IT9020332A1

IT9020332A1 - NEDOCROMIL PARTICLE SODIUM WITH A MEDIUM MASS DIAMETER INCLUDED BETWEEN 5 AND 10 MICROMETERS

Info

Publication number: IT9020332A1
Application number: IT020332A
Authority: IT
Inventors: Andrew Reginald Clark; Anne Margaret Hollingworth
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1989-05-17
Filing date: 1990-05-17
Publication date: 1991-11-17
Also published as: ES2022030A6; IT1247419B; IT9020332A0

Description

DESCRIZIONE DESCRIPTION

La presente invenzione si riferisce ad una nuova forma in polvere del noto medicamento ne docromil sodio e si riferisce a formulazioni farmaceutiche che comprendono tale forma in polvere. The present invention refers to a new powder form of the known medicament ne docromyl sodium and refers to pharmaceutical formulations which include this powder form.

Nedocromil sodio, cioè il sale sodico dell'acido 9-etil-6,9-diidro-4,6-diosso-10-propil-4H-pirano[3,2-g]chinolin-2 ,8-dicarbossilico, è noto, ad esempio dalla Domanda di brevetto britannico No. 2157291, come adatto all'uso nel trattamento di malattia ostruttiva reversibile delle vie aeree quando somministrato al polmone in forma solida finemente suddivisa. Nedocromil sodium, i.e. the sodium salt of 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyran [3,2-g] quinolin-2, 8-dicarboxylic acid, is known , for example from British Patent Application No. 2157291, as suitable for use in the treatment of reversible obstructive airway disease when administered to the lung in finely divided solid form.

Un parametro importante che influisce sull'efficacia di formulazioni in polvere per l'ina lazione è la "dispersione" cioè la proporzione del la nube di polvere inalata che è abbastanza fine da penetrare in profondità nel polmone. Per la som ministrazione in questa forma, è stato in generale considerato in passato che la dispersione dei medicamenti per inalazione migliora in ragione diretta della riduzione delle dimensioni medie particellari. Il Brevetto europeo No. 0072046, ad esempio, stabilisce che quanto minore è il diametro medio massico tanto maggiore sarà la dispersione. La suddetta Domanda di brevetto britannico No. 2157291 si adegua a questo concetto perchè essa esprime una preferenza per nedocromil sodio con un diametro medio massico inferiore a 4 μm, e par ticolarmente inferiore a 3 μm . An important parameter affecting the effectiveness of powder formulations for inhalation is "dispersion" that is the proportion of the inhaled powder cloud that is fine enough to penetrate deep into the lung. For administration in this form, it has generally been assumed in the past that the dispersion of medicinal products by inhalation improves directly due to the reduction in the average particle size. The European Patent No. 0072046, for example, establishes that the smaller the mass mean diameter, the greater the dispersion. The aforementioned British Patent Application No. 2157291 adapts to this concept because it expresses a preference for nedocromyl sodium with an average mass diameter of less than 4 μm, and particularly less than 3 μm.

La richiedente ha ora sorprendentemente trovato che polveri di nedocromil sodio aventi dimensioni medie particellari considerevolmente supe riori a quelle precedentemente considerate come de siderabili,in effetti danno una dispersione miglio re rispetto a tali polveri più fini. The Applicant has now surprisingly found that nedocromyl sodium powders having average particle sizes considerably larger than those previously considered to be desirable, in fact give better dispersion than such finer powders.

In conformità con la presente invenzione viene offerto un nedocromin sodio particellare aven te un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm . In accordance with the present invention, a nedocromin sodium particle is offered having an average mass diameter of between 5 and 10 μm.

Il nedocromil sodio particellare della presente invenzione è vantaggioso per il fatto che la sua dispersione, cioè la proporzione di particelle che sono capaci di penetrare profondamente nel polmone, è notevolmente superiore rispetto alla dispersione di polveri convenzionali aventi dia metri medi massici inferiori. Questo aumenta l'efficacia della dose somministrata e può consentire di usare dosaggi totali minori. Inoltre il materia le può mostrare altre proprietà vantaggiose, ad esempio migliore scaricamento dal dispositivo usato per la somministrazione e/o maggiore effifacia quando la somministrazione viene effettuata a portate basse o moderate. The particulate nedocromyl sodium of the present invention is advantageous in that its dispersion, i.e. the proportion of particles which are capable of penetrating deeply into the lung, is considerably higher than the dispersion of conventional powders having lower average mass diameters. This increases the effectiveness of the administered dose and may allow for lower total dosages to be used. Furthermore, the material can show other advantageous properties, for example better discharge from the device used for administration and / or greater effectiveness when administration is carried out at low or moderate flow rates.

