IT9020136A1

IT9020136A1 - THROMBOXANE A2 RECEPTOR ANTAGONISTS TO INHIBIT VASOSPASM AND PLASTIC AGGREGATION THAT COME FROM AN ANGIOPLASTIC

Info

Publication number: IT9020136A1
Application number: IT020136A
Authority: IT
Inventors: Don Navarro Harris; Martin Lawrence Ogletree; Miguel Angel Ondetti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-05-01
Filing date: 1990-04-26
Publication date: 1991-10-26
Also published as: CA2012852A1; JPH02295922A; GB9009636D0; GB2231795A; DE4013680A1; FR2646351A1; IT1240681B; IT9020136A0

Description

"ANTAGONISTI DEL RECETTORE DEL TROMBOSSANO A2 PER INIBIRE IL VASOSPASMO E L'AGGREGAZIONE PIASTRINICA CHE DERIVANO DA UNA ANGIOPLASTICA" "THROMBOSSANE A2 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR INHIBIT VASOSPASM AND PLATELET AGGREGATION THAT ARISE FROM ANGIOPLASTIC"

RIASSUNTO SUMMARY

Viene fornito un metodo per inibire il vasospasmo e l'aggregazione piastrinica che derivano da un'angioplastica mediante la somministrazione di un antagonista del recettore del trombossano A2 prima, durante e/o la procedura di angloplastica, il quale antagonista del recettore del trombossano A2 è un analogo 7-ossabicicloeptanico di prostaglandina. A method is provided to inhibit vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty by administering a thromboxane A2 receptor antagonist prior to, during and / or the angloplasty procedure, which thromboxane A2 receptor antagonist is a 7-oxabicycloheptane analog of prostaglandin.

DESCRIZIONE DESCRIPTION

La presente invenzione riguarda un metodo per inibire il vasospasmo e l'aggregazione piastrinica che derivano da una angioplastica impiegando antagonisti del recettore del trombossano A2, e riguarda più in particolare un tale metodo che impiega analoghi 7-ossabicicloprostaglandinici. The present invention relates to a method for inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty using thromboxane A2 receptor antagonists, and more particularly relates to such a method employing 7-oxabicycloprostaglandin analogs.

L'angioplastica coronarica transluminale percutanea o l'angioplastica coronarica con catetere a palloncino (entrambe designate in seguito con angioplastica) è una procedura per rimodellare meccanicamente un'arteria così da migliorare lesioni ostruttive. Detto in modo semplice, la procedura comporta la introduzione di un catetere, che ha incorporato in esso un palloncino sgonfiato, in un'arteria occlusa e l'operazione di gonfiare il palloncino al fine di "riaprire l'arteria. Negli ultimi anni questa procedura si è dimostrata di grande successo ed in parecchi casi offre significativi vantaggi di costo e di sicurezza rispetto a metodi medici e chirurgici alternativi di trattamento delle arterie occluse. Percutaneous transluminal coronary angioplasty or coronary balloon catheter angioplasty (both later designated angioplasty) is a procedure to mechanically reshape an artery to improve obstructive lesions. Simply stated, the procedure involves inserting a catheter, which has a deflated balloon embedded in it, into an occluded artery and the operation of inflating the balloon in order to "reopen the artery. In recent years this procedure has been done. has proven to be very successful and in many cases offers significant cost and safety advantages over alternative medical and surgical methods of treating occluded arteries.

all'anello ciclopentenico tramite un atomo di azoto) che ha 5-8 membri nell'anello e (a) facoltativamente contiene nell'anello è un atomo di idrogeno, con una frazione alchile); e/o (b) è facoltativamente sostituito da uno o più gruppi to the cyclopentenic ring via a nitrogen atom) which has 5-8 members in the ring and (a) optionally contains in the ring is a hydrogen atom, with an alkyl fraction); and / or (b) is optionally replaced by one or more groups

che si dice siano utili, da soli o in combinazione con inibitori della trombossano sintetasi, per il trattamento di affezioni vascolari occlusive. Incluso nella serie di affezioni vascolari elencate vi è l'impiego per complicazioni peri e post-operative dopo 1'angioplastica. which are said to be useful, alone or in combination with thromboxane synthetase inhibitors, for the treatment of occlusive vascular diseases. Included in the series of vascular diseases listed is the use for peri and post-operative complications after angioplasty.

