ITBO950182A1

ITBO950182A1 - IMPLANTABLE ARTIFICIAL BIONIC KIDNEY, HAVING EXCRETORY AND INCRETORY FUNCTIONS

Info

Publication number: ITBO950182A1
Application number: IT95BO000182A
Authority: IT
Inventors: Vittorio Bonomini
Original assignee: Univ Bologna
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 1996-10-21
Also published as: ITBO950182A0; IT1281778B1

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo "Rene bionico artificiale impiantabile, avente funzioni escretorie ed incretorie" DESCRIPTION of the industrial invention entitled "Implantable artificial bionic kidney, having excretory and incretory functions"

La presente invenzione si riferisce ad un rene bionico artificiale. Con il termine "bionico" si intenderà nel seguito della presente descrizione una caratteristica tale per cui funzionalità di organismi o organi viventi o parti di essi vengono riprodotte mediante dispositivi biologici, elettronici e/o meccanici o una loro combinazione operativa. The present invention relates to an artificial bionic kidney. The term "bionic" will be understood hereinafter as a characteristic such that the functionality of living organisms or organs or parts thereof are reproduced by means of biological, electronic and / or mechanical devices or an operational combination thereof.

Attualmente circa 700.000 pazienti in tutto il mondo affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale vengono mantenuti in vita grazie a reni artificiali di tipo noto. Il termine "rene artificiale" solitamente utilizzato per definire i dispositivi di tipo noto è tuttavia improprio poiché tali dispositivi provvedono all'attuazione parziale di solo una delle funzioni proprie del rene biologico nell'organismo umano, in particolare quella depurativa, ignorando totalmente la funzione incretoria . Currently around 700,000 patients worldwide with end-stage chronic renal failure are kept alive thanks to known artificial kidneys. The term "artificial kidney" usually used to define known devices is however improper since these devices provide for the partial implementation of only one of the functions of the biological kidney in the human body, in particular the purifying one, totally ignoring the incretory function .

L'uso dei reni artificiali di tipo noto, conosciuto come trattamento di dialisi regolare, ha visto un notevole progresso nell'ultima decade grazie ad una maggiore compatibilità biologica dei materiali utilizzati, ad una maggiore efficacia dì depurazione e ad un incremento nella gestione automatizzata del trattamento dì dialisi. The use of artificial kidneys of a known type, known as regular dialysis treatment, has seen considerable progress in the last decade thanks to a greater biological compatibility of the materials used, a greater efficacy of purification and an increase in the automated management of the dialysis treatment.

Nonostante i suddetti progressi tecnologici, permangono limiti intrinseci nell'uso dei reni artificiali di tipo noto, legati essenzialmente alla tollerabilità incompleta o non soddisfacente, ai tempi di trattamento lunghi e, soprattutto, alla insufficiente riabilitazione dei pazienti. Quest'ultimo limite è in massima parte dovuto al fatto che i reni artificiali di tipo noto forniscono un apporto sostitutivo, spesso solo parziale, della sola funzione escretoria tipica del rene biologico, mentre non forniscono alcun apporto sul fronte della funzione incretoria. Despite the aforementioned technological advances, intrinsic limits remain in the use of artificial kidneys of a known type, essentially linked to incomplete or unsatisfactory tolerability, long treatment times and, above all, insufficient rehabilitation of patients. This last limit is largely due to the fact that the known artificial kidneys provide a substitute contribution, often only partial, of the only excretory function typical of the biological kidney, while they do not provide any contribution on the front of the incretory function.

I suddetti reni artificiali noti si limitano dunque a depurare ripetutamente il sangue in modo meccanico ma non fisiologico, senza esercitare alcun effetto sulla sindrome uremica, reale malattia del paziente. In altri termini, tali reni artificiali provocano una violazione non fisiologica della biologia, consentendo semplicemente di mantenere in vita il paziente senza che questi venga riabilitato verso uno stato di salute. In questo senso si possono definire i reni artificiali di tipo noto come "dispositivi per il posponimento del decesso". The aforesaid known artificial kidneys are therefore limited to purifying the blood repeatedly in a mechanical but not physiological way, without exerting any effect on the uremic syndrome, a real disease of the patient. In other words, these artificial kidneys cause a non-physiological violation of biology, simply allowing the patient to be kept alive without his being rehabilitated to a state of health. In this sense, artificial kidneys of the type known as "devices for postponing death" can be defined.

