ITFI20060162A1

ITFI20060162A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF OMEGA POLIENOIC FATTY ACIDS AND ONE OR MORE ACTIVE INGREDIENTS WITH THEM INCOMPATIBLE, AND PROCESS FOR ITS PREPARATION.

Info

Publication number: ITFI20060162A1
Authority: IT
Inventors: Tiziano Alighieri; Serozh Avenessian; Roberto Valducci
Original assignee: Valpharma Sa
Priority date: 2006-06-26
Filing date: 2006-06-26
Publication date: 2007-12-27
Also published as: CN101472569A

Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo: Patent application for Industrial Invention entitled:

"Composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici ed uno o più principi attivi con essi incompatibili, e processo per la sua preparazione" "Pharmaceutical composition for the oral administration of polyenoic omega fatty acids and one or more active ingredients incompatible with them, and process for its preparation"

CAMPO DELL'INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione si riferisce al campo delle composizioni farmaceutiche, ed in particolare ad una nuova composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici e di uno o più principi attivi con essi incompatibili. The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions, and in particular to a new pharmaceutical composition for the oral administration of polyenoic omega fatty acids and one or more active ingredients incompatible with them.

STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE

Gli acidi grassi omega polienoici sono acidi grassi poiinsaturi a catena lunga, compresa tra 18 e 22 atomi di carbonio; tra questi, essenziali sono gli acidi omega-3-polienoici, nei quali il primo legame insaturo si trova tra il terzo ed il quarto atomo di carbonio, a partire dal gruppo metile terminale, e gii acidi omega-6-polienoici, nei quali il primo legame insaturo si trova tra il sesto ed il settimo atomo di carbonio. Omega polyenoic fatty acids are long-chain polyunsaturated fatty acids, comprised between 18 and 22 carbon atoms; among these, essential are the omega-3-polyenoic acids, in which the first unsaturated bond is found between the third and fourth carbon atom, starting from the terminal methyl group, and the omega-6-polyenoic acids, in which the first unsaturated bond is found between the sixth and seventh carbon atom.

Tra gli acidi grassi omega-3-polienoici, di cui è ricco l'olio di pesce, i più diffusi sono l'acido eicosapentaenoico, indicato generalmente con l<'>acronimo EPA, e l’acido docosaesaenoico, indicato con l'acronimo DHA. Un altro importante acido grasso omega-3-polienoico, questo di origine non marina ma vegetale, è l'acido alfa-linolenico, indicato con l’acronimo ALA. Among the omega-3-polyenoic fatty acids, in which fish oil is rich, the most common are eicosapentaenoic acid, generally indicated with the acronym EPA, and docosahexaenoic acid, indicated by the acronym DHA. Another important omega-3-polyenoic fatty acid, this of non-marine but vegetable origin, is alpha-linolenic acid, indicated by the acronym ALA.

E’ oramai ampiamente dimostrato che gli acidi grassi omega poiienoicì competono con l'acido arachidonico per il legame con gli enzimi cicloossigenasi e lipoossigenasi, generando un abbassamento dei livelli di trigliceridi nei sangue; essi possiedono inoltre un'azione antiaggregante e antitrombotica dovuta al loro effetto di riduzione della sintesi del trombossano A2; promuovono la vasodilatazione ed aumentano il tempo di sanguinamento. It has now been widely demonstrated that omega polyene fatty acids compete with arachidonic acid for binding with the cyclooxygenase and lipooxygenase enzymes, generating a lowering of blood triglyceride levels; they also possess an antiplatelet and antithrombotic action due to their effect of reducing the synthesis of thromboxane A2; they promote vasodilation and increase bleeding time.

Grazie a questi loro preziosi effetti biologici, gli acidi grassi omega poiienoicì sono indicati nella profilassi delle recidive dopo interventi di angioplastica e per ridurre gli attacchi dì angina, nonché nel trattamento delle ipertrigliceridemie, in associazione ad una modificazione del regime dietetico o anche laddove la risposta alle diete ed altre misure non farmacologiche da sole, si sia dimostrata inadeguata. Thanks to their precious biological effects, omega polyenoic fatty acids are indicated in the prophylaxis of relapses after angioplasty and to reduce angina attacks, as well as in the treatment of hypertriglyceridemia, in association with a modification of the dietary regimen or even where the response to diets and other non-pharmacological measures alone, has proved inadequate.

Nella stragrande maggioranza dei casi le fonti alimentari di acidi grassi omega poiienoicì non sono infatti sufficienti ad ottenere una risposta terapeutica efficiente, e tali acidi debbono essere assunti sotto forma di composizioni farmaceutiche. In the vast majority of cases the dietary sources of omega polyenoic fatty acids are in fact not sufficient to obtain an efficient therapeutic response, and these acids must be taken in the form of pharmaceutical compositions.

L’assunzione di acidi grassi omega poiienoicì può permettere ai farmaci che abbassano il colesterolo, come le statine, ad esempio la simvastatina, di funzionare con maggiore efficacia, così come gli stessi acidi grassi possono potenziare gli effetti di farmaci assunti per fluidificare il sangue, come gli antiaggreganti piastrinici, ad esempio l'acido acetilsalicilico. The intake of omega polygenic fatty acids can allow cholesterol-lowering drugs, such as statins, such as simvastatin, to work more effectively, just as the fatty acids themselves can enhance the effects of drugs taken to thin the blood. such as platelet antiplatelet agents, for example acetylsalicylic acid.

