ITMI20040379U1

ITMI20040379U1 - PHARMACEUTICAL DISPENSING DEVICE RELEASING AN ACTIVE AGENT IN A CONTROLLED WAY FOR A PROLONGED PERIOD

Info

Publication number: ITMI20040379U1
Application number: IT000379U
Authority: IT
Inventors: Robert C Cuca; Saul R Levinson; Thomas C Riley
Original assignee: Drugtech Corp
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2004-08-04
Publication date: 2004-11-04
Also published as: JP3106541U; TWM294946U; MY142098A; PL114959U1

Description

Descrizione del Modello di Utilità avente per titolo: Description of the Utility Model entitled:

“Dispositivo di erogazione farmaceutico rilasciante un agente attivo in maniera controllata per un periodo prolungato” "Pharmaceutical delivery device releasing an active agent in a controlled manner for a prolonged period"

Riassunto del trovato Summary of the finding

È descritto un dispositivo o sistema di erogazione farmaceutico rilasciante un agente attivo in maniera controllata per un periodo prolungato nella cavità vaginale per trattare o curare disturbi associati alla cavità vaginale o aree prossimali. Il dispositivo erogatore include un applicatore che è costituito da una emulsione a fase interna alta, consentente al dispositivo erogatore di aderire alle superfici mucosali del corpo, principalmente al rivestimento della cavità vaginale. Il dispositivo erogatore può mantenere l’emulsione a fase interna alta ad una temperatura di 86°F per almeno un mese, senza decomposizione o instabilità dell’emulsione. A pharmaceutical delivery device or system is disclosed releasing an active agent in a controlled manner for an extended period into the vaginal cavity to treat or cure disorders associated with the vaginal cavity or proximal areas. The delivery device includes an applicator which is made up of a high internal phase emulsion, allowing the delivery device to adhere to the mucosal surfaces of the body, mainly the lining of the vaginal cavity. The dispensing device can keep the internal phase emulsion high at a temperature of 86 ° F for at least a month, without decomposition or instability of the emulsion.

(Figura 1) (Figure 1)

Descrizione del trovato Description of the finding

Campo dell’invenzione Field of the invention

Il presente trovato riguarda un dispositivo o sistema di erogazione o erogatore includente un applicatore che fornisce un rilascio controllato di agenti attivi, che ha un valore di rapporto di fase interna elevato, e che è adatto per l’impiego nella cavità vaginale. The present invention relates to a delivery or dispenser device or system including an applicator that provides a controlled release of active agents, which has a high internal phase ratio value, and which is suitable for use in the vaginal cavity.

Sfondo del trovato Found background

Il trattamento medicale del sistema riproduttivo femminile, per la prevenzione, il controllo, la diagnosi e la cura di malattie comporta tipicamente l’erogazione di agenti farmaceuticamente attivi alla cavità vaginale e ad organi prossimali. Generalmente, tali agenti hanno la forma di gel, schiume, creme, supposte e compresse scioglibili, o altre forme generalmente note nel campo. Tuttavia, queste forme di erogazione non hanno rivelato la capacità di erogare agenti attivi alla cavità vaginale in una maniera controllata, particolarmente per periodi di tre ore o più lunghi, fornendo al tempo stesso un elevato livello di bioaderenza e un elevato livello di stabilità in ambienti aventi temperature alte o basse. Le caratteristiche biologiche della vagina e delle aree prossimali rendono difficile trattare ed erogare agenti alla cavità vaginale. Ad esempio, la cavità vaginale presenta un ambiente acquoso, con fluidi aventi un pH nel campo da 4,5 a 5,5 e una temperatura interna di approssimativamente 98,6°F (37°C). L’ambiente della cavità vaginale è pure suscettibile di determinare la crescita di microorganismi, come batteri e funghi, tra cui lieviti, e la ritenzione di particelle estranee, come fluido seminale derivanti da rapporti sessuali, e residui mestruali. La cavità vaginale è pure caratterizzata dalla capacità di considerevole deformazione fisica, come ad esempio quella derivante da rapporti sessuali o dall'inserimento di tamponi. Medical treatment of the female reproductive system, for the prevention, control, diagnosis and treatment of diseases typically involves the delivery of pharmaceutically active agents to the vaginal cavity and proximal organs. Generally, such agents take the form of gels, foams, creams, suppositories and dissolvable tablets, or other forms generally known in the art. However, these forms of delivery did not reveal the ability to deliver active agents to the vaginal cavity in a controlled manner, particularly for periods of three hours or longer, while providing a high level of bioadherence and a high level of stability in environments. having high or low temperatures. The biological characteristics of the vagina and proximal areas make it difficult to treat and deliver agents to the vaginal cavity. For example, the vaginal cavity has an aqueous environment, with fluids having a pH in the range of 4.5 to 5.5 and an internal temperature of approximately 98.6 ° F (37 ° C). The environment of the vaginal cavity is also likely to cause the growth of microorganisms, such as bacteria and fungi, including yeasts, and the retention of foreign particles, such as seminal fluid resulting from sexual intercourse, and menstrual residues. The vaginal cavity is also characterized by the capacity for considerable physical deformation, such as that resulting from sexual intercourse or the insertion of tampons.