L'ambito operativo e l'efficacia, in termini biologici, dell'impiego di tali reni artificiali risultano quindi limitati e sono tali da configurare svantaggi rilevanti sia dal punto di vista economico (si stima un costo per la collettività di circa Lit. The operational scope and the effectiveness, in biological terms, of the use of these artificial kidneys are therefore limited and are such as to constitute significant disadvantages both from an economic point of view (a cost for the community of approximately Lit.

70.000.000 per paziente per anno per il trattamento di emodialisi), sia clinico (persistenza dei sintomi clinici di insufficienza renale nei pazienti) sia biologico (si verifica nei pazienti sottoposti ad emodialisi regolare una sorta di rigetto derivante dal contatto ripetuto, che si rinnova ad ogni singola sessione di dialisi, fra il sangue e i materiali dei reni artificiali di tipo noto). 70,000,000 per patient per year for hemodialysis treatment), both clinical (persistence of clinical symptoms of renal failure in patients) and biological (a sort of rejection resulting from repeated contact occurs in patients undergoing regular hemodialysis, which is renewed at each single dialysis session, between blood and known artificial kidney materials).

Scopo della presente invenzione è di superare gli inconvenienti della tecnica nota, in particolare fornendo sopporti bionici biologizzati atti ad essere utilizzati nella terapia sostitutiva renale per rendere il sopporto artificiale da utilizzare in tale terapia più umanizzato e più fisiologico dei reni artificiali noti. The object of the present invention is to overcome the drawbacks of the known art, in particular by providing biologized bionic supports suitable for use in renal replacement therapy to make the artificial support to be used in such therapy more humanized and more physiological than known artificial kidneys.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di fornire un rene bionico che possa risultare facilmente impiantabile e le cui funzioni escretorie ed incretorie possano essere agevolmente controllate e regolate. A further object of the present invention is to provide a bionic kidney which can be easily implanted and whose excretory and incretory functions can be easily controlled and regulated.

Al fine di raggiungere gli scopi sopra indicati, la presente invenzione ha per oggetto un rene bionico artificiale, comprendente: In order to achieve the purposes indicated above, the present invention relates to an artificial bionic kidney, comprising:

- un'unità escretoria, atta a riprodurre e sostituire la funzione depurativa del rene naturale, un'unità biologica, atta a riprodurre e sostituire le funzioni genericamente incretorie del rene naturale, - an excretory unit, designed to reproduce and replace the purifying function of the natural kidney, a biological unit, designed to reproduce and replace the generically incretory functions of the natural kidney,

- sensori, funzionalmente associati all'unità escretoria e all'unità biologica, atti a fornire segnali significativi delle attività depurative ed incretorie, rispettivamente dell'unità escretoria e biologica, - sensors, functionally associated with the excretory unit and the biological unit, designed to provide significant signals of the purifying and incretory activities, respectively of the excretory and biological unit,

un'unità di elaborazione, atta a modificare l'omeostasi dell'unità escretoria e dell'unità biologica attraverso un meccanismo di retroazione, in funzione dei segnali fom iti dai biosensori. a processing unit, capable of modifying the homeostasis of the excretory unit and of the biological unit through a feedback mechanism, according to the signals supplied by the biosensors.

In una forma di attuazione preferita, un rene bionico artificiale secondo la presente invenzione comprende filtri e assorbitori miniaturizzati, dispositivi biotecnologici e sensori biologici integrati in un sistema di elaborazione elettronica di regolazione e modellazione delle funzioni renali. In particolare, ma non limitativamente, l'unità biologica può includere sistemi biotecnologici quali ad esempio cellule incapsulate ad orientamento endocrino . In a preferred embodiment, an artificial bionic kidney according to the present invention comprises miniaturized filters and absorbers, biotechnological devices and biological sensors integrated in an electronic processing system for regulating and modeling the renal functions. In particular, but not limited to, the biological unit can include biotechnological systems such as for example endocrine-oriented encapsulated cells.

