ITBS20080120A1 - Composizione farmaceutica e suo uso - Google Patents
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- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica ed il suo uso nel trattamento di malattie del sistema nervoso, ad esempio malattie neurodegenerative.
È noto come le modificazioni epigenetiche a carico della cromatina siano alla base dei meccanismi di patogenesi nei tumori, come nei processi neurodegenerativi e nelle sindromi psichiatriche.
In particolare, le alterazioni epigenetiche su residui di lisina (Lys) nella coda amino terminale delle proteine istoniche contribuiscono a controllare l’accessibilità della cromatina alla macchina trascrizionale, e giocano un ruolo essenziale nel determinare lo stato di attivazione dei geni.
Fra i meccanismi che regolano la specificità dell’espressione genica ha un ruolo chiave il processo di acetilazione degli istoni, garantito dal reclutamento di istone-acetil-transferasi (HAT) da parte di fattori di trascrizione verso specifici loci genici, nell’ambito dei quali le HAT modificano gli istoni.
Le HAT interagiscono con un ampio numero di fattori trascrizionali, fra cui il fattore NF-κB, integrando in questo modo l’attività di molteplici cascate del segnale.
L’acetilazione è indotta in modo reversibile, in quanto enzimi cosiddetti istone deacetilasi (HDAC) rimuovono i gruppi acetile dai residui di lisina oppure arginina (Arg) contrapponendosi all’effetto delle HAT.
La deacetilazione degli istoni, indotta ad esempio dalla sirtuina (SIRT1), un HDAC di classe III, sposta il bilancio verso la condensazione della cromatina silenziando pertanto l’espressione di geni specifici. Esistono inoltre sostanze in grado di attivare SIRT1, ad esempio il resveratrolo (trans-3,4’,5-triidrossistilbene; registry nr. 501-36-0), mentre altri composti, cosiddetti inibitori delle HDAC, ad esempio la benzamide MS-275 (SNDX-275; registry nr. 209783-80-2), sono adatti a deprimere l’attività delle HDAC in modo da favorire l’espressione genica.
La terapie neuroprotettive note presentano tuttavia una pluralità di inconvenienti.
In particolare, oltre a manifestare un’efficacia limitata, esse richiedono dosaggi di farmaco che nel corso di somministrazioni ripetute o croniche possono essere difficilmente tollerabili per i soggetti trattati.
Pertanto, risulta di grande beneficio identificare terapie che, basandosi sull’associazione di principi attivi diversi, consentano di amplificare l’effetto terapeutico finale e/o diminuire le dosi dei farmaci somministrati.
È pertanto scopo della presente invenzione risolvere i problemi della tecnica nota ed, in particolare, quelli suddetti.
Tale scopo viene conseguito mediante una composizione farmaceutica comprendente:
− almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I) seguente:
(I)
in cui i radicali R1, R2, R3sono indipendentemente selezionati dal gruppo consistente di:
a) –H, -NO2, -Cl, -F oppure N3<+>;
b) radicale alchilico da C1a C3;
c) -OR’ oppure –SR’, dove R’ è -H oppure un radicale alchilico da C1a C3;
d) CH3-CO2-;
e) CH3-CO-NH-;
comprendente una quantità farmacologicamente efficace dell’inibitore della istone deacetilasi e dell’agente attivatore della sirtuina tale per cui sia conseguita una concentrazione di ciascuno di tali componenti a livello del target cellulare inferiore a 50 µM e, preferibilmente, inferiore a 30 µM.
Secondo una forma di realizzazione, la quantità farmacologicamente attiva di tali componenti è compresa nell’intervallo di concentrazioni 0,05 – 50 µM.
Ad esempio, tale concentrazione corrisponde ad una dose di somministrazione inferiore a 5 mg, e preferibilmente inferiore a 1 mg, di ciascun principio attivo per ogni chilogrammo di soggetto trattato.
Secondo una forma di realizzazione dell’insegnamento, la quantità farmacologicamente efficace dell’agente attivatore della sirtuina tale per cui sia conseguita una concentrazione a livello del target cellulare è compresa tra 0,05 e 3 µM.
