ITMC20080129A1 - SYNTHESIS OF RETICULATED HYALURONIC ACID WITH INHIBITOR OF IALURONIDASI MICROINCAPSULATO. - Google Patents

SYNTHESIS OF RETICULATED HYALURONIC ACID WITH INHIBITOR OF IALURONIDASI MICROINCAPSULATO.

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ITMC20080129A1
ITMC20080129A1 IT000129A ITMC20080129A ITMC20080129A1 IT MC20080129 A1 ITMC20080129 A1 IT MC20080129A1 IT 000129 A IT000129 A IT 000129A IT MC20080129 A ITMC20080129 A IT MC20080129A IT MC20080129 A1 ITMC20080129 A1 IT MC20080129A1
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hyaluronic acid
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Marco Zazzetta
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Description

Titolo: “Sintesi di acido ialuronico reticolato con inibitore della ialuronidasi microincapsulato”. Title: “Synthesis of cross-linked hyaluronic acid with microencapsulated hyaluronidase inhibitor”.

Il presente trovato è attinente al settore della industria cosmetica e concerne una sintesi per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del viso e del corpo con cui riempire zigomi, labbra, rughe e depressioni del volto, nonché per conferire loro un gradevole aspetto estetico. The present invention relates to the cosmetic industry sector and concerns a synthesis for the medical-aesthetic treatment of wrinkles and volumes of the face and body with which to fill cheekbones, lips, wrinkles and depressions of the face, as well as to give them a pleasant appearance aesthetic.

Attualmente, nel campo della medicina estetica, è conosciuta una pluralità di sintesi di prodotti rivolti alla correzione delle rughe ed a conferire volumi del viso, senza però alcuna inibizione della ialuronidasi a lento rilascio. Currently, in the field of aesthetic medicine, a plurality of syntheses of products aimed at correcting wrinkles and giving volumes to the face are known, without however any inhibition of slow-release hyaluronidase.

Le sintesi dei prodotti iniettivi per il trattamento del volto sono rivolte a svolgere una azione di riempimento, cioè a correggere gli inestetismi del volto in modo da conferire un aspetto più giovane. The syntheses of the injecting products for the treatment of the face are aimed at carrying out a filling action, that is to correct the imperfections of the face in order to give a younger appearance.

I prodotti noti realizzati con le attuali sintesi possono essere monofasici o bifasici, riassorbibili o permanenti, ma difettano tutti di una azione inibitrice della ialuronidasi a lento rilascio. The known products made with the present syntheses can be monophasic or biphasic, resorbable or permanent, but they all lack a slow-release hyaluronidase inhibitory action.

Per ovviare a detto inconveniente si utilizzano come coadiuvanti creme inibitrici della ialuronidasi con applicazione topica ma non direttamente nella sintesi del prodotto con un agente inibente. To obviate this drawback, hyaluronidase inhibitory creams are used as adjuvants with topical application but not directly in the synthesis of the product with an inhibiting agent.

Nello stato della tecnica citato nel prosieguo del presente brevetto, da non intendersi come riconoscimento alla comune conoscenza, la reticolazione di polisaccaridi con alto e basso peso molecolare per la formulazione di un idrogel monofasico è citata nel brevetto US 2006/0194758 ma, a differenza della presente invenzione, dove all’acido ialuronico vengono aggiunti contemporaneamente idrossido di sodio e BDDE, nel succitato brevetto si aggiunge prima idrossido di sodio e solo successivamente, avvenuta l’idratazione, viene aggiunto il BDDE. L’aggiunta contemporanea delle due sostanze, come rivendicata nella presente invenzione, è un elemento innovativo rispetto alla anteriorità citata perchè ha consentito di ottenere un gel monofasico con una migliore distribuzione della reticolazione senza o con scarsa formazione di particelle. Nel succitato brevetto inoltre non si fanno cenni all’inibizione della ialuronidasi. In the state of the art cited later in this patent, not to be understood as recognition of common knowledge, the cross-linking of polysaccharides with high and low molecular weight for the formulation of a monophasic hydrogel is cited in US 2006/0194758 but, unlike the present invention, where sodium hydroxide and BDDE are added to the hyaluronic acid at the same time, in the aforementioned patent sodium hydroxide is first added and only subsequently, after hydration, is BDDE added. The simultaneous addition of the two substances, as claimed in the present invention, is an innovative element with respect to the aforementioned prior art because it has made it possible to obtain a monophasic gel with a better distribution of cross-linking without or with little formation of particles. Furthermore, no mention is made of the inhibition of hyaluronidase in the aforementioned patent.