In un modello sperimentale realizzato presso l'Istituto di Nefrologia dell'Università degli Studi di Bologna, richiedente del presente brevetto, i componenti tecnologici compresi nell'unità escretoria (micro-filtri e micro-assorbitori) sono contenuti in micro-involucri, mentre l'unità biologica è realizzata mediante un sistema biotecnologico in grado di produrre ormoni. Esperimenti in vitro controllati al calcolatore e applicazioni in vivo di singole parti ad animali portano a concludere che i fondamenti del progetto bionico alla base della presente invenzione sono validi. In an experimental model created at the Institute of Nephrology of the University of Bologna, applicant of this patent, the technological components included in the excretory unit (micro-filters and micro-absorbers) are contained in micro-casings, while the he biological unit is made by means of a biotechnological system capable of producing hormones. Computer controlled in vitro experiments and in vivo applications of single parts to animals lead to the conclusion that the fundamentals of the bionic design underlying the present invention are valid.

L'adozione di un rene bionico secondo la presente invenzione nella circolazione extra-corporea comporta la sostanziale riabilitazione dall'uremia. La miniaturizzazione di tale rene bionico in modo da poter essere impiantato nel corpo umano costituisce una seria alternativa al trapianto, specialmente in considerazione della scarsità dei donatori di rene e dei risultati a lungo termine del trapianto di rene da donatore cadavere che non ha soddisfatto le aspettative. The adoption of a bionic kidney according to the present invention in the extra-corporeal circulation involves the substantial rehabilitation from uremia. Miniaturizing such a bionic kidney so that it can be implanted in the human body is a serious alternative to transplantation, especially given the scarcity of kidney donors and the long-term results of cadaveric kidney transplantation that did not meet expectations. .

Ulteriori caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di una forma di attuazione preferita, con riferimento alle figure annesse, date a puro titolo di esempio non limitativo, in cui: Further characteristics and advantages of the present invention will emerge from the following description of a preferred embodiment, with reference to the attached figures, given purely by way of non-limiting example, in which:

- la figura 1 è uno schema di un rene bionico artificiale secondo la presente invenzione, - figure 1 is a diagram of an artificial bionic kidney according to the present invention,

la figura 2 è una vista in scala ingrandita di un particolare dell'unità escretoria del rene bionico artificiale della figura 1, Figure 2 is an enlarged scale view of a detail of the excretory unit of the artificial bionic kidney of Figure 1,

la figura 3 è una vista schematica in scala maggiormente ingrandita di un particolare dell'unità biologica del rene bionico artificiale della figura 1, e Figure 3 is a schematic view on a larger scale of a detail of the biological unit of the artificial bionic kidney of Figure 1, and

- la figura 4 è una vista ingrandita di un particolare della figura 3. - figure 4 is an enlarged view of a detail of figure 3.

Con riferimento alla figura 1, all'interno di un involucro indicato nel suo complesso col numero di riferimento 3, sono disposte un'unità escretoria 1 ed un'unità biologica 2. L'involucro 3 presenta una luce di ingresso 4 comunicante con un condotto di ammissione ramificato, i cui due rami 4a, 4b sono rispettivamente comunicanti con l'unità escretoria 1 e l'unità biologica 2. All'uscita di tali unità 2, 3, due rispettivi rami di emissione 5a, 5b, si riuniscono in un condotto di emissione sfociante all'esterno dell'involucro 3 in corrispondenza di una luce d'uscita 5. In prossimità della luce d'uscita 5, una luce di scarico 6 comunica con un condotto di escrezione 11 nel quale sfociano, attraverso un connettore ad Y, due condotti di drenaggio 10a, 10b provenienti dall'unità escretoria 1. Preferibilmente, ma non limitativamente, la dimensione massima dell'involucro può essere dimensionata in modo tale da non superare i 10 cm circa. With reference to Figure 1, an excretory unit 1 and a biological unit 2 are arranged inside an enclosure indicated as a whole with the reference number 2. The enclosure 3 has an inlet port 4 communicating with a conduit branched admission branches, whose two branches 4a, 4b are respectively communicating with the excretory unit 1 and the biological unit 2. At the exit of these units 2, 3, two respective emission branches 5a, 5b, come together in a emission duct opening outside the casing 3 in correspondence with an outlet port 5. In proximity to the outlet port 5, an exhaust port 6 communicates with an excretion duct 11 into which they lead, through a connector to Y, two drainage ducts 10a, 10b coming from the excretory unit 1. Preferably, but not limitingly, the maximum size of the envelope can be dimensioned in such a way as not to exceed about 10 cm.