Il diametro medio massico, come è noto a persone esperte in materia, viene definito nel senso che 50% in massa (peso) del materiale particellare è sotto forma di particelle aventi un diametro inferiore. Per tutto il corso di questa descrizione, il termine viene usato per indicare il diametro medio massico quale determinato con me todi di dispersione della luce mediante diffrazione con laser. Analogamente altre dimensioni particellari cui viene fatto riferimento sono quali determinate con questi metodi. L'uso di altri metodi per il dimensionamento delle particelle possono da re risultati che differiscono alquanto da quelli ottenuti mediante il metodo di dispersione della luce . The mass mean diameter, as is known to persons skilled in the art, is defined in the sense that 50% by mass (weight) of the particulate material is in the form of particles having a smaller diameter. Throughout the course of this disclosure, the term is used to denote the mass mean diameter as determined by laser diffraction light scattering methods. Similarly, other particle sizes referred to are as determined by these methods. The use of other methods for particle sizing may give results which differ somewhat from those obtained by the light scattering method.

La richiedente preferisce che il diametro medio massico del nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione sia inferiore a 9 μm . The Applicant prefers that the mean mass diameter of the particulate nedocromyl sodium according to the present invention is less than 9 μm.

Così, la richiedente preferisce che il diametro medio massico del nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione sia compreso nella gamma di valori fra 5 e 9 μm . Thus, the Applicant prefers that the mean mass diameter of the particulate nedocromyl sodium according to the present invention is comprised in the range of values between 5 and 9 μm.

La distribuzione delle dimensioni particellari del nedocromil sodio particellare può anche essere caratterizzata in termini delle frazioni massiche (ponderali) superiori o inferiori a certi limiti. La richiedente preferisce che la fra zione massica di materiale che è presente sotto forma di particelle con un diametro superiore a 10 μm The particle size distribution of nedocromyl sodium particles can also be characterized in terms of the mass (weight) fractions above or below certain limits. Applicant prefers the mass fraction of material which is present in the form of particles with a diameter greater than 10 μm

sia inferiore a 40%. La frazione massica del medicamento che è presente sotto forma di particelle che hanno un diametro inferiore a 3 μm è preferì bilmente superiore al 5% e più preferibilmente su periore al 10%. is less than 40%. The mass fraction of the medicament which is present in the form of particles having a diameter of less than 3 μm is preferably greater than 5% and more preferably greater than 10%.

La distribuzione delle dimensioni particellari può anche essere caratterizzata mediante la deviazione geometrica standard SDgeo. Questa quantità può essere ottenuta da una curva logaritmica della percentuale cumulativa inferiore ad una dimensione prestabilita, in funzione del logaritmo della dimensione. Una curva di tal gene re consiste generalmente in una linea retta e The particle size distribution can also be characterized by the geometric standard deviation SDgeo. This quantity can be obtained from a logarithmic curve of the cumulative percentage less than a predetermined dimension, as a function of the logarithm of the dimension. A curve of this kind generally consists of a straight line e

SDgeo può essere ottenuto dalla relazione SDgeo can be obtained from the relationship

SDgeo = dimensioni di 84,13% / dimensione di 50% = dimensioni di 50% / dimensioni di 15,87% (vedi Eugene L Parrott in The Theory and Practice SDgeo = size of 84.13% / size of 50% = size of 50% / size of 15.87% (see Eugene L Parrott in The Theory and Practice

of Industriai Pharmacy, Capitolo 2, pag. 21, pubbli. cato da Lea & Febiger, Philadelphia ) in cui "dimensioni di n%" è il diametro per il quale n% del materiale si trova ad aver dimensioni inferiori al le dimensioni prefissate. In questa descrizione le deviazioni geometriche standard vengono citate su base massica, per quanto in pratica siano praticamente identiche deviazioni geometriche standard per distribuzioni ponderali e numeriche. of Industriai Pharmacy, Chapter 2, p. 21, publ. cated by Lea & Febiger, Philadelphia) in which "size of n%" is the diameter for which n% of the material is found to have dimensions smaller than the predetermined size. In this description the geometric standard deviations are cited on a mass basis, although in practice they are practically identical geometric standard deviations for weight and numerical distributions.