Agenti, come fungicidi, sono stati tipicamente impiegati per trattare disturbi ed afflizioni nella cavità vaginale. Tuttavia, l’attività farmaceutica e chimica di questi agenti non ha raggiunto un livello di efficacia ottimale. Questa limitazione di efficacia è dovuta, in parte o completamente, alla inadeguatezza dei sistemi di erogazione correntemente disponibili. Infatti, i sistemi o dispositivi di erogazione correntemente disponibili non hanno manifestato la capacità di rilasciare un agente farmaceuticamente attivo in una maniera ottimamente sicura per periodi di tre ore o più, senza incontrare problemi correlati a bioaderenza od a rilascio eccessivo dell’ingrediente farmaceutico attivo. Ad esempio, sistemi o dispositivi di erogazione generalmente disponibili iniziano o a solubilizzare, disperdere o a liquefare pressoché immediatamente in seguito all’inserimento nella cavità vaginale. Pertanto, questi sistemi di erogazione hanno tipicamente una bioaderenza minima alle pareti vaginali. Agents, such as fungicides, have typically been employed to treat ailments and afflictions in the vaginal cavity. However, the pharmaceutical and chemical activity of these agents has not reached an optimal level of effectiveness. This limitation of effectiveness is due, in part or completely, to the inadequacy of the disbursement systems currently available. In fact, currently available delivery systems or devices have not shown the ability to release a pharmaceutically active agent in an optimally safe manner for periods of three hours or more, without encountering problems related to bioadherence or excessive release of the active pharmaceutical ingredient. For example, generally available delivery systems or devices begin either to solubilize, disperse or liquefy almost immediately following insertion into the vaginal cavity. Therefore, these delivery systems typically have minimal bioadherence to the vaginal walls.

Convenzionali sistemi di erogazione aventi una gran quantità di glicole di propile nella formulazione sono stati impiegati per migliorare la disponibilità del farmaco incluso. Il vantaggio essendo ottenuto sia dalla potenziale stabilizzazione del composto farmaceutico attivo in una molecola tipo solvente come il glicole di propilene, che dal potenziale di penetrazione aumentato fornito dal glicole di propilene attraverso membrane biologiche. Questa estrapolazione a sistemi di erogazione per membrane mucosali può essere esagerata, particolarmente quando impiegata nella cavità vaginale. La natura acquosa deH’ambiente fornisce condizioni ottimali per l’assorbimento sistemico di composti farmaceutici attivi solubilizzati. L’inclusione di elevate concentrazioni di composti che solubilizzano agenti farmaceutici attivi può aumentare il potenziale di assorbimento sistemico di tale agente. Conventional delivery systems having a large amount of propyl glycol in the formulation have been employed to improve the availability of the included drug. The advantage being obtained both from the potential stabilization of the active pharmaceutical compound in a solvent-like molecule such as propylene glycol, and from the increased penetration potential provided by propylene glycol through biological membranes. This extrapolation to delivery systems for mucosal membranes can be exaggerated, particularly when used in the vaginal cavity. The aqueous nature of the environment provides optimal conditions for the systemic absorption of solubilized active pharmaceutical compounds. The inclusion of high concentrations of compounds that solubilize active pharmaceutical agents can increase the systemic absorption potential of this agent.

Benché in alcuni casi ciò costituisca un effetto desiderato, nel trattamento di infezioni mucosali locali la rimozione del farmaco benefico dall’area immediatamente vicina può prolungare il regime di trattamento e, in taluni casi, può far sì che l’assorbimento sistemico di composti farmaceutici attivi abbia a raggiungere livelli che non sono benefici. Although in some cases this is a desired effect, in the treatment of local mucosal infections the removal of the beneficial drug from the immediate area may prolong the treatment regimen and, in some cases, may cause the systemic absorption of active pharmaceutical compounds has to reach levels that are not beneficial.

In aggiunta, vi possono essere aspetti fisici del sistema di erogazione che sono compromessi dall'inclusione di quantità da modeste ad eccessive di glicole di propilene. Per emulsioni convenzionali, quantità da modeste ad eccessive di glicole di propilene possono contribuire alla solubilizzazione e alla liquefazione del sistema di erogazione nell’ambiente idrofilo della cavità vaginale. Per sistemi di emulsione più singolari, inclusione di più elevati livelli di glicole di propilene può portare ad instabilità fisica sia a temperature ambiente che a temperature elevate. In addition, there may be physical aspects of the delivery system that are compromised by the inclusion of modest to excessive amounts of propylene glycol. For conventional emulsions, modest to excessive amounts of propylene glycol can contribute to the solubilization and liquefaction of the delivery system in the hydrophilic environment of the vaginal cavity. For more unique emulsion systems, inclusion of higher levels of propylene glycol can lead to physical instability at both ambient and elevated temperatures.

Conseguentemente, le emulsioni di sistemi di erogazione convenzionali ed unici possono non fornire trattamento ottimale nella cavità vaginale. Sussiste così nel campo una necessità non ancora soddisfatta di avere un dispositivo o sistema di erogazione a rilascio controllato consentente di ottenere trattamento ottimale di disturbi vaginali e relative afflizioni. Perciò vi è la necessità non ancora soddisfatta di un sistema o dispositivo di erogazione suscettibile di fornire un rilascio coerente di un agente farmaceuticamente attivo alla cavità vaginale, specificatamente un sistema consentente attività farmaceutica per un periodo di tempo prolungato come per esempio almeno tre ore, e di fornire elevati livelli di bioaderenza. Inoltre, vi è nel campo l’esigenza non ancora soddisfatta di un dispositivo o sistema di erogazione che riduca la proporzione di glicole di propilene nella formulazione. Sommario del trovato Consequently, the emulsions of conventional and unique delivery systems may not provide optimal treatment in the vaginal cavity. There is thus an unmet need in the art to have a controlled release delivery device or system enabling optimal treatment of vaginal disorders and related afflictions to be obtained. Thus, there is an unmet need for a delivery system or device capable of providing consistent delivery of a pharmaceutically active agent to the vaginal cavity, specifically a system allowing pharmaceutical activity for an extended period of time such as at least three hours, and to provide high levels of bioadherence. In addition, there is an unmet need in the field for a dispensing device or system that reduces the proportion of propylene glycol in the formulation. Summary of the finding

