ITMI20010771A1

ITMI20010771A1 - Processo per la preparazione di composti piridil-aril-solfonici

Info

Publication number: ITMI20010771A1
Application number: IT2001MI000771A
Authority: IT
Inventors: Maurizio Paiocchi; Francesco Ponzini; Marco Nicolini
Original assignee: Norpharma Spa
Priority date: 2001-04-11
Filing date: 2001-04-11
Publication date: 2002-10-11
Also published as: ITMI20010771A0

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale

L'oggetto della presente invenzione riguarda la preparazione di composti di formula 1,

1

a partire da composti di formula 3 e formula 4.

dove

Met rappresenta Mg o Zn;

• Y rappresenta Cl, Br, I o acetossi;

• Z rappresenta I, Br, Cl, triflato, solfonato e/o solfone;

• R1, R2, R4, R5 uguali o diversi tra loro rappresentano H, un alchile C1-C4 lineare e/o ramificato, e/o un arile, e/o un eteroarile; oppure Ri ed R2 e/o R4 ed R5, presi insieme, formano un ciclo C3-C8, un arile e/o un eteroarile; • R3 rappresenta un alchile C1-C8 lineare, ramificato o ciclico, e/o un arile, e/o un eteroarile.

I composti di formula 1 sono intermedi utilizzabili per la sintesi di diverse classi di principi attivi, quali ad esempio: antiinfiammatori (WO 96/24584 e WO 96/24585); inibitori delle metalloproteinasi (WO 99/26909); antiipercolesteremici, anti-iperlipoproteinemici ed anti-allergici (WO 98/04528); inibitori della 2-cicloossigenasi (WO 99/14195, WO 99/59635 e WO 00/38716); antiaritmici (EP-699666) ed antibatterici (EP-481662), qui incorporati per riferimento.

In particolare, il composto di formula 2

trova applicazione nella preparazione di nuovi farmaci per il trattamento di disordini del sistema nervoso centrale associati all’attività dei recettori dopaminici (WO 92/18475, WO 00/3714, US-5462947, anch’essi qui incorporati per riferimento).

STATO DELL’ARTE

Secondo quanto riportato in letteratura, il composto di formula 2 viene normalmente preparato per reazione di accoppiamento tra 3-piridildietil borano e 3-bromofenilmetil solfone in THF, catalizzata da palladio tetrakistrifenilfosfina in presenza di potassio idrossido e tetrabutilammonio ioduro (Sonesson,C et al. T.L. 1994, 35, 9063), come qui sotto riportato.

Un grosso inconveniente di questo approccio è tuttavia rappresentato dalla preparazione del derivato piridinico da 3-bromopiridina e metossi dietilborano via litiazione a bassa temperatura; sia le basse temperature che l'impiego di materie prime costose e potenzialmente pericolose, quali le soluzioni di alchil litio e di metossidietilborano, rendono infatti questa procedura poco interessante da un punto di vista industriale; analoghe reazioni di accoppiamento su boro-derivati per l'ottenimento di eteroarilarilsolfoni sono descritte ad esempio in WO 99/14195 ed EP-699666.

Le tradizionali reazioni di cross-coupling, che prevedono la formazione di un legame carbonio-carbonio fra due partner, uno recante un gruppo uscente (ad esempio un alogeno) e l'altro un derivato metallo-organico (quale un reattivo di Grignard o uno zinco derivato) non sono invece normalmente utilizzate per la preparazione di composti di formula 1 o 2: l acidità dei protoni in a al gruppo solfonico rappresenta infatti un deterrente non trascurabile all'impiego di reattivi metallo-organici in presenza di alchil solfoni (Magnus, P. D. Tetrahedron 1977, 33, 2019). Un secondo pregiudizio riguarda poi il comportamento dei gruppi solfonici quando sottoposti alle condizioni di cross-coupling; sono infatti noti in letteratura diversi casi in cui gruppi arii- ed alchil-solfonici si comportano

da grappi uscenti in reazioni di cross-coupling, favorendo quindi reazioni competitive non desiderate (Julia M. et al. JCS Perk. Trans. 1 95, 7; Wenckert, E. et al. JCS Chem. Comm. 79, 637; domanda di brevetto tedesco DE 19636 995 Al).