La richiedente preferisce che la deviazione geometrica standard della distribuzione delle dimensioni particellari sia compresa nella gamma di valori fra 1,5 e 3,0, più preferibilmente fra 2,0 e 2,7. The Applicant prefers that the geometric standard deviation of the particle size distribution is in the range of 1.5 to 3.0, more preferably 2.0 to 2.7.

Secondo un aspetto particolarmente preferito dell'invenzione viene offerto nedocromil so dio particellare avente un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm e una deviazione geometrica standard compresa tra 1,5 e 3,0. According to a particularly preferred aspect of the invention, a particle nedocromyl sodium is offered having an average mass diameter of between 5 and 10 μm and a geometric standard deviation of between 1.5 and 3.0.

Come sopra accennato, le dimensioni particellari citate in questa descrizione sono quali determinate con metodi di dispersione della luce mediante diffrazione con laser. Possono anche essere usati altri metodi idonei per la determinazio ne delle dimensioni particellari. In generale tali metodi saranno ben noti a coloro che sono esperti in materia ed includo microscopia e sedimentazione. Metodi di setacciaiura, che sono pure largamen te usati per la determinazione delle dimensioni par ticellari, non risultano generalmente adatti nel presente caso in conseguenza delle piccole dimensioni delle particelle. Maggiori particolari sui metodi di determinazione delle dimensioni particel lari si possono ottenere, ad esempio, dall'articolo di Parrott sopra citato e dai riferimenti ivi indicati . As mentioned above, the particle sizes mentioned in this description are as determined by laser diffraction light scattering methods. Other suitable methods for the determination of particle sizes can also be used. In general such methods will be well known to those skilled in the art and include microscopy and sedimentation. Sieving methods, which are also widely used for the determination of particle sizes, are generally not suitable in the present case due to the small particle size. More details on the methods of determining particle sizes can be obtained, for example, from the above-cited article by Parrott and from the references indicated therein.

Il neodcromil sodio particellare confor me alla presente invenzione può essere preparato mediante metodi convenzionali usati per la preparazione di materiali finemente suddivisi, ad esem pio lavorazione in mulino e micronizzazione . Si può far uso di vari tipi di mulini, ma la richiedente ha trovato che l'uso di un mulino a martelli è particolarmente conveniente. Il mulino a mar telli è ben noto ed è un mulino operante ad urto il quale impiega un rotore ad alta velocità a cui sono fissati numerosi martelli roteanti. Il materiale viene introdotto alla sommità o centro, vie ne proiettato verso l'esterno per la forza centri figa, e viene frantumato per urto dei martelli o contro piastre sistemate tutto attorno alla perife ria dell'involucro o carcassa del mulino. La distan za esistente fra la carcassa del mulino ed i martelli contribuisce alla riduzione delle dimensioni delle particelle del materiale. Il materiale viene trattenuto sino a che esso risulta abbastanza piecolo da cadere attraverso il setaccio che forma la parte inferiore della carcassa. Particelle abbastan za fini da passare attraverso la rete vengono scaricate quasi alla stessa velocità con la quale esse si formano. The particulate neodchromyl sodium according to the present invention can be prepared by conventional methods used for the preparation of finely divided materials, e.g. milling and micronizing. Various types of mills can be used, but the Applicant has found that the use of a hammer mill is particularly convenient. The hammer mill is well known and is an impact mill which employs a high speed rotor to which numerous rotating hammers are attached. The material is introduced to the top or center, is projected outwards by the central force, and is crushed by impact of the hammers or against plates arranged all around the periphery of the casing or casing of the mill. The distance between the mill casing and the hammers contributes to the reduction of the particle size of the material. The material is held until it is peg enough to fall through the sieve which forms the lower part of the housing. Particles fine enough to pass through the network are discharged at almost the same rate as they form.