Fino ad oggi l’ipotesi dell'associazione fìsica nella stessa formulazione degli acidi grassi omega polienoici con uno o più altri principi attivi con essi incompatibili, come ad esempio la simvastatina oppure l'acido acetilsalicilico, è stata considerata irrealizzabile, a causa dell'incompatibilità dei componenti che porterebbe alla formazione di sostanze di degradazione. Up to now, the hypothesis of the physical association in the same formulation of polyenoic omega fatty acids with one or more other active ingredients incompatible with them, such as simvastatin or acetylsalicylic acid, has been considered impracticable, due to incompatibility of the components that would lead to the formation of degradation substances.

Per quanto è a conoscenza della Richiedente, non sono stati fino ad oggi realizzati prodotti che comprendono questi principi attivi in un'unica composizione, ma piuttosto, per ottenere i benefici effetti della loro associazione, si è dovuto ricorrere alla somministrazione di diverse formulazioni, ciascuna contenente un solo principio attivo. As far as the Applicant is aware, no products have been made up to now that include these active ingredients in a single composition, but rather, to obtain the beneficial effects of their combination, it was necessary to resort to the administration of different formulations, each containing only one active ingredient.

I vantaggi di poter disporre al contrario di un’unica composizione per la somministrazione orale contemporanea di acidi grassi omega polienoici con principi attivi con essi incompatibili, specie in termini di compliance del paziente, sono evidenti, ed è pertanto sentita l'esigenza di mettere a punto una composizione di questo tipo. On the contrary, the advantages of having a single composition for the simultaneous oral administration of omega polyenoic fatty acids with active ingredients incompatible with them, especially in terms of patient compliance, are evident, and therefore the need is felt to point a composition of this type.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION

Ora la Richiedente ha trovato che è possibile realizzare una nuova composizione farmaceutica contenente nella stessa unità di dosaggio acidi grassi omega polienoici ed uno o più principi attivi con essi incompatibili, come ad esempio statine o antiaggreganti piastrinici, permettendone la contemporanea somministrazione. Now the Applicant has found that it is possible to realize a new pharmaceutical composition containing in the same dosage unit polyenoic omega fatty acids and one or more active principles incompatible with them, such as for example statins or platelet antiplatelet agents, allowing their simultaneous administration.

La nuova composizione farmaceutica così formulata presenta un’elevata stabilità, e consente di somministrare per via orale in un’unica capsula i principi attivi in vari dosaggi. The new pharmaceutical composition thus formulated has a high stability, and allows the active ingredients in various dosages to be administered orally in a single capsule.

Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici e dì uno o più principi attivi con essi incompatibili, comprendente una capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro, ed un rivestimento filmante comprendente uno o più di detti principi attivi con essi incompatibili ed uno o più adatti agenti filmanti, eventualmente in miscela con almeno una sostanza inerte. Therefore, the object of the present invention is a pharmaceutical composition for the oral administration of omega polyenoic fatty acids and one or more active ingredients incompatible with them, comprising a capsule containing one or more polyenoic omega fatty acids in a mixture with each other, and a film-forming coating comprising one or more of said active principles incompatible with them and one or more suitable filming agents, optionally in admixture with at least one inert substance.

Costituiscono ulteriore oggetto dell’invenzione due processi per la preparazione della suddetta composizione farmaceutica. Two processes for the preparation of the aforementioned pharmaceutical composition constitute a further object of the invention.

Caratteristiche e vantaggi dell'invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione. Features and advantages of the invention will be illustrated in detail in the following description.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

I due principi attivi presenti nella composizione farmaceutica dell’invenzione - acidi grassi da una parte ed uno o più principi attivi con essi incompatibili dall’altra - sono mantenuti isolati uno dall’altro alfinterno della stessa unità di dosaggio; in particolare, il principio attivo presente in dosaggio più elevato, ossia l'acido grasso, è incapsulato, ad esempio in una capsula di gelatina molle o dura, mentre il secondo principio attivo, eventualmente in miscela con uno o più altri principi attivi, è distribuito uniformemente attorno alla capsula, mediante uno dei due processi di preparazione descritti qui di seguito. The two active ingredients present in the pharmaceutical composition of the invention - fatty acids on one side and one or more active ingredients incompatible with them on the other - are kept isolated from each other within the same dosage unit; in particular, the active ingredient present in a higher dosage, i.e. the fatty acid, is encapsulated, for example in a soft or hard gelatin capsule, while the second active ingredient, possibly in mixture with one or more other active ingredients, is evenly distributed around the capsule, by one of the two preparation processes described below.

Secondo l'invenzione, le presenti composizioni contengono tipicamente all'interno della capsula da 100 a 1.500 mg di acidi grassi, preferibilmente circa 1.000 mg. Tali acidi grassi sono preferibilmente scelti nel gruppo consistente dì acidi grassi omega-3-polienoici, acidi grassi omega-6-polienoici, e loro miscele, più preferibilmente sono miscele di acidi grassi omega-3-polienoici. According to the invention, the present compositions typically contain within the capsule from 100 to 1,500 mg of fatty acids, preferably about 1,000 mg. Such fatty acids are preferably selected from the group consisting of omega-3-polyenoic fatty acids, omega-6-polyenoic fatty acids, and their mixtures, more preferably they are mixtures of omega-3-polyenoic fatty acids.