Il presente trovato risolve i problemi precedentemente menzionati, come pure altri, fornendo un dispositivo o sistema di erogazione per la cavità vaginale avente efficacia aumentata rispetto ai dispositivi di erogazione attualmente disponibili. In particolare, una prima forma di realizzazione del presente trovato fornisce un dispositivo di erogazione per il trattamento di infezioni fungine nella cavità vaginale femminile umana comprendente una quantità efficace di un agente attivo derivato da imidazolo e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili che consentono all’agente attivo di essere rilasciato in una maniera controllata ad un sito nella cavità vaginale, in cui il sistema di erogazione ha un rapporto d’emulsione di fase interna superiore a 70%. Una seconda forma di realizzazione del presente trovato consiste in un procedimento di trattamento di un’infezione fungina vaginale in un essere umano femmina, comprendente il somministrare alla cavità vaginale un dispositivo o sistema di erogazione avente una quantità efficace di un agente attivo di derivato da imidazolo ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili consententi all’agente attivo di essere rilasciato in una maniera controllata ad un sito nella cavità vaginale, in cui il sistema di erogazione ha un rapporto d’emulsione di fase interna superiore al 70%. The present invention solves the aforementioned problems, as well as others, by providing a delivery device or system for the vaginal cavity having increased efficacy with respect to currently available delivery devices. In particular, a first embodiment of the present invention provides a delivery device for the treatment of fungal infections in the human female vaginal cavity comprising an effective amount of an active agent derived from imidazole and one or more pharmaceutically acceptable excipients which allow the agent active to be released in a controlled manner to a site in the vaginal cavity, where the delivery system has an internal phase emulsion ratio greater than 70%. A second embodiment of the present invention consists of a method of treating a vaginal fungal infection in a female human, comprising administering to the vaginal cavity a delivery device or system having an effective amount of an imidazole-derived active agent and one or more pharmaceutically acceptable excipients allowing the active agent to be delivered in a controlled manner to a site in the vaginal cavity, where the delivery system has an internal phase emulsion ratio greater than 70%.

Più specificatamente, il dispositivo di erogazione comprende un applicatore compatto, preriempito, facile da impiegare per erogare o distribuire un medicinale ad una cavità corporea, includente un corpo allungato avente un’estremità di distribuzione o erogazione prossimale ed una estremità di afferramento distale. Il corpo ha una lunghezza sufficiente ad erogare medicinale ad un luogo desiderato entro una cavità corporea selezionata. Una porzione prossimale del corpo allungato forma un serbatoio atto a contenere una quantità predeterminata di medicinale. Una porzione distale del corpo allungato forma un alloggiamento di stantuffo. Mezzi di chiusura sono disposti in corrispondenza della estremità di erogazione del serbatoio, e mezzi a girante sono disposti in corrispondenza della sua estremità distale, in corrispondenza della giunzione dell’alloggiamento del complesso del serbatoio e dello stantuffo. Un complesso a stelo di stantuffo telescopico, avente mezzi di arresto associati con esso per limitare l’estensione telescopica e impedire collassamento telescopico del complesso dello stelo di stantuffo, è collegato ai mezzi a girante. Mezzi di afferramelo sono previsti per l’azionamento di detto complesso dello stelo di stantuffo telescopico. L’applicatore è azionando ritenendolo in corrispondenza dell'estremità di afferramelo ed inserendolo, con l’estremità di chiusura per prima, nella cavità desiderata. Il complesso dello stantuffo è tirato indietro tramite i mezzi di afferramelo sino al limite dei mezzi d’arresto, e quindi il complesso dello stantuffo è spinto in modo prossimale rispetto al corpo allungato, creando così pressione per aprire l’elemento di chiusura ed erogare il medicinale dal serbatoio. Altre caratteristiche del presente trovato risulteranno evidenti in connessione con i disegni acclusi. Addizionali vantaggi e nuove caratteristiche del trovato risulteranno più evidenti agli esperti del ramo dall’esame della seguente descrizione o in seguito ad attuazione pratica dell’invenzione. More specifically, the delivery device comprises a compact, pre-filled applicator, easy to use to deliver or distribute a medicine to a body cavity, including an elongated body having a proximal distribution or delivery end and a distal gripping end. The body is of sufficient length to deliver medicine to a desired location within a selected body cavity. A proximal portion of the elongated body forms a reservoir adapted to contain a predetermined quantity of medicament. A distal portion of the elongate body forms a plunger housing. Closing means are arranged at the delivery end of the tank, and impeller means are arranged at its distal end, at the junction of the housing of the tank assembly and the piston. A telescopic piston rod assembly, having stop means associated therewith to limit the telescopic extension and prevent telescopic collapse of the piston rod assembly, is connected to the impeller means. Grasping means are provided for the actuation of said assembly of the telescopic piston rod. The applicator is operated by holding it at the end of grabbing it and inserting it, with the closing end first, in the desired cavity. The plunger assembly is pulled back by the grasping means to the limit of the stop means, and then the plunger assembly is pushed proximally with respect to the elongated body, thereby creating pressure to open the closure element and deliver the medicine from the reservoir. Other features of the present invention will become apparent in connection with the accompanying drawings. Additional advantages and new features of the invention will become more evident to those skilled in the art from the examination of the following description or following the practical implementation of the invention.

Descrizione delle forme di realizzazione preferite Description of the preferred embodiments

Nella acclusa tavola di disegno: In the enclosed drawing board:

la figura 1 è una vista in alzato laterale di un applicatore di medicinali illustrante i principi del presente trovato, rappresentato nella posizione pronta per l’uso compatta; Figure 1 is a side elevation view of a drug applicator illustrating the principles of the present invention, shown in the compact ready-to-use position;

la figura 2 è una vista in esploso dell’applicatore di medicinali di figura 1, illustrante una porzione di chiusura, una porzione di corpo cilindrica, un primo elemento a stantuffo ed un secondo elemento a stantuffo (formanti assieme un complesso di stantuffi) ed un elemento di afferramento. Figure 2 is an exploded view of the drug applicator of Figure 1, illustrating a closure portion, a cylindrical body portion, a first plunger element and a second plunger element (together forming a plunger assembly) and a gripping element.