Nel brevetto US 6921819 si parla di un nuovo metodo per la reticolazione di acido ialuronico in cui si hanno contemporaneamente l’idratazione e la reticolazione aggiungendo all’acido ialuronico una soluzione di idrossido di sodio e BDDE come nella presente invenzione. Tuttavia viene utilizzato un solo peso molecolare di acido ialuronico e non si fa nessun cenno ad inibitori della ialuronidasi. US patent 6921819 speaks of a new method for crosslinking hyaluronic acid in which hydration and crosslinking occur simultaneously by adding a sodium hydroxide and BDDE solution to the hyaluronic acid as in the present invention. However, only one molecular weight of hyaluronic acid is used and no mention is made of hyaluronidase inhibitors.

Nel brevetto US 4582865 si parla di reticolazione di polisaccaridi utilizzando divinyl sulfone senza nessun accenno alla inibizione della ialuronidasi. In US patent 4582865 we speak of crosslinking of polysaccharides using divinyl sulphone without any mention of the inhibition of hyaluronidase.

Nel brevetto US 7385052 si parla di reticolazione multipla di acido ialuronico utilizzando BDDE ed altri agenti reticolanti senza cenno all’inibitore della ialuronidasi. US patent 7385052 refers to multiple crosslinking of hyaluronic acid using BDDE and other crosslinking agents without mentioning the hyaluronidase inhibitor.

Nel brevetto US 5827937 si parla di reticolazione di polisaccaridi come acido ialuronico, chitosano, destrano, in due steps successivi utilizzando BDDE senza alcun cenno ai pesi molecolari e all’inibizione della ialuronidasi. In US patent 5827937 we speak of crosslinking of polysaccharides such as hyaluronic acid, chitosan, dextran, in two successive steps using BDDE without any mention of molecular weights and inhibition of hyaluronidase.

Scopo della presente invenzione è la realizzazione di un prodotto che risulti dedicato al riempimento delle rughe ed al ripristino dei volumi del viso e del corpo avente caratteristiche ottimali di viscosità ottenute mediante miscelazione di acidi ialuronici ad alto e basso peso molecolare e con diverso grado di reticolazione. The purpose of the present invention is to produce a product that is dedicated to filling wrinkles and restoring the volumes of the face and body, having optimal viscosity characteristics obtained by mixing hyaluronic acids with high and low molecular weight and with a different degree of cross-linking. .

Altro scopo della presente invenzione è la realizzazione di un prodotto che sinergizzi l’azione riempitiva dell’acido ialuronico reticolato con un inibitore della ialuronidasi, allo scopo di aumentare la permanenza del prodotto nel sito di iniezione. Another purpose of the present invention is the creation of a product that synergizes the filling action of cross-linked hyaluronic acid with a hyaluronidase inhibitor, in order to increase the permanence of the product at the injection site.

Altro scopo della presente invenzione è la realizzazione di un prodotto in cui l’inibitore della ialuronidasi sia microincapsulato in maniera tale da rallentarne la degradazione. Another purpose of the present invention is the realization of a product in which the hyaluronidase inhibitor is microencapsulated in such a way as to slow down its degradation.