Particolarmente preferite secondo l’invenzione sono le miscele di acidi grassi omega-3-poiienoici, contenenti EPA e DHA in quantità compresa tra 20 e 98% in peso rispetto al peso totale della miscela, e preferibilmente in quantità pari ad almeno il 60% in peso. In tali miscele il rapporto in peso tra EPA e DHA è ad esempio compreso tra 0,05 e 2,5, e preferibilmente è compreso tra 0,9 e 1 ,5. Particularly preferred according to the invention are the mixtures of omega-3-polyenoic fatty acids, containing EPA and DHA in quantities ranging from 20 to 98% by weight with respect to the total weight of the mixture, and preferably in quantities equal to at least 60% in weight. In such mixtures the weight ratio between EPA and DHA is for example between 0.05 and 2.5, and preferably it is between 0.9 and 1.5.

Il secondo principio attivo - o principi attivi se più di uno - è presente nella composizione dell'Invenzione in quantità variabile a seconda del principio attivo, ad esempio in quantità compresa tra 10 e 160 mg per la simvastatina e in quantità compresa tra 10 e 300 mg per l'acido acetilsalicilico, per quanto dosaggi diversi possano essere realizzati secondo l'invenzione ottenendo comunque ottimi risultati in termini di stabilità della composizione. The second active principle - or active principles if more than one - is present in the composition of the invention in a variable quantity depending on the active principle, for example in a quantity between 10 and 160 mg for simvastatin and in a quantity between 10 and 300 mg for acetylsalicylic acid, although different dosages can be made according to the invention, obtaining in any case excellent results in terms of stability of the composition.

Secondo l'invenzione, per principi attivi incompatibili con gli acidi grassi omega polienoici si intendono in particolare antiaggreganti piastrinici, preferibilmente l'acido acetilsalicilico, e statine, preferibilmente la simvastatina. Particolarmente preferite sono le composizioni dell’invenzione che comprendono addi grassi omega polienoici e acido acetilsalicilico, oppure acidi grassi omega polienoici e simvastatina, da sola o in miscela con un ulteriore principio attivo incompatibile con i suddetti acidi grassi. According to the invention, by active principles incompatible with omega polyenoic fatty acids it is meant in particular antiplatelet agents, preferably acetylsalicylic acid, and statins, preferably simvastatin. Particularly preferred are the compositions of the invention which include omega polyenoic fatty acids and acetylsalicylic acid, or omega polyenoic fatty acids and simvastatin, alone or in a mixture with a further active ingredient incompatible with the aforementioned fatty acids.

Il secondo principio attivo - o principi attivi se più di uno - è applicato sulla capsula con uno o più agenti filmanti ed eventualmente una o più sostanze inerti, facendo uso di adatti solventi. The second active principle - or active principles if more than one - is applied on the capsule with one or more filming agents and possibly one or more inert substances, using suitable solvents.

Tra gli agenti filmanti di possibile utilizzo secondo l'invenzione, preferiti sono gli agenti filmanti scelti tra idrossipropìlmetilcellulosa, polivinilpìrrolidone, copolimeri polivinilalcol / polietilenglicol, polimetacrilato basico come il prodotto noto con il nome commerciale di Eudragit<®>E, e loro miscele; mentre l'eventuale sostanza inerte è scelta ad esempio tra talco e lattosio monoidrato. Among the filming agents that can be used according to the invention, preferred are the filming agents selected from hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol copolymers, basic polymethacrylate such as the product known under the trade name of Eudragit <®> E, and their mixtures; while the possible inert substance is chosen for example from talc and lactose monohydrate.

Per quanto riguarda la quantità di agente filmante nelle presenti composizioni, nel caso delle statine il rapporto in peso tra agente filmante e statina è preferibilmente 0,5:5, mentre nel caso dell'acido acetilsalicilico il rapporto in peso tra agente filmante e acido è preferibilmente pari a 1 :0, 5. As regards the amount of filming agent in the present compositions, in the case of statins the ratio by weight between filming agent and statin is preferably 0.5: 5, while in the case of acetylsalicylic acid the ratio by weight between filming agent and acid is preferably equal to 1: 0, 5.

Per la sostanza inerte, se presente, le quantità usate secondo l'invenzione sono le stesse sopra riportate per l'agente filmante. For the inert substance, if present, the quantities used according to the invention are the same as those reported above for the filming agent.