Come è illustrato nelle figure 1 e 2, un applicatore 20 di medicinali ha un’estremità di erogazione o distribuzione 22 ed un’estremità di afferramento o presa 24. Un elemento cilindrico 26 serve come il corpo principale dell’applicatore, avendo una porzione a serbatoio per medicinale, una porzione d’alloggiamento del complesso di stantuffi, ed una porzione 32 a superficie di presa o afferramento. Un elemento di chiusura 34 è ricevuto scorrevolmente su una porzione 36 di diametro esterno ridotto dell’elemento cilindrico 26. Un complesso 38 di stantuffi avente un primo elemento a stantuffo 40 con una porzione a pistone 42 ed un secondo elemento a stantuffo 44, è ricevuto scorrevolmente entro l’elemento cilindrico 26; la porzione di pistone 42 essendo disposta entro la porzione 28 a serbatoio per il medicinale, e il resto del complesso 38 di stantuffi essendo disposto entro la porzione d’alloggiamento 30 del complesso di stantuffi. Un elemento di afferramento o presa 46 è previsto per il secondo elemento a stantuffo 44. Il presente trovato fornisce un dispositivo o sistema di erogazione avente un rapporto di emulsione interna alto tra 70% e 90%, preferibilmente in cui le fasi non lipoidali costituiscono da circa il 70% al 90% in volume del dispositivo o sistema. Le formulazioni della presente invenzione riducono la quantità di glicole di propilene da circa il 20% a circa l’80%, preferibilmente di circa il 25%, rispetto alle formulazioni della tecnica nota, mantenendo nel contempo il medesimo rapporto di emulsione interna alto da 70% al 90%. As illustrated in FIGS. 1 and 2, a drug applicator 20 has a dispensing or dispensing end 22 and a grasping or gripping end 24. A cylindrical member 26 serves as the main body of the applicator, having a drug reservoir, a housing portion of the plunger assembly, and a gripping surface portion 32. A closure member 34 is slidably received on a small outer diameter portion 36 of the cylindrical member 26. A plunger assembly 38 having a first plunger member 40 with a piston portion 42 and a second plunger member 44 is received slidingly within the cylindrical element 26; the piston portion 42 being arranged within the reservoir portion 28 for the medicine, and the rest of the plunger assembly 38 being arranged within the housing portion 30 of the plunger assembly. A gripping or gripping element 46 is provided for the second plunger element 44. The present invention provides a dispensing device or system having a high internal emulsion ratio between 70% and 90%, preferably in which the non-lipoid phases constitute a approximately 70% to 90% by volume of the device or system. The formulations of the present invention reduce the quantity of propylene glycol from about 20% to about 80%, preferably by about 25%, with respect to the formulations of the prior art, while maintaining the same high internal emulsion ratio of 70 % to 90%.

Addizionalmente, il presente trovato può sopportare una temperatura di 86°F per almeno un mese, preferibilmente per più di un mese, più preferibilmente per più di due mesi, più preferibilmente per più di sei mesi, e più preferibilmente ancora per più di un anno, ad esempio da tre a cinque anni. Tale aumentata stabilità consente al presente trovato di essere immagazzinato in ambienti suscettibili di variazioni climatiche o di valori estremi di temperatura. Questo miglioramento è generalmente noto come “durata di immagazzinaggio migliorata”. Additionally, the present invention can withstand a temperature of 86 ° F for at least a month, preferably for more than a month, more preferably for more than two months, more preferably for more than six months, and more preferably for more than a year. , for example three to five years. This increased stability allows the present invention to be stored in environments susceptible to climatic variations or extreme temperature values. This improvement is generally known as "improved shelf life".

Il presente trovato fornisce un dispositivo o sistema di erogazione per la cavità vaginale, in cui il dispositivo eroga agenti farmaceuticamente attivi alla cavità vaginale, in una maniera controllata per un periodo di tempo prolungato. In una variante della presente invenzione, il periodo di tempo prolungato è di almeno tre ore e, nella maggior parte dei casi, il periodo di tempo può durare sino a dieci giorni o più. Il dispositivo di erogazione è caratterizzato da un rapporto di emulsione interno alto. Il sistema di erogazione è preferibilmente una emulsione costituita da almeno il 70% di componenti idrofili in volume del sistema. The present invention provides a vaginal cavity delivery device or system, wherein the device delivers pharmaceutically active agents to the vaginal cavity, in a controlled manner for an extended period of time. In a variant of the present invention, the extended time period is at least three hours and, in most cases, the time period can last up to ten days or more. The dispensing device is characterized by a high internal emulsion ratio. The delivery system is preferably an emulsion consisting of at least 70% of hydrophilic components by volume of the system.

Il sistema di erogazione fornisce agenti che ripristinano, mantengono e curano disturbi o affliggenti la cavità vaginale. La “cavità vaginale” include pure aree prossimali, ad esempio essa include la vagina, il tratto urinario femminile, come l’ostio dell’uretra, organi e tessuti in corrispondenza deN’apertura della cavità vaginale, come pure organi di riproduzione accessibili attraverso la cavità. Il sistema o dispositivo di erogazione è pure caratterizzato da una capacità di aderire (peraltro nota come “biadesione”) alle pareti della cavità vaginale delle aree prossimali, ivi comprese cellule epiteliali, tessuto e organi. The delivery system provides agents that restore, maintain and treat ailments or afflicting the vaginal cavity. The "vaginal cavity" also includes proximal areas, for example it includes the vagina, the female urinary tract, such as the ostium of the urethra, organs and tissues at the opening of the vaginal cavity, as well as reproductive organs accessible through the cavity. The delivery system or device is also characterized by an ability to adhere (also known as "double-sided") to the walls of the vaginal cavity of the proximal areas, including epithelial cells, tissue and organs.

