ITMI20000584A1 - LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CLODRONATED FOR INTRAMUSCULAR ADMINISTRATION WITH HIGH LOCAL TOLERABILITY - Google Patents
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Description
"FORME FARMACEUTICHE LIOFILIZZATE CONTENENTI CLODRONATI PER SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE AD ELEVATA TOLLERABILITÀ’ LOCALE" "LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CHLODRONATES FOR INTRAMUSCULAR ADMINISTRATION WITH HIGH LOCAL TOLERABILITY"
La presente invenzione ha per oggetto forme farmaceutiche in forma di liofilizzati per uso estemporaneo contenenti sostanze appartenenti alla categoria dei clodronati ad uso intramuscolare. Le formulazioni dell'invenzione, grazie all’adozione di opportuni valori di pH, presentano una elevata tollerabilità locale e sono quindi più agevolmente impiegabili nel trattamento terapeutico di patologie del sistema scheletrico. The present invention relates to pharmaceutical forms in the form of lyophilisates for extemporaneous use containing substances belonging to the category of clodronates for intramuscular use. The formulations of the invention, thanks to the adoption of appropriate pH values, have a high local tolerability and are therefore more easily used in the therapeutic treatment of pathologies of the skeletal system.
I clodronati trovano un sempre più esteso impiego in numerose affezioni del sistema scheletrico, quali l'osteoporosi, il morbo di Paget (osteite deformante), l iperparatiroidismo, l'ipercalcemia (in particolare se associata a forme tumorali maligne), l'ossificazione ectopica, il trattamento delle metastasi ossee. Queste patologie sono sempre più frequenti a causa dell'età media della popolazione, che è in continuo aumento, ed il loro impatto sociale va quindi progressivamente crescendo, in considerazione anche delle caratteristiche gravemente invalidanti di queste affezioni e dell'esito potenzialmente infausto di alcune di esse. Clodronates are increasingly used in numerous diseases of the skeletal system, such as osteoporosis, Paget's disease (osteitis deformans), hyperparathyroidism, hypercalcemia (in particular if associated with malignant tumor forms), ectopic ossification , the treatment of bone metastases. These pathologies are more and more frequent due to the average age of the population, which is constantly increasing, and their social impact is therefore progressively increasing, also in consideration of the seriously disabling characteristics of these diseases and the potentially fatal outcome of some they.
L'azione farmacologica dei clodronati si esplica a livello del sistema scheletrico, inibendo la crescita e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite nell'osso ed ostacolando l'attività osteoclastica; il riassorbimento dell'osso viene ridotto e conseguentemente il relativo turnover. The pharmacological action of clodronates is expressed at the level of the skeletal system, inhibiting the growth and dissolution of hydroxyapatite crystals in the bone and hindering osteoclastic activity; bone resorption is reduced and consequently the relative turnover.
La somministrazione dei clodronati avviene usualmente per via orale, per via endovenosa e per via intramuscolare. The administration of clodronates usually takes place orally, intravenously and intramuscularly.
La via orale è di gran lunga la più semplice ed agevole per il paziente. Dal punto di vista pratico però la via orale è tutt'altro che ottimale, perché la biodisponibilità dei clodronati è generalmente molto bassa per tale via, pari al 1-4% (K. Parfitt e coll., Martindale - The Complete drug reference, 32a ed., Pharmaceutical Press, London 1999, p. 738). In questi casi occorre supplire alla bassa biodisponibilità con la somministrazione di dosi notevolmente maggiorate. Ciò significa che un quantitativo variabile dal 96 al 99% del farmaco viene sprecato per l'effetto farmacologico, mentre nel contempo provoca un acuirsi degli effetti collaterali soprattutto a livello gastroenterico (nausea e diarrea). The oral route is by far the simplest and easiest for the patient. From a practical point of view, however, the oral route is far from optimal, because the bioavailability of clodronates is generally very low for this route, equal to 1-4% (K. Parfitt et al., Martindale - The Complete drug reference, 32nd ed., Pharmaceutical Press, London 1999, p. 738). In these cases it is necessary to make up for the low bioavailability by administering significantly higher doses. This means that a variable quantity from 96 to 99% of the drug is wasted due to the pharmacological effect, while at the same time causing an exacerbation of the side effects, especially at the gastrointestinal level (nausea and diarrhea).
La via endovenosa, che non presenta problemi in ambiente ospedaliero, è però molto scarsamente utilizzabile a livello domiciliare, come ad esempio nel caso della grande maggioranza dei pazienti osteoporotici. The intravenous route, which does not present problems in a hospital setting, is however very scarcely usable at home, as is the case, for example, in the great majority of osteoporotic patients.
La via intramuscolare dovrebbe essere la via di elezione, non presentando problemi di biodisponibilità ed essendo facilmente praticabile anche su pazienti domiciliari, ma in realtà anch’essa presenta dei problemi di impiego, in quanto le iniezioni intramuscolari di questi prodotti sono generalmente molto dolorose e pertanto scarsamente accettate dal paziente. The intramuscular route should be the preferred route, as it does not present bioavailability problems and is easily practicable even on home patients, but in reality it too presents problems of use, as intramuscular injections of these products are generally very painful and therefore poorly accepted by the patient.