Le condizioni operative ottimali per il mulino a martelli varieranno a seconda, fra l'altro, delle dimensioni particellari del materiale introdotto nel mulino, del particolare modello di mulino impiegato, e così via. Parametri che possono essere variati includono la velocità di rotazione del rotore e la forma (spessore e dimensio ni delle maglie) della rete o setaccio di cui viene fatto uso. The optimum operating conditions for the hammer mill will vary according to, among other things, the particle size of the material introduced into the mill, the particular model of mill employed, and so on. Parameters which can be varied include the rotor speed of rotation and the shape (thickness and size of the meshes) of the net or sieve being used.

L'uso di un mulino a martelli viene pre ferito perchè questo è particolarmente idoneo alla produzione di materiale avente le appropriate dimen sioni particellari e tale genere di mulino è generalmente semplice da installare e far funzionare. The use of a hammer mill is preferred because it is particularly suitable for producing material having the appropriate particle size and this type of mill is generally simple to install and operate.

La velocità di rotazione e la rete facente da setaccio possono essere cambiate rapidamente e si o_t tiene un materiale particellare avente una distribuzione relativamente ristretta delle dimensioni delle particelle. The rotational speed and sieve mesh can be changed rapidly and a particulate material having a relatively narrow particle size distribution is obtained.

Il nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione verrà generalmente prò dotto sotto forma idonea alla somministrazione diretta ad una paziente. Ad esempio, il materiale può essere formulato, quale ingrediente attivo, in una composizione contenente il nedocromil sodio par ticellare in miscela con un veicolo solido farmaceuticamente accettabile avente effettive dimensio ni particellari comprese fra 30 e 120 μm . The particulate nedocromyl sodium according to the present invention will generally be produced in a form suitable for direct administration to a patient. For example, the material can be formulated, as an active ingredient, in a composition containing the particulate nedocromyl sodium in admixture with a pharmaceutically acceptable solid carrier having effective particle sizes between 30 and 120 μm.

Il termine "effettive dimensioni particellari" viene usato per indicare le dimensioni par ticellari apparenti di un corpo senza distinzione circa il numero di singole particelle che contribuiscono a creare tale corpo, cioè non viene fatta alcuna distinzione fra una singola particella di dati dimensioni ed un agglomerato delle stesse dimensioni il quale è composto di singole particel le più fini. The term "effective particle size" is used to indicate the apparent particle size of a body without distinction as to the number of individual particles that contribute to creating such a body, i.e. no distinction is made between a single particle of given size and an agglomerate of the same size which is composed of single finest particles.

Il veicolo solido farmaceuticamente accettabile presente nella composizione sarà generai mente un materiale non tossico chimicamente inerte verso nedocromil sodio, ma può, se lo si deside ra, anche comprendere particelle più grandi di nedocromil sodio. Gli esempi di veicoli di cui si può far uso nella composizione includono un destrano, mannitolo e, preferibilmente, lattosio. Un veicolo particolarmente preferito è lattosio cristallino. The pharmaceutically acceptable solid carrier present in the composition will generally be a non-toxic material chemically inert to nedocromyl sodium, but may, if desired, also comprise larger particles of nedocromyl sodium. Examples of carriers which can be used in the composition include a dextran, mannitol and, preferably, lactose. A particularly preferred vehicle is crystalline lactose.

Le particelle del veicolo hanno preferibilmente un diametro medio massico compreso fra cir ca 30 e 150 μm . Il diametro medio massico è prefe ribilmente inferiore a 100 μm e più preferibilmen te inferiore a 80 μm . Si preferisce particolarmen te che il diametro medio massico delle particelle di veicolo sia compreso nella gamma di valori fra 30 e 80 μm , ad esempio fra circa 50 e 60 μm . The carrier particles preferably have an average mass diameter comprised between about 30 and 150 μm. The mass mean diameter is preferably less than 100 μm and more preferably less than 80 μm. It is particularly preferred that the mass mean diameter of the carrier particles be in the range of from 30 to 80 μm, for example from about 50 to 60 μm.