Questi ed altri scopi sono raggiunti con la sintesi oggetto della presente invenzione che si concretizza in una soluzione comprendente acqua, come mezzo solubilizzante e diluente, acido ialuronico reticolato, che svolge prevalentemente una funzione riempitiva, acido ascorbico 6-esadecanoato come inibitore della ialuronidasi, alfa-lecitina con funzione di emulsionantemicroincapsulante, lidocaina con funzione anestetizzante. These and other purposes are achieved with the synthesis object of the present invention which takes the form of a solution comprising water, as a solubilizing and diluting medium, cross-linked hyaluronic acid, which mainly performs a filling function, 6-hexadecanoate ascorbic acid as an inhibitor of hyaluronidase, alpha -lecithin with microencapsulating emulsifier function, lidocaine with anesthetizing function.

Tale sintesi ha permesso di ottenere: This synthesis made it possible to obtain:

a) una migliore e costante estrudibilità grazie alla viscosità ottimale e senza la formazione di particelle sospese; a) a better and constant extrudability thanks to the optimal viscosity and without the formation of suspended particles;

b) una migliore sua distribuzione nei tessuti senza la formazione di cordoncini evidenti; b) a better distribution in the tissues without the formation of evident cords;

c) una sua maggiore durata per la presenza dell’inibitore microincapsulato. La sintesi oggetto della presente invenzione è quindi una “soluzione base” per il riempimento e la correzione degli inestetismi cutanei. Essa potrà essere combinata con altre sostanze rivolte alla correzione di rughe e volumi del volto e del corpo, con concentrazioni a scelta del fabbricante del dispositivo medico in cui viene inserita. c) its longer duration due to the presence of the microencapsulated inhibitor. The synthesis object of the present invention is therefore a "basic solution" for filling and correcting skin imperfections. It can be combined with other substances aimed at correcting wrinkles and volumes of the face and body, with concentrations chosen by the manufacturer of the medical device in which it is inserted.

La sua formulazione prevede la preparazione di quantità pesate dei componenti, in modo da ottenere la massa complessiva desiderata, con detti componenti aggiunti uno dopo l’altro, partendo dalla miscelazione di Acido Ialuronico con una soluzione costituita da BDDE, NaOH e acqua come solubilizzante in un miscelatore ad una temperatura compresa fra 20° e 25° C, miscelando il tutto per circa 60 minuti con velocità intorno a 50 g/min. Successivamente si scalda la massa a 45°- 55° per circa 4 ore con omogeneizzazione ogni 30 minuti. Quindi si aggiunge tampone fosfato e si procede alla purificazione mediante diafiltrazione. Infine si aggiunge l’inibitore microincapsulato e la lidocaina con omogeneizzazione terminale.<Sulla quantità d’acqua di solubilizzazione, si aggiungono:>Its formulation involves the preparation of weighed quantities of the components, in order to obtain the desired overall mass, with said components added one after the other, starting from the mixing of Hyaluronic Acid with a solution consisting of BDDE, NaOH and water as a solubilizer in a mixer at a temperature between 20 ° and 25 ° C, mixing everything for about 60 minutes with a speed of around 50 g / min. Subsequently the mass is heated to 45 ° - 55 ° for about 4 hours with homogenization every 30 minutes. Then phosphate buffer is added and purification is carried out by diafiltration. Finally, the microencapsulated inhibitor and lidocaine with terminal homogenization are added. <On the quantity of solubilization water, add:>

• Acido ialuronico che è il principale componente della sintesi avente la funzione di legarsi chimicamente con l’agente reticolante in modo da formare un polimero con caratteristiche ottimali per il riempimento cutaneo, perchè estremamente plastico, biocompatibile e altamente idratante. La sua funzione può essere sostituita in tutto e/o in parte da altri polisaccaridi, collagene, acrilati, acrilammidi, acido polilattico, fosfato di calcio e composti correlati equivalenti. La sua concentrazione nella sintesi<finita è compresa tra l'1 e il 4% e preferibilmente tra il 2 ed il 2,5%;>• Hyaluronic acid which is the main component of the synthesis having the function of chemically binding with the cross-linking agent in order to form a polymer with optimal characteristics for skin filling, because it is extremely plastic, biocompatible and highly moisturizing. Its function can be replaced in whole and / or in part by other polysaccharides, collagen, acrylates, acrylamides, polylactic acid, calcium phosphate and equivalent related compounds. Its concentration in the <finished synthesis is between 1 and 4% and preferably between 2 and 2.5%;>