Il sistema di erogazione non solamente rilascia un agente attivo, ma esso rilascia tale agente in una maniera controllata per ottenere assorbimento ottimale. Così, un agente attivo è reso disponibile per l'assorbimento, l’effetto farmacologico o altro effetto in corrispondenza di un sito di assorbimento o azione in una quantità sufficiente a determinare una risposta desiderata coerentemente con le proprietà intrinseche dell’agente che consente mantenimento di tale risposta ad un livello appropriato per un periodo di tempo desiderato. Il sistema o dispositivo di erogazione del presente trovato è preferibilmente caratterizzato dal rilascio controllato dell’agente attivo ad un sito ricettore, sito di azione, sito di assorbimento, sito di impiego e l’ottenimento dell’effetto desiderato in corrispondenza di tale sito. Il dispositivo o sistema di erogazione è preferibilmente non miscibile nell’acqua e non è nocivo per l’impiego nella cavità vaginale. Il dispositivo o sistema di erogazione del presente trovato può comprendere una combinazione di ingredienti farmaceutici attivi e non-attivi (pure qui generalmente noti come “eccipienti”). Ingredienti non-attivi, ad esempio, servono per solubilizzare, sospendere, addensare o concentrare, diluire, emulsionare, stabilizzare, conservare, proteggere, colorare, aromatizzare e configurare gli ingredienti attivi in una preparazione applicabile ed efficace che è sicura, conveniente e peraltro accettabile per l’uso. Ingredienti attivi che, ad esempio, possono costituire da 1,0% a 10% della percentuale in peso totale del sistema di erogazione, preferibilmente da circa 1,5% a 2,5%, più preferibilmente circa 2,0%, forniscono trattamento medicinale o chimico della cavità vaginale. Questi ingredienti attivi sono formulati in modo da essere rilasciati in una maniera controllata. Ingredienti attivi comprendenti l’agente attivo possono essere uno qualsiasi di quegli ingredienti che sono approvati per il trattamento o impiegati per il trattamento, la profilassi, cura o per mitigare una qualsiasi malattia della cavità vaginale. Gli ingredienti attivi primari del sistema di erogazione del presente trovato sono i derivati di imidazolo, che sono di natura antifungina e antibatterica. I derivati di imidazolo possono essere presenti sotto forma di sali o nitrati farmaceuticamente accettabili. Esempi di derivati di imidazolo che possono essere impiegati nel presente trovato includono nitrato di miconazolo, nitrato di butoconazolo, nitrato di ossiconazolo, nitrato di metronidazolo, nitrato di terconazolo, e nitrato di clotrimazolo, tra altri noti nel campo. Un derivato di imidazolo preferito nel sistema di erogazione del presente trovato è nitrato di butoconazolo. The delivery system not only releases an active agent, but it releases that agent in a controlled manner to achieve optimal absorption. Thus, an active agent is made available for absorption, drug effect, or other effect at a site of absorption or action in an amount sufficient to bring about a desired response consistent with the intrinsic properties of the agent which allows for maintenance of such response at an appropriate level for a desired period of time. The delivery system or device of the present invention is preferably characterized by the controlled release of the active agent to a receptor site, site of action, site of absorption, site of use and the achievement of the desired effect at that site. The delivery device or system is preferably not miscible in water and is not harmful for use in the vaginal cavity. The delivery device or system of the present invention can comprise a combination of active and non-active pharmaceutical ingredients (also here generally known as "excipients"). Non-active ingredients, for example, serve to solubilize, suspend, thicken or concentrate, dilute, emulsify, stabilize, preserve, protect, color, flavor and configure active ingredients in an applicable and effective preparation that is safe, convenient and otherwise acceptable. for use. Active ingredients which, for example, may constitute from 1.0% to 10% of the total weight percent of the delivery system, preferably from about 1.5% to 2.5%, more preferably about 2.0%, provide treatment medicine or chemical of the vaginal cavity. These active ingredients are formulated to be released in a controlled manner. Active ingredients including the active agent can be any of those ingredients that are approved for treatment or used for the treatment, prophylaxis, cure or to mitigate any disease of the vaginal cavity. The primary active ingredients of the delivery system of the present invention are the imidazole derivatives, which are antifungal and antibacterial in nature. The imidazole derivatives may be present in the form of pharmaceutically acceptable salts or nitrates. Examples of imidazole derivatives which can be employed in the present invention include miconazole nitrate, butoconazole nitrate, oxiconazole nitrate, metronidazole nitrate, terconazole nitrate, and clotrimazole nitrate, among others known in the art. A preferred imidazole derivative in the delivery system of the present invention is butoconazole nitrate.

Il sistema di erogazione può essere costituito da celle unitarie. Queste celle unitarie costituiscono l’unità basilare non divisibile ripetentesi dei sistemi o dispositivi. Le celle unitarie hanno fasi interna ed esterna, che rappresentano rispettivamente le fasi interna ed esterna del dispositivo o sistema di erogazione. La fase interna può essere non lipoidale, cioè miscibile con acqua, e può comprendere acqua, glicerina o combinazioni di queste. La fase interna può essere multifase e può essere una soluzione, sospensione, emulsione o combinazione di queste può contenere almeno una porzione dell’agente attivo. La fase esterna può essere una fase continua e lipoidale, cioè contenente composti organici comprendenti i grassi neutri, acidi grassi, cere, fosfatidi, vaselina, esteri di acidi grassi di alcoli monoprotici e oli minerali che sono insolubili in acqua ma solubili in alcol, etere, cloroformio o altri solventi grassi. The dispensing system can consist of unitary cells. These unit cells constitute the basic repeating non-divisible unit of systems or devices. The unit cells have internal and external phases, which respectively represent the internal and external phases of the dispensing device or system. The internal phase can be non-lipoid, i.e. miscible with water, and can comprise water, glycerin or combinations of these. The internal phase can be multiphase and can be a solution, suspension, emulsion or combination of these can contain at least a portion of the active agent. The external phase can be a continuous and lipoidal phase, i.e. containing organic compounds including neutral fats, fatty acids, waxes, phosphatides, petroleum jelly, fatty acid esters of monoprotic alcohols and mineral oils which are insoluble in water but soluble in alcohol, ether , chloroform or other fatty solvents.