Le presenti composizioni farmaceutiche possono essere preparate con un processo di preparazione, che costituisce anch’esso oggetto dell’invenzione e comprende i seguenti stadi: The present pharmaceutical compositions can be prepared with a preparation process, which is also the subject of the invention and includes the following stages:

i) preparazione della capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro; i) preparation of the capsule containing one or more polyenoic omega fatty acids mixed together;

ii) preparazione di una soluzione o sospensione comprendente almeno un agente filmante ed un adatto solvente, il secondo principio attivo o una miscela di principi attivi incompatibili con detti acidi grassi, ed eventualmente una o più sostanze inerti; ii) preparation of a solution or suspension comprising at least one filming agent and a suitable solvent, the second active principle or a mixture of active principles incompatible with said fatty acids, and optionally one or more inert substances;

iii) applicazione sulla capsula proveniente dallo stadio I) del rivestimento filmante, mediante nebulizzazione della soluzione o della sospensione preparata allo stadio ii) con tecniche ed apparecchiature comunemente usate nel campo delle formulazioni farmaceutiche. iii) application on the capsule coming from stage I) of the film-forming coating, by nebulization of the solution or suspension prepared in stage ii) with techniques and equipment commonly used in the field of pharmaceutical formulations.

Alternativamente, le presenti composizioni farmaceutiche possono essere preparate con un secondo processo di preparazione, che costituisce anch'esso oggetto dell’invenzione e comprende i seguenti stadi: Alternatively, the present pharmaceutical compositions can be prepared with a second preparation process, which is also the subject of the invention and comprises the following stages:

i‘) preparazione della capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro; i ') preparation of the capsule containing one or more polyenoic omega fatty acids mixed together;

ii') preparazione di una soluzione o sospensione comprendente almeno un agente filmante ed un adatto solvente, il secondo principio attivo o una miscela di principi attivi incompatibili con detti acidi grassi, ed eventualmente una o più sostanze inerti; ii ') preparation of a solution or suspension comprising at least one filming agent and a suitable solvent, the second active principle or a mixture of active principles incompatible with said fatty acids, and optionally one or more inert substances;

iii’) eventuale miscelazione di detto secondo principio attivo o miscela di principi attivi in polvere con la sostanza inerte eventualmente presente; iv’) applicazione sulla capsula proveniente dallo stadio i’) del rivestimento filmante, mediante più fasi alternate di nebulizzazione della soluzione o della sospensione preparata allo stadio ii’) e distribuzione del secondo principio attivo o della miscela di principi attivi in polvere, eventualmente in miscela con la sostanza inerte come preparata allo stadio iii’). iii ') possible mixing of said second active ingredient or mixture of powdered active ingredients with any inert substance present; iv ') application on the capsule coming from stage i') of the film-forming coating, by means of several alternating phases of nebulization of the solution or suspension prepared in stage ii ') and distribution of the second active ingredient or of the mixture of active ingredients in powder form, possibly in mixture with the inert substance as prepared in step iii ').

In entrambi i processi di preparazione dell’invenzione, per "adatti solventi" sì intende preferibilmente un solvente scelto tra acetone, alcol isopropilico e loro miscele nel caso il secondo principio attivo sia la simvastatina; mentre, nel caso in cui il secondo principio attivo sia l’acido acetilsalicilico, per “adatti solventi” si intende preferibilmente un solvente scelto tra acqua, etanolo, e loro miscele. In both preparation processes of the invention, by "suitable solvents" we preferably mean a solvent selected from acetone, isopropyl alcohol and their mixtures if the second active ingredient is simvastatin; while, in the event that the second active ingredient is acetylsalicylic acid, "suitable solvents" preferably means a solvent selected from water, ethanol, and their mixtures.

Secondo l'invenzione, tali solventi possono essere eventualmente utilizzati in miscela con un tampone a pH compreso tra 4 e 8, scelto ad esempio tra il tampone acetato ed il tampone fosfato. According to the invention, these solvents can optionally be used in admixture with a buffer having a pH between 4 and 8, chosen for example between the acetate buffer and the phosphate buffer.

Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, agli stadi ii) e ii’) dei presenti processi l'agente filmante è preliminarmente disciolto nel solvente prescelto, quindi miscelato con gli altri componenti la soluzione o la sospensione; la quantità di agente filmante utilizzato è ad esempio in quantità compresa tra 1 e 20% in peso rispetto al peso totale della capsula, e preferibilmente è in quantità pari al 2%, mentre la sostanza inerte, se presente, può essere ad esempio aggiunta in quantità compresa tra 2 e 30% in peso rispetto al peso totale della capsula, e preferibilmente è in quantità pari al 5%. According to a preferred embodiment of the invention, in stages ii) and ii ') of the present processes the filming agent is preliminarily dissolved in the selected solvent, then mixed with the other components of the solution or suspension; the amount of filming agent used is for example in a quantity ranging from 1 to 20% by weight with respect to the total weight of the capsule, and preferably it is in an amount equal to 2%, while the inert substance, if present, can be added for example in an amount comprised between 2 and 30% by weight with respect to the total weight of the capsule, and preferably it is in an amount equal to 5%.

Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione possono comprendere, oltre ai diversi principi attivi e ai componenti del rivestimento ed i solventi sopra menzionati, anche eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili, scelti tra quelli utilizzati convenzionalmente nelle composizioni farmaceutiche, in modo da realizzare una composizione adatta alla somministrazione orale. The pharmaceutical compositions according to the invention can comprise, in addition to the various active ingredients and the components of the coating and the solvents mentioned above, also pharmaceutically acceptable excipients and / or diluents, selected from those conventionally used in the pharmaceutical compositions, so as to obtain a composition suitable for oral administration.