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

E’ stato ora sorprendentemente trovato che i composti di formula 1 possono essere ottenuti con rese e purezze elevate per reazione di cross-coupling tra composti di formula 3 e composti di formula 4, promossa da sistemi catalitici a base di palladio o nichel, secondo lo schema qui sotto riportato

dove:

• Met rappresenta Mg o Zn;

• Y rappresenta Cl, Br, I o acetossi;

• Z rappresenta I, Br, Cl, triflato, solfonato e/o solfone;

Il palladio ed il nichel sono normalmente impiegati in quantità di 0.01-10 moli, preferibilmente 0.05-2, per 100 moli di composto 3; la reazione viene normalmente condotta aggiungendo ima soluzione organica del composto 3 ad una soluzione organica contenente il composto 4 ed il sistema catalitico. Il solvente organico è preferibilmente un solvente etereo (tale ad esempio da non reagire con i composti di Grignard), quale il THF, il 1,2 dimetossietano e/o l' Ι,Ι-dietossimetano; la reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra 20 e 80 °C, preferibilmente tra 40 e 60°C.

La resa di reazione può essere aumentata operando in presenza di fosfine e/o fosfiti, da utilizzarsi preferibilmente in un rapporto molare cataIizzatore:fosfina/fosfito compreso tra 1 : 1 ed 1 :6. Le fosfine utilizzabili per gli scopi della presente invenzioni possono essere: triarilfosfine, quali trifenilfosfina, tritolilfosfina, trixililfosfina, tri-2-furilfosfina; diaril alchilfosfine, quali metildifenilfosfina, benzildifenilfosfina, cicloesildifenilfosfina; dialchilarilfosfine, quali 2-(di-t-butilfosfino)bifenile, 2-(dicicloesilfosfino)bifenile; trialchilfosfine, quali triisopropilfosfina, tricicloesilfosfina, tributilfosfina, triisobutilfosfina, di-t-butilmetilfosfina; fosfine bidentate, quali 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binafìile (BINAP racemo), l,2-bis(dicicloesilfosfino)etano, l,l'-bis(difenilfosfino)-ferrocene (dppf), l,2-bis(dietilfosfino)etano, l,2-bis(dipentafluorofenilfosfino)etano, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) l,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb). Il palladio è generalmente aggiunto all’ambiente di reazione sotto forma di complessi con fosfine, quale ad esempio il palladio tetrakis trifenilfosfina (Pd(PPh3)4), o come sale di palladio, generalmente acetato o cloruro, ed una fosfina, preferibilmente trifenilfosfina; normalmente, una mole di palladio acetato o cloruro sono usati in combinazione con 4 moli di trifenilfosfina (Pd(OAc)2 o PdCl2 4 PPh3).

Analogamente, il nichel è normalmente impiegato sotto forma di complessi con fosfine, preferibilmente bidentate, quali ad esempio l,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) o l,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb); tali complessi sono aggiunti alla soluzione di reazione come sali, quali ad esempio Ni(dppp)Cl2 o Ni(dppb)Cl2.

Opzionalmente, la reazione può essere condotta anche in presenza di sali di zinco, quali ad esempio cloruro di zinco (ZnCl2), bromuro di zinco (ZnBr2) ed acetato di zinco (Zn(OAc)2); il sale di zinco è normalmente impiegato in quantità di 25-120 moli, preferibilmente 35-70, per 100 moli di composto 3. Affinché la reazione di cross-coupling proceda con alte rese ed elevata selettività in presenza di ima quantità minima di catalizzatore, è preferibile evitare l’accumulo di reagenti di Grignard nell’ambiente di reazione, che devono essere quindi in difetto dinamico rispetto al sale di zinco (il reagente di Grignard viene cioè gocciolato dentro una soluzione già contenente il composto 4, il palladio, il legante fosfinico ed il sale di zinco). Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, sono impiegate 0.01-0.1 moli di palladio e 40-70 moli di zinco per 100 moli di composto 3; il rapporto molare tra il palladio ed il composto 3 è inferiore a 1:100. In una seconda realizzazione, sono invece impiegate 0.01-2 moli di nichel per 100 moli di composto 3 (in assenza cioè di sali di zinco).

La reazione secondo la presente invenzione può essere inoltre condotta sia in presenza di alchil alogenuri (fino a quantità superiori aH'equimolare al Grignard), che di quantità variàbili di alchil Grignard; tale risultato è particolannente sorprendente se si considera che, in identiche condizioni di reazione (esempio 9), gli alchil Grignard forniscono il prodotto di omocoupling del derivato solfonico con rese superiori al 60%, come illustrato nel seguente schema:

E’ inoltre noto che, in presenza di complessi di nichel, gli alchil Grignard agiscono da riducenti sui derivati solfonici (Julia M. et al. JCSPerk. Trans.