Il sistema o dispositivo di erogazione può essere classificato convenzionalmente, ad esempio come emulsioni, emulsioni/dispersioni, doppie emulsioni, sospensioni entro emulsioni, supposte, schiume o altra classificazione nota nel campo. Perciò, in forme di realizzazione del trovato, i sistemi di erogazione possono variare in forma. In una forma di realizzazione del presente trovato, il sistema è un emulsionamento di ingredienti in forma di crema. Altre forme di realizzazione del presente trovato includono lozioni, gel, schiume e vari emulsionamenti. Addizionalmente, altre forme di realizzazione del presente trovato includono liquidi, materiali semisolidi e solidi aventi un campo di viscosità da circa 5.000 a 750.000 centipoise, preferibilmente da 350.000 a 550.000 centipoise. Ottimizzazione della viscosità può consentire al sistema di erogazione di ottenere bioaderenza massima sulla cavità vaginale. The delivery system or device may be conventionally classified, for example as emulsions, emulsions / dispersions, double emulsions, suspensions within emulsions, suppositories, foams or other classification known in the art. Therefore, in embodiments of the invention, the dispensing systems can vary in form. In one embodiment of the present invention, the system is an emulsification of ingredients in the form of a cream. Other embodiments of the present invention include lotions, gels, foams and various emulsions. Additionally, other embodiments of the present invention include liquids, semisolids and solids having a viscosity range of from about 5,000 to 750,000 centipoises, preferably from 350,000 to 550,000 centipoises. Optimization of viscosity can allow the delivery system to achieve maximum bioadherence on the vaginal cavity.

Il sistema di erogazione è preferibilmente sotto forma di un’emulsione di un mezzo o medium o rapporto di fase interna alto, che è il rapporto fra la fase esterna e la fase interna. Il valore del rapporto rappresenta la proporzione della fase interna rispetto al sistema nei termini della percentuale in volume del sistema. In forme di realizzazione del presente trovato, il rapporto può essere di almeno il 70% in volume, preferibilmente almeno il 75%, più preferibilmente almeno l’80% e ancora più preferibilmente sino a circa il 90%. The delivery system is preferably in the form of an emulsion of a medium or medium or high internal phase ratio, which is the ratio between the external phase and the internal phase. The ratio value represents the proportion of the internal phase to the system in terms of the volume percentage of the system. In embodiments of the present invention, the ratio can be at least 70% by volume, preferably at least 75%, more preferably at least 80% and even more preferably up to about 90%.

La caratteristica di rilascio controllato del presente trovato, è un prodotto della emulsione di fase interna alta presentata dal presente trovato. Agenti emulsificatori, agenti ausiliari, agenti emulsionanti o altri eccipienti, come monostearato di glicerolo, monoisostearato di glicerolo, metilparabene, propilparabene e generalmente oli, gliceridi, esteri di saccarosio, esteri di sorbitano, polisorbati, stea ro i I latti I at i , lecitina e altri composti, creano globuli emulsionati costituiti da ingredienti non attivi. I globuli contengono riserve degli agenti attivi. Questi globuli si disperdono lentamente in seguito ad applicazione, cioè i globuli tendono a ricercare le superfici o membrane di contenimento, e i globuli si distribuiscono localmente (cioè nella cavità vaginale), formando così un “film’’ contenente globuli che rilascia l’agente attivo, in un modo a rilascio controllato, nel tempo. Questo processo si verifica entro un periodo di tempo come, ad esempio, da tre ore sino a dieci giorni o più, ed è perciò generalmente noto come “rilascio controllato”. The controlled release feature of the present invention is a product of the high internal phase emulsion presented by the present invention. Emulsifying agents, auxiliary agents, emulsifying agents or other excipients, such as glycerol monostearate, glycerol monoisostearate, methylparaben, propylparaben and generally oils, glycerides, sucrose esters, sorbitan esters, polysorbates, stearo I milk I at i, lecithin and other compounds, create emulsified blood cells made up of inactive ingredients. The blood cells contain reserves of the active agents. These globules disperse slowly following application, that is the globules tend to seek the containment surfaces or membranes, and the globules are distributed locally (ie in the vaginal cavity), thus forming a "film '' containing globules that releases the active agent , in a controlled release way, over time. This process occurs over a period of time such as three hours to ten days or more, and is therefore generally known as "controlled release".

La caratteristica di bioaderenza della presente invenzione è un prodotto dell’emulsione a fase interna alta manifestata dal presente trovato. I globuli emulsionati, che sono costituiti da eccipienti (esempi nei quali saranno elencati in seguito) hanno piccolo volume, ma hanno un’area superficiale relativamente elevata. L’area superficiale e la natura delle superfici consente ai globuli di interagire con tessuto umano attraverso una pluralità di forze molecolari di legame fisiche, come ad esempio forze di Van der Waals o legame di idrogeno. Queste forze di legame sono intensificate a causa del rapporto di fase interna alto dell’emulsione, essendovi un numero elevato di questi piccolissimi globuli rispetto al piccolo volume della fase continua o esterna comprendente l’emulsione. The bioadherence characteristic of the present invention is a product of the high internal phase emulsion manifested by the present invention. The emulsified blood cells, which are made up of excipients (examples in which will be listed below) have a small volume, but have a relatively high surface area. The surface area and the nature of the surfaces allows the blood cells to interact with human tissue through a plurality of molecular physical bonding forces, such as Van der Waals forces or hydrogen bonding. These binding forces are intensified due to the high internal phase ratio of the emulsion, there being a large number of these very small globules compared to the small volume of the continuous or external phase comprising the emulsion.

La presente domanda incorpora a titolo di riferimento nella sua completezza il brevetto statunitense n. 5.266.329 concesso il 30 novembre 1999 a Riley, Jr.fRiley”). Almeno una variazione tra il sistema di erogazione del presente trovato e sistemi di erogazione convenzionali, ivi compresi quelli descritti da Riley, è la stabilità del sistema di erogazione. This application incorporates by reference in its entirety U.S. Pat. 5,266,329 issued November 30, 1999 to Riley, Jr.fRiley "). At least one variation between the dispensing system of the present invention and conventional dispensing systems, including those described by Riley, is the stability of the dispensing system.

