ITMI20000440A1 - ORAL SOLID FORMS WITH CONTROLLED RELEASE CONTAINING MESALAZINE AS ACTIVE INGREDIENT - Google Patents
ORAL SOLID FORMS WITH CONTROLLED RELEASE CONTAINING MESALAZINE AS ACTIVE INGREDIENT Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo : Description of the industrial invention entitled:
"Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina come principio attivo " "Controlled-release oral solid forms containing mesalamine as the active ingredient"
CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION
Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina come principio attivo sono composte da capsule contenenti granuli dotati di uno strato di ricopertura inferiore a formulazioni dell'arte nota, e sono dirette alla somministrazione della mesalazina a livello dell'intestino crasso. Controlled release oral solid forms containing mesalazine as the active ingredient are composed of capsules containing granules with a lower covering layer than formulations of the known art, and are directed to the administration of mesalazine at the level of the large intestine.
STATO DELL’ARTE STATE OF THE ART
L'uso della mesalazina (acido 5-amino-saltcilico) nel trattamento del morbo di Crohn o della sindrome del colon irritabile e da tempo noto. E’ auspicabile che la somministrazione del principio attivo sia mirata alla regione interessata dalla patologia in modo da poterne fornire e controllare la concentrazione locale ottimale, ed inoltre per evitare effetti collaterali sistemici. A questo scopo si sono approntate negli anni formulazioni di mesalazina dotate di particolari ricoperture in grado di rilasciare il principio attivo solo nell'area desiderata. The use of mesalamine (5-amino-salticylic acid) in the treatment of Crohn's disease or irritable bowel syndrome has long been known. It is desirable that the administration of the active ingredient is targeted to the region affected by the disease in order to be able to provide and control the optimal local concentration, and also to avoid systemic side effects. For this purpose, mesalazine formulations have been prepared over the years with special coatings capable of releasing the active principle only in the desired area.
Da molti anni sono in uso polimeri anionici per ricoprire compresse ed altre forme di somministrazione orale a rilascio ritardato o controllato del principio attivo. In particolare, l’uso di copolimeri dell'acido metacrilico e del suo estere metilico sono noti allo scopo sin dal 1974. Tali copolimeri sono disponibili col marchio di Eudragit L ed Eudragit S. L’Eudragit L si scioglie a pH maggiori di 5,5, mentre l'Eudragit S si scioglie a pH maggiori di 7. Anionic polymers have been in use for many years to cover tablets and other forms of oral administration with delayed or controlled release of the active principle. In particular, the use of copolymers of methacrylic acid and its methyl ester have been known for this purpose since 1974. These copolymers are available under the brand names of Eudragit L and Eudragit S. Eudragit L dissolves at pH higher than 5, 5, while Eudragit S dissolves at pH higher than 7.
La domanda di brevetto EP 0 040 590 (a nome Aktiebolaget Hässle) descrive preparazioni farmaceutiche orali in grado di rilasciare il farmaco selettivamente nel colon. Il principio attivo è rivestito da uno strato di 3-60 μ di una miscela di polimero anionico acrilico solubile a pH 5,5 quale, ad esempio, Eudragit L, in quantità comprese tra 10 e 85%, e di un polimero acrilico sostituito con ammonio quaternario, insolubile in acqua, quale, ad esempio, Eudragit RS o RL, in quantità comprese tra 15 e 90%. Tra i principi attivi viene elencata la mesalazina. Patent application EP 0 040 590 (in the name Aktiebolaget Hässle) describes oral pharmaceutical preparations capable of delivering the drug selectively in the colon. The active ingredient is coated with a 3-60 μ layer of a mixture of anionic acrylic polymer soluble at pH 5.5 such as, for example, Eudragit L, in quantities between 10 and 85%, and an acrylic polymer substituted with quaternary ammonium, insoluble in water, such as, for example, Eudragit RS or RL, in quantities between 15 and 90%. Mesalazine is listed among the active ingredients.
Il brevetto EP 0 097 651 (a nome J.B. Tillott Ltd.) riguarda una forma solida di dosaggio orale, ad esempio una capsula o una compressa, contenente un agente farmacologicamente attivo per la cura di patologie del colon, ad esempio mesalazina. Detta forma solida è rivestita da un polimero anionico, insolubile sia a livello gastrico che a livello dell'intestino tenue, dove il pH è inferiore a 7, ma solubile nell’intestino crasso, dove il pH è superiore a 7. Il polimero preferito è detto essere Eudragit S. Il rivestimento deve avere uno spessore sufficiente da consentire alla forma solida di arrivare al colon integra e di sciogliersi solo a quel livello. Questo spessore deve a tal fine essere di almeno 60 μηι. Il rivestimento viene applicato sulla forma finita, non necessariamente sulle singole particelle in essa contenute. Patent EP 0 097 651 (in the name of J.B. Tillott Ltd.) relates to a solid form of oral dosage, for example a capsule or a tablet, containing a pharmacologically active agent for the treatment of colon pathologies, for example mesalazine. Said solid form is coated with an anionic polymer, insoluble both in the stomach and in the small intestine, where the pH is lower than 7, but soluble in the large intestine, where the pH is higher than 7. The preferred polymer is said to be Eudragit S. The coating must be thick enough to allow the solid form to reach the colon intact and dissolve only at that level. This thickness must be at least 60 μηι for this purpose. The coating is applied to the finished form, not necessarily to the individual particles it contains.