1 95, 7). Il fatto che la presente reazione di accoppiamento tra composto 3 e composto 4 possa essere effettuata sia in presenza di alchil alogenuri che di alchil Grignard, consente di utilizzare direttamente la soluzione organica del piridil Grignard di scelta, ovvero senza bisogno di purificazioni aggiuntive, per la successiva reazione di cross-coupling.

A questo proposito deve essere considerato che i reattivi metallo-organici delle piridine vengono generalmente preparati per transmetallazione dai corrispondenti alogeno derivati con alchil Grignard, secondo lo schema qui sotto riportato;

dove:

• Met rappresenta Mg;

• X rappresenta C1, Br 0 I;

• Y rappresenta Cl, Br o I;

• Ri ed R2 hanno i significati sopra riportati.

Oppure per transmetallazione dai corrispondenti alogeno derivati con alchil litio e successivo trattamento con sali di zinco, secondo lo schema qui sotto riportato,

dove:

• Met rappresenta Mg o Zn;

• X rappresenta C1, Br o I;

• Y rappresenta C1, Br, I o acetossi;

• R1 ed R2 hanno i significati sopra riportati.

Secondo la migliore realizzazione della presente invenzione, essi sono preparati (Esempio 1, Grignard A) per reazione di una alogeno piridina (bromo, iodio) con una quantità catalitica di alogenuro alchilico in presenza di una quantità almeno stechiometrica di magnesio; l alogenuro alchilico è normalmente un cloruro o un bromuro di un alchile C1-C8, preferibilmente etilbromuro o isopropil bromuro o cloruro.

In questo modo si ottengono rese molto elevate e soluzioni del reagente di Grignard meno contaminate da co-prodotti indesiderati rispetto a quelle che si otterrebbero invece utilizzando piridil magnesio alogenuri preparati con i metodi tradizionali, quali ad esempio quelli riportati in Tetrahedron 2000, 56, 1349 oppure in JOC 1959, 24, 504 e Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1965, 84, 439.

Preferibilmente, 100 moli di alogeno piridina sono fatte reagire con 10÷20 moli di alogenuro alchilico e 100÷120 moli di magnesio. La reazione viene generalmente condotta ad una temperatura di 0÷60° C, preferibilmente a 15÷35° C, in un solvente organico aprotico che non reagisca con un reagente di Grignard, preferibilmente in tetraidrofurano o miscele di tetraidrofurano e toluene; la soluzione così ottenuta viene quindi gocciolata nella soluzione contenente il composto 4 ed il sistema catalitico.

Questi ed ulteriori aspetti dell’invenzione risulteranno evidenti dagli esempi che seguono e che devono essere considerati illustrativi e non limitativi della stessa.

PREPARAZIONE DEL REATTIVO DI GRIGNARD ESEMPIO 1 - GRIGNARD A

Ad una sospensione di magnesio (0.29g, 0.12 moli) in tetraidrofurano anidro (58.5g) mantenuta a 20°C sotto agitazione in atmosfera inerte si aggiunge etilbromuro (2.2g, 0.02 moli), mantenendo la temperatura interna inferiore a 35°C. Alla soluzione così ottenuta si aggiunge in 3 ore 3-bromopiridina (16.0g, 0.101 moli) controllando la temperatura tra 25 e 30°C. Si mantiene la miscela di reazione sotto agitazione a 25°C per ulteriori 3 ore.

ESEMPIO 2 - GRIGNARD B

Ad una soluzione di 2-propilmagnesio cloruro (2M in tetraidrofurano, 50.6 mL, cat Aldrich 2000/2001) mantenuta a 25°C, si aggiunge in 1 ora una soluzione di 3-bromopiridina (16g, 0.101 moli) in tetraidrofurano anidro (5g). Si mantiene la miscela sotto agitazione a 25°C per 4 ore.

ESEMPIO 3 - GRIGNARD C

Ad una soluzione di 3-bromopiridina (16g, 0.101 moli) in tetraidrofurano anidro (5g), mantenuta a 25°C, si aggiunge in 1 ora una soluzione di 2-propilmagnesio cloruro (2M in tetraidrofurano, 49g, 50.6 mL, cat Aldrich 2000/2001). Si mantiene la miscela sotto agitazione a 25°C per 4 ore.