L'involucro 3 è preferibilmente realizzato con un materiale sintetico biocompatibile scelto in modo da incoraggiare, nella condizione impiantata del rene bionico artificiale, la proliferazione all'esterno dell'involucro stesso di fibroblasti,principalmente per due motivi basilari: per favorire il camuffamento immunelogico della struttura di rene bionico artificiale e per favorire l'ancoraggio ottimale del rene bionico artificiale alle fasce muscolari su cui è impiantato. Un condotto di adduzione 4c del flusso sanguigno è connesso, nell'uso, alla luce di ingresso 4 ed è realizzato tramite un materiale altamente biocompatibile. The envelope 3 is preferably made of a biocompatible synthetic material chosen in such a way as to encourage, in the implanted condition of the artificial bionic kidney, the proliferation of fibroblasts outside the envelope itself, mainly for two basic reasons: to favor the immunological camouflage of the artificial bionic kidney structure and to promote the optimal anchoring of the artificial bionic kidney to the muscle bands on which it is implanted. A blood flow supply duct 4c is connected, in use, to the inlet port 4 and is made by means of a highly biocompatible material.

Con riferimento ora alla figura 2, l'unità escretoria 1, demandata alla funzione depurativa tipica del rene biologico, comprende una sezione di filtraggio 7 e una sezione di assorbimento 8. La sezione di filtraggio 7 comprende una coppia di filtri capillari 9 aventi la forma di colonne tubolari, aventi ciascuno una superficie complessiva di ridotte dimensioni, preferibilmente di circa 0,1 m2. Un primo filtro capillare 9a comprende fibre permeabili all'acqua tali da rimuovere l'acqua e i soluti ad elevato peso molecolare. Un secondo filtro capillare 9b contiene fibre di depurazione ad elevata efficienza, in grado di eliminare soluti a basso peso molecolare. In prossimità dell'estremità terminale di questi filtri capillari 9a, 9b a colonna tubolare, da parte opposta alla connessione al ramo 4a del condotto di ammissione, i due condotti 10a, 10b comunicano con l'interno dei filtri a colonna per realizzare la funzione di drenaggio. With reference now to Figure 2, the excretory unit 1, entrusted to the purifying function typical of the biological kidney, comprises a filtering section 7 and an absorption section 8. The filtering section 7 comprises a pair of capillary filters 9 having the shape of tubular columns, each having a small overall surface area, preferably about 0.1 m2. A first capillary filter 9a comprises water permeable fibers such as to remove water and high molecular weight solutes. A second capillary filter 9b contains highly efficient purification fibers, capable of eliminating low molecular weight solutes. In proximity to the terminal end of these tubular column capillary filters 9a, 9b, on the opposite side to the connection to the branch 4a of the inlet duct, the two ducts 10a, 10b communicate with the inside of the column filters to perform the function of drainage.