• 1,4-Butanediol-diglicidil etere (BDDE) che ha la funzione di cross linking delle molecole di acido ialuronico rallentandone la degradazione e può essere sostituito da altri bisepossidi, diimmidi, divinilsulfone, idrazidi, glutaraldeide e composti correlati; • 1,4-Butanediol-diglycidyl ether (BDDE) which has the function of cross linking of hyaluronic acid molecules slowing down their degradation and can be replaced by other bisepoxides, diimides, divinylsulfone, hydrazides, glutaraldehyde and related compounds;

• NaOH che ha la funzione alcalinizzante per attivare i gruppi idrossilici e favorire la reazione di cross linking, con una soluzione 0,25 molare e<miscelata con l’1% di BDDE;>• NaOH which has the alkalizing function to activate the hydroxyl groups and promote the cross linking reaction, with a 0.25 molar solution <mixed with 1% BDDE;>

• Acido ascorbico 6-esadecanoato che ha la funzione di inibitore delle ialuronidasi rallentando la degradazione dell’acido ialuronico e prolungando di conseguenza la durata dell’impianto. La sua funzione può essere sostituita da acidi grassi saturi e insaturi con numero di atomi di carbonio compreso fra 10 e 30 ad esso equivalenti, polistirene sulfonato, acido ialuronico sulfonato, eparina, sodio-aurotiomalato, telmesteina, gossypol, acido sulfonico, acido glicerrizico e composti correlati. La sua concentrazione, nella soluzione finita, è compresa fra 0,01 e 1% e<preferibilmente fra 0,1 e 0,5%;>• 6-hexadecanoate ascorbic acid which acts as a hyaluronidase inhibitor by slowing down the degradation of hyaluronic acid and consequently prolonging the life of the implant. Its function can be replaced by saturated and unsaturated fatty acids with a number of carbon atoms between 10 and 30 equivalent to it, polystyrene sulfonate, hyaluronic acid sulfonate, heparin, sodium-aurothiomalate, telmesteine, gossypol, sulphonic acid, glycerrizic acid and related compounds. Its concentration, in the finished solution, is between 0.01 and 1% and <preferably between 0.1 and 0.5%;>

• Alfa-lecitina avente un’azione protettiva dell’inibitore della ialuronidasi formando delle microcapsule all’interno delle quali si posiziona l’inibitore grazie ad un processo di microemulsione. In tale azione può essere sostituito da altri fosfolipidi, liposomi, polisaccaridi, acidi grassi o altri composti ad essi correlati. La sua concentrazione nella soluzione finita è<compresa fra 0,01 e 1% e preferibilmente fra 0,1 e 0,5%;>• Alpha-lecithin having a protective action of the hyaluronidase inhibitor by forming microcapsules inside which the inhibitor is positioned thanks to a microemulsion process. In this action it can be replaced by other phospholipids, liposomes, polysaccharides, fatty acids or other compounds related to them. Its concentration in the finished solution is <between 0.01 and 1% and preferably between 0.1 and 0.5%;>

• Lidocaina avente una azione anestetizzante. Nella sua azione può essere sostituita da procaina, clorprocaina, tetracaina mepivacaina, prilocaina, bupivacaina, etidocaina, ropivacaina. La sua concentrazione nella soluzione finita è compresa fra 0,1 e 0,5% e preferibilmente fra 0,3 e<0,4%;>• Lidocaine having an anesthetizing action. In its action it can be replaced by procaine, chlorprocaine, tetracaine, mepivacaine, prilocaine, bupivacaine, etidocaine, ropivacaine. Its concentration in the finished solution is between 0.1 and 0.5% and preferably between 0.3 and <0.4%;>

• Tampone fosfato pH 7,4 avente un’azione tampone del pH. • Phosphate buffer pH 7.4 having a pH buffering action.