ESEMPIO 4 - GRIGNARD D

Ad una sospensione di magnesio (1.96g, 0.08 moli) in tetraidrofurano anidro (53.2g) mantenuta a 20°C sotto agitazione in atmosfera inerte si aggiunge una soluzione di 2-propilmagnesio cloruro (2M in tetraidrofurano, 9.8g, 0.02 moli, cat Aldrich 2000/2001).Quindi si aggiunge in 3 ore 3-bromopiridina (16.0g, 0.101 moli) controllando la temperatura tra 25 e 30°C. Si mantiene la miscela di reazione sotto agitazione a 25°C per 3 ore.

REAZIONE DI ACCOPPIAMENTO ESEMPIO 5

Ad una miscela di ZnCl2 anidro (4.0g, 0.0293 moli) in tetraidrofurano anidro (45. Og) mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte, si aggiunge 3-bromofenilmetilsulfone (19.5g, 0.0825 moli) e palladio tetrakistrifenilfosfina (0.095g, 0.082 mmoli). Alla sospensione risultante si aggiunge in 3 ore, sempre a 50°C, la soluzione di Grignard A (79.5g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora.

Si raffredda a 25°C, si. tratta con 120g di una soluzione di acido cloridrico al 10% p/p e si separano le fasi.

La fase acquosa viene trattata con 70g di una soluzione di ammoniaca al 28% p/p, si aggiunge toluene e si separano le fasi. La fase toluenica viene evaporata a pressione ridotta fino ad olio. Quindi si cristallizza da 96g di alcol isopropilico. Si ottengono 15.4g di 3-(3’-piridil)fenilmetilsulfone (0.066 moli; resa 80% rispetto a 3-bromofenilmetilsulfone).

p.f. = 86° C

ESEMPIO 6

Ad una miscela di ZnCl2 anidro (12. Og, 0.088 moli) in tetraidrofurano anidro (45. Og) mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte, si aggiunge 3-bromofenilmetilsulfone (19.5g, 0.0825 moli) e palladio tetrakistrifenilfosfma (0.095g, 0.082 mmoli). Alla sospensione risultante si aggiunge in 3 ore la soluzione di Grignard A (79.5g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e quindi raffreddata a 25°C.

Dopo lavorazione come nell' esempio 1, si ottiene ima fase organica (136g) contenente il composto 2 (titolo HPLC 13.01%, pari a 17.7g, 0.076 moli, resa 92% rispetto 3-bromofenilmetilsulfone).

ESEMPIO 7

Ad una miscela di 3-bromofenilmetilsulfone (19.5g, 0.0825 moli) e palladio tetrakistrifenilfosfina (4.5g, 0.0041 moli) in tetraidrofurano anidro (45g) mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte, si aggiunge in 5 ore la soluzione di Grignard A (79.5g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e quindi raffreddata a 25°C.

Dopo lavorazione come nell' esempio 1, si ottiene una fase organica (120g) contenente il composto 2 (titolo HPLC 5.61%, pari a 6.73g, 0.029 moli, resa 35% rispetto 3-bromofenilmetilsulfone).

ESEMPIO 8

In un pallone da 10 mi, mantenuto sotto atmosfera inerte e sotto agitazione magnetica, si aggiunge in 5' 2-propilmagnesio cloruro (2M in tetraidrofurano, 0.045g, 0.9 mmoli, cat Aldrich 2000/2001) ad una sospensione di Ni(dppp)Cl2 (0.23 lg, 0.42 mmoli) in tetraidrofurano anidro (3.5g) raffreddata a 0°C. Si lascia salire la temperatura a 20°C e si continua l agitazione per 10'.

La soluzione del catalizzatore viene aggiunta ad una soluzione di 3-bromofenilmetilsulfone (9.9g, 0.042 moli) in tetraidrofurano anidro (18.0g) mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte. Si aggiunge in 4 ore la soluzione di Grignard A (44.0g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e quindi raffreddata a 25°C.

Dopo lavorazione come nell' esempio 1, si ottiene ima fase organica (75g) contenente il composto 2 (titolo HPLC 12.1%, pari a 9.1g, 0.039 moli, resa 93% rispetto 3-bromofenilmetilsulfone).