Le composizioni farmaceutiche preparate come descritto sopra sono composizioni a rilascio immediato dei principi attivi, ma possono essere anche sottoposte ad ulteriori trattamenti per ottenere composizioni gastroresistenti, o composizioni a rilascio modificato. The pharmaceutical compositions prepared as described above are immediate release compositions of the active ingredients, but they can also be subjected to further treatments to obtain gastro-resistant compositions, or modified release compositions.

Per la realizzazione di composizioni gastroresistenti, ad esempio, la composizione preparata come descritto sopra viene sottoposta con tecniche note all’applicazione dì un ulteriore rivestimento con agenti sensibili alle variazioni di pH, quali ad esempio idrossipropilmetilcellulosa ftalato, derivati dell’acido metacrilìco noti con i nomi commerciali Eudragit<®>L, S, e FS, idrossipropilmetilcellulosa succinato, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, cellulosa acetato ftalato, e simili, o loro miscele. Le sostanze sopra menzionate vengono plastificate con trietil citrato o simili, nelle quantità raccomandate dai produttori degli agenti filmogeni. For the realization of gastro-resistant compositions, for example, the composition prepared as described above is subjected with known techniques to the application of a further coating with agents sensitive to pH variations, such as for example hydroxypropylmethylcellulose phthalate, derivatives of methacrylic acid known with the trade names Eudragit <®> L, S, and FS, hydroxypropylmethylcellulose succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, and the like, or mixtures thereof. The substances mentioned above are plasticized with triethyl citrate or the like, in the quantities recommended by the producers of the film-forming agents.

Per la realizzazione di composizioni a rilascio modificato, al contrario, la composizione preparata come descritto sopra viene sottoposta all'applicazione con tecniche note di un ulteriore rivestimento con agenti non sensibili alle variazioni di pH, quali ad esempio etilcellulosa, cellulosa acetato butirrato, derivati dell’acido metacrilìco noti con i nomi commerciali Eudragit<®>RS e RL, Shellac, e simili. For the production of modified release compositions, on the contrary, the composition prepared as described above is subjected to the application with known techniques of a further coating with agents not sensitive to pH variations, such as for example ethylcellulose, cellulose acetate butyrate, derivatives of methacrylic acid known under the trade names Eudragit <®> RS and RL, Shellac, and the like.

I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione. The following examples are given for illustrative and not limitative purposes of the present invention.

ESEMPIO 1 EXAMPLE 1

Sono state preparate 1 Kg di capsule di gelatina molle, corrispondente a circa 1.400 capsule, contenenti 500 mg per capsula di acidi grassi omega-3-polienoici con un contenuto minimo di EPA-DHA pari al 30%. Tali capsule sono poste in una bassina munita di spruzzo automatico e di controllo di temperatura del prodotto e deH’aria in entrata, e nebulizzate con una soluzione avente la seguente composizione: 1 kg of soft gelatin capsules were prepared, corresponding to approximately 1,400 capsules, containing 500 mg per capsule of omega-3-polyenoic fatty acids with a minimum content of EPA-DHA equal to 30%. These capsules are placed in a pan equipped with automatic spray and temperature control of the product and the incoming air, and sprayed with a solution having the following composition:

Eudragit E al 10% in Acetone 250,0 g Eudragit E at 10% in Acetone 250.0 g

Acetone 750,0 g Acetone 750.0 g

Simvastatina 16,7 g Simvastatin 16.7 g

Talco 20,0 g Talc 20.0 g

La lavorazione è eseguita impostando l’apparecchiatura con i seguenti parametri operativi: The processing is performed by setting the equipment with the following operating parameters:

Giri della bassina: 8 rpm Turns of the pan: 8 rpm

Temperatura aria in entrata: 50°C Inlet air temperature: 50 ° C

Temperatura prodotto: 25-30°C Product temperature: 25-30 ° C

Pressione di nebulizzazione: 1 bar Nebulization pressure: 1 bar

Le capsule ottenute sono state analizzate utilizzando l’apparato 2 della USP (Paddle Apparatus), ottenendo i seguenti risultati: The capsules obtained were analyzed using apparatus 2 of the USP (Paddle Apparatus), obtaining the following results:

Prodotti di degradazione: <1% Degradation products: <1%

Contenuto di Simvastatina per capsula: 10 mg Simvastatin content per capsule: 10 mg

Rilascio di Simvastatina: entro 30 minuti Simvastatin release: within 30 minutes

ESEMPIO 2 EXAMPLE 2

Nelle stesse condizioni operative descritte nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina dura, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione: Under the same operating conditions described in Example 1, on 1 Kg of hard gelatin capsules, containing about 500 mg of the fatty acid mixture of Example 1, the solution having the following composition was nebulized:

Copolimero polivinilalcol (PVA)/polietilenglicol (PEG) al 10% Polyvinyl alcohol (PVA) / polyethylene glycol (PEG) copolymer 10%

in tampone acetato/alcool isopropilico 50:50 1.000,0 g Simvastatina 16,7 g Alcool isopropilico 300,0 g Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1 al fine di determinare la quantità di prodotti di degradazione ed il contenuto in Simvastatina, ottenendo risultati analoghi a quelli dell’Esempio 1. in acetate / isopropyl alcohol buffer 50:50 1,000.0 g Simvastatin 16.7 g Isopropyl alcohol 300.0 g The capsules obtained were analyzed according to the method described above in Example 1 in order to determine the amount of degradation products and the content in Simvastatin, obtaining results similar to those of Example 1.