Il breveto EP- 0 572 486 (a nome J.B. Tillot Ltd.) rivendica una forma di dosaggio orale ata a somministrare seletivamente un farmaco nell'Intestino, comprendente una pluralità di granuli di principio ativo contenuti in una capsula. Sia i granuli che la capsula sono rivestiti di materiali, uguali o diversi, solubili nell’intestino a livello dell’ileo o del colon a seconda del rivestimento. Questo brevetto fa riferimento ad EP 0 097 651 , già sopra discusso, affermando che il nuovo sistema è vantaggioso rispeto a quello descritto da tale breveto in quanto consente un rilascio di mesalazina nel colon più graduale, evitando così possibili irritazioni locali dovute ad un rilascio troppo rapido. Sia la Fig.1 che l’Esempio 2 di questo breveto sottolineano che i granuli devono essere protetti da un rivestimento pari ai 16% del loro peso (come sostanza secca) al fine di otenere l’effetto desiderato. Patent EP-0 572 486 (in the name of J.B. Tillot Ltd.) claims an oral dosage form suitable for selectively administering a drug in the intestine, comprising a plurality of active ingredient granules contained in a capsule. Both the granules and the capsule are coated with materials, the same or different, soluble in the intestine at the level of the ileum or colon depending on the coating. This patent refers to EP 0 097 651, already discussed above, stating that the new system is advantageous compared to that described by this patent as it allows a more gradual release of mesalazine in the colon, thus avoiding possible local irritation due to too much release. quick. Both Fig.1 and Example 2 of this patent emphasize that the granules must be protected by a coating equal to 16% of their weight (as a dry substance) in order to obtain the desired effect.
Il breveto IT 1246382 (a nome Eurand International S.p.A.) comprende varie forme di somministrazione orale a rilascio controllato. In particolare, si descrivono composizioni rivestite con una membrana a solubilità pH-dipendente, ad esempio con Eudragit S, e con una membrana insolubile, ma permeabile ai fluidi intestinali quale, ad esempio, etilcellulosa. Per otenere l'effeto desiderato le due membrane devono essere applicate in successione, altrimenti, rivestendo il principio attivo con una miscela delle due componenti, si ha una troppo rapida dissoluzione della forma solida nel colon. The IT patent 1246382 (in the name of Eurand International S.p.A.) includes various forms of controlled release oral administration. In particular, compositions are described coated with a membrane having a pH-dependent solubility, for example with Eudragit S, and with an insoluble membrane, but permeable to intestinal fluids such as, for example, ethylcellulose. To obtain the desired effect, the two membranes must be applied in succession, otherwise, by coating the active principle with a mixture of the two components, there is too rapid dissolution of the solid form in the colon.
La domanda di brevetto EP 0 629 398 (a nome Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) si riferisce a preparazioni farmaceutiche in grado di fornire un rilascio controllato del principio ativo nella zona desiderata del trato intestinaie (duodeno, intestino tenue, colon, retto) mediante un'opportuna scelta dei rivestimenti, e controllando inoltre la velocità di dissoluzione del farmaco stesso. Fra i moltissimi rivestimenti indicati come utili, figurano Eudragit L ed Eudragit S. Patent application EP 0 629 398 (in the name of Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) refers to pharmaceutical preparations capable of providing a controlled release of the active principle in the desired area of the intestine (duodenum, small intestine, colon, rectum) by means of an appropriate choice of coatings, and also controlling the dissolution rate of the drug itself. Among the many coatings indicated as useful are Eudragit L and Eudragit S.
Il brevetto EP 0 658 103 (a nome Janssen Pharmaceutica N.V.) rivendica perle contenenti un fungicida, caratterizzate dal fatto di essere costituite da un nucleo di diametro 600-700 μ, a sua volta rivestito con una strato di polimero idrofilo, a sua volta rivestito con uno strato di polimero “seal-coating". La preparazione di queste perle consiste nello spruzzare una sferetta dì zucchero da 600-700 μm con una soluzione del fungicida e del polimero idrofilo in solvente organico e, dopo essiccamento, il granulo risultante viene spruzzato con una soluzione del polimero “sealcoating". Quest’ultimo è polietilenglicole 20.000 ed ha lo scopo di evitare che le perle si appiccichino tra loro. Tra i polimeri idrofili vengono citati idrossipropilcellulosa ed Eudragit E. Patent EP 0 658 103 (in the name of Janssen Pharmaceutica N.V.) claims pearls containing a fungicide, characterized by the fact that they consist of a core with a diameter of 600-700 μ, in turn coated with a layer of hydrophilic polymer, in turn coated with a layer of "seal-coating" polymer. The preparation of these beads consists in spraying a 600-700 μm sugar ball with a solution of the fungicide and hydrophilic polymer in organic solvent and, after drying, the resulting granule is sprayed with a solution of the “sealcoating” polymer. The latter is polyethylene glycol 20,000 and is intended to prevent the pearls from sticking together. Among the hydrophilic polymers, hydroxypropylcellulose and Eudragit E.
La domanda di brevetto WO 96/36321 (a nome The Procter & Gamble) riguarda formulazioni a rilascio controllato del bisacodile in una forma di dosaggio priva di spigoli (sferica o ellittica) rivestita da due strati sovrapposti, l'uno di un polimero solubile a pH=5-6,1 , l'altro di un polimero solubile a pH=6,8-7,2. Patent application WO 96/36321 (in the name of The Procter & Gamble) relates to controlled release formulations of bisacodyl in an edge-free dosage form (spherical or elliptical) coated by two superimposed layers, one of a soluble polymer with pH = 5-6.1, the other of a soluble polymer at pH = 6.8-7.2.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION
E’ stato ora sorprendentemente trovato un tipo di formulazione solida orale per somministrare mesalazina selettivamente al colon, ed un metodo di fabbricazione della stessa. A type of solid oral formulation for selectively administering mesalamine to the colon, and a method of manufacturing the same has now been surprisingly found.