ESEMPIO 9

Ad una miscela di ZnCl2 anidro (1.72g, 0.013 moli) in tetraidrofurano anidro (22.5g), mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte, si aggiunge 3-bromofenilmetilsulfone (9.9g, 0.042 moli) e palladio tetrakistrifenilfosfina (0.047 g, 0.042 mmoli).

Alla miscela si aggiunge in 3 ore etilmagnesio bromuro (1.5M in tetraidrofurano, 28ml). La miscela di reazione viene mantenuta a 50°C per 1 ora, quindi raffreddata a 25°C.

Dopo work-up acquoso, si isola il prodotto per cromatografia flash. Si ottengono 8.5g di 3,3'-bis-(metansolfonil)-bifenile (resa 65%).

p.f.= 205 °C

ESEMPIO 10

Ad una miscela di ZnCl2 (4.0g, 0.0293 moli) in tetraidrofurano anidro (45.0g), mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte, si aggiunge 3-bromofenilmetilsulfone (19.5g, 0.0825 moli) e palladio tetrakistrifenilfosfina (0.095g, 0.082 mmoli).

Si aggiunge in 3 ore la soluzione di Grignard B (79.5g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e quindi raffreddata a 25°C.

Dopo lavorazione come nell' esempio 1, si ottiene una fase organica (140g) contenente il composto 2 (titolo HPLC 12.3%, pari a 17.3g, 0.074 moli, resa 90% rispetto a 3-bromofenilmetilsulfone).

ESEMPIO 11

In un pallone da 10 mi, mantenuto sotto atmosfera inerte e sotto agitazione magnetica, si aggiunge in 5' 2-propilmagnesio cloruro (2M in tetraidrofurano, 0.045g, 0.9mmoli, cat Aldrich 2000/2001) ad una sospensione di N1CI2 anidro (0.055g, 0.42 mmoli) e trifenilfosfina (0.22g 0.84 mmol) in tetraidrofurano anidro (3.5g) raffreddata a 0°C. Si lascia salire la temperatura a 20°C e si continua l agitazione per 10'.

Dopo lavorazione come nell' esempio 1, si ottiene ima fase organica (65g) contenente il composto 2 (titolo HPLC 11.3%, pari a 7.3g, 0.031 moli, resa 75% rispetto 3-bromofenilmetilsulfone).

ESEMPIO 12

In un pallone da 10 mi, mantenuto sotto atmosfera inerte e sotto agitazione magnetica, si aggiunge in 5' 2-propilmagnesio cloruro (2M in tetraidrofurano, 0.045g, 0.9mmoli, cat Aldrich 2000/2001) ad una sospensione di NiCl2 anidro (0.055g, 0.42 mmoli) e trifenilfosfina (0.22g 0.84 mmol) in tetraidrofurano anidro (3.5g) raffreddata a 0°C. Si lascia salire la temperatura a 20°C e si continua l' agitazione per 10'.

La soluzione del catalizzatore viene aggiunta ad una miscela costituita da zinco cloruro anidro (1.72g) e 3-bromofenilmetilsulfone (9.9g, 0.042 moli) in tetraidrofurano anidro (18.0g) mantenuta a 50°C sotto agitazione meccanica in atmosfera inerte. Si aggiunge in 4 ore la soluzione di Grignard A (44.0g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e quindi raffreddata a 25 °C.

Dopo lavorazione come nell' esempio 1, si otiene una fase organica (63 g) contenente il composto 2 (titolo HPLC 10.8%, pari a 6.8g, 0.029 moli, resa 70% rispeto 3-bromofenilmetilsulfone).

ESEMPIO 13

Ad ima miscela di ZnCl2 anidro (4.0g, 0.0293 moli) in tetraidrofurano anidro (45. Og) mantenuta a 50°C soto agitazione meccanica in atmosfera inerte, si aggiunge 3-bromofenilmetilsulfone (19.5g, 0.0825 moli) e palladio tetrakistrifenilfosfina (0.095g, 0.082 mmoli). Alla sospensione risultante si aggiunge in 3 ore la soluzione di Grignard B (79.5g). La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e quindi raffreddata a 25°C.