Glicole di propilene può influenzare la stabilità e la velocità di diffusione del sistema di erogazione. Glicole di propilene può essere incluso nella formulazione del sistema di erogazione per servire come solvente favorente lo scioglimento dell’ingrediente attivo del sistema di erogazione, ad esempio l’imidazolo, come nitrato di butoconazolo. In formulazioni convenzionali era noto impiegare glicole di propilene a 5,00 per cento in peso. Propylene glycol can affect the stability and diffusion rate of the delivery system. Propylene glycol can be included in the formulation of the delivery system to serve as a solvent favoring the dissolution of the active ingredient of the delivery system, for example imidazole, such as butoconazole nitrate. In conventional formulations it was known to use 5.00 percent by weight propylene glycol.

In forme di realizzazione del presente trovato, il glicole di propilene può essere presente in una quantità da circa 1,0 a circa 4,0 per cento in peso, più preferibilmente da circa 3,5 a circa 3,85 per cento in peso e in modo sommamente preferibile circa 3,75 per cento in peso, cioè la quantità di glicole di propilene è ridotta di circa il 25% rispetto al 5,00 per cento in peso che si ritiene sia richiesto in sistemi di erogazione noti. In embodiments of the present invention, propylene glycol may be present in an amount of about 1.0 to about 4.0 weight percent, more preferably about 3.5 to about 3.85 weight percent and most preferably about 3.75 percent by weight, i.e. the amount of propylene glycol is reduced by about 25% with respect to the 5.00 percent by weight which is believed to be required in known dispensing systems.

Il sistema di erogazione di almeno alcune forme di realizzazione del presente trovato migliora i sistemi di erogazione noti nel campo riducendo la quantità di glicole di propilene nella formulazione. La riduzione del glicole di propilene non influenza il rapporto di emulsione della fase interna, che è superiore al 70% e nemmeno impedisce la formazione di una emulsione. Inoltre, la riduzione del glicole di propilene impiegato consente di ottenere risultati imprevisti che sono altamente vantaggiosi e benefici per i campi farmaceutico e dei medicinali. The dispensing system of at least some embodiments of the present invention improves the dispensing systems known in the art by reducing the amount of propylene glycol in the formulation. The reduction of propylene glycol does not affect the emulsion ratio of the internal phase, which is higher than 70%, nor does it prevent the formation of an emulsion. Furthermore, the reduction of the propylene glycol employed allows to obtain unexpected results that are highly advantageous and beneficial for the pharmaceutical and medicinal fields.

Il sistema di erogazione del presente trovato supera le limitazioni della tecnica nota. Ad esempio, la riduzione della quantità di glicole di propilene migliora la velocità di diffusione dell’agente farmaceutico attivo nel sistema di erogazione mantenendo al tempo stesso le sue benefiche proprietà farmaceutiche ed efficacia. The delivery system of the present invention overcomes the limitations of the known art. For example, reducing the amount of propylene glycol improves the rate of diffusion of the active pharmaceutical agent in the delivery system while maintaining its beneficial pharmaceutical properties and effectiveness.

Addizionalmente, il sistema di erogazione di forme di realizzazione del presente trovato ha dimostrato attributi fisici come bioaderenza e stabilità fisica potenzialmente aumentate in relazione alla separazione delle fasi e alla capacità di rimanere in posizione resistendo alla dispersione per periodi di tempo prolungati. Gli attributi fisici aumentati generali del sistema di erogazione del presente trovato forniscono un prodotto più efficace per il consumatore ed un trattamento più ottimale nella cavità vaginale, cioè l’emulsione è stabile e ha migliorato controllo rispetto alle velocità di diffusione dell’ingrediente farmaceutico attivo, risultando così più efficace. Da ultimo, l’aumentata stabilità fornisce un’aumentata durata di immagazzinaggio in aree ove le temperature possono non essere controllate, consentendo inoltre al sistema di erogazione di essere impiegato da un numero maggiore di persone. Additionally, the embodiment delivery system of the present invention has demonstrated physical attributes such as potentially increased bioadherence and physical stability in relation to phase separation and the ability to remain in position resisting dispersion for prolonged periods of time. The general increased physical attributes of the delivery system of the present invention provide a more effective product for the consumer and more optimal treatment in the vaginal cavity, i.e. the emulsion is stable and has improved control over the diffusion rates of the active pharmaceutical ingredient, thus making it more effective. Finally, the increased stability provides an increased shelf life in areas where temperatures may not be controlled, also allowing the delivery system to be used by a greater number of people.

Forme di realizzazione esemplificative del presente trovato sono state ora descritte conformemente ai vantaggi precedenti. Si deve comprendere che questi esempi sono semplicemente illustrativi del trovato. Molte varianti e modifiche risulteranno evidenti agli esperti del ramo. Exemplary embodiments of the present invention have now been described in accordance with the preceding advantages. It is to be understood that these examples are merely illustrative of the invention. Many variations and modifications will be apparent to those skilled in the art.

Claims

Claims 1. Dispenser device or system comprising an applicator comprising: a compact, pre-filled applicator, easy to use to deliver a medicine to the vaginal cavity, said applicator having an elongated body having a proximal distribution or delivery end and a distal gripping end; said body has a length sufficient to deliver medicine to a desired location within the vaginal cavity; a proximal portion of the elongated body forms a reservoir adapted to contain a predetermined quantity of medicament; a distal portion of the elongate body forms a plunger housing; closure means are arranged at the delivery end of the tank, and impeller means are arranged at its distal end, at the junction of the tank and the housing of the piston assembly; a telescopic piston rod assembly having stop means associated with it to limit the telescopic extension and prevent a telescopic collapse of the piston rod assembly connected to the impeller means; and grasping means for operating said telescopic piston rod assembly; said medicament having an effective amount of an active agent and one or more pharmaceutically acceptable excipients which allow the active agent to be delivered in a controlled manner to a site in the vaginal cavity, wherein the delivery device has an internal phase emulsion ratio above 70% after storage at 86 ° F for at least one month.