Pertanto la presente invenzione si riferisce ad una formulazione solida per la somministrazione orale di mesalazina, costituita da una capsula contenente granuli in grado di rilasciare il principio attivo selettivamente a livello del colon, caratterizzata dal fatto che lo strato di ricopertura dei granuli di principio attivo, contenuti nella capsula, è inferiore a 40 pm. Parimenti oggetto dell’invenzione è il metodo per la fabbricazione di dette capsule. Therefore the present invention refers to a solid formulation for the oral administration of mesalazine, consisting of a capsule containing granules capable of selectively releasing the active principle at the level of the colon, characterized by the fact that the covering layer of the granules of active principle, contained in the capsule, is less than 40 pm. Likewise the subject of the invention is the method for manufacturing said capsules.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE DESCRIPTION OF THE INVENTION
Oggetto della presente invenzione è una forma solida per la somministrazione orale di mesalazina selettivamente a livello del colon comprendente una pluralità di granuli contenuti in una capsula in grado di sciogliersi a livello gastrico, caratterizzata dal fatto che detti granuli sono individualmente ricoperti da una sostanza solubile a pH>6,5 avente uno spessore inferiore a 40 pm. The object of the present invention is a solid form for the oral administration of mesalazine selectively at the level of the colon comprising a plurality of granules contained in a capsule capable of dissolving at the gastric level, characterized in that said granules are individually covered by a soluble substance a pH> 6.5 having a thickness of less than 40 µm.
Nel dettaglio, i granuli contenuti nella capsula secondo la presente invenzione sono costituiti da un nucleo di sferette di zucchero sulle quali la mesalazina viene stratificata per il tramite di un legante scelto dal gruppo comprendente adatti copolimeri dell'acido metacrilico. Questo strato di adesione contenente il principio attivo viene quindi ricoperto da uno strato di un adatto copolimero dell’acido metacrilico in grado di sciogliersi solo a pH > 6,5, vale a dire solo nell’area del colon. In detail, the granules contained in the capsule according to the present invention consist of a nucleus of sugar beads on which the mesalazine is stratified by means of a binder selected from the group comprising suitable copolymers of methacrylic acid. This adhesion layer containing the active ingredient is then covered with a layer of a suitable copolymer of methacrylic acid capable of dissolving only at pH> 6.5, ie only in the colon area.
Le sferette di zucchero secondo l’invenzione sono da intendersi come quelle definite nella monografia “Sugar spheres”, USP/NF, 24a edizione. Quelle usate come nucleo per i granuli secondo la presente invenzione hanno un diametro di 0,3-0, 7 mm, preferibilmente 0,5-0, 6 mm. Esse vengono prima bagnate con una soluzione di un adatto agente legante scelto dal gruppo comprendente copolimeri dell'acido metacrilico, preferibilmente una soluzione di Eudragit S 100, in un adatto solvente organico. I solventi preferibilmente usati ai fini della presente invenzione sono etanolo e acetone o miscele di questi. Ancor più preferibilmente in solvente utilizzato è etanolo/acetone 80:10. The sugar spheres according to the invention are to be understood as those defined in the monograph "Sugar spheres", USP / NF, 24th edition. Those used as a core for the granules according to the present invention have a diameter of 0.3-0.7 mm, preferably 0.5-0.6 mm. They are first wetted with a solution of a suitable binding agent selected from the group comprising copolymers of methacrylic acid, preferably a solution of Eudragit S 100, in a suitable organic solvent. The solvents preferably used for the purposes of the present invention are ethanol and acetone or mixtures thereof. Even more preferably in the solvent used is ethanol / acetone 80:10.
Sulle sferette bagnate in tal modo si fa cadere un'opportuna quantità di mesalazina in polvere. Nello specifico la quantità di mesalazina spolverata sarà tale da fornire un rapporto mesalazina/sferette di zucchero di almeno 85:15. Questo contenuto in mesalazina rappresenta uno degli aspetti caratterizzanti della presente invenzione. In this way, an appropriate quantity of powdered mesalazine is dropped onto the wet spheres. Specifically, the amount of mesalazine sprinkled will be such as to provide a mesalazine / sugar beads ratio of at least 85:15. This mesalazine content represents one of the characterizing aspects of the present invention.
A seguito di essiccamento, la mesalazina rimane inglobata nello strato di legante. I nuclei risultanti hanno un profilo di dissoluzione basso rispetto alle formulazioni a rilascio immediato, ma comunque insufficiente per produrre rilascio a livello del colon. Following drying, the mesalazine remains incorporated in the binder layer. The resulting nuclei have a low dissolution profile compared to immediate release formulations, but still insufficient to produce colonic release.
Pertanto, i granuli cosi ottenuti vengono ricoperti da una soluzione di almeno un adatto copolimero dell’acido metacrilico solubile solo a pH>6,5 in miscela con un adatto agente plasticizzante e talco. Therefore, the granules thus obtained are covered with a solution of at least one suitable copolymer of methacrylic acid soluble only at pH> 6.5 in a mixture with a suitable plasticizing agent and talc.
Adatti copolimeri dell'acido metacrilico utili come ricoprente ai fini della presente invenzione sono, ad esempio, i già sopra citati prodotti commercialmente noti col marchio di Eudragit, in particolare Eudragit S 100, Eudragit L 100, miscele di questi ed analoghi. Suitable copolymers of methacrylic acid useful as a coating for the purposes of the present invention are, for example, the aforementioned products commercially known under the brand name of Eudragit, in particular Eudragit S 100, Eudragit L 100, mixtures of these and analogues.
Il plasticizzante è scelto dal gruppo comprendente dietil ftalato, dibutil ftalato, trietilcitrato e polietilenglicol. Esso è usato in quantità dal 5 al 30% in peso rispetto al copolimero acrilico. The plasticizer is selected from the group comprising diethyl phthalate, dibutyl phthalate, triethyl citrate and polyethylene glycol. It is used in quantities from 5 to 30% by weight with respect to the acrylic copolymer.