Complicazioni spesso associate con l'angioplastica sono la ristenosi ed un'occlusione trombotica acuta dell'arteria che è stata aperta. Questa riduzione del diametro interno dell'arteria e la sua ostruzione sembrano, a loro volta, dare luogo ad un'aumentata aggregazione delle piastrine ed a vasospasmo. Vi sono numerose teorie che tentano di spiegare il meccanismo dell'aggregazione delle piastrine e del vasospasmo dopo una angioplastica, e poiché i meccanismi non sono completamente compresi, non lo è neppure la scelta di un trattamento opportuno. Complications often associated with angioplasty are restenosis and acute thrombotic occlusion of the artery that has been opened. This reduction in the internal diameter of the artery and its obstruction appear, in turn, to result in increased aggregation of platelets and vasospasm. There are numerous theories that attempt to explain the mechanism of platelet aggregation and vasospasm after angioplasty, and since the mechanisms are not fully understood, neither is the choice of an appropriate treatment.

Inunarticolo affermano che la regione dell'arteria che è stata dilatata subisce tipicamente una denudazione dell'endotelio dando luogo ad una immediata crescita delle piastrine e ad una aggregazione. Chesebro e al. inoltre descrivono che la vasocostrizione che si verifica nell'arteria è direttamente correlata al deposito di piastrine in guell'area. Chesebro e al. hanno trovato che agenti come l'eparina, il dipiridamolo, l'aspirina, la nitroglicerina e l'ibuprofen sono efficaci nel ridurre la deposizione di trombi dovuti a piastrine. Si è trovato che parecchi altri agenti, per esempio gli agenti che bloccano i canali del calciò e gli antagonisti del recettore del trombossano A2, riducono il vasospasmo ma non hanno alcun effetto sull'aggregazione piastrinica ai dosaggi esaminati. Chesebro e al. postulano inoltre che non è chiaro se tutte le terapie di inibizione delle piastrine migliorino con successo la ristenosi indotta dall'angioplastica. In a paper they state that the region of the artery that has been dilated typically undergoes denudation of the endothelium resulting in an immediate growth of platelets and aggregation. Chesebro et al. they also describe that the vasoconstriction that occurs in the artery is directly related to the deposition of platelets in that area. Chesebro et al. found agents such as heparin, dipyridamole, aspirin, nitroglycerin and ibuprofen to be effective in reducing platelet-related thrombus deposition. Several other agents, for example calcium channel blocking agents and thromboxane A2 receptor antagonists, have been found to reduce vasospasm but have no effect on platelet aggregation at the tested dosages. Chesebro et al. they also postulate that it is unclear whether all platelet-inhibiting therapies successfully improve angioplasty-induced restenosis.

Harker, nel suo articolo Role of Platelets and Thrombosis in Mechanisms of Acute Occlusion and Restenosis After Angioplasty, Am. J. Cardiol. 1987; 60:20B-28B, passa in rassegna i numerosi percorsi responsabili di una mediazione nella deposizione/aggregazione delle piastrine. In effetti, l'aggregazione delle piastrine probabilmente coinvolge i percorsi del trombossano A2 della adenosina difosfato e del fattore di attivazione delle piastrine. Harker riconosce che anche se in un certo numero di patologie delle arterie è stata dimostrata una riduzione nell'occlusione vascolare mediante una modificazione farmacologica nota del comportamento delle piastrine, l'indicazione per un impiego di agenti che inibiscono la funzione delle piastrine per ridurre la ristenosi dopo una angioplastica non è chiara. Questo sembra essere così a causa della mancanza di conoscenze definitive sulla patogenesi del processo di ristenosi, ed in base alla teoria che la formazione di lesioni risultanti da un danno meccanico, cioè, dopo una angioplastica, non può essere regolata dagli stessi meccanismi responsabili del verificarsi di altre stenosi. Harker, in his article Role of Platelets and Thrombosis in Mechanisms of Acute Occlusion and Restenosis After Angioplasty, Am. J. Cardiol. 1987; 60: 20B-28B, reviews the numerous pathways responsible for mediating the deposition / aggregation of platelets. Indeed, platelet aggregation likely involves the thromboxane A2 pathways of adenosine diphosphate and platelet activating factor. Harker acknowledges that although a reduction in vascular occlusion has been demonstrated in a number of arterial diseases through a known pharmacological modification of platelet behavior, the indication for the use of agents that inhibit platelet function to reduce restenosis after an angioplasty is not clear. This appears to be so due to the lack of definitive knowledge on the pathogenesis of the restenosis process, and based on the theory that the formation of lesions resulting from mechanical damage, i.e., after angioplasty, cannot be regulated by the same mechanisms responsible for the occurrence. of other strictures.