Ad esempio, tale concentrazione corrisponde ad una dose di somministrazione inferiore a 1 mg, e preferibilmente compresa tra 0,1 e 1 mg, dell’agente attivatore della sirtuina per ogni chilogrammo di soggetto trattato.
Preferibilmente, i radicali R1ed R2sono simultaneamente uguali a –OH, come ad esempio si verifica nel trans-3, 4’, 5’-triidrossistilbene o resveratrolo.
In accordo con una forma di realizzazione vantaggiosa, l’inibitore della istone deacetilasi e l’agente attivatore della sirtuina sono presenti in un rapporto compreso tra 1:1 e 1:40 e, preferibilmente, tra 1:10 e 1:30.
In accordo con una forma di realizzazione ulteriore, l’inibitore della istone deacetilasi è un epossichetone oppure una benzamide e, preferibilmente, è l’MS-275 o SNDX-275.
Il problema tecnico suddetto è altresì risolto mediante una composizione farmaceutica comprendente:
− almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I),
come medicamento per il trattamento di malattie neurodegenerative croniche, quali ad esempio malattie di Parkinson, di Alzheimer, di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica, demenza fronto-temporale, processi neurodegenerativi secondari a eventi ischemici o traumatici, quali ad esempio ictus, traumi cerebrali e spinali, sindromi psichiatriche, quali ad esempio ansia, depressione, schizofrenia e sindrome ansiosa da astinenza da alcol, e/o come medicamento per il trattamento di tumori o neoplasie.
La presente invenzione riguarda, inoltre, l’uso di una composizione comprendente:
− almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I);
per la preparazione di un medicamento per il trattamento di malattie neurodegenerative croniche, quali ad esempio malattie di Parkinson, di Alzheimer, di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica, demenza fronto-temporale, processi neurodegenerativi secondari a eventi ischemici o traumatici, quali ad esempio ictus, traumi cerebrali e spinali, sindromi psichiatriche, quali ad esempio ansia, depressione, schizofrenia e sindrome ansiosa da astinenza da alcol, e/o per il trattamento di tumori o neoplasie.
L’oggetto della presente invenzione potrà essere meglio compreso con riferimento alle tavole allegate, che illustrano rispettivamente:
− le figure 1a e 1b illustrano una schematizzazione dei risultati relativi a prove di deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD) su neuroni corticali, realizzati in accordo all’esempio 1 seguente;
− le figure 2a e 2b mostrano il rapporto di acetilazione di RelA in Lys310 rispetto all’acetilazione totale nelle prove di figura 1;
− le figure 3a e 3b illustrano una schematizzazione dei risultati relativi a prove di tossicità con MPP<+>su cellule catecolaminergiche PC12, realizzati in accordo all’esempio 4 seguente;
− le figure 4a e 4b mostrano una schematizzazione dei risultati relativi a prove di tossicità con 6-OHDA su cellule catecolaminergiche PC12, realizzati in accordo all’esempio 5 seguente;
− la figura 5 illustra l’andamento della morte cellulare a concentrazioni crescenti di MS-275 e resveratrolo, mantenendo un rapporto costante tra i due componenti di 1:10, in accordo all’esempio 6 seguente. L’attivazione dei fattori NF-κB è stata riportata nei neuroni di aree cerebrali esposte a trauma o ischemia, ed in cervelli di pazienti affetti da morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson.
Nei mammiferi sono state identificate cinque proteine NF-κB: RelA (p65), la cui deacetilazione è operata dalla SIRT1, RelB, c-Rel, p50, p52. Tali proteine si assemblano a formare dimeri attivi, il più comune dei quali e il dimero p50/RelA.
La subunità RelA di NF-κB può essere acetilata dalle HAT, e corrispondentemente deacetilata dalle HDAC, in cinque diversi siti di lisina, vale a dire Lys 122, 123, 218, 221 e 310.
La SIRT1 è in grado di deacetilare RelA selettivamente sul residuo Lys310. È importante notare che, associata alla acetilazione di RelA in questa posizione, esiste una via neurodegenerativa.