Un ulteriore carattere innovativo del presente trovato è che esso presenta una viscosità ottimale e quindi una migliore estrudibilità del prodotto per la miscelazione di acido ialuronico ad alto peso molecolare in proporzioni variabili da 10/90 P/P a 90/10 P/P con acido ialuronico a basso peso molecolare in una soluzione alcalina contenente l’agente reticolante ad una temperatura compresa tra 25 e 30 gradi per circa un’ora. In questo modo si ottiene una viscosità ottimale e quindi una migliore estrudibilità del prodotto dovuta ad una migliore distribuzione dell’agente crosslincante nella massa in questa prima fase di idratazione e attivazione. Nella fase immediatamente successiva la massa viene riscaldata ad una temperatura compresa tra 45-55° per almeno 4 ore agitando la massa ogni 30 minuti per 5 minuti. Durante questa seconda fase si ottiene la reticolazione della massa. Successivamente si aggiunge del tampone fosfato per aggiustare il pH e idratare la massa. Si procede quindi alla purificazione del prodotto mediante diafiltrazione. Infine vengono aggiunti l’inibitore della ialuronidasi microincapsulato attraverso un processo di microemulsione e la lidocaina miscelando il tutto per circa 30 minuti. A further innovative character of the present invention is that it has an optimal viscosity and therefore a better extrudability of the product for mixing high molecular weight hyaluronic acid in proportions ranging from 10/90 P / P to 90/10 P / P with acid low molecular weight hyaluronic in an alkaline solution containing the crosslinking agent at a temperature between 25 and 30 degrees for about an hour. In this way, an optimal viscosity is obtained and therefore a better extrudability of the product due to a better distribution of the crosslinking agent in the mass in this first phase of hydration and activation. In the immediately following phase the mass is heated to a temperature between 45-55 ° for at least 4 hours, stirring the mass every 30 minutes for 5 minutes. During this second phase the cross-linking of the mass is obtained. Then phosphate buffer is added to adjust the pH and hydrate the mass. The product is then purified by diafiltration. Finally, the microencapsulated hyaluronidase inhibitor through a microemulsion process and lidocaine are added, mixing everything for about 30 minutes.

Il prodotto descritto sarà utilizzato allo stato “puro” con quantità percentuali di agente reticolante dipendenti dall’azione che si intende conseguire, ossia maggiormente reticolato per il riempimento dei volumi, meno reticolato per la correzione delle rughe superficiali. Può essere miscelato con altri componenti che ne possono aumentare la permanenza e/o l’efficacia. The product described will be used in the "pure" state with percentage quantities of cross-linking agent depending on the action to be achieved, ie more cross-linked for filling volumes, less cross-linked for the correction of surface wrinkles. It can be mixed with other components that can increase its permanence and / or effectiveness.

<Gli obiettivi d’impiego sono rivolti principalmente a:><The employment objectives are mainly aimed at:>

• “volto” per il ripristino o l’aumento di volumi di zigomi, labbra, depressioni del viso, al fine di ottenere il giusto equilibrio volumetrico;• “rughe e pliche o cicatrici” al fine di ottenere il riempimento di queste equindi un aspetto più giovanile e gradevole. • "face" to restore or increase the volume of cheekbones, lips, facial depressions, in order to obtain the right volumetric balance; • "wrinkles and folds or scars" in order to obtain the filling of these and therefore an appearance more youthful and pleasant.

• “corpo” al fine di riempire depressioni di varia origine come cicatrici o smagliature. • “body” in order to fill depressions of various origins such as scars or stretch marks.