Secondo un ulteriore preferito aspetto della presente invenzione viene offerta una composizione farmaceutica comprendente particelle di nedocromil sodio aventi un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm , in miscela con un veicolo solido farmaceuticamente accettabile avente un diametro medio massico compreso fra 30 e 80 μm , il rapporto ponderale tra nedocromil sodio e veico lo essendo compreso nella gamma di valori fra 1:4 e 4:1. According to a further preferred aspect of the present invention, a pharmaceutical composition is offered comprising nedocromyl sodium particles having an average mass diameter of between 5 and 10 μm, in admixture with a pharmaceutically acceptable solid vehicle having an average mass diameter of between 30 and 80 μm, the weight ratio between nedocromil sodium and vehicol being included in the range of values between 1: 4 and 4: 1.

Il veicolo particellare può essere preparato macinando il veicolo e poi separando da esso la frazione desiderata ricorrendo a metodi con venzionali, ad esempio mediante classificazione pneumatica e setacciatura. The particulate carrier can be prepared by grinding the carrier and then separating the desired fraction from it using conventional methods, for example by pneumatic grading and sieving.

La composizione può essere preparata me scolando assieme gli ingredienti in un mescolatore, ad esempio un mescolatore planetario o altro mesco latore agitatore. La presente invenzione offre così anche un metodo per preparare una composizione della presente invenzione, metodo che comprende il mescolamento assieme di nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione ed il veico lo a granulometria grossolana, dopo sminuzzamento e classificazione delle dimensioni particellare de gli ingredienti se questo si rende necessario. The composition can be prepared by mixing the ingredients together in a mixer, such as a planetary mixer or other stirrer. The present invention thus also offers a method for preparing a composition of the present invention, a method which comprises the mixing together of particulate nedocromyl sodium according to the present invention and the coarse particle size carrier, after comminution and classification of the particle size of the ingredients if this it becomes necessary.

Il nedocromil sodio particellare può an che essere formulato come una composizione cosiddetta "pastigliata", cioè pastiglie morbide di dia metro superiore a 30 μm , ciascuna pastiglia comprendendo una pluralità di singole particelle tenute assieme lascamente in modo che dopo inalazione le pastiglie di disintegrano trasformandosi nel le particelle costituenti. The particulate nedocromil sodium can also be formulated as a so-called "tablet" composition, i.e. soft tablets with a diameter greater than 30 μm, each tablet comprising a plurality of individual particles loosely held together so that after inhalation the tablets disintegrate, transforming into the the constituent particles.

Le composizioni secondo la presente invenzione possono essere messe in capsule di gelatina, dì materiali plastici o altri tipi di capsule. The compositions according to the present invention can be placed in capsules of gelatin, plastic materials or other types of capsules.

La quantità di composizione contenuta nella capsula dipenderà, naturalmente, in certa mi. sura dal dosaggio desiderato, ma sarà generalmente compresa fra circa 10 e 50 mg, ad esempio 20 mg. La proporzione di nedocromil sodio nella composizio ne sarà tipicamente compresa fra circa 25 e 50%. The amount of composition contained in the capsule will, of course, depend on a certain ml. of the desired dosage, but will generally be between about 10 and 50 mg, for example 20 mg. The proportion of nedocromyl sodium in the composition will typically be between about 25 and 50%.

Viene quindi offerta pure, come altro aspetto della presente invenzione, una unità di do saggio comprendente una capsula che contiene da 10 a 50 mg di una composizione farmaceutica comprender te particelle di nedocromil sodio aventi un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm in misce la con particelle più grossolane di un veicolo solido farmaceuticamente accettabile. Also offered, as another aspect of the present invention, is a dosage unit comprising a capsule containing 10 to 50 mg of a pharmaceutical composition comprising nedocromyl sodium particles having an average mass diameter of between 5 and 10 μm in mixture. la with particles coarser than a pharmaceutically acceptable solid carrier.

Un metodo di preparazione di nedocromil sodio è descritto nel brevetto canadese No. A method of preparing nedocromyl sodium is described in Canadian Patent No.

1112644. Una forma di nedocromil sodio che è parti colarmente ben idonea alla macinazione ed un metodo per la preparazione di tale forma, sono descrit ti nella Domanda di brevetto britannico No. 2157291 1112644. A form of nedocromyl sodium which is particularly well suited for grinding and a method for preparing such form are described in British Patent Application No. 2157291.

La presente invenzione verrà ora illustrata mediante i seguenti Esempi. The present invention will now be illustrated by the following Examples.

