complete after 10 minutes. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCI. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral and dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, a colorless oil is obtained (yield: 80%).

ESEMPIO 14. Ottenimento di idrossitirosolo da idrossitirosolo acetato (III, R=CH3) per idrolisi acida o basica. EXAMPLE 14. Obtaining hydroxytyrosol from hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3) by acid or basic hydrolysis.

a) Idrolisi acida. Ad una soluzione di idrossitirosolo acetato (III, R=CH3) (1 mmole) in tetraidrofurano (2 mi), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunti 0,83 ml di una soluzione di HCI 6M (5 mmoli). Dopo 30 ore si ha la conversione quantitativa del substrato. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione satura di NaCI. La fase acquosa è estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità, seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, si ottiene l’idrossitirosolo un olio incolore (resa: 85%). a) Acid hydrolysis. 0.83 ml of a 6M HCl solution (5 mmoles) are added to a solution of hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3) (1 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), under magnetic stirring at room temperature. Quantitative conversion of the substrate takes place after 30 hours. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a saturated solution of NaCl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with a saturated solution of NaCl until neutral, dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation at reduced pressure, hydroxytyrosol is obtained, a colorless oil (yield: 85%).

b) Idrolisi basica. Ad una soluzione di idrossitirosolo acetato (III, R=CH3) (1 mmole) in tetraidrofurano (2 mi), posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, vengono aggiunti 3 mi di una soluzione di KOH 1M (3 mmoli). La reazione è monitorata tramite cromatografia su strato sottile (TLC) ed è completa dopo 10 minuti. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, il residuo viene solubilizzato con etil acetato e trattato con una soluzione 1M di HCI fino a neutralità. La fase acquosa è estratta con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCI fino a neutralità e seccate su Na2S04anidro. Dopo aver allontanato il solvente per distillazione a pressione ridotta, si ottiene un olio incolore (resa: 83%). b) Basic hydrolysis. To a solution of hydroxytyrosol acetate (III, R = CH3) (1 mmole) in tetrahydrofuran (2 ml), placed under magnetic stirring at room temperature, 3 ml of a 1M KOH solution (3 mmoles) are added. The reaction is monitored by thin layer chromatography (TLC) and is complete after 10 minutes. After having removed the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is solubilized with ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCI until neutral. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl until neutral and dried over Na2SO4 anhydrous. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, a colorless oil is obtained (yield: 83%).

Le figure da 1 a 6 qui allegate rappresentano gli spettri ivi specificati che caratterizzano i derivati del tirosolo e del’idrossitirosolo e l’idrossitirosolo secondo la presente invenzione. Figures 1 to 6 attached here represent the spectra specified therein that characterize the derivatives of tyrosol and hydroxytyrosol and hydroxytyrosol according to the present invention.

Claims (1)