La strategia neuroprotettiva oggetto della presente invenzione è basata sull’uso di farmaci capaci di ottimizzare lo stato di acetilazione di RelA, ovvero aumentare la acetilazione generale e al contempo ridurre l’acetilazione in posizione 310.
Sono ora forniti, a titolo meramente illustrativo e non limitativo, alcuni esempi riguardanti la strategia neuroprotettiva oggetto della presente invenzione.
L’efficacia dei due farmaci, resveratrolo e MS-275, da soli e in combinazione, è stata testata in diversi modelli di morte cellulare: le colture primarie di neuroni corticali di topo sono state esposte a deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD), e le cellule adrenergiche PC12 a neurotossine quali la 6-idrossidopamina (6-OHDA) e 1-metil-4-fenilpiperidinio (MPP<+>).
Avendo come target cellulare i neuroni dopaminergici, entrambe le tossine, 6-OHDA e MPP<+>, vengono impiegate per produrre modelli sperimentali cellulari e animali di malattia di Parkinson, caratterizzata da una degenerazione selettiva dei neuroni dopaminergici della sostanza nera.
La percentuale di neurotossicità, riportata in ascisse negli istogrammi delle tavole annesse, è stata calcolata considerando come 100% la differenza fra il valore di LDH rilasciato durante l'OGD e il valore di controllo, ottenuto incubando le cellule in terreno ossigenato. Gli agenti neuroprotettivi riducono solitamente la differenza fra la lesione da OGD ed il valore di controllo.
Per gli esempi 1, 2 e 3 seguenti, le colture corticali sono state preparate da topi C57BL/6 (Charles River), utilizzando embrioni a 15 giorni di gestazione. Le cellule sono state coltivate in Neurobasal medium (Invitrogen), 2% B27 e 50 µM L-glutamina a 37°C in una atmosfera umidificata 95% aria e 5% CO2, e utilizzate al 10 DIV.
Per gli esempi 4 e 5 seguenti, invece, le cellule di feocromocitoma di ratto PC12 sono state fornite dall’Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia ed Emilia Romagna (Brescia). Tali cellule hanno la caratteristica di essere catecolaminergiche, quindi in grado di produrre dopamina, adrenalina e noradrenalina.
Le cellule sono state cresciute in RPMI 1640 (Sigma) addizionato di 10% siero equino, 5% siero fetale bovino, L-glutamina 2mM e pen-streptomicina 100 U/ml. Le cellule sono state piastrate in piastre da 24 pozzetti e utilizzate al terzo giorno in vitro.
ESEMPIO 1
Deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD)
Le cellule corticali al decimo giorno in vitro sono state esposte a OGD per tre ore e successivamente trattate per 18 ore con resveratrolo, alle concentrazioni 3 e 30 µM, oppure con MS-275 alle concentrazioni 0,1, 0,5 e 1 µM.
Benché utilizzati nel periodo post-ischemico, entrambi i trattamenti eseguiti separatamente hanno rivelato una significativa azione neuroprotettiva alle concentrazioni più alte, 30 µM per il resveratrolo e 0,5-1 µM per l’MS-275. Si vedano ad esempio le figure 1a e 1b.
Tuttavia, quando usati in combinazione, i due farmaci hanno sviluppato un notevole effetto sinergico.
La combinazione di dosi sottosoglia, ovvero in concentrazioni considerate nell’arte farmacologicamente inattive, vale a dire 3 µM per il resveratolo e 0.1 µM per l’MS-275, ha prodotto una neuroprotezione pari a quella massimale osservabile con MS-275 alla dose 1 µM. L’esame della attivazione di NF-κB e della acetilazione di RelA è stata eseguita per immunoprecipitazione della proteina RelA negli estratti nucleari di cellule esposte a OGD con e senza resveratrolo 30 µM, aggiunto nelle 2 ore successive all’OGD.
La figura 2a illustra come il contenuto di RelA sia aumentato nelle cellule esposte ad OGD e al contempo sia aumentata la sua acetilazione in posizione Lys310. La figura 2b mostra il rapporto fra acetilazione totale e acetilazione in Lys310, e indica una prevalenza della acetilazione totale nelle cellule di controllo che si annulla nelle cellule esposte ad OGD.