In modo simile, si crede che il verificarsi di vasospasmo, cioè, di costrizione delle arterie, a seguito di una angioplastica sia il risultato di numerosi fattori possibili. Per esempio, LeVeen e al. in Angioplasty-Induced Vasospasm in Rabbit Model, Mechanisms and Treatment, Investigative Radiology 1985; 20:938-944, descrivono che le cause del vasospasmo indotto da una angioplastica sono probabilmente scelte da 1) risposta miogenica, cioè, costrizione arteriosa riflessa dallo stiramento della parete delle arterie; 2) deplezione di due sostanze vasodilatatrici altrimenti presenti, la prostaciclina (PGI2) ed il fattore di rilassamento derivato dall'endotelio (EDRF), che dà luogo alla denudazione dell'endotelio da parte del catetere; 3) deposizione di piastrine che è noto rilasciano potenti vasocostrittori; e 4) deposizione di piastrine che possono provocare trombosi che può essa stessa indurre vasospasmo. LeVeen e al. hanno trovato che il verapamil, agente bloccante i canali del calcio, fa regredire il vasospasmo stabilizzato, ma è inefficace nella sua prevenzione. In modo simile, si è trovato che il dazoxiben, un inibitore della trombossano sintetasi, riduce il vasospasmo, ma non lo elimina nè lo previene. Similarly, the occurrence of vasospasm, that is, constriction of the arteries, following an angioplasty is believed to be the result of numerous possible factors. For example, LeVeen et al. in Angioplasty-Induced Vasospasm in Rabbit Model, Mechanisms and Treatment, Investigative Radiology 1985; 20: 938-944, describe that the causes of angioplasty-induced vasospasm are probably chosen from 1) myogenic response, that is, arterial constriction reflected by the stretching of the artery wall; 2) depletion of two vasodilating substances otherwise present, prostacyclin (PGI2) and the relaxation factor derived from the endothelium (EDRF), which results in the denudation of the endothelium by the catheter; 3) deposition of platelets which is known to release powerful vasoconstrictors; and 4) deposition of platelets which can cause thrombosis which can itself induce vasospasm. LeVeen et al. found that the calcium channel blocking agent verapamil reverses stabilized vasospasm but is ineffective in its prevention. Similarly, dazoxiben, a thromboxane synthetase inhibitor, has been found to reduce vasospasm but does not eliminate or prevent it.