Il talco ha una funzione di antiaggregante, vale a dire impedisce ai granuli di attaccarsi tra loro durante il processo di ricopertura. Esso viene usato in una percentuale compresa tra il 30% e 80% in peso rispetto al polimero, preferibilmente dal 40% al 70% in peso, ancor più preferibilmente in ragione del 60% in peso. The talc has an antiplatelet function, that is to say it prevents the granules from sticking together during the coating process. It is used in a percentage comprised between 30% and 80% by weight with respect to the polymer, preferably from 40% to 70% by weight, even more preferably in the ratio of 60% by weight.
Facoltativamente questa miscela ricoprente comprende ulteriori additivi quali, ad esempio, agenti coloranti. Optionally this coating mixture comprises further additives such as, for example, coloring agents.
Preferibilmente, i granuli vengono ricoperti con una sospensione in etanolo, applicata a mezzo di spray, con o senza aria. Questa operazione viene effettuata in bassina o in letto fluido. I granuli cosi trattati vengono poi essiccati per 6 ore a 45°C. Preferably, the granules are coated with a suspension in ethanol, applied by spray, with or without air. This operation is carried out in a pan or in a fluidized bed. The so treated granules are then dried for 6 hours at 45 ° C.
I granuli vengono infine introdotti in capsule di gelatina dura. The granules are finally introduced into hard gelatin capsules.
Come detto sopra, lo spessore dello strato di ricopertura è inferiore a 40 μπη. Preferibilmente, i granuli della presente invenzione presentano uno strato di ricopertura avente uno spessore inferiore a 30 μm. Più preferibilmente, lo spessore della ricopertura è inferiore a 25 μηη, o ancora, più preferibilmente, è di circa 20 μm. Lo spessore della ricopertura dei granuli della presente invenzione è drammaticamente inferiore a quello che caratterizza formulazioni simili descritte dall'arte nota. Il brevetto EP 0 097 651 già sopra discusso stressa il fatto che lo spessore della ricopertura debba essere di almeno 60 μιη affinché il preparato arrivi intatto al sito d’azione, vale a dire al colon. Pertanto, contrariamente a quanto insegnato dall’arte nota, è stato trovato che granuli ricoperti da uno strato protettivo avente uno spessore notevolmente più basso di quanto segnalato dall’arte nota sono parimenti in grado di fornire una soddisfacente protezione del nucleo sino al suo sito di azione. As mentioned above, the thickness of the overlay layer is less than 40 μπη. Preferably, the granules of the present invention have a covering layer having a thickness of less than 30 μm. More preferably, the coating thickness is less than 25 μηη, or still, more preferably, about 20 μm. The coating thickness of the granules of the present invention is dramatically lower than that which characterizes similar formulations described in the known art. The patent EP 0 097 651 already discussed above stresses the fact that the thickness of the coating must be at least 60 μιη in order for the preparation to arrive intact at the site of action, namely the colon. Therefore, contrary to what has been taught by the known art, it has been found that granules covered with a protective layer having a considerably lower thickness than that indicated by the known art are likewise able to provide satisfactory protection of the core up to its site of action.
Al fine di ottenere la drastica riduzione dello spessore dello strato protettivo secondo l’invenzione, la fase di stratificazione nel processo di fabbricazione è realmente critica poiché solo polveri di mesalazina con ben definite caratteristiche sono adatte ad essere processata con risultati positivi. Le caratteristiche fisiche della polvere di mesalazina possono influenzare sia l'aspetto fisico del nucleo sia il processo di fabbricazione. Una polvere di mesalazina con grossi cristalli ed una scarsa area specifica produce un nucleo con superficie scabra, inadatta alla ricopertura. Una polvere di mesalazina con cristalli minuti ed un’alta area specifica produce un nucleo e poi dei granuli ricoperti con bassa densità di massa. Questo fatto causa problemi durante il riempimento delle capsule dal momento che un alto volume in granuli necessita l'uso di capsule più grandi. Pertanto adatte ai fini della presente invenzione sono polveri di mesalazina dotate di una distribuzione granulometrica in conformità con la seguente tabella: In order to obtain the drastic reduction in the thickness of the protective layer according to the invention, the layering step in the manufacturing process is really critical since only mesalazine powders with well-defined characteristics are suitable for being processed with positive results. The physical characteristics of mesalamine powder can affect both the physical appearance of the core and the manufacturing process. A mesalazine powder with large crystals and a small specific area produces a core with a rough surface, unsuitable for coating. A mesalazine powder with minute crystals and a high specific area produces a core and then granules coated with low mass density. This fact causes problems when filling capsules since a high volume of granules necessitates the use of larger capsules. Therefore suitable for the purposes of the present invention are mesalazine powders having a particle size distribution in accordance with the following table:
Preferibilmente la distribuzione granulometrica delle polveri di mesalazina è in conformità con descritto dalla seguente tabella Preferably the particle size distribution of the mesalazine powders is in accordance with described by the following table
Il ridotto spessore dello strato di ricopertura secondo la presente invenzione porta ad avere una percentuale in peso della sostanza di ricopertura dei granuli rispetto al peso totale del granulo stesso al massimo del 10% in peso. Il brevetto EP-0 572 486 (a nome J.B. Tillott Ltd.), già sopra discusso, rileva come la percentuale di sostanza ricoprente dei granuli debba essere almeno del 16% in peso (calcolato a secco) rispetto al peso del granulo, affinché il principio attivo venga rilasciato dal granulo stesso in maniera pH-dipendente. Contrariamente a quanto suggerito dall’arte nota, i granuli dell'invenzione presentano al massimo un 10% in peso di sostanza di ricopertura rispetto al loro peso totale (valori calcolati a secco), e ciononostante sono comunque in grado di fornire un rilascio del principio attivo in maniera pH-dipendente. The reduced thickness of the covering layer according to the present invention leads to having a percentage by weight of the covering substance of the granules with respect to the total weight of the granule itself of at most 10% by weight. Patent EP-0 572 486 (in the name of J.B. Tillott Ltd.), already discussed above, notes that the percentage of substance covering the granules must be at least 16% by weight (calculated dry) with respect to the weight of the granule, so that the active ingredient is released from the granule itself in a pH-dependent manner. Contrary to what is suggested by the known art, the granules of the invention have a maximum of 10% by weight of coating substance with respect to their total weight (values calculated dry), and nevertheless are able to provide a release of the principle active in a pH-dependent manner.