ESEMPIO 3 EXAMPLE 3

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione: Under the same operating conditions described above in Example 1, on 1 Kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg of the fatty acid mixture of Example 1, the solution having the following composition was nebulized:

Eudragit E al 10% in Acetone 500,0 g Eudragit E at 10% in Acetone 500.0 g

Acetone 750,0 g Acetone 750.0 g

Simvastatina 16,7 g Simvastatin 16.7 g

Talco 40,0 g Talc 40.0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1 al fine di determinare la quantità di prodotti di degradazione ed il contenuto in Simvastatina, ottenendo risultati analoghi a quelli dell'Esempio 1. The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1 in order to determine the quantity of degradation products and the Simvastatin content, obtaining results similar to those of Example 1.

ESEMPIO 4 EXAMPLE 4

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione; Under the same operating conditions described above in Example 1, the solution having the following composition was nebulized on 1 Kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg of the fatty acid mixture of Example 1;

Copolimero PVA/PEG al 10% 10% PVA / PEG copolymer

in tampone acetato/alcool isopropilico 50:50 1.000,0 g Simvastatina 16,7 g alcool isopropilico 300,0 g Tampone acetato pH 4,0 300,0 g in acetate / isopropyl alcohol buffer 50:50 1,000.0 g Simvastatin 16.7 g isopropyl alcohol 300.0 g Acetate buffer pH 4.0 300.0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1 al fine di determinare la quantità di prodotti di degradazione ed il contenuto in Simvastatina, ottenendo risultati analoghi a quelli dell'Esempio 1. The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1 in order to determine the amount of degradation products and the Simvastatin content, obtaining results similar to those of Example 1.

ESEMPIO 5 EXAMPLE 5

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione: Under the same operating conditions described above in Example 1, on 1 Kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg of the fatty acid mixture of Example 1, the solution having the following composition was nebulized:

Eudragit E al 10% in Acetone 500,0 g Eudragit E at 10% in Acetone 500.0 g

Acetone 750,0 g Simvastatina 33,4 g Acetone 750.0 g Simvastatin 33.4 g

Talco 40,0 g Talc 40.0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1 , ottenendo i seguenti risultati: The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1, obtaining the following results:

Prodotti di degradazione: <1 % Degradation products: <1%

Contenuto di Simvastatina per capsula: 20 mg Simvastatin content per capsule: 20 mg

Rilascio di Simvastatina: entro 30 minuti ESEMPIO 6 Simvastatin release: within 30 minutes EXAMPLE 6

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell'Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione: Under the same operating conditions described above in Example 1, on 1 Kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg of the fatty acid mixture of Example 1, the solution having the following composition was nebulized:

Eudragit E al 10% in Acetone 500,0 g Eudragit E at 10% in Acetone 500.0 g

Acetone 750,0 g Acetone 750.0 g

Simvastatina 66,8 g Simvastatin 66.8 g

Talco 40,0 g Talc 40.0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1, ottenendo i seguenti risultati: The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1, obtaining the following results:

Prodotti di degradazione: <1% Degradation products: <1%

Contenuto di Simvastatina per capsula: 40 mg Simvastatin content per capsule: 40 mg

Rilascio di Simvastatina: entro 30 minuti ESEMPIO 7 Simvastatin release: within 30 minutes EXAMPLE 7

Nelle stesse condizioni operative dell’Esempio 1 , su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, sono stati nebulizzati 27,4 mg dì una soluzione di PVP al 10% in alcool isopropilico e successivamente applicati 17 g di Simvastatina, precedentemente miscelati con 100 g di lattosio monoidrato in un apposito mixer ad alta velocità per circa 1 minuto. L’operazione di bagnatura/asciugatura è stata ripetuta fino ad esaurimento della miscela di polveri. Under the same operating conditions of Example 1, 27.4 mg of a 10% PVP solution were nebulized on 1 kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg per capsule of the fatty acid mixture of Example 1. isopropyl alcohol and subsequently applied 17 g of Simvastatin, previously mixed with 100 g of lactose monohydrate in a special high-speed mixer for about 1 minute. The wetting / drying operation was repeated until the powder mixture was exhausted.

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1, e la quantità di prodotti di degradazione è risultata inferiore all’1%. The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1, and the amount of degradation products was found to be less than 1%.

ESEMPIO 8 EXAMPLE 8

Nelle stesse condizioni operative dell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione: Under the same operating conditions of Example 1, on 1 Kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg per capsule of the mixture of fatty acids of Example 1, the solution having the following composition was nebulized:

PVP 20% in alcool isopropilico 100,0 g PVP 20% in isopropyl alcohol 100.0 g

Alcool isopropilico 100,0 g Isopropyl alcohol 100.0 g

Eudragit E 10% in alcool isopropilico 200,0 g Eudragit E 10% in isopropyl alcohol 200.0 g

Successivamente sono stati applicati 17 g di Simvastatina, precedentemente miscelati con 150 g di lattosio monoidrato in apposito mixer ad alta velocità per circa 1 minuto. L’operazione di bagnatura/asciugatura è stata ripetuta fino ad esaurimento della miscela dì polveri. Subsequently 17 g of Simvastatin were applied, previously mixed with 150 g of lactose monohydrate in a special high-speed mixer for about 1 minute. The wetting / drying operation was repeated until the powder mixture was exhausted.