Il clodronato di gran lunga più impiegato in terapia è il clodronato bisodico, che fornisce soluzioni acquose con pH inferiore a 4,5. Questo è una delle ragioni per cui il pH delle soluzioni parenterali di clodronato è sempre inferiore a 4,5. A ciò si aggiunge il fatto che tale pH minimizza il rischio di precipitazione di sali di metalli alcalino terrosi, presenti come impurezze o liberatisi per idrolisi dal vetro del contenitore. By far the most commonly used clodronate in therapy is disodium clodronate, which provides aqueous solutions with pH below 4.5. This is one of the reasons why the pH of parenteral solutions of clodronate is always below 4.5. Added to this is the fact that this pH minimizes the risk of precipitation of alkaline earth metal salts, present as impurities or released by hydrolysis from the glass of the container.
Abbiamo tuttavia sorprendentemente scoperto che una opportuna regolazione del pH di soluzioni di clodronati ne consente la somministrazione per via iniettiva intramuscolare, senza la comparsa di quei fenomeni dolorosi che allo stato attuale ostacolano l'impiego di questi prodotti per tale via di somministrazione. However, we have surprisingly discovered that an appropriate adjustment of the pH of clodronate solutions allows them to be administered by intramuscular injection, without the appearance of those painful phenomena that currently hinder the use of these products for this route of administration.
L'oggetto della presente invenzione consiste quindi nell'impiego di clodronati nella preparazione di formulazioni ad uso intramuscolare, impiego reso possibile da una opportuna regolazione del pH a valori neutri o debolmente acidi, che scongiura la forte dolorabilità altrimenti connessa con l'iniezione intramuscolare dei clodronati. Ciò consente di evitare l'ospedalizzazione del paziente, come nel caso della via endovenosa, nonché i sovradosaggi legati alla somministrazione orale. Oltre ad una riduzione degli effetti collaterali della somministrazione orale si consegue quindi in ogni caso una sensibile riduzione del costo per terapia. The object of the present invention therefore consists in the use of clodronates in the preparation of formulations for intramuscular use, use made possible by an appropriate adjustment of the pH to neutral or weakly acidic values, which avoids the strong tenderness otherwise connected with the intramuscular injection of clodronates. This allows to avoid hospitalization of the patient, as in the case of the intravenous route, as well as overdoses related to oral administration. In addition to a reduction in the side effects of oral administration, a significant reduction in the cost per therapy is therefore achieved in any case.
La sostanza attiva (acido clodronico o suoi sali) è impiegata in forma liofilizzata, in dosi unitarie comprese tra 100 e 300 mg, da sciogliere al momento dell’uso in una soluzione sterile adatta per la somministrazione parenterale, ad esempio acqua per preparazioni iniettabili. Il pH della soluzione viene regolato a pH circa neutri o debolmente acidi, più precisamente a valori compresi fra 5 e 8 (preferibilmente 5,5-7) mediante l’aggiunta di opportune sostanze alcalinizzanti o tamponanti (ad es. sodio idrossido, sodio carbonato, sodio bicarbonato, tampone tris, lisina) al clodronato prima della liofilizzazione. The active substance (clodronic acid or its salts) is used in lyophilized form, in unit doses between 100 and 300 mg, to be dissolved at the time of use in a sterile solution suitable for parenteral administration, such as water for injections. The pH of the solution is adjusted to approximately neutral or weakly acidic pH, more precisely to values between 5 and 8 (preferably 5.5-7) by adding suitable alkalizing or buffering substances (e.g. sodium hydroxide, sodium carbonate , sodium bicarbonate, tris buffer, lysine) with clodronate before lyophilization.
Le composizioni dell’invenzione possono inoltre contenere altri eccipienti utili alla formulazione farmaceutica (ad esempio sodio cloruro, pidrossibenzoati, alcol benzilico). L’alcol benzilico è particolarmente preferito. The compositions of the invention may also contain other excipients useful for the pharmaceutical formulation (for example sodium chloride, hydroxybenzoates, benzyl alcohol). Benzyl alcohol is particularly preferred.
La somministrazione per via intramuscolare può essere effettuata, a seconda del tipo e della gravità della patologia, sia con frequenza giornaliera, sia con ritmo intermittente (da giorni alterni fino ad una applicazione ogni due settimane o più). The intramuscular administration can be carried out, depending on the type and severity of the disease, both daily and intermittently (from alternate days up to one application every two weeks or more).
I seguenti esempi sono dati solo con il proposito di meglio illustrare l'invenzione, ma in nessun modo essi debbono essere intesi come limitazione degli scopi dell'invenzione medesima. The following examples are given only with the aim of better illustrating the invention, but in no way should they be intended as a limitation of the purposes of the invention itself.