La sezione di assorbimento 8 è costituita da due colonne tubolari di assorbimento 12a, 12b, le cui due estremità sono rispettivamente comunicanti con il ramo 4b del condotto di ammissione e con il ramo 5b del condotto di emissione. La prima colonna di assorbimento 12a contiene una resina a scambio ionico, ad esempio, ma non limitativamente, la resina conosciuta col nome commerciale XR-004 e commercializzata dalla Extracorporeal , USA. La resina contenuta nella colonna di assorbimento 12a è scelta in funzione del tipo di soluti che si desidera rimuovere selettivamente e/o in modo specifico. La seconda colonna di assorbimento 12b contiene un carbone rivestito attivato, del tipo ad esempio di quello messo in contenitori cilindrici, già commercialmente reperibili sul mercato. The absorption section 8 consists of two tubular absorption columns 12a, 12b, the two ends of which are respectively communicating with the branch 4b of the inlet duct and with the branch 5b of the emission duct. The first absorption column 12a contains an ion exchange resin, for example, but not limited to, the resin known under the trade name XR-004 and marketed by Extracorporeal, USA. The resin contained in the absorption column 12a is chosen according to the type of solutes to be removed selectively and / or specifically. The second absorption column 12b contains an activated coated carbon, of the type for example that placed in cylindrical containers, already commercially available on the market.

L'unità biologica 2, demandata a riprodurre la funzione incretoria tipica del rene biologico naturale, in particolare è destinata alla produzione di vitamina D, di eritropoietina ed altri ormoni. L'unità biologica 2 comprende cannule 15, realizzate preferibilmente con un materiale sintetico altamente biocompatibile, all'interno delle quali, nell'uso del rene bionico artificiale, viene fatto circolare il sangue. Una parete di ciascuna cannula 15 è rivestita da una membrana 16 lungo la quale, ad intervalli regolari, sono disposti microcontenitori biologici 17 contenenti sistemi biotecnologici, ossia sistemi biologici prodotti tecnologicamente, come ad esempio cellule incapsulate ad orientamento endocrino, generalmente ottenibili tramite procedimenti di biotecnologia. Tali sistemi biotecnologici sono demandati alla produzione di uno o più fattori ormonali analoghi a quelli sintetizzati dal rene biologico naturale. In ognuno dei microcontenitori 17 è contenuto un gel polimerico 14 avente una funzione di supporto tridimensionale e di matrice extracellulare per prevenire un'aggregazione delle cellule. La membrana 16 ha la proprietà di consentire all'unità biologica 2 di prelevare ossigeno dal sangue che percorre le cannule 15 e di rilasciare le sostanze prodotte dai sistemi biotecnologici nel flusso sanguigno in uscita verso la luce d'uscita 5. The biological unit 2, entrusted to reproduce the typical incretory function of the natural biological kidney, is in particular intended for the production of vitamin D, erythropoietin and other hormones. The biological unit 2 comprises cannulas 15, preferably made of a highly biocompatible synthetic material, inside which, in the use of the artificial bionic kidney, the blood is made to circulate. A wall of each cannula 15 is covered by a membrane 16 along which biological microcontainers 17 are arranged at regular intervals containing biotechnological systems, i.e. technologically produced biological systems, such as for example endocrine-oriented encapsulated cells, generally obtainable through biotechnology processes . These biotechnological systems are entrusted to the production of one or more hormonal factors similar to those synthesized by the natural biological kidney. Each of the microcontainers 17 contains a polymeric gel 14 having a three-dimensional support and extracellular matrix function to prevent cell aggregation. The membrane 16 has the property of allowing the biological unit 2 to withdraw oxygen from the blood which passes through the cannulas 15 and to release the substances produced by the biotechnological systems in the blood flow outgoing towards the outlet port 5.

Lungo ι rami 5a, 5b del condotto di emissione e lungo il condotto di secrezione 11, sono disposti sensori chimici e volumetrici 21 in grado di fornire ad un'unità di elaborazione 22 segnali significativi dello stato chimico-fisico del fluido percorrente tali condotti. L'unità di elaborazione 22 comunica per mezzo di impulsi elettromagnetici, ad esempio via onde radio o altri sistemi equivalenti, con un microcomputer che, nell'uso, può essere disposto all'esterno del corpo del paziente per provvedere ad elaborare i segnali provenienti dai sensori 21. Nell'uso del rene bionico artificiale secondo la presente invenzione, la luce d'ingresso 4 è preferibilmente connessa all'arteria iliaca, la luce d'uscita 5 è preferibilmente connessa alla vena iliaco-femorale e la luce di scarico 6 alla vescica. Along the branches 5a, 5b of the emission duct and along the secretion duct 11, there are chemical and volumetric sensors 21 capable of supplying to a processing unit 22 significant signals of the chemical-physical state of the fluid flowing through these ducts. The processing unit 22 communicates by means of electromagnetic impulses, for example via radio waves or other equivalent systems, with a microcomputer which, in use, can be arranged outside the patient's body to process the signals coming from the sensors 21. In the use of the bionic artificial kidney according to the present invention, the inlet port 4 is preferably connected to the iliac artery, the outlet port 5 is preferably connected to the iliac-femoral vein and the discharge port 6 to the bladder.