2. Dispensing device according to claim 1, wherein the antifungal active agent constitutes between about 1.5% and 3% of the total weight percentage of the dispensing device.

3. Delivery device according to claim 1, in which the active agent is a derivative of imidazole.

Dispensing device according to claim 1, wherein the dispensing device consists of at least 70% of hydrophilic components, by volume in the dispensing device.

5. Dispensing device according to claim 4, wherein the dispensing device consists of at least 80% of hydrophilic components by volume of the dispensing device.

6. Dispensing device according to claim 5, wherein the dispensing device consists of up to about 90% of hydrophilic components by volume of the dispensing device.

7. Delivery device according to claim 1, wherein said one or more pharmaceutically acceptable excipients allow the delivery device to adhere to walls of the vaginal cavity.

8. Dispensing device according to claim 1, wherein the dispensing device is in a form selected from the group consisting of an emulsion, emulsion / dispersion, double emulsion and a suspension within an emulsion or mixture.

The dispensing device according to claim 3, wherein the imidazole derivative is selected from a group consisting of miconazole, butoconazole, oxiconazole, metronidazole, and clotrimazole, or the pharmaceutically acceptable salt or nitrate thereof.

The dispensing device according to claim 9, wherein the imidazole derivative is butoconazole or the pharmaceutically acceptable salt or nitrate thereof.

1 1. A dispensing device according to claim 1, wherein the dispensing device contains about 4.5 percent by weight or less of propylene glycol.

The dispensing device according to claim 1, wherein the dispensing device contains about 3.75% by weight or less of propylene glycol.

The dispensing device of claim 11, wherein the dispensing device contains propylene glycol in a range of from about 1.0% by weight to about 4.0% by weight.

The dispensing device according to claim 1, wherein the dispensing device has an internal phase emulsion ratio greater than 70% after storage at a temperature of 86 ° F for more than one month.

Dispensing device according to claim 14, wherein the dispensing device has an internal phase emulsion ratio greater than 70% after storage at a temperature of 86 ° F for at least two months.

Dispensing device according to claim 15, wherein the dispensing device has an internal phase emulsion ratio greater than 70% after storage at a temperature of 86 ° F for at least six months.

Dispensing device according to claim 16, wherein the dispensing device has an internal phase emulsion ratio greater than 70% after storage at a temperature of 86 ° F for at least one year.

18. Delivery device according to claim 1, wherein the delivery device allows the controlled release of the active agent to the site in the vaginal cavity for at least three hours.

19. The dispensing device of claim 1, wherein the dispensing device is in the form of a liquid or a semi-solid material having a viscosity of from about 5,000 to about 750,000 centipoises.

20. The dispensing device of claim 19, wherein the dispensing device in the form of a liquid or a semi-solid material having a viscosity of from about 350,000 to about 550,000 centipoises.

21. Dispensing device according to claim 1, in which the active agent of imidazole derivative is present in a range from about 1.5% to about 3% of the total weight percentage of the dispensing device, and further comprising: propylene glycol in a range from about 1.0% to about 4.0% of the total weight percentage of the dispensing device.

22. A method of treating a vaginal fungal infection in a female human, comprising: administering to the vaginal cavity a delivery device having an effective amount of an imidazole derivative active agent and one or more pharmaceutically acceptable excipients which allow the active agent to be released in a controlled manner to a site in the vaginal cavity, where the delivery device has an internal phase emulsion ratio greater than 70% after storage at a temperature of 86 ° F for at least one month.

23. Process according to claim 22, in which the active agent is released for at least three hours.

24. Process according to claim 22, wherein the active agent of imidazole derivative is butoconazole or the pharmaceutically acceptable salt or nitrate thereof.

25. Process according to claim 22, wherein the effective amount of the imidazole derivative active agent constitutes between about 1.5% and about 3% of the total weight percentage of the dispensing device.

26. A process according to claim 22, wherein the imidazole derivative active agent is present in an amount ranging from about 1.5% to about 3% of the total weight percentage of the delivery device and propylene glycol is present in an amount ranging from about 1.0% to about 4.0% of the total weight percentage of the delivery device.

27. A method for increasing the shelf life of an aqueous-based internal phase emulsion of a delivery device suitable for the treatment of fungal infections in the human female vaginal cavity that is exposed to extreme temperatures, comprising: maintaining the propylene glycol in a amount less than 4% of the total weight of the device.

28. Use of a water-based internal phase emulsion of a dispensing device having a quantity of propylene glycol less than 4% of the total weight of the device to treat fungal infections of the human female vaginal cavity.

29. A process for manufacturing a delivery device suitable for treating fungal infections of the human female vaginal cavity comprising: mix an effective amount of the active antifungal agent and between about 1.0 and 4.0% by weight of propylene glycol.

30. Preparation process according to claim 28, in which the antifungal active agent is a derivative of imidazole.

31. A manufacturing process according to claim 29, wherein the imidazole derivative is selected from a group consisting of miconazole, butoconazole, oxiconazole, metronidazole, and clotrimazole, or a pharmaceutically acceptable salt or nitrate thereof.

The preparation process according to claim 30, wherein the imidazole derivative is butoconazole, or the pharmaceutically acceptable salt or nitrate thereof.

33. The preparation process of claim 31 wherein the butoconazole or the pharmaceutically acceptable salt or nitrate thereof is present in a range of from about 1.5 to about 3 percent by weight.

34. A method of reducing the release profile of an active pharmaceutical agent in a site delivery device or system by reducing the propylene glycol level of said site delivery device or system.

35. The process of claim 34 wherein said propyl glycol is less than four percent by weight.

36. The process of claim 35 wherein said propylene glycol is less than one percent by weight.

37. Delivery device according to claim 1, in which the active agent is an antifungal agent.

38. A dispensing device comprising an applicator comprising: an effective amount of an active agent; and one or more pharmaceutically acceptable excipients allowing the active agent to be delivered in a controlled manner to a site in the vaginal cavity, wherein the delivery device has an internal phase emulsion ratio greater than 70% after storage at a temperature of 86 ° F for at least a month.