Il trattamento con resveratrolo 30 µM riduce sia l’attivazione di RelA che la sua acetilazione in Lys310, riportando il rapporto fra acetilazione totale e acetilazione in Lys310 ai valori di controllo.
I dati confermano che, durante l’ischemia, la attivazione neurotossica di NF-κB si associa alla sua acetilazione in posizione Lys310 e che il resveratrolo agisce come agonista della SIRT1, e cioè come deacetilatore di RelA in posizione 310.
Le cellule sono state esposte ad una soluzione salina priva di glucosio costituita da Balanced Salt Solution (NaCl 116,35 mM, KCl 5,36 mM, MgSO4,7 H2O 0,81 mM, NaH2PO4*H2O 1,01 mM), CaCl21,8 mM e NaHCO326,2 mM.
La rimozione dell'ossigeno dalla soluzione è ottenuta insufflando azoto (95% N2-5% CO2) per almeno 10 min. Le cellule neuronali esposte a tale soluzione sono state mantenute per 10 min in una camera esposta a flusso costante di 95% N2-5% CO2. Quindi sono state incubate in condizioni di anossia e deprivazione di glucosio (OGD) a 37°C per tempi diversi.
Terminata l’esposizione all’OGD le cellule sono state sottoposte ad un periodo di recupero di 24 ore in medium fresco ossigenato addizionato con 0,4% B27, in incubatore a 37° C.
La morte neuronale è stata misurata come rilascio di lattico idrogenasi (LDH) nel medium mediante kit CytoTox 96® Non-Radioactive Cytotoxicity Assay (Promega, Madison, WI). Il rilascio di LDH è stato calcolato in relazione all’LDH massimo rilasciato dalle cellule incubate per 30 min con 1% Triton X-100 alla fine di ogni esperimento.
ESEMPIO 2
Trattamenti con resveratrolo e MS-275
Le cellule corticali sono state esposte ad insulto ischemico letale (3 ore).
Al termine dell’OGD, le cellule sono state incubate in terreno fresco in presenza dell’MS-275 e/o resveratrolo.
Dopo 24 ore la vitalità neuronale è stata valutata con il dosaggio dell’LDH. I dati sono espressi come percentuale del rilascio di LDH indotto dall’OGD in assenza di farmaci.
I valori sono stati analizzati mediante analisi Anova utilizzando il test non-parametrico di Kruskal-Wallis con aggiustamenti per confronti multipli. P ≤ 0.05 è stato considerato significativo.
ESEMPIO 3
Analisi delle forme acetilate di RelA
Questa analisi è stata fatta per immunoprecipitazione negli estratti nucleari (50 μg) di neuroni corticali esposti a OGD con/senza resveratrolo.
La proteina RelA è stata isolata per immunoprecipitazione usando l’anticorpo goat anti-RelA (µg/ml Santa Cruz) a 4 °C overnight.
Dopo incubazione con l’anticorpo, la miscela è stata trattata con 25 µl di proteina A/G (Santa Cruz) e lasciata per 2 ore a 4°C. L’immunoprecipitato è stato isolato e raccolto per centrifugazione e lavaggi successivi.
La proteina RelA è stata analizzata per elettroforesi (western blot), e la acetilazione individuata utilizzando anticorpi specifici anti-Acetyl-NF-κB RelA (Lys310) (Cell Signaling Technology Inc. USA) e antiacetil-lisina (Chemicon International, USA).
ESEMPIO 4
Tossicità da MPP<+>
La soluzione di MPP<+>è stata ottenuta sciogliendo la polvere (Sigma) in acqua sterile e diluendo la miscela direttamente nel terreno di coltura, fino a raggiungere le concentrazioni di 500µM.
Quando presenti, i farmaci sono stati aggiunti contemporaneamente all’MPP<+>e mantenuti per 48 ore, in incubatore a 37°C.
Al termine il terreno è stato prelevato e usato per eseguire il dosaggio dell’enzima lattico deidrogenasi (LDH).
Le cellule dopaminergiche PC12 sono state esposte a MPP<+>(500 μM) per 48 ore, in presenza di resveratrolo e/o MS-275, e in assenza di tali due composti.