Sebbene la summenzionata domanda di brevetto europeo 0.256.805 descriva specifici antagonisti del recettore del trombossano, che si dice siano adatti per l'impiego in relazione ad una angioplastica, non tutti gli antagonisti del recettore del trombossano possono dimostrarsi utili in quest'area di trattamento. Per esempio, nella misura in cui gli antagonisti del recettore del trombossano inibiscono la coagulazione del sangue, una emorragia intramurale nel vaso trattato può essere una possibile reazione negativa. Inoltre, l'impiego di antagonisti del recettore del trombossano potrebbe dar luogo ad una sovra-regolazione dei recettori del trombossano delle piastrine portando eventualmente ad un rischio trombotico per il vaso trattato una volta che si sia smesso di somministrare il farmaco. Inoltre, si crede che certi antagonisti dei recettori del trombossano possano avere una significativa attività agonista. In un esempio pubblicato, Throm. Res., 58:181, 1987, pazienti trattati con BM 13.177 svilupparono angina e si dovette ritirare il farmaco da ulteriori studi. Although the aforementioned European patent application 0.256.805 describes specific thromboxane receptor antagonists, which are said to be suitable for use in connection with an angioplasty, not all thromboxane receptor antagonists may prove useful in this area of treatment. . For example, to the extent that thromboxane receptor antagonists inhibit blood clotting, intramural bleeding in the treated vessel may be a possible negative reaction. Furthermore, the use of thromboxane receptor antagonists could result in an upregulation of the platelet thromboxane receptors possibly leading to a thrombotic risk for the treated vessel once the drug is stopped. Furthermore, it is believed that certain thromboxane receptor antagonists may have significant agonist activity. In a published example, Throm. Res., 58: 181, 1987, patients treated with BM 13,177 developed angina and the drug had to be withdrawn from further studies.

Anche se gli agenti che modificano il comportamento delle piastrine (per esempio, antagonisti dei recettori del trombossano ), vasodilatatori e simili possono sembrare una scelta ovvia per il trattamento/prevenzione della ristenosi e delle occlusioni trombotiche che derivano da una angioplastica, la pletora di meccanismi possibili e le sperimentazioni senza successo come delineati sopra difficilmente vengono considerati predittivi del successo o del fallimento di un qualsiasi agente dato o di una qualsiasi classe data di agenti. Perciò, medicamenti utili nell'inibire il vasospasmo e l'aggregazione delle piastrine che derivano da un'angioplastica sarebbero un'utile aggiunta all'arte medica. Although agents that modify the behavior of platelets (e.g., thromboxane receptor antagonists), vasodilators, and the like may seem like an obvious choice for the treatment / prevention of restenosis and thrombotic occlusions resulting from angioplasty, the plethora of mechanisms possible and unsuccessful trials as outlined above are hardly considered predictive of the success or failure of any given agent or any given class of agents. Therefore, medicaments useful in inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty would be a useful addition to the medical art.

Secondo la presente invenzione, viene fornito un metodo per inibire il vasospasmo e l'aggregazione delle piastrine che risultano da un'angioplastica, in cui una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista del recettore del trombossano A2 viene somministrata per via sistemica, per esempio per via orale o parenterale. According to the present invention, a method is provided for inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty, in which a therapeutically effective amount of a thromboxane A2 receptor antagonist is administered systemically, e.g. oral or parenteral.

Il termine "antagonista del recettore del trombossano A2<n >, come qui impiegato, include composti che sono i cosiddetti antagonisti del recettore del trombossano A2, antagosti del trombossano A2, antagonisti del trombossano A2/prostaglandin endoperossido, antagonisti del recettore TP, o antagonisti del trombossano eccetto nella misura in cui il composto è soltanto un inibitore della sintesi del trombossano. The term "thromboxane A2 receptor antagonist <n>, as used herein, includes compounds which are so-called thromboxane A2 receptor antagonists, thromboxane A2 antagonists, thromboxane A2 antagonists / prostaglandin endoperoxide, TP receptor antagonists, or antagonists of thromboxane except to the extent that the compound is only an inhibitor of thromboxane synthesis.

L'antagonista del recettore del trombossano A2 qui impiegato è un analogo 7-ossabicicloeptanico di prostaglandina e include analoghi 7-ossabicicloeptanici di diammido-prostaglandine sostituite come descritti nel brevetto USA N. 4.663.336, analoghi 7-ossabicicloeptanici di animino prostaglandine sostituite come descritto nel brevetto USA No. 4.416.896 ed analoghi 7-ossabicicloeptanici di prostaglandine come descritti nel brevetto USA No. 4.537.981. The thromboxane A2 receptor antagonist employed herein is a 7-oxabycycloheptane analog of prostaglandin and includes 7-oxabicycloheptane analogs of substituted diamido-prostaglandins as described in U.S. Patent No. 4,663,336, 7-oxycycloheptane analogs of substituted amino prostaglandins as described in US Patent No. 4,416,896 and 7-oxabicycloheptane analogs of prostaglandins as described in US Patent No. 4,537,981.