Esempio 1 Example 1
Formulazione in flaconi per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico: Bottle formulation for intramuscular administration of sodium clodronate:
Liofilizzato: clodronato bisodico mg 200 Lyophilisate: 200 mg disodium clodronate
sodio bicarbonato q.b. a pH 5,5 sodium bicarbonate to taste at pH 5.5
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 3 injectable q.s. to mi 3
Fiala solvente: acqua per preparazioni Solvent vial: water for preparations
iniettabili q.b. a mi 3 injectable q.s. to mi 3
Per la preparazione sciogliere in acqua il clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare. To prepare, dissolve the disodium clodronate in water, bring to pH with a concentrated sodium bicarbonate solution; make up to final volume with water and sterile filter the solution through a 0.22 μ membrane; divide sterile in neutral glass bottles and lyophilize.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso. The bottle of lyophilisate is redissolved with the solvent vial at the time of use.
Esempio 2 Example 2
Formulazione in flaconi per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico: Bottle formulation for intramuscular administration of sodium clodronate:
Liofilizzato: clodronato bisodico mg 200 Lyophilisate: 200 mg disodium clodronate
sodio bicarbonato q.b.a pH 5,5 sodium bicarbonate to taste at pH 5.5
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Fiala solvente: acqua per preparazioni Solvent vial: water for preparations
iniettabili q.b. a: mi 5 injectable q.s. to: mi 5
Per la preparazione sciogliere in acqua il clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare. To prepare, dissolve the disodium clodronate in water, bring to pH with a concentrated sodium bicarbonate solution; make up to final volume with water and sterile filter the solution through a 0.22 μ membrane; divide sterile in neutral glass bottles and lyophilize.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso. The bottle of lyophilisate is redissolved with the solvent vial at the time of use.
Esempio 3 Example 3
Formulazione in flaconi per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico: Bottle formulation for intramuscular administration of sodium clodronate:
Liofilizzato: clodronato bisodico mg 200 Lyophilisate: 200 mg disodium clodronate
sodio bicarbonato q.b. a pH 7 sodium bicarbonate to taste at pH 7
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Fiala solvente: acqua per preparazioni Solvent vial: water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Per la preparazione sciogliere in acqua il clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare. To prepare, dissolve the disodium clodronate in water, bring to pH with a concentrated sodium bicarbonate solution; make up to final volume with water and sterile filter the solution through a 0.22 μ membrane; divide sterile in neutral glass bottles and lyophilize.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso. The bottle of lyophilisate is redissolved with the solvent vial at the time of use.
Esempio 4 Example 4
Formulazione in flaconi per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico: Bottle formulation for intramuscular administration of sodium clodronate:
Liofilizzato: clodronato bisodico mg 200 Lyophilisate: 200 mg disodium clodronate
sodio bicarbonato q.b. a pH 5,5 sodium bicarbonate to taste at pH 5.5
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Fiala solvente: alcool benzilico mg 50 Solvent vial: 50 mg benzyl alcohol
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Per la preparazione sciogliere in acqua il clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare. To prepare, dissolve the disodium clodronate in water, bring to pH with a concentrated sodium bicarbonate solution; make up to final volume with water and sterile filter the solution through a 0.22 μ membrane; divide sterile in neutral glass bottles and lyophilize.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso. The bottle of lyophilisate is redissolved with the solvent vial at the time of use.
Esempio 5 Example 5
Formulazione in flaconi per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico: Bottle formulation for intramuscular administration of sodium clodronate:
Liofilizzato: clodronato bisodico mg 100 Lyophilisate: disodium clodronate 100 mg
sodio bicarbonato q.b. a pH 5,5 sodium bicarbonate to taste at pH 5.5
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 2 injectable q.s. to mi 2
Fiala solvente: acqua per preparazioni Solvent vial: water for preparations
iniettabili q.b. a mi 3 injectable q.s. to mi 3
Per la preparazione sciogliere in acqua il clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare. To prepare, dissolve the disodium clodronate in water, bring to pH with a concentrated sodium bicarbonate solution; make up to final volume with water and sterile filter the solution through a 0.22 μ membrane; divide sterile in neutral glass bottles and lyophilize.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’ uso. The bottle of lyophilisate is redissolved with the solvent vial at the time of use.
Esempio 6 Example 6
Formulazione in flaconi per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico: Bottle formulation for intramuscular administration of sodium clodronate:
liofilizzato: clodronato bisodico mg 300 lyophilisate: disodium clodronate 300 mg
sodio bicarbonato q.b. a pH 5,5 sodium bicarbonate to taste at pH 5.5
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Fiala solvente: alcool benzilico mg 50 Solvent vial: 50 mg benzyl alcohol
acqua per preparazioni water for preparations
iniettabili q.b. a mi 5 injectable q.s. to mi 5
Per la preparazione sciogliere in acqua il clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare. To prepare, dissolve the disodium clodronate in water, bring to pH with a concentrated sodium bicarbonate solution; make up to final volume with water and sterile filter the solution through a 0.22 μ membrane; divide sterile in neutral glass bottles and lyophilize.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso. The bottle of lyophilisate is redissolved with the solvent vial at the time of use.
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