Come illustrato nelle figure 3a e 3b, sia il resveratrolo alle concentrazioni 1 μM e 3 μM, che MS-275 alle concentrazioni 0,1, 0,5 e 1 μM non esercitano azione protettiva.
Al contrario, in combinazione con il resveratrolo, il composto MS-275 previene significativamente la morte cellulare delle colture esposte a MPP<+>.
L’effetto protettivo di MS-275 raggiunge il 50% alle dosi 0,5 μM e 1 μM quando associato a resveratrolo 1 μM, e il 70% già alla dose 0,1 μM, quando associato a resveratrolo 3 μM.
ESEMPIO 5
Tossicità da 6-OHDA
Le cellule PC12 sono state trattate con una soluzione di 6-OHDA in acido ascorbico 1 mg/ml.
Le cellule sono state incubate in terreno senza siero, in cui è stata diluita direttamente la soluzione di 6-OHDA fino a raggiungere una concentrazione pari a 100 µM, per un tempo pari a un’ora.
Trascorso tale tempo, le cellule sono state lavate con terreno senza siero e incubate per 48 ore in terreno completo.
I farmaci sono stati aggiunti nel terreno dopo l’insulto con 6-OHDA.
Si è quindi proceduto all’analisi della vitalità cellulare. Il terreno è stato prelevato e usato per eseguire il dosaggio dell’enzima lattico deidrogenasi (LDH).
La sinergia fra i due composti è stata rilevata anche nei confronti dell’azione citotossica indotta da 6-OHDA.
In questo caso le cellule sono state esposte per 1 ora a 100 μM 6-OHDA e la vitalità è stata misurata dopo 48 ore.
I trattamenti con resveratrolo e MS-275 sono stati eseguiti esponendo le cellule ai farmaci nelle 48 ore successive alla lesione.
Come riportato nelle figure 4a e 4b, il resveratrolo da solo alle concentrazioni 1 μM e 3 μM non modifica la sopravvivenza delle cellule.
Il composto MS-275, non manifesta neuroprotezione alla concentrazione 0,1 μM, mentre alla concentrazione 0,5 μM riduce dell’80% l’effetto tossico della 6-OHDA.
L’associazione delle due concentrazioni sottosoglia, 1 μM di resveratrolo e 0,1 μM di MS-275, sviluppa una sinergia in grado di contrastare al 100% la tossicità indotta da 6-OHDA.
ESEMPIO 6
Andamento della morte cellulare rispetto alle concentrazioni del farmaco
Mantenendo un rapporto tra MS-275 e resveratrolo 1:10, sono state studiate concentrazioni crescenti a partire da 12,5 nM per MS-275 e 125 nM per il resveratrolo.
I risultati, riportati in figura 5, dimostrano che la composizione comprendente 50 nM di MS-275 e 500 nM di resveratrolo è già attiva e produce il 60% di neuroprotezione.
Invece, la composizione comprendente 0,1 μM di MS-275 e 1 μM di resveratrolo produce l’80% di neuroprotezione. Innovativamente, la composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione richiede dosaggi di ridotta entità, talmente bassi da essere considerati nell’arte farmacologicamente inattivi. Di conseguenza, le terapie coinvolgenti tale composizione sono altamente tollerabili dalla maggior parte dei soggetti trattati. Come termine di paragone, infatti, la quantità di principio attivo sufficiente per ottenere un effetto neuroprotettivo è dalle 10 alle 100 volte inferiore alle composizioni farmaceutiche alternative note nell’arte.
Vantaggiosamente, l’impiego combinato di una sostanza attivatrice della sirtuina e di un inibitore della istone deacetilasi permette di ottimizzare lo stato di acetilazione di RelA, ovvero di aumentare la acetilazione generale e al contempo ridurre l’acetilazione in posizione Lys310.
Vantaggiosamente, lo stato di ottimizzato di acetilazione di RelA viene ottenuto mediante principi attivi aventi effetto contrapposto.