Da quanto detto sopra si evince chiaramente che le capsule della presente invenzione rappresentano, rispetto a quelle descritte dall’arte nota, l'indubbio vantaggio di contenere una minore quantità di sostanza ricoprente, pur mantenendo gli stessi requisiti di sito e modalità di solubilizzazione, e quindi di rilascio del principio attivo, delle forme orali descritte dal’arte nota. From what has been said above it is clear that the capsules of the present invention represent, with respect to those described in the known art, the undoubted advantage of containing a smaller quantity of coating substance, while maintaining the same site requirements and solubilization methods, and therefore of release of the active principle, of the oral forms described by the known art.
L’invenzione verrà ora illustrata più in dettaglio dai seguenti esempi che sono da considerarsi illustrativi e non limitativi della presente invenzione. ESEMPIO 1 The invention will now be illustrated in more detail by the following examples which are to be considered illustrative and not limitative of the present invention. EXAMPLE 1
Formulazione da 400 mg 400 mg formulation
In un'adatta bassina di tipo Pellegrini, si è applicata mesalazina alle sferette di zucchero usando un processo alternativo in cui la fase di bagnatura con una soluzione al 10% di Eudragit S 100 in etanolo/acetone 80:10 è seguita da una fase di spolveratura con la polvere di mesalazina. La fase di bagnatura è stata effettuata usando un apparato di spray senza aria (pompa Graco). A causa della capacità della bassina, sono state necessarie due differenti fasi di stratificazione per ciascun lotto. Dopo circa 1/3 dell’applicazione della mesalazina, il lotto è stato diviso in 3 parti ed il processo è proseguito su ciascuna porzione come in precedenza. Al termine, il prodotto è stato essiccato nella bassina per circa 10 ore a 40°C, e si è ottenuto un nucleo avente la seguente composizione: In a suitable Pellegrini type pan, mesalazine was applied to the sugar beads using an alternative process in which the wetting step with a 10% solution of Eudragit S 100 in 80:10 ethanol / acetone is followed by a step of dusting with mesalamine powder. The wetting step was performed using an airless spray apparatus (Graco pump). Due to the pan's capacity, two different layering steps were required for each batch. After about 1/3 of the application of mesalazine, the batch was divided into 3 parts and the process continued on each portion as before. At the end, the product was dried in the pan for about 10 hours at 40 ° C, and a core having the following composition was obtained:
Sferette di zucchero 9,8 Sugar balls 9.8
Mesalazina 83,0% Mesalazine 83.0%
Eudragit S 100 7,2% Eudragit S 100 7.2%
I nuclei sono stati ricoperti in bassina tipo Pellegrini con una dispersione in modo da ottenere la seguente composizione finale, dove i composti asteriscati sono quelli facenti parte del nucleo: The cores were covered in Pellegrini type pan with a dispersion in order to obtain the following final composition, where the asterisk compounds are those belonging to the core:
Sferette di zucchero* 8,9 Sugar balls * 8,9
Mesalazina* 75,5% Mesalazine * 75.5%
Eudragit S 100* 6,5% Eudragit S 100 * 6.5%
Eudragit S 100 4,3% Eudragit S 100 4.3%
Eudragit L 100 1 ,1 % Eudragit L 100 1.1%
Talco 3,2% Talc 3.2%
Dietil ftalato 0,5% Diethyl phthalate 0.5%
La dispersione è stata preparata ponendo il dietil ftalato e gli Eudragit in etanolo, quindi vi si è disperso talco ed il tutto è stato omogeneizzato. Il contenuto secco della sospensione di ricopertura è del 10%. The dispersion was prepared by placing the diethyl phthalate and the Eudragit in ethanol, then talc was dispersed and the whole was homogenized. The dry content of the overlay suspension is 10%.
I nuclei sono stati ricoperti con la sospensione per mezzo di un sistema spray in continuo con aria ad una temperatura di 65°C. Il prodotto risultante è stato poi essiccato per circa 3 ore a 40°C. The nuclei were coated with the suspension by means of a continuous spray system with air at a temperature of 65 ° C. The resulting product was then dried for about 3 hours at 40 ° C.
I granuli così ottenuti sono stati introdotti in capsule di gelatina dura, taglia 0, oblunghe per una dose di mesalazina da 400 mg. The granules thus obtained were placed in hard gelatin capsules, size 0, oblong for a 400 mg dose of mesalazine.