Claims (15)

RIVENDICAZIONI 1. Sintesi di acido ialuronico reticolato con inibitore della ialuronidasi microincapsulato per il settore della industria cosmetica e concernente un trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del viso e del corpo con cui riempire zigomi, labbra, rughe e depressioni del volto, nonché per conferire loro un gradevole aspetto estetico, caratterizzata dal comprendere acqua come mezzo solubilizzante, acido ialuronico come mezzo atto a svolgere prevalentemente una funzione riempitiva ed idratante del derma, BDDE con funzione reticolante dell’acido ialuronico, acido ascorbico 6-esadecanoato come inibitore della ialuronidasi, alfalecitina come agente emulsionante-microincapsulante dell’acido ascorbico 6 esadecanoato, lidocaina come anestetizzante. CLAIMS 1. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid with microencapsulated hyaluronidase inhibitor for the cosmetic industry and concerning a medical-aesthetic treatment of wrinkles and volumes of the face and body with which to fill cheekbones, lips, wrinkles and depressions of the face, as well as for give them a pleasant aesthetic appearance, characterized by including water as a solubilizing medium, hyaluronic acid as a means to perform mainly a filling and moisturizing function of the dermis, BDDE with cross-linking function of hyaluronic acid, ascorbic acid 6-hexadecanoate as an inhibitor of hyaluronidase, alfalecithin as an emulsifying-microencapsulating agent of ascorbic acid 6 hexadecanoate, lidocaine as anesthetizer. 2. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che contiene acqua in quantità sufficiente a svolgere l’azione solubilizzante e di regolazione dell’azione svolta dai componenti attivi della soluzione. 2. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claim 1 characterized by the fact that it contains water in sufficient quantity to perform the solubilizing and regulating action of the active components of the solution. 3. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2 caratterizzata dal fatto che l’acido ialuronico è presente con concentrazione compresa tra 1 e 4%, preferibilmente tra 2 e 2,5%. 3. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2 characterized in that hyaluronic acid is present with a concentration between 1 and 4%, preferably between 2 and 2.5%. 4. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3 caratterizzata dal fatto di comprendere, in sostituzione in tutto o in parte dell’acido ialuronico, polisaccaridi, collagene, acrilati, acrilammidi, acido polilattico, fosfato di calcio e composti correlati. 4. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3 characterized in that it comprises, in place of hyaluronic acid in whole or in part, polysaccharides, collagen, acrylates, acrylamides, polylactic acid, calcium phosphate and related compounds . 5. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4 caratterizzata dal fatto che l’acido ascorbico 6 esadecanoato è presente con concentrazione compresa tra 0,01 e 1%, preferibilmente fra 0,1 e 0,5%. 5. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid according to claims 1, 2, 3, 4 characterized in that the 6 hexadecanoate ascorbic acid is present with a concentration between 0.01 and 1%, preferably between 0.1 and 0.5% . 6. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5 caratterizzata dal fatto di comprendere, in sostituzione in tutto o in parte dell’acido ascorbico 6-esadecanoato, acidi grassi saturi e insaturi con numero di atomi di carbonio compreso fra 10 e 30 ad esso equivalenti, polistirene sulfonato, acido ialuronico sulfonato, eparina, sodioaurotiomalato, telmesteina, gossypol, acido sulfonico, acido glicerrizico e composti correlati. 6. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5 characterized in that it comprises, in place of all or part of ascorbic acid 6-hexadecanoate, saturated and unsaturated fatty acids with a number of atoms of carbon between 10 and 30 equivalent to it, polystyrene sulfonate, hyaluronic acid sulfonate, heparin, sodiumaurothiomalate, telmesteine, gossypol, sulphonic acid, glycerrizic acid and related compounds. 7. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6 caratterizzata dal fatto che l’alfa-lecitina è presente con concentrazione compresa fra 0,01 e 1%, preferibilmente fra 0,1 e 0,5%. 7. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6 characterized in that the alpha-lecithin is present with a concentration between 0.01 and 1%, preferably between 0.1 and 0 , 5%. 8. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 caratterizzata dal fatto di comprendere, in sostituzione dell’alfalecitina, fosfolipidi, liposomi, polisaccaridi, acidi grassi o altri composti ad essi correlati. 8. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 characterized by the fact that it comprises, in place of alfalecithin, phospholipids, liposomes, polysaccharides, fatty acids or other compounds related thereto. 9. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 caratterizzata dal fatto che la lidocaina è presente con concentrazione compresa fra 0,01 e 1%, preferibilmente tra 0,1 e 0,5%. 9. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 characterized in that lidocaine is present with a concentration between 0.01 and 1%, preferably between 0.1 and 0.5%. 10. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 caratterizzata dal fatto che la lidocaina può essere sostituita dalla procaina, clorprocaina, tetracaina mepivacaina, prilocaina, bupivacaina, etidocaina, ropivacaina. 10. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 characterized in that lidocaine can be replaced by procaine, chlorprocaine, tetracaine, mepivacaine, prilocaine, bupivacaine, etidocaine, ropivacaine. 11. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 caratterizzata dal fatto che il processo di reticolazione è eseguito con la reazione tra una soluzione acquosa di NaOH 0,25 M e l’1% di BDDE. 11. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 characterized in that the cross-linking process is carried out with the reaction between an aqueous solution of NaOH 0, 25 M and 1% of BDDE. 12. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 caratterizzata dal fatto di utilizzare, in sostituzione del BDDE, bisepossidi, diimmidi, divinilsulfone, idrazidi, glutaraldeide e composti correlati. 12. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 characterized by using bisepoxides, diimides, divinylsulfone, hydrazides, instead of BDDE, glutaraldehyde and related compounds. 13. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, caratterizzata da una viscosità ottimale e da una migliore estrudibilità del prodotto ottenute grazie alla miscelazione di acido ialuronico ad alto peso molecolare in proporzioni variabili da 10/90 P/P a 90/10 P/P con acido ialuronico a basso peso molecolare in una soluzione alcalina contenente l’agente reticolante ad una temperatura compresa tra 25 e 30 gradi per circa un’ora. 13. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, characterized by an optimal viscosity and a better extrudability of the product obtained thanks to the mixing of high molecular weight hyaluronic acid in proportions ranging from 10/90 P / P to 90/10 P / P with low molecular weight hyaluronic acid in an alkaline solution containing the cross-linking agent at a temperature between 25 and 30 degrees for about an hour. 14. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, caratterizzata dal fatto che la sua viscosità ottimale e la sua migliore estrudibilità sono ottenute grazie ad una migliore distribuzione dell’agente crosslincante nella massa, e che successivamente riscaldata ad una temperatura compresa tra 45-55° per almeno 4 ore ed agitata ogni 30 minuti per 5 minuti si ottiene la sua reticolazione cui successivamente si aggiunge del tampone fosfato per aggiustare il pH e idratare la massa. Si procede quindi alla purificazione del prodotto mediante diafiltrazione. 14. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, characterized in that its optimal viscosity and its best extrudability are obtained thanks to a better distribution of the crosslinking agent in the mass, and which subsequently heated to a temperature between 45-55 ° for at least 4 hours and stirred every 30 minutes for 5 minutes, its crosslinking is obtained to which phosphate buffer is subsequently added to adjust the pH and hydrate the mass. The product is then purified by diafiltration. 15. Sintesi di acido ialuronico reticolato come da rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, cui va aggiunto l’inibitore della ialuronidasi microincapsulato attraverso un processo di microemulsione e la lidocaina miscelando il tutto per circa 30 minuti.15. Synthesis of cross-linked hyaluronic acid as per claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, to which the microencapsulated hyaluronidase inhibitor must be added through a process of microemulsion and lidocaine mixing everything for about 30 minutes.
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