Naturalmente, fermo restando il principio del trovato, le forme di attuazione ed i particolari di realizzazione potranno ampiamente variare rispetto a quanto descritto ed illustrato, senza per questo uscire dall'ambito della presente invenzione. Naturally, the principle of the invention remaining the same, the embodiments and details of construction may vary widely with respect to those described and illustrated, without thereby departing from the scope of the present invention.

Claims

CLAIMS 1. Artificial bionic kidney, characterized in that it includes: an excretory unit (1), designed to reproduce and replace the purifying function of the natural kidney, a biological unit (2), designed to reproduce and replace the generically incretory functions of the natural kidney, sensors (21), functionally associated with the excretory unit (1) and the biological unit (2), designed to provide significant signals of the purifying and incretory activities, respectively of the excretory and biological unit, a processing unit (22), able to modify the homeostasis of the excretory unit and the biological unit through a feedback mechanism, according to the signals supplied by the biosensors.

2. Artificial bionic kidney according to claim 1, characterized in that the excretory unit (1) comprises: a filtering section (7) adapted to remove from the blood, in use, water and solutes having a given molecular weight, and an absorption section (8), adapted to selectively remove from the blood, in use, specific predetermined solutes.

Artificial bionic kidney according to claim 1, characterized in that the biological unit (2) comprises a complex of biotechnological systems capable of producing, in use, one or more hormonal factors analogous to those synthesized by a natural biological kidney.

Artificial bionic kidney according to claim 3, characterized in that the biological unit comprises a plurality of cannulas (15) comprising a membrane (16) along which containers (17) enclosing said complex of biotechnological systems are arranged at regular intervals , the membrane (16) allowing, in use, the passage of oxygen from the blood through the cannulas (15) towards said containers (17) and the passage of substances produced by the biotechnological systems towards the blood.

5. Artificial bionic kidney according to claim 4, characterized in that in each of the containers (17) there is a quantity of polymeric gel (14) having the function of three-dimensional support for the complex of biotechnological systems.

Artificial bionic kidney according to claim 3, characterized in that the complex of biotechnological systems comprises endocrine-oriented encapsulated cells.

7. Artificial bionic kidney according to claim 1, characterized in that it further comprises an envelope (3) within which the excretory unit (1), the biological unit (2), the sensors (21) and the processing unit (22), said casing (3) comprising an inlet port (4) and an outlet port (5) communicating respectively with an inlet and an outlet of the excretory (1) and biological (2) units for feed, in use, a blood flow through said excretory and biological units.

8. Artificial bionic kidney according to claim 7, characterized in that the excretory unit (2) communicates with drainage ducts (10a, 10b) opening to the outside of the envelope (3) through a discharge port (6) arranged near the exit port (5).

9. Biological kidney according to claim 8, characterized in that the sensors (21) are arranged in correspondence with the branches (5a, 5b) of an outlet duct for the blood flow from the excretory (1) and biological (2) units and in correspondence to a section of at least one of the drainage ducts (10a, 10b).

10. Artificial bionic kidney according to claim 6, characterized in that the envelope has reduced dimensions, preferably not greater than 10 which.

11. Artificial bionic kidney according to claim 10, characterized in that it is adapted to be implanted in the body of a patient, the processing unit (22) being functionally connected by means of a data transmission system to a computer arranged outside the patient's body.