ESEMPIO 2 EXAMPLE 2
Formulazione da 500 mg 500 mg formulation
Operando secondo quanto descritto nell'esempio 1 si è preparato un nucleo avente la seguente composizione By operating according to what described in example 1, a core having the following composition was prepared
Sferette di zucchero 8,4 Sugar balls 8.4
Mesalazina 84,2% Mesalazine 84.2%
Eudragit S 100 7,4% Eudragit S 100 7.4%
I nuclei sono stati ricoperti in bassina tipo Pellegrini con una dispersione in modo da ottenere la seguente composizione finale, dove i composti asteriscati sono quelli facenti parte del nucleo: The cores were covered in Pellegrini type pan with a dispersion in order to obtain the following final composition, where the asterisk compounds are those belonging to the core:
Sferette di zucchero* 7,6 Sugar balls * 7.6
Mesalazina* 76,1% Mesalazine * 76.1%
Eudragit S 100* 6,6% Eudragit S 100 * 6.6%
Eudragit S 100 4,6% Eudragit S 100 4.6%
Eudragit L 100 0,8% Eudragit L 100 0.8%
Talco 3,0% Talc 3.0%
Dietil ftalato 1,3% Diethyl phthalate 1.3%
I granuli così ottenuti sono stati introdotti in capsule di gelatina dura, taglia 00, per una dose di mesalazina da 500 mg The granules thus obtained were placed in hard gelatin capsules, size 00, for a 500 mg dose of mesalazine.
ESEMPIO 3 EXAMPLE 3
Test di dissoluzione in vitro In vitro dissolution test
Le formulazioni degli esempi 1 e 2 sono state saggiate tramite in test in vitro con il seguente metodo: The formulations of examples 1 and 2 were tested by in vitro tests with the following method:
dispositivo apparecchio 4 secondo la farmacopea statunitense ed. apparatus device 4 according to the United States Pharmacopoeia ed.
24a (cella a flusso equivalente a “flow through apparatus " secondo la farmacopea europea, suppl. 2000) flusso 16,7 ml/min 24a (flow cell equivalent to "flow through apparatus" according to the European pharmacopoeia, suppl. 2000) flow 16.7 ml / min
Metodo 2 ore a pH 1 ,2 Method 2 hours at pH 1, 2
1 ora a pH 6,5 1 hour at pH 6.5
1 ora a pH 6,8 1 hour at pH 6.8
1 ora a pH 6,9 1 hour at pH 6.9
1 ora a pH 7,0 1 hour at pH 7.0
fino alla 8a ora a pH 7,5 up to the 8th hour at pH 7.5
I risultati sono esposti nelle successive tabelle The results are shown in the following tables
Tabella 1 Table 1
Grado di dissoluzione della formulazione dell'esempio 1 in funzione di tempo e PH Degree of dissolution of the formulation of Example 1 as a function of time and PH
Come risulta dai dati sopra esposti, la stragrande maggioranza della formulazione si scioglie a pH>6,5. As can be seen from the above data, the vast majority of the formulation dissolves at pH> 6.5.
Tabella 2 Table 2
Grado di dissoluzione della formulazione dell’esempio 2 in funzione di tempo e pH Degree of dissolution of the formulation of Example 2 as a function of time and pH
Come risulta dai dati sopra esposti, la stragrande maggioranza della formulazione si scioglie a pH>6,5. As can be seen from the above data, the vast majority of the formulation dissolves at pH> 6.5.
ESEMPIO 4 EXAMPLE 4
Test di biodisponibilità della mesalazina Mesalamine bioavailability test
La formulazione dell’esempio 1 è stata saggiata in uno studio di biodisponibilità condotto su volontari maschi sani usando come riferimento il prodotto Asacol<® >prodotto dalla SmithKline Beecham. Obiettivo dello studio è stato di dimostrare che una formulazione secondo l'invenzione è in grado di rilasciare il principio attivo mesalazina a livello del segmento distale dell’intestino, dando luogo ad profilo di attività e sicurezza per lo meno simili a quelli ottenuti da un prodotto equivalente già sul mercato. Si sono determinati i livelli plasmatici al fine di dimostrare lo scarso assorbimento della mesalazina liberato dalla formulazione secondo l'invenzione, e questi hanno indicato che non avviene rilascio nella regione prossimale dell'intestino. The formulation of example 1 was tested in a bioavailability study conducted on healthy male volunteers using the product Asacol <®> produced by SmithKline Beecham as a reference. The aim of the study was to demonstrate that a formulation according to the invention is able to release the active ingredient mesalazine at the level of the distal segment of the intestine, giving rise to an activity and safety profile at least similar to those obtained from a product. equivalent already on the market. Plasma levels were determined in order to demonstrate the poor absorption of mesalazine released by the formulation according to the invention, and these indicated that no release occurs in the proximal region of the intestine.
L'escrezione urinaria è stata rilevata al fine di confermare questi dati di scarso assorbimento sistemico. Urinary excretion was detected in order to confirm these poor systemic absorption data.
I livelli fecali sono stati misurati per verificare che la liberazione di mesalazina è occorsa a livello del sito d’azione. Faecal levels were measured to verify that the release of mesalamine occurred at the site of action.
Analogamente sono stati rilevati i dati relativi all’acido 5-aminosalicilico N-acetile (NAS), il metabolita principale della mesalazina, Similarly, the data relating to 5-aminosalicylic acid N-acetyl (NAS), the main metabolite of mesalazine, were collected,
La successiva Tabella 3 illustra i risultati ottenuti. The following Table 3 illustrates the results obtained.
Tabella 3 Table 3
La formulazione secondo l'invenzione fornisce parametri plasmatici drammaticamente inferiori rispetto ad una delle forme farmaceutiche in commercio. Ciò significa che, grazie alle caratteristiche dell'invenzione, l’assorbimento sistemico della mesalazina risulta ridotto, e ciò è positivo sia da un punto di vista tossicologico, in quanto è noto che la mesalazina è nefrotossica, che terapeutico, dal momento che il sito d'azione cui è diretta la presente formulazione è il colon, dove la mesalazina deve esplicare un'attività locale. La concentrazione a livello urinario conferma il dato sistemico, mentre quella a livello fecale evidenzia l'equivalenza di azione tra le due formulazioni a livello del colon. The formulation according to the invention provides dramatically lower plasma parameters than one of the pharmaceutical forms on the market. This means that, thanks to the characteristics of the invention, the systemic absorption of mesalazine is reduced, and this is positive both from a toxicological point of view, as it is known that mesalazine is nephrotoxic, and therapeutic, since the site the action to which the present formulation is directed is the colon, where mesalazine must carry out a local activity. The concentration at the urinary level confirms the systemic data, while that at the fecal level highlights the equivalence of action between the two formulations at the level of the colon.