Gli analoghi 7-ossabicicloeptanici di diammido-prostaglandine sostituite adatti per l'impiego qui, come descritti The 7-oxabicycloheptane analogs of substituted diamido-prostaglandins suitable for use herein, as described

aril-alchil inferiore; alchenile; alchinile, arile; piridile; piridile sostituito; piridil alchil inferiore; tienile, tienile sostituito; tienile alchile inferiore; cicloalchile; cicloalchilalchile; cicloalchilalchile sostituito; o fenossimetile lower aryl-alkyl; alkenyl; alkynyl, aryl; pyridyl; substituted pyridyl; pyridyl lower alkyl; keep them, keep them replaced; keep it lower alkyl; cycloalkyl; cycloalkylalkyl; substituted cycloalkylalkyl; or phenoxymethyl

Le descrizioni dei summenzionati brevetti sono qui incorporate come riferimento. The descriptions of the aforementioned patents are incorporated herein by reference.

Nell'effettuare il metodo della presente invenzione, l'antagonista del recettore del trombossano A2 può essere somministrato per via sistemica, per esempio per via orale o parenterale, ad una specie mammifera, per esempio, scimmie, cani, gatti, ratti, esseri umani, ecc. prima, durante e/o dopo il procedimento di angioplastica In carrying out the method of the present invention, the thromboxane A2 receptor antagonist can be administered systemically, for example orally or parenterally, to a mammalian species, for example, monkeys, dogs, cats, rats, humans. , etc. before, during and / or after the angioplasty procedure

L'antagonista del recettore del trombossano A2 può essere incorporato in una forma di dosaggio tradizionale, come compresse, capsule, elisir o soluzioni iniettabili. Le forme di dosaggio di cui sopra includono anche le necessarie sostanze veicolo, gli eccipienti, i lubrificanti, i tamponi, gli agenti antibatterici, gli agenti voluminizzanti (per esempio mannitolo), gli anti-ossidanti (acido ascorbico o bisolfito di sodio) o simili. Si preferiscono le forme di dosaggio orali, sebbene siano anche abbastanza soddisfacenti le forme parenterali. The thromboxane A2 receptor antagonist can be incorporated into a traditional dosage form, such as tablets, capsules, elixirs or injectable solutions. The above dosage forms also include the necessary carriers, excipients, lubricants, buffers, antibacterial agents, bulking agents (e.g. mannitol), anti-oxidants (ascorbic acid or sodium bisulfite) or the like. . Oral dosage forms are preferred, although parenteral forms are also quite satisfactory.

Per quel che riguarda tali formulazioni sistemiche, dosi singole o suddivise da circa 0,1 a circa 2500 mg, preferibilmente da circa 5 a 200 mg/da una a quattro volte al giorno, possono essere somministrati in forme di dosaggio sistemiche come descritto sopra per un periodo prolungato, cioè, da quattro settimane a sei mesi, o per un periodo più lungo, iniziando al momento della procedura di angioplastica. With respect to such systemic formulations, single or divided doses of about 0.1 to about 2500 mg, preferably about 5 to 200 mg / one to four times a day, can be administered in systemic dosage forms as described above for an extended period, that is, from four weeks to six months, or for a longer period, starting at the time of the angioplasty procedure.

I seguenti Esempi rappresentano forme di realizzazione preferite della presente invenzione. The following Examples represent preferred embodiments of the present invention.

