ITFI20120092A1 - Liposomi contenenti prostaglandina e1 (pge1) ed un estrogeno vegetale, formulazioni per uso topico che li contengono e loro uso. - Google Patents
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Description
Liposomi contenenti prostaglandina E1 (PGE1) ed un estrogeno vegetale, formulazioni per uso topico che li contengono e loro uso
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo delle formulazioni farmaceutiche e cosmetiche per uso topico contenenti liposomi, in particolare per il trattamento di alopecia ed in generale per la ricrescita dei capelli.
Stato dell'arte
La caduta dei capelli à ̈ un fenomeno estremamente diffuso che interessa sia gli uomini che donne causato da vari fattori come lo stress, l'alimentazione, i cambiamenti stagionali, fattori ereditari ecc..
Il fenomeno ha speso ricadute sul paziente tali da farlo ritenere una vera e propria patologia e comunque à ̈ indubbio il suo impatto dal punto di vista estetico. Moltissimi sono i modi descritti per la cura e la prevenzione della calvizie dai shampoo specifici contro la caduta, eventualmente abbinati a lozione o altri prodotti da applicare a intervalli più o meno regolari a prodotti farmacologici specifici (come il Minoxidil o la Finasteride).
Tuttavia a dispetto dei molteplici rimedi disponibili in commercio il problema à ̈ ben lungi dal potersi dire risolto in modo soddisfacente.
Nella domanda di brevetto internazionale WO 2011/095938, a nome dello stesso Richiedente, sono descritti liposomi unilamellari, incapsulanti PGE1 e/o PGE1-αciclodestrina in combinazione con L-propionil-carnitina, la cui superficie esterna à ̈ rivestita da polimeri idrofili utili per il trattamento, in seguito a somministrazione sistemica, delle patologie vascolari nei soggetti diabetici e per il trattamento locale (somministrazione topica) delle ulcere cutanee e delle retinopatie diabetiche.
Sommario della invenzione
Sono descritti liposomi incapsulanti PGE1 in combinazione con un estrogeno vegetale ed eventualmente un composto capace di aumentare il potere cationico del liposoma
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente mette a diposizione nuovi prodotti farmacologici e/o cosmetici per il trattamento della calvizie e della caduta dei capelli comprendenti liposomi, incapsulanti Prostaglandina E1 (PGE1) in combinazione con un estrogeno vegetale ed eventualmente un composto capace di aumentare il potere cationico del liposoma.
I liposomi secondo l’invenzione sono costituiti da una vescicola fosfolipidica contenente un nucleo di soluzione acquosa.
I fosfolipidi che costituiscono la parete della vescicola sono fosfolipidi naturali o sintetici, vista la loro alta biocompatibilità e l’assenza di tossicità .
Fosfolipidi utilizzabili secondo l’invenzione sono ad esempio: fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidiletanolammina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerolo, fosfatidilinositolo, dimiristoilfosfatidilcolina (DPMC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), palmitoil-stearoilfosfatidilcolina, sfingomielina, ed altri simili.
Per estrogeni vegetali si intendono ad esempio: l’equolo ed in generale gli isoflavoni quali ad esempio: genisteina, daidzeina, gliciteina.
La funzione del composto capace di aumentare il potere cationico del liposoma à ̈ di aumentarne l’adesività ed inoltre facilitare il metabolismo cellulare dell’endotelio dei micro capillari; composti utili a questo scopo sono ad esempio gli aminoacidi essenziali o la carnitina che à ̈ inoltre un carrier degli acidi grassi e consente ai mitocondri di utilizzarli per la produzione di ATP.
I liposomi possono inoltre comprendere additivi che fungono da stabilizzanti o da modificatori della carica di superficie, quali ad esempio colesterolo, colesterolo solfato e simili.
I liposomi secondo l’invenzione si possono preparare semplicemente mescolando le soluzioni in solvente organico ed acqua dei vari componenti, sonicando per il tempo necessario la miscela così ottenuta.