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1, e la quantità di prodotti di degradazione è risultata inferiore all'1%. The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1, and the amount of degradation products resulted lower than 1%.

ESEMPIO 9 EXAMPLE 9

Nelle stesse condizioni operative dell'Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione: Under the same operating conditions of Example 1, on 1 Kg of soft gelatin capsules, containing about 500 mg per capsule of the mixture of fatty acids of Example 1, the solution having the following composition was nebulized:

PVP 20% in alcool isopropilico 50,0 g PVP 20% in isopropyl alcohol 50.0 g

Alcool isopropilico 50,0 g Isopropyl alcohol 50.0 g

Eudragit E 10% in alcool isopropilico 100,0 g Eudragit E 10% in isopropyl alcohol 100.0 g

Successivamente sono stati applicati 18 g di Simvastatina, precedentemente miscelati con 20 g di lattosio monoidrato in un apposito mixer ad alta velocità per circa 1 minuto. L'operazione di bagnatura/asciugatura è stata ripetuta fino ad esaurimento della miscela di polveri. Subsequently 18 g of Simvastatin were applied, previously mixed with 20 g of lactose monohydrate in a special high-speed mixer for about 1 minute. The wetting / drying operation was repeated until the powder mixture was exhausted.

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1, e la quantità di prodotti di degradazione è risultata inferiore aH’1%. The capsules obtained were analyzed according to the method reported above in Example 1, and the amount of degradation products was less than 1%.

ESEMPIO 10 EXAMPLE 10

Su 1 Kg di capsule di gelatina molle con peso medio di circa 700 mg, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, posto in una bassina munita di sistema di spruzzo automatico e dì controllo temperatura prodotto e aria in entrata, sono stati nebulizzati circa 600 g dì una sospensione di copolimero PVA/PEG al 10% in una miscela etanoloiacqua 50:50, allo scopo di isolare il nucleo iniziale prima dell’applicazione dell'acido acetilsalicilico, nelle seguenti condizioni operative: On 1 kg of soft gelatin capsules with an average weight of about 700 mg, containing about 500 mg per capsule of the mixture of fatty acids of Example 1, placed in a pan equipped with an automatic spray system and product temperature control and air in about 600 g of a suspension of 10% PVA / PEG copolymer in a 50:50 ethanol-water mixture were nebulized, in order to isolate the initial core before applying the acetylsalicylic acid, under the following operating conditions:

Temperatura aria in entrata: 50-55' °C Inlet air temperature: 50-55 '° C

Temperatura prodotto: 22-30°C Product temperature: 22-30 ° C

Pressione di nebulizzazione: 1 bar Nebulization pressure: 1 bar

Velocità delia pompa: 10 rpm Pump speed: 10 rpm

Diametro ugello: 1 mm Nozzle diameter: 1 mm

Nelle stesse condizioni operative, su queste capsule è stata nebulizzata una sospensione contenente acido acetilsalicilico, avente la seguente composizione: Under the same operating conditions, a suspension containing acetylsalicylic acid, having the following composition, was nebulized on these capsules:

Copolimero PVA/PEG al 10% 10% PVA / PEG copolymer

in una miscela etanolo:acqua 50:50 714,0 g in an ethanol mixture: water 50:50 714.0 g

Acido acetilsalicilico 157,0 g Acetylsalicylic acid 157.0 g

Etanolo 779,0 g Ethanol 779.0 g

Sono state così ottenute capsule rivestite di colore bianco ed omogeneo e dall’aspetto perfetto, contenenti 100 mg di acido acetilsalicilico per dose nello strato superficiale e 500 mg della suddetta miscela di acidi grassi all'interno della capsula. Thus, white, homogeneous and perfect-looking coated capsules were obtained, containing 100 mg of acetylsalicylic acid per dose in the surface layer and 500 mg of the aforementioned mixture of fatty acids inside the capsule.

Tali capsule sono state di nuovo collocate in bassina al fine di renderle gastroresistenti, utilizzando 800 g di una soluzione di Eudragit L100-55 al 15% di acqua. Le capsule così ottenute sono state analizzate e sono risultate gastroresistenti, mostrando il seguente profilo di rilascio: These capsules were again placed in the pan in order to make them gastro-resistant, using 800 g of a 15% water solution of Eudragit L100-55. The capsules thus obtained were analyzed and found to be gastro-resistant, showing the following release profile:

2 ore in HCI 0,1 N: 0% 2 hours in 0.1 N HCI: 0%

1 ora a pH 6,8: 92% 1 hour at pH 6.8: 92%

ESEMPIO 11 EXAMPLE 11

Nelle stesse condizioni operative dell'Esempio 7, su 1 Kg di caspule di gelatina molle con peso medio di circa 700 mg, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata una sospensione contenente acido acetilsalicilico, avente la seguente : Under the same operating conditions of Example 7, a suspension containing acetylsalicylic acid was nebulized on 1 kg of soft gelatin capsules with an average weight of about 700 mg, containing about 500 mg per capsule of the mixture of fatty acids of Example 1, having the following:

copolimero PVA/PEG al 10% 10% PVA / PEG copolymer

acido acetilsalicilico 157,0 g acetylsalicylic acid 157.0 g

etanolo 779,0 g ethanol 779.0 g

Sono state così ottenute capsule a rilascio immediato, di colore bianco ed omogeneo e dall’aspetto perfetto, contenenti 100 mg di acido acetilsalicilico per dose nello strato superficiale e 500 mg della suddetta miscela di acidi grassi all’interno della capsula. Thus, immediate release capsules were obtained, white and homogeneous in color and with a perfect appearance, containing 100 mg of acetylsalicylic acid per dose in the surface layer and 500 mg of the aforementioned mixture of fatty acids inside the capsule.