RIVENDICAZIONI 1) Procedimento per la preparazione di derivati dell’idrossitirosolo di formula generale (III), dove R=OCH3, oppure CF3oppure una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio, e per la preparazione di idrossitirosolo (IV), con riferimento al seguente schema di reazione: CLAIMS 1) Process for the preparation of hydroxytyrosol derivatives of general formula (III), where R = OCH3, or CF3 or a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 carbon atoms, and for the preparation of hydroxytyrosol (IV), with reference to the following reaction scheme: caratterizzato dal fatto di comprendere gli stadi: a) protezione selettiva della catena alcolica primaria di tirosolo (I) a dare tirosolo derivato di formula generale (II) dove R=OCH3, CF3o una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio; b) ossidrilazione selettiva di tirosolo derivato (II) a dare idrossitirosolo derivato (III). dove R=OCFI3, CF3O una catena alchilica satura o insatura, lineare o ciclica, ramificata o no, da 1 a 31 atomi di carbonio; ed opzionalmente, nel caso in cui si intende procedere fino ad idrossitirosolo (IV), l’ulteriore stadio c) idrolisi deH’idrossitirosolo derivato (III) a dare idrossitirosolo (IV) 2) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) la protezione della catena alcolica primaria di tirosolo (I) a dare tirosolo acetato (II, R=CFI3) è condotta per acetilazione del tirosolo (I) con anidride acetica/cloruro di rutenio. 3) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) la protezione della catena alcolica primaria di tirosolo (I) a dare tirosolo acetato (II, R=CH3) è condotta con acetonitrile/acido acetico. 4) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) la protezione della catena alcolica primaria di tirosolo (I) per l’ottenimento di tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3) è condotta con dimetil carbonato (DMC) in ambiente acido. 5) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) detta protezione della catena alcolica primaria di tirosolo (I) per l’ottenimento di tirosolo carbossimetilato (II, R=OCH3) è condotta con dimetil carbonato (DMC) in ambiente basico. 6) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) la protezione della catena alcolica primaria di tirosolo (I) per l’ottenimento di tirosolo trifluoroacetato (II, R=CF3) è condotta con acido trifluoroacetico. 7) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) la protezione della catena alcolica primaria di tirosolo (I) è condotta con il cloruro di un acido. 8) Procedimento secondo la rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto che detto cloruro di un acido è scelto tra cloruro di palmitoile e cloruro di oleile, per l’ottenimento di tirosolo palmitato (II, R= (CH2)14CH3) e tirosolo oleato (II, R=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3), rispettivamente. 9) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio b) il tirosolo derivato di formula generale (II) è ossidato con i reattivi dello iodio ipervalente eseguendo dopo detta ossidazione un work-up in ambiente riducente a dare rispettivamente idrossitirosolo derivato di formula generale (III). 10) Procedimento secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che detta ossidazione è condotta con il reattivo di Dess-Martin (DMP) o con SIBX (acido 2-iodossibenzoico stabilizzato). 11) Procedimento secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che detto work-up in ambiente riducente è condotto con Na2S204 12) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che in detto stadio c) detta idrolisi dell’idrossitirosolo derivato (III) è condotta in ambiente acido o basico. 13) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che idrossitirosolo acetato (III; R=CH3) viene preparato one-pot a partire da tirosolo (I). 14) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che idrossitirosolo carbossimetilato (III, R=OCH3) viene preparato onepot a partire da tirosolo (I). 15) Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si può utilizzare come materiale di partenza tirosolo, o tirosolo esterificato, estratto da acque di vegetazione. 16) Tirosolo carbossimetilato 17) Tirosolo trifluoroacetato 18) Idrossitirosolo carbossimetilato 19) Idrossitirosolo trifluoroacetatocharacterized by understanding the stages: a) selective protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) to give tyrosol derivative of general formula (II) where R = OCH3, CF3or a saturated or unsaturated alkyl chain, linear or cyclic, branched or not, from 1 to 31 atoms of carbon; b) selective hydroxylation of derivative tyrosol (II) to give derivative hydroxytyrosol (III). where R = OCFI3, CF3O a saturated or unsaturated, linear or cyclic alkyl chain, branched or not, from 1 to 31 carbon atoms; and optionally, if you intend to proceed up to hydroxytyrosol (IV), the further stage c) hydrolysis of the hydroxytyrosol derivative (III) to give hydroxytyrosol (IV) 2) Process according to claim 1 characterized in that in said step a) the protection of the primary alcohol chain of tyrosol (I) to give tyrosol acetate (II, R = CFI3) is carried out by acetylation of tyrosol (I) with acetic anhydride / ruthenium chloride. 3) Process according to claim 1 characterized in that in said step a) the protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) to give tyrosol acetate (II, R = CH3) is carried out with acetonitrile / acetic acid. 4) Process according to claim 1 characterized in that in said stage a) the protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) for obtaining carboxymethylated tyrosol (II, R = OCH3) is carried out with dimethyl carbonate (DMC) in acidic environment. 5) Process according to claim 1 characterized by the fact that in said step a) said protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) for obtaining carboxymethylated tyrosol (II, R = OCH3) is carried out with dimethyl carbonate (DMC) in basic environment. 6) Process according to claim 1 characterized by the fact that in said stage a) the protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) for obtaining tyrosol trifluoroacetate (II, R = CF3) is carried out with trifluoroacetic acid. 7) Process according to claim 1 characterized in that in said step a) the protection of the primary alcoholic chain of tyrosol (I) is carried out with the chloride of an acid. 8) Process according to claim 7 characterized in that said chloride of an acid is selected from palmitoyl chloride and oleyl chloride, to obtain tyrosol palmitate (II, R = (CH2) 14CH3) and tyrosol oleate (II, R = (CH2) 7CH = CH (CH2) 7CH3), respectively. 9) Process according to claim 1 characterized by the fact that in said step b) the tyrosol derivative of general formula (II) is oxidized with the hypervalent iodine reactants by carrying out after said oxidation a work-up in a reducing environment to give respectively hydroxytyrosol derivative of general formula (III). 10. Process according to claim 8 characterized in that said oxidation is carried out with the Dess-Martin reagent (DMP) or with SIBX (stabilized 2-iodoxybenzoic acid). 11) Process according to claim 8 characterized by the fact that said work-up in a reducing environment is carried out with Na2S204 12) Process according to claim 1 characterized by the fact that in said step c) said hydrolysis of the hydroxytyrosol derivative (III) is carried out in an acidic or basic environment. 13. Process according to claim 1 characterized in that hydroxytyrosol acetate (III; R = CH3) is prepared one-pot starting from tyrosol (I). 14. Process according to claim 1 characterized in that carboxymethylated hydroxytyrosol (III, R = OCH3) is prepared onepot starting from tyrosol (I). 15. Process according to claim 1 characterized in that tyrosol or esterified tyrosol extracted from vegetation waters can be used as starting material. 16) Carboxymethylated Tyrosol 17) Tyrosol trifluoroacetate 18) Carboxymethylated hydroxytyrosol 19) Hydroxytyrosol trifluoroacetate
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