Il solvente organico come sopra indicato à ̈ preferibilmente etanolo.
Alternativamente si possono sonicare le miscele costituite dalle soluzioni dei vari componenti nel solo solvente organico (ad esempio etanolo) evaporando poi il solvente organico e riprendendo con una soluzione acquosa.
Inoltre, per aumentare l’aderenza dei liposomi alle cellule del derma evitandone l'asportazione traumatica, la superficie esterna dei liposomi può essere rivestita di polimeri idrofili quali ad esempio polilisina, poliornitina, fibronectina e loro miscele.; preferita à ̈ la polilisina che ha inoltre poteri battericidi, prevenendo quindi possibili infezioni.
Detto rivestimento à ̈ ottenuto trattando i liposomi come sopra descritti con una soluzione acquosa del polimero idrofilo come sopra definito, ad esempio “facendo cadere†goccia a goccia i liposomi stessi nella soluzione di polimero sotto costante agitazione.
Le formulazioni per uso topico secondo l’invenzione comprenderanno quindi i liposomi come sopra descritti e saranno normalmente in forma adatta per l’applicazione topica come ad esempio: soluzioni acquose, pomate, creme, gel, lozioni o film polimerici per applicazioni topica in cui i liposomi vengono dispersi utilizzando gli eccipienti normalmente utilizzati in farmacopea o in cosmetica per la preparazione di dette formulazioni.
In particolare i film polimerici come suddetto sono noti e sono preparati utilizzando polimeri organici quali ad esempio: ialuronato di sodio, idrossipropilcellulsa (HPMC), polietilenglicole 400 (PEG 400) e acqua, in appropriati rapporti e vengono caratterizzati in termini di proprietà viscoelastiche, spessore e bioadesione in vitro utilizzando rispettivamente un reometro, un micrometro e un tensiometro.
I film sono poi utilizzati per la preparazione di medicazioni da applicare topicamente e consistenti ad esempio in strisce di varia misura per l’applicazione sulla pelle.
L’efficienza di incapsulazione (E%) di PGE1, carnitina ed estrogeno vegetale nei liposomi à ̈ stata determinata mediante HPLC (ovviamente dopo aver provveduto alla rottura dei liposomi con un opportuno lisante di membrana, ad esempio con Triton X-100.)
I liposomi sono caratterizzati in termini di dimensioni, indice di polidispersione (PI) e potenziale zeta, mentre le loro caratteristiche morfologico strutturali sono state studiate attraverso microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e microscopia ottica a luce polarizzata.
L’invenzione sarà ora meglio illustrata alla luce dei seguenti esempi.
Esempio 1
Si preparano tre soluzioni come segue:
1 ml di equolo viene diluito in 1 ml di etanolo e la soluzione à ̈ portata a 10 ml con acqua;
1 mg di PGE1 in 1 ml di etanolo portando a 10 ml con acqua;
2 gr di carnitina in 10 ml di acqua.
Le tre soluzioni suddette vengono poste in un sonicatore unitamente a 10 gr di fosfatidilcolina (Lipid S75 Hmangrade) e si sonica per un tempo sufficiente ad ottenere liposomi di diametro inferiore ai 100 nm.
La soluzione di liposomi così ottenuta viene versata in una soluzione acquosa di polilisina 40 – 100 MW (0,01 mg/10 ml) ed agitata costantemente per 30 minuti. La soluzione così ottenuta può essere utilizzata direttamente sul cuoio capelluto almeno una volta al giorno.
I risultati dell’arresto della caduta dei capelli si osservano già dopo soli 7 giorni ed i primi risultati di ricrescita di nuovi capelli tra 45 e 90 giorni.
Esempio 2
Si preparano tre soluzioni come segue:
1 ml di equolo viene diluito in 1 ml di etanolo;
1 mg di PGE1 in 1 ml di etanolo;
2 gr di carnitina in 2 ml di etanolo;
Le tre soluzioni suddette vengono poste in un sonicatore unitamente a 10gr di fosfatidilcolina (Lipid S75 Hmangrade) e si sonica per un tempo sufficiente ad ottenere liposomi di diametro inferiore ai 100 nm.