Infatti, se da un lato la sostanza attivatrice della sirtuina è adatta a spostare l’equilibrio biochimico verso la condensazione della cromatina, silenziando pertanto l’espressione genica, dall’altro l’inibitore della istone deacetilasi è adatto a configurare la cromatina in uno stato “rilassato”, analogamente all’effetto prodotto dalle HAT, tale da favorire la trascrizione genica.
Vantaggiosamente, i composti MS-275 e resveratrolo, dotati di debole attività neuroprotettiva propria, mostrano un effetto sinergico rispetto all’uso distinto dei singoli principi attivi.
Vantaggiosamente, la combinazione oggetto della presente invenzione consente di ottenere livelli di neuroprotezione non raggiungibili mediante i composti coinvolti, utilizzati separatamente.
È possibile che alcune delle caratteristiche della composizione vengano definite dettagliatamente solo in merito ai componenti MS-275 e ai prodotti compresi nella formula generale (I). Tuttavia, quando non specificato, il tecnico del ramo comprenderà immediatamente facendo affidamento su normali conoscenze del settore, che la definizione di tali caratteristiche e vantaggi può essere estesa ad altri composti della medesima categoria.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente: − almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente 5 formula generale (I) seguente: (I) in cui i radicali R1, R2, R3sono indipendentemente selezionati dal gruppo consistente di: f) –H, -NO2, -Cl, -F oppure N3<+>; 10 g) radicale alchilico da C1a C3; h) -OR’ oppure –SR’, dove R’ è -H oppure un radicale alchilico da C1a C3; i) CH3-CO2-; j) CH3-CO-NH-; 15 comprendente una quantità farmacologicamente efficace dell’inibitore della istone deacetilasi e dell’agente attivatore della sirtuina tale per cui sia conseguita una concentrazione di ciascuno di tali componenti a livello del target cellulare inferiore a 50 µM. 20 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente una quantità farmacologicamente efficace dell’inibitore della istone deacetilasi e dell’agente attivatore della sirtuina tale per cui sia conseguita una concentrazione di ciascuno di tali componenti a livello del target cellulare uguale o inferiore a 30 µM. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, comprendente una quantità farmacologicamente efficace dell’agente attivatore della sirtuina tale per cui sia conseguita una concentrazione a livello del target cellulare inferiore a 3 µM. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i radicali R1ed R2sono simultaneamente uguali a -OH. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l’inibitore della istone deacetilasi e l’agente attivatore della sirtuina sono presenti in un rapporto compreso tra 1:1 e 1:40. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l’inibitore della istone deacetilasi e l’agente attivatore della sirtuina sono presenti in un rapporto compreso tra 1:10 e 1:30. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l’inibitore della istone deacetilasi è un epossi-chetone oppure una benzamide. 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui la benzamide è l’MS-275 o SNDX-275. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l’agente attivatore della sirtuina è il trans-3, 4’, 5’-triidrossistilbene o resveratrolo. 10. Composizione farmaceutica comprendente: − almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I); come medicamento per il trattamento di malattie neurodegenerative croniche, quali ad esempio malattie di Parkinson, di Alzheimer, di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica, demenza fronto-temporale, processi neurodegenerativi secondari a eventi ischemici o traumatici, quali ad esempio ictus, traumi cerebrali e spinali, sindromi psichiatriche, quali ad esempio ansia, depressione, schizofrenia e sindrome ansiosa da astinenza da alcol. 11. Composizione farmaceutica comprendente: − almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I); come medicamento per il trattamento di tumori o neoplasie. 12. Uso di una composizione comprendente: − almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I); per la preparazione di un medicamento per il trattamento di malattie neurodegenerative croniche, quali ad esempio malattie di Parkinson, di Alzheimer, di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica, demenza fronto-temporale, processi neurodegenerativi secondari a eventi ischemici o traumatici, quali ad esempio ictus, traumi cerebrali e spinali, sindromi psichiatriche, quali ad esempio ansia, depressione, schizofrenia e sindrome ansiosa da astinenza da alcol. 13. Uso di una composizione comprendente: − almeno un inibitore della istone deacetilasi; ed − almeno un agente attivatore della sirtuina avente formula generale (I); per la preparazione di un medicamento per il trattamento di tumori o neoplasie.
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