Alla miscela di reazione è addizionata una soluzione costituita da acqua (72g) e acido cloridrico 36% (32g), mantenendo la temperatura inferiore a 30°C. La miscela viene agitata per 30 minuti, quindi si aggiunge toluene (30g) e si separano le fasi. Alla fase acquosa si aggiunge toluene (66g) e ammoniaca al 28% (49g), si agita per 30 minuti, quindi si separano le fasi. La fase organica (140g) contiene il composto 2 (titolo HPLC 12.02%, pari a 16.8g, 0.072 moli; resa rispeto al 3-bromofenilmetilsulfone 88%).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. P

rocedimento per la preparazione di composti di formula 1, per reazione tra composti di formula 3 e formula 4

dove: • Met rappresenta Mg o Zn; • Y rappresenta Cl, Br, 10 acetossi; • Z rappresenta I, Br, Cl, triflato, solfonato e/o solfone; • R1, R2, R4, R5 uguali o diversi tra loro rappresentano H, un alchile Ci-C4 lineare e/o ramificato, e/o un arile, e/o un eteroarile; oppure Ri ed R2 e/o R4 ed R5, presi insieme, formano un ciclo C3-C8, un arile e/o un eteroarile; • R3 rappresenta un alchile C1-C8 lineare, ramificato o ciclico, e/o un arile, e/o un eteroarile; in presenza di sistemi catalitici a base di palladio o nichel.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il palladio e/o il nichel sono impiegati in quantità di 0.01-10 moli, preferibilmente 0.05-2, per 100 moli di composto 3.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che una soluzione organica del composto 3 viene aggiunta ad una soluzione organica contenente il composto 4 e detto sistema catalitico.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che il solvente è un solvente etereo, preferibilmente THF, 1,2 dimetossietano e/o 1 , 1 -dietossimetano .
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dall’essere effettuato ad ima temperatura compresa tra 20 e 80 °C, preferibilmente tra 40 e 60°C.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dall’essere effettuato in presenza di fosfine e/o fosfiti.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che dette fosfine e/o fosfiti sono impiegati in un rapporto molare metallo: fosfina/fosfito compreso tra 1:1 ed 1:6.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto che dette fosfine sono selezionate tra triarilfosfine, diaril alchilfosfine, trialchilfosfine e fosfine bidentate.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che il palladio è impiegato sotto forma di complessi con fosfine, preferibilmente come Pd(PPh3)4.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che il palladio è impiegato sotto forma di sale, generalmente acetato o cloruro, in combinazione con una fosfina, preferibilmente trifenilfosfina.
11. Procedimento secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che il nichel è impiegato sotto forma di complessi con fosfine, preferibilmente bidentate.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dall’essere effettuato in presenza di sali di zinco, preferibilmente ZnCl2, ZhBr2 o Zn(OAc)2.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che il sale di zinco è impiegato in quantità di 25-120 moli, preferibilmente 35-70, per 100 moli di composto 3.
14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, in cui Met è magnesio, caratterizzato dal fatto che 0.01-0.1 moli di palladio e 40-70 moli di zinco sono impiegate per 100 moli di composto 3.
15. Procedimento secondo la rivendicazione 14 caratterizzato dal fatto che il rapporto molare tra il palladio ed il composto 3 è inferiore a 1 : 100.
16. Procedimento secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che il composto 3 è impiegato in difetto dinamico rispetto al sale di zinco.
17. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto 3 è preparato per reazione della corrispondente alogeno piridina con una quantità catalitica di alogenuro alchilico in presenza di una quantità almeno stechiometrica di magnesio.
18. Un procedimento secondo la rivendicazione 17 caratterizzato dal fatto che 100 moli di detta alogeno piridina sono fatte reagire con 10÷20 moli di alogenuro alchilico e 100÷ 120 moli di magnesio.
19. Un procedimento secondo la rivendicazione 1-16 caratterizzato dal fatto che una soluzione ottenuta secondo le rivendicazioni 17-18 è gocciolata in una soluzione contenente il composto 4 ed il sistema catalitico.
20. Un procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta in presenza di alchil alogenuri e/o alchil magnesio alogenuri.
21. Un procedimento per la preparazione di antiinfiammatori, inibitori delle metalloproteinasi, anti-ipercolesteremici, anti-iperlipoproteinemici, antiallergici, inibitori della 2-cicloossigenasi, antiaritmici, antibatterici, farmaci per il trattamento di disordini del sistema nervoso Centrale, detto procedimento essendo caratterizzato dal comprendere un procedimento secondo le rivendicazioni 1-20.