Si fa evaporare completamente l’etanolo e si pongono i liposomi ottenuti a contato con 5 ml di una soluzione di polilisina 40-100 MW (0,01/10 ml) La soluzione di liposomi così ottenuta viene versata in una soluzione acquosa di polilisina 40 – 100 MW (0,01 mg/10 ml) ed agitata costantemente per 30 minuti aggiungendo poi 5 ml di acqua tamponata o di soluzione salina (NaCl 0:9/100 ) Caratterizzazione di liposomi
Il diametro dei liposomi risulta essere di 60 nm in media con indice di polidispersione pari a 0,2
La quantità di PGE 1 presente nei liposomi dopo la purificazione à ̈ nel range di 30-50 µg/ml mentre la quantità di carnitina à ̈ compresa fra 0,05 e 0,2 mg/ml.
I liposomi sono stati caratterizzati in termini di dimensioni, indice di polidispersione (PI) e potenziale zeta tramite rispettivamente Photon Correlation Spectroscopy (PCS) (dimensioni e PI) e M3-PALS (Phase Analysis Light Scattering), che misura la mobilità elettroforetica delle particelle in una cella termostatata, (potenziale zeta) utilizzando lo Zetasizer nano (Malvern Instrument, UK).
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Liposomi comprendenti prostaglandina E1 in combinazione con un estrogeno vegetale ed eventualmente un composto capace di aumentare il potere cationico del liposoma.
- 2. Liposomi secondo la rivendicazione 1 comprendenti fosfolipidi naturali o sintetici scelti fra: lecitina, fosfatidiletanolammina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerolo, fosfatidilinositolo, dimiristoilfosfatidilcolina - DPMC, dipalmitoilfosfatidilcolina DPPC, distearoilfosfatidilcolina DSPC, palmitoilstearoilfosfatidilcolina, sfingomielina eventualmente in combinazione con additivi che fungono da stabilizzanti o da modificatori della carica di superficie.
- 3. Liposomi secondo la rivendicazione 1 in cui detto estrogeno vegetale à ̈ scelto fra: equolo, gli isoflavoni come: genisteina, daidzeina, gliciteina.
- 4. Liposomi secondo la rivendicazione 1 in cui detto composto capace di aumentare il potere cationico del liposoma à ̈ scelto fra: carnitina e amminoacidi essenziali.
- 5. Liposomi secondo le rivendicazioni 1 – 4 sulla cui superficie esterna sono presenti polimeri idrofili.
- 6. Liposomi secondo la rivendicazione 5 in cui detti polimeri idrofili sono scelti fra: polilisina, poliornitina, fibronectina e loro miscele.
- 7. Processo per la preparazione di liposomi secondo le rivendicazioni 1- 6 in cui si mescolando le soluzioni in etanolo ed acqua dei vari componenti, sonicando la miscela così ottenuta ed eventualmente trattando quindi la soluzione così ottenuta con una soluzione acquosa di polimero idrofobo.
- 8. Processo per la preparazione di liposomi secondo le rivendicazioni 1- 6 in cui si mescolando le soluzioni in etanolo dei vari componenti sonicando la miscela così ottenuta, evaporando quindi il solvente e riprendendo con una soluzione acquosa di polimero idrofobo.
- 9. Formulazioni per uso topico sistemico comprendenti i liposomi secondo le rivendicazioni 1 – 6.
- 10. Formulazioni secondo la rivendicazione 9 costituite da: soluzioni acquose, pomate, creme, gel, lozioni o film polimerici per applicazioni topica in cui i liposomi vengono dispersi.
- 11. Formulazioni secondo le rivendicazioni 9 e 10 per il trattamento della calvizie o della perdita di capelli.
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