Esempio 1 Example 1

Preparazione di nedocromil sodio secondo la presente invenzione Preparation of nedocromyl sodium according to the present invention

Nedocromil sodio ricristallizzato, preparato mediante un metodo simile a quello dell'Esempio 2 della Domanda di brevetto britannico No. Recrystallized Nedocromil Sodium, prepared by a method similar to that of Example 2 of British Patent Application No.

2157291 i è stato fatto passare attraverso un mulino a martelli (Modello TBEP prodotto dalla Apex Construction Ltd, Dartford, UK) funzionante ad una velocità di rotazione di 3450 giri al minuto con dimensioni delle maglie del setaccio di 2157291 i was passed through a hammer mill (Model TBEP manufactured by Apex Construction Ltd, Dartford, UK) operating at a rotational speed of 3450 rpm with sieve mesh size of

2 mm ed il prodotto macinato è stato raccolto in fusti di legno con doppio rivestimento interno di polietilene . 2 mm and the ground product was collected in wooden drums with double internal polyethylene lining.

Esempio 2 Example 2

Determinazione delle dimensioni delle particelle La distribuzione delle dimensioni delle particelle di nedocromil sodio macinato preparato come descritto nell'Esempio 1 è stato determinata usando un Apparecchio Malvern serie 2600 per la determinazione delle dimensioni delle particelle mediante diffrazione con laser (Malvern Instruments pie, Malvern, UK) dotato di una lente da 63 mm e funzionante con modalità operative implicanti p-i-1 (particelle in liquido), nel modo seguente: Particle Size Determination The particle size distribution of ground nedocromyl sodium prepared as described in Example 1 was determined using a Malvern Series 2600 Laser Diffraction Particle Size Determination Apparatus (Malvern Instruments pie, Malvern, UK ) equipped with a 63 mm lens and operating with operating modes involving p-i-1 (particles in liquid), as follows:

con la cella per il campione riempita con propan-2-olo filtrato, l'ottica è stata allineata e la luce diffratta è stata misurata senza presenza del campione in modo da stabilire la linea base. Un piccolo tubo da saggio è stato risciacquato con propan-2-olo , indi è stato riempito fino a metà con propan-2-olo filtrato e si è aggiunto un pie colo campione del nedocromil sodio particellare . Il tubo è stato agitato manualmente in modo da facilitare il bagnamento ed è stato collocato in un bagno ultrasonico per due minuti in modo da disperdere le particelle solide. with the sample cell filled with filtered propan-2-ol, the optics were aligned and the diffracted light was measured without the presence of the sample to establish the baseline. A small test tube was rinsed with propan-2-ol, then half-filled with filtered propan-2-ol and a small sample of the particulate nedocromyl sodium added. The tube was shaken manually to facilitate wetting and placed in an ultrasonic bath for two minutes to disperse the solid particles.

Particelle in sospensione provenienti dal detto tubo da saggio sono state introdotte nel^ la cella per il campione prelevandole dal tubo da saggio con l'impiego di una pipetta Pasteur sino a che si è raggiunta la concentrazione ottimale del campione, dopo di che è stata effettuata la misurazione. Particles in suspension coming from said test tube were introduced into the sample cell by taking them from the test tube with the use of a Pasteur pipette until the optimal concentration of the sample was reached, after which it was carried out the measurement.

Esempio 3 Example 3

Confronto dello scaricamento della capsula e della dispersione per due formulazioni di nedocromil sodio Comparison of capsule discharge and dispersion for two formulations of nedocromil sodium

Metodo Method

Capsule di gelatina dura no. 2 sono stati rieri pite con 20 mg di mescolanze 1:1 di nedocromil sodio: lattosio, mescolanze nelle quali il nedocromil sodio aveva un diametro medio massico (MMD) approssimativamente di 2 μm e 86 μm . Hard gelatin capsules No. 2 were filled with 20 mg of 1: 1 mixes of nedocromil sodium: lactose, mixes in which nedocromil sodium had a mean mass diameter (MMD) of approximately 2 μm and 86 μm.