ESEMPIO 5 EXAMPLE 5
Misurazione dello spessore del film tramite porosimetria Film thickness measurement by porosimetry
Lo spessore del film è stato misurato con il seguente metodo. Si è usato un porosimetro a mercurio al fine di valutare il volume di 500 granuli. Assumendo che tutti questi siano di forma prossima alla sfera, è possibile calcolare il volume medio di un granulo. Conducendo tale analisi prima e dopo la ricopertura è possibile calcolare lo spessore sello strato ricoprente. I dati ottenuti sono esposti nella Tabella 4. The film thickness was measured by the following method. A mercury porosimeter was used to evaluate the volume of 500 granules. Assuming that all these are of a shape close to the sphere, it is possible to calculate the average volume of a grain. By conducting this analysis before and after the coating it is possible to calculate the thickness of the covering layer. The data obtained are shown in Table 4.
Tabella 4 Table 4
ESEMPIO 6 EXAMPLE 6
Taglia delle particelle di polvere di mesalazina Cut some mesalamine powder particles
Differenti polveri di mesalazina provenienti da diversi fornitori e da diversi lotti sono state caratterizzate per quanto riguarda la distribuzione della taglia particellare tramite un porosimetro a mercurio (Porosimetro 2000+ Micropores Unit 120 Carlo Erba Instruments, software Mileston 200, versione 3.02) secondo il seguente metodo. Different mesalazine powders from different suppliers and from different batches have been characterized as regards the distribution of the particle size by means of a mercury porosimeter (Porosimeter 2000+ Micropores Unit 120 Carlo Erba Instruments, Mileston 200 software, version 3.02) according to the following method .
1. Preparazione e trattamento del campione 1. Sample preparation and treatment
Un quantitativo di polvere compreso tra 100 e 150 mg esattamente pesato è stato posto nel dilatometro contenente mercurio fino a 1 cm dal fondo del capillare. Il campione è stato degasato sotto vuoto per 30 minuti e portato a volume fino all'altezza di 70 mm con mercurio, quindi riportato a pressione atmosferica. An exactly weighed quantity of powder between 100 and 150 mg was placed in the dilatometer containing mercury up to 1 cm from the bottom of the capillary. The sample was degassed under vacuum for 30 minutes and brought to volume up to a height of 70 mm with mercury, then brought back to atmospheric pressure.
2. Primo “run" di mesoporosità con disgregazione di agglomerati cristallini eventualmente presenti nel campione 2. First "run" of mesoporosity with disintegration of crystalline agglomerates possibly present in the sample
Il dilatometro, pesato con mercurio e campione, è stato inserito nell'unità mesopori. La centralina è stata impostata sui seguenti parametri: The dilatometer, weighed with mercury and sample, was inserted into the mesopore unit. The control unit has been set on the following parameters:
limite pressorio 400 bar pressure limit 400 bar
diminuzione 1 decrease 1
velocità della pompa 1 pump speed 1
L'analisi è stata impostata secondo i seguenti parametri: The analysis was set according to the following parameters:
Parametri strumentali Instrumental parameters
Tipo di porosimetro Po-2000 Type of porosimeter Po-2000
Raggio del capillare 1,5 mm Radius of the capillary 1,5 mm
Volume del dilatometro 15 cm<3>Volume of the dilatometer 15 cm <3>
Connessione macropori Auto Macropores connection Auto
Pressione unitaria macropori kPa Macropores unit pressure kPa
Acquisizione dei parametri Acquisition of parameters
Tempo di fase 5 secondi Phase time 5 seconds
Pressione massima 400 bar Maximum pressure 400 bar
Velocità della pompa 1 Pump speed 1
Condizioni analitiche Analytical conditions
Angolo di contatto 141 ,3 deg Contact angle 141.3 deg
Tensione superficiale Hg 480 Dyn/com Surface tension Hg 480 Dyn / com
Altezza del mercurio 70 mm Height of the mercury 70 mm
Densità Hg 13,65 g/cm<3>Density Hg 13.65 g / cm <3>
Calcolo e resoconto dei parametri Calculation and reporting of parameters
Tipo di resoconto Sommario Type of report Summary
Modello di calcolo Cilindrico Cylindrical calculation model
All’awio dell'analisi, il porosimetro ha compiuto una corsa di incremento di pressione fino a 400 bar, quindi è iniziata la fase di estrusione che ha riportato il sistema ad una pressione atmosferica. L’olio rimasto sopra il menisco del mercurio è stato aspirato, ed il campione è stato posto sotto vuoto per 10 minuti. La differenza di altezza della colonna di mercurio è stata registrata rispetto all'inizio del primo “run” (dovuta agli agglomerati che si sono rotti). Il campione è stato portato a pressione atmosferica annotando l’ulteriore abbassamento della colonna di mercurio dovuto alla penetrazione nei macropori. At the start of the analysis, the porosimeter made a pressure increase stroke up to 400 bar, then the extrusion phase began which brought the system back to an atmospheric pressure. The oil remaining above the mercury meniscus was aspirated, and the sample was placed under vacuum for 10 minutes. The difference in height of the mercury column was recorded compared to the beginning of the first “run” (due to the agglomerates that broke). The sample was brought to atmospheric pressure noting the further lowering of the mercury column due to penetration into the macropores.