Claims

CLAIMS 1. Pharmaceutical composition for the oral administration of omega polyenoic fatty acids and one or more active ingredients incompatible with them, comprising a capsule containing one or more polyenoic omega fatty acids in a mixture with each other, and a film-forming coating comprising one or more of said active principles incompatible with them and one or more suitable filming agents, possibly in mixture with at least one inert substance.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said capsule is a soft or hard gelatin capsule.

Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said polyenoic omega fatty acids are selected from the group consisting of omega-3-polyenoic fatty acids, omega-6-polyenoic fatty acids, and mixtures thereof.

4. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said omega polyenoic fatty acids are mixtures of omega-3-polyenoic fatty acids.

5. Pharmaceutical composition according to claim 4, wherein said mixtures of omega-3-polyenoic fatty acids contain a total amount of EPA and DHA comprised between 20 and 98% by weight with respect to the total weight of the mixture.

6. Pharmaceutical composition according to claim 5, wherein in said mixtures the total quantity of EPA and DHA is equal to at least 60% by weight with respect to the total weight of the mixture.

7. Pharmaceutical composition according to claim 5, wherein in said mixtures the weight ratio between EPA and DHA is comprised between 0.05 and 2.5.

8. Pharmaceutical composition according to claim 7, wherein in said mixtures the weight ratio between EPA and DHA is comprised between 0.9 and 1.5.

9. Pharmaceutical composition according to claim 1, in which said active principles incompatible with the omega polyenoic fatty acids are selected from statins and platelet antiplatelet agents.

10. Pharmaceutical composition according to claim 9, wherein said statin is simvastatin and said antiaggregant is acetylsalicylic acid.

11. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said capsule contains from 100 to 1500 mg of polyenoic omega fatty acids and said film-forming coating comprises acetylsalicylic acid in a quantity ranging from 10 to 300 mg.

12. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said capsule contains from 100 to 1500 mg of polyenoic omega fatty acids and said film-forming coating comprises simvastatin in an amount of between 10 and 160 mg, alone or in mixture with a further incompatible active ingredient with said fatty acids.

13. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said filming agents are selected from hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol copolymers, basic polymethacrylate, and their mixtures.

14. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said inert substance is selected from talc and lactose monohydrate.

Pharmaceutical composition according to claims 1-14, further comprising pharmaceutically acceptable excipients and / or diluents.

16. Process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined in claims 1-14, comprising the following steps: i) preparation of the capsule containing said polyenoic omega fatty acids; ii) preparation of a solution or suspension comprising at least one filming agent and a suitable solvent, said active principle or a mixture of active principles incompatible with said fatty acids, and optionally one or more inert substances; iii) application on the capsule coming from step i) of said film-like coating, by nebulizing the solution or suspension prepared in step ii).

17. Process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined in claims 1-14, comprising the following stages: i ') preparation of the capsule containing said polyenoic omega fatty acids; ii ’) preparation of a solution or suspension comprising at least one filming agent and a suitable solvent; iii ’) possible mixing of said active ingredient or mixture of active powder ingredients incompatible with said fatty acids, with said inert substance possibly present; iv ') application on the capsule coming from stage i') of said film-like coating, by means of several alternating phases of nebulization of the solution or suspension prepared in stage ii ') and distribution of said active ingredient or mixture of active ingredients in powder incompatible with said fatty acids, optionally in admixture with said inert substance as prepared at step iti ').

18. Process according to claim 16 or 17, in which said suitable solvents are selected from acetone, isopropyl alcohol and their mixtures, optionally in mixture with a buffer having a pH between 4 and 8, when said second active ingredient or mixture of active ingredients is simvastatin, while they are selected from water, ethanol and their mixtures, optionally mixed with a buffer with a pH between 4 and 8, when said second active ingredient or mixture of active ingredients is acetylsalicylic acid.

19. Process according to claim 18, wherein said buffer having a pH between 4 and 8 is selected from acetate and phosphate buffers.

20. Process according to claim 16 or 17, in which in stages ii) or ii ') said filming agent is preliminarily dissolved in the selected solvent, then mixed with the other components of the solution or suspension,

21. Process according to claims 16 or 17, in which said filming agent is used in an amount comprised between 1 and 20% by weight with respect to the total weight of the solution or suspension, while said inert substance, if present, is added in an amount comprised between 2 and 30% by weight with respect to the total weight of the solution or suspension.

22. Process according to claim 21, wherein said filming agent is used in an amount equal to 5% by weight and said inert substance in a quantity equal to 2% by weight.