Le capsule sono state caricate nell'inalatore venduto sotto il marchio registrato SPINHALER (Fisons pie). Il dispositivo è stato scaricato in un separatore ad urto a più stadi (descritto, ad esempio, in Bell J H, Hartley P S, & Cox P S G, J Pharm Sci 60, 10 (1971 ) ad una veloci tà di flusso di 60 l/minuto o 120 l/minuto e sono state misurate la quantità di materiale trattenuto nel dispositivo e la quantità di materiale respira bile (particelle di diametro inferiore a 7,5 μm a 60 l/minuto e diametro inferiore a 5,0 μm a 120 l/minuto ). The capsules were loaded into the inhaler sold under the registered brand SPINHALER (Fisons pie). The device was discharged into a multi-stage impact separator (described, for example, in Bell J H, Hartley P S, & Cox P S G, J Pharm Sci 60, 10 (1971) at a flow rate of 60 l / minute or 120 L / minute and the amount of material retained in the device and the amount of breathable material were measured (particles with a diameter of less than 7.5 μm at 60 L / minute and a diameter of less than 5.0 μm at 120 L / minute).

Risultati Results

quantità di nedocromil sodio / mg amount of nedocromil sodium / mg

Velocità di flusso 60 l/min 120 l/min Flow rate 60 l / min 120 l / min

MMD 2 8 2 Ritenzione nel di 3,75 2,40 4,56 2,11 spositivo MMD 2 8 2 Retention in the of 3.75 2.40 4.56 2.11

Dose particelle fi 0,46 1,86 2,66 3,99 ni Particle dose fi 0.46 1.86 2.66 3.99 ni

Esempio 4 Example 4

Composizioni farmaceutiche contenenti nedocromil sodio Pharmaceutical compositions containing nedocromyl sodium

% in peso a) Nedocromil sodio 50 Lattosio cristallino 50 % by weight a) Nedocromil sodium 50 Crystalline lactose 50

b) Nedocromil sodio 37,5 Lattosio cristallino 62,5 b) Nedocromil sodium 37.5 Crystalline lactose 62.5

c) Nedocromil sodio 25 Lattosio cristallino 75 c) Nedocromil sodium 25 Crystalline lactose 75

In ogni caso il nedocromil sodio ha un diametro medio massico approssimativamente di 8 μm Il lattosio cristallino è classificato ed ha un diametro medio massico di circa 55 μm . Le composizioni vengono preparate mescolando gli ingredien ti in un mescolatore planetario. In any case, nedocromil sodium has an average mass diameter of approximately 8 μm. Crystalline lactose is classified and has an average mass diameter of approximately 55 μm. The compositions are prepared by mixing the ingredients in a planetary mixer.

Claims

CLAIMS 1. Nedocromil sodium particles with an average mass diameter between 5 and 10 μm.

2. Nedocromyl sodium particle according to claim 1 wherein the mean mass diameter is comprised in the range of values between 5 and 9 μm.

Particle nedocromyl sodium according to claim 1 or claim 2 wherein the mass fraction of material which is present in the form of particles with a diameter greater than 10 μm is less than 50%.

Particle nedocromil sodium according to any one of the preceding claims wherein the mass fraction of material which is present in the form of particles having a diameter of less than 3 μm is greater than 5%.

5. Particle nedocromyl sodium according to any one of the preceding claims wherein the geometric standard deviation of the particle size distribution is in the range of 1.5 to 3.0.

6. A process for the preparation of nedocromyl sodium particles according to any one of claims 1 to 5, a process comprising the size reduction of nedocrimyl sodium having larger particle sizes.

7. The process of claim 6 which comprises milling larger particle size nedocromyl sodium using a hammer mill for this purpose.

8. Pharmaceutical composition comprising particulate nedocromyl sodium according to any one of claims 1 - 5 9- Pharmaceutical composition comprising nedocromyl sodium particles according to any one of claims 1 - 5 in admixture with a pharmaceutically acceptable solid carrier having an average mass diameter comprised between 30 and 80 μm, the weight ratio between nedocromyl sodium and vehicle being comprised between 1: 4 and 4: 1. 10. A composition according to claim 8 which comprises soft nedocromyl sodium tablets having a diameter greater than 30 each tablet comprising a plurality of individual particles loosely held together in such a way that upon inhalation the tablets disintegrate into the constituent particles, the mass mean diameter of the constituent particles being between 5 and 10 μm