3. Secondo “run” di mesoporosità e determinazione della taglia particella re 3. Second mesoporosity run and determination of the particle size re
Compiendo le stesse operazioni di cui al punto 2., dopo l'intrusione e l’estrusione, si è individuato il punto flesso della curva volume/pressione che corrisponde ad un valore di raggio dei pori (punto di cut-off). In base a questo valore è stato determinato il limite inferiore di calcolo della distribuzione granulometrica. L'apparecchio ha quindi calcolato i parametri fisici caratteristici del campione basandosi sui volumi di mercurio e le pressioni alle quali è avvenuta l’intrusione. By carrying out the same operations referred to in point 2., after the intrusion and extrusion, the inflection point of the volume / pressure curve was identified which corresponds to a pore radius value (cut-off point). On the basis of this value, the lower limit for calculating the particle size distribution was determined. The device then calculated the characteristic physical parameters of the sample based on the volumes of mercury and the pressures at which the intrusion took place.
I risultati sono illustrati nella successiva tabella 5 The results are shown in table 5 below
Tabella 5 Table 5
ESEMPIO 7 EXAMPLE 7
Area specifica delle polveri di mesalazina Specific area of mesalamine powders
Differenti polveri di mesalazina provenienti da diversi fornitori e da diversi lotti sono state caratterizzate per l’area specifica con Sorptomatic 1990 (Fisons) dotato di software Milestone 200 Fisons. Circa 8 g di polvere, pesati esattamente in buretta, sono stati degasati a 40°C per almeno 17 ore usando una pompa turbomolecolare, fino ad una pressione residua inferiore a 0,01 Pascal. La buretta è stata posta in azoto liquido. Al raggiungimento della temperatura di equilibrio, nella buretta è stato inserito un quantitativo preciso di azoto gas sono al fine di consentire un assorbimento monostrato sulla superficie del campione. Dopo una prima analisi, se ne è effettuata una secondo usando elio invece di azoto, alle stesse condizioni. La superficie specifica è stata calcolata automaticamente dallo strumento. Different mesalamine powders from different suppliers and from different batches have been characterized for the specific area with Sorptomatic 1990 (Fisons) equipped with Milestone 200 Fisons software. Approximately 8 g of powder, weighed exactly in the burette, were degassed at 40 ° C for at least 17 hours using a turbomolecular pump, up to a residual pressure of less than 0.01 Pascal. The burette was placed in liquid nitrogen. When the equilibrium temperature was reached, a precise quantity of nitrogen gas was inserted into the burette in order to allow a monolayer absorption on the surface of the sample. After a first analysis, a second analysis was carried out using helium instead of nitrogen, under the same conditions. The specific surface was automatically calculated by the tool.
I risultati sono riportati in tabella 6 The results are reported in table 6
Tabella 6 Table 6
Come già detto sopra, la distribuzione granulometrica delle polveri di mesalazina è critica per la presente invenzione. Una polvere come il lotto A (con grossi cristalli ed una scarsa area specifica) se usata nel processo descritto dall’esempio 1 produce un nucleo con superficie scabra, inadatta alla ricopertura. Una polvere di mesalazina come il lotto F (con cristalli minuti ed un’alta area specifica) produce un nucleo e poi dei granuli ricoperti con bassa densità di massa. As already stated above, the particle size distribution of the mesalamine powders is critical for the present invention. A powder such as lot A (with large crystals and a poor specific area) if used in the process described by example 1 produces a core with a rough surface, unsuitable for coating. A mesalazine powder such as batch F (with minute crystals and a high specific area) produces a core and then granules coated with low mass density.
ESEMPIO 8 EXAMPLE 8
Solubilità della ricopertura a DH inferiore a 7 Solubility of the overcoat at DH lower than 7
Col metodo “casting'’ si è valutata la solubilità a differenti pH degli strati di ricopertura a differente composizione. Si sono preparate parecchie soluzioni di ricopertura basata con Eudragit S 100, Eudragit L 100 con plasticizzante al 10% (dietilftalato) e sono state versate in piastre di Petri. Il solvente è stato evaporato a temperatura ambiente per consentire la formazione della pellicola. Lo spessore delle pellicole è risultato essere nell’intervallo tra 30 e 50 μm. le pellicole sono state staccate dalle piastre e la loro solubilità è stata saggiata a pH 6,5, 6,8 e 7,4, a 37°C in un apparecchio di dissoluzione tipo 2, farmacopea statunitense ed. 24<a>. Le pellicole sono state attaccate alla paletta con un nastro adesivo, e il test è stato effettuato a 30 rpm in 900 mi di tampone secondo la farmacopea statunitense. L’osservazione delle pellicole è stata condotta dopo 4 e 21 ore. Già a pH 6,7 si è cominciato a notare un rammollimento dello strato protettivo. I risultati sono esposti nella tabella 7. With the "casting" method, the solubility at different pHs of the covering layers with different compositions was evaluated. Several coating solutions based with Eudragit S 100, Eudragit L 100 with 10% plasticizer (diethyl phthalate) were prepared and poured into Petri dishes. The solvent was evaporated at room temperature to allow for the formation of the film. The thickness of the films was found to be in the range between 30 and 50 μm. the films were peeled off the plates and their solubility tested at pH 6.5, 6.8 and 7.4, at 37 ° C in a type 2 dissolution apparatus, United States Pharmacopoeia ed. 24 <a>. The films were attached to the palette with an adhesive tape, and the test was performed at 30 rpm in 900 ml of US Pharmacopoeia buffer. The observation of the films was conducted after 4 and 21 hours. Already at pH 6.7 a softening of the protective layer has begun to be noticed. The results are shown in table 7.
Tabella 7 Table 7
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