Esempio 1 Example 1

Si produce come segue una soluzione iniettabile di antagonista del recettore del trombossano Ά2 per uso endovenoso nell'inibizione del vasospasmo e dell'aggregazione piastrinica derivanti da una angioplastica: An injectable solution of thromboxane Ά2 receptor antagonist is produced as follows for intravenous use in the inhibition of vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty:

L'antagonista del recettore del trombossano A2, i conservanti ed il cloruro di sodio vengono sciolti in 3 litri di acqua per iniezione e poi il volume viene portato a 5 litri. La soluzione viene filtrata attraverso un filtro sterile e viene introdotta asetticamente in fiale presterilizzate che vengono poi chiuse con tappi di gomma presterilizzati. Ciascuna fiala contiene una concentrazione di 75 mg di ingrediente attivo per 150 mg di soluzione. The thromboxane A2 receptor antagonist, preservatives and sodium chloride are dissolved in 3 liters of water for injection and then the volume is increased to 5 liters. The solution is filtered through a sterile filter and is introduced aseptically into pre-sterilized vials which are then closed with pre-sterilized rubber stoppers. Each vial contains a concentration of 75 mg of active ingredient per 150 mg of solution.

Esempio 2 Example 2

Una soluzione iniettabile per l'impiego nell'inibizione del vasospasmo e dell'aggregazione piastrinica che derivano da un'angioplastica viene preparata come descritto nell'Esempio 1 eccetto che l'antagonista del recettore del trombossano An injectable solution for use in inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty is prepared as described in Example 1 except the thromboxane receptor antagonist

Esempio 3 Example 3

Si prepara, come descritto nell'Esempio l, una soluzione iniettabile di antagonista del recettore del trombossano A2 per l'impiego nell'inibizione del vasospasmo e dell'aggregazione piastrinica derivanti da un'angioplastica che contiene, An injectable solution of thromboxane A2 receptor antagonist is prepared as described in Example 1 for use in the inhibition of vasospasm and platelet aggregation resulting from an angioplasty containing,

Esempio 5 Example 5

Viene indicata, sotto, una formulazione di un antagonista del trombossano À2 adatta per una somministrazione orale per l'impiego nell'inibizione del vasospasmo e dell'aggregazione piastrinica derivanti da un'angioplastica. A formulation of a thromboxane À2 antagonist suitable for oral administration for use in the inhibition of vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty is indicated below.

Dai seguenti ingredienti si producono 1000 compresse contenenti, ciascuna, 400 mg di antagonista del recettore del trombossano A2 From the following ingredients, 1000 tablets are made, each containing 400 mg of thromboxane A2 receptor antagonist

1/ antagonista del recettore del trombossano A2 e l'amido di mais vengono miscelati con una soluzione acquosa della gelatina. La miscela viene essiccata e macinata fino ad ottenere una polvere fine. L'Avicel e poi lo stearato di magnesio vengono miscelati con il prodotto granulare. Questo viene poi compresso in compresse per formare 1000 compresse contenenti, ciascuna, 400 mg di ingrediente attivo. 1 / thromboxane receptor antagonist A2 and corn starch are mixed with an aqueous solution of the gelatin. The mixture is dried and ground to a fine powder. The avicel and then the magnesium stearate are mixed with the granular product. This is then compressed into tablets to form 1000 tablets each containing 400 mg of active ingredient.

Esempio 6 Example 6

Una formulazione in compresse dell'antagonista del trombossano A2, per l'impiego nell'inibizione del vasospasmo e dell'aggregazione piastrinica derivanti da un'angioplastica, viene preparata come descritto nell'Esempio 5 eccetto che, come antagonista del recettore del trombossano A2 , si impiega SQ 29.548 invece di SQ 30.741. A tablet formulation of the thromboxane A2 antagonist, for use in the inhibition of vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty, is prepared as described in Example 5 except that, as a thromboxane A2 receptor antagonist, SQ 29,548 is used instead of SQ 30,741.

Esempio 7 Example 7

Una formulazione in compresse dell'antagonista del trombossano A2 per l'impiego nell'inibizione del vasospasmo e dell'aggregazione piastrinica derivanti da un'angioplastica viene preparata come descritto nell'Esempio 5 eccetto che si impiega SQ 28.669 al posto di SQ 30.741. A tablet formulation of the thromboxane A2 antagonist for use in the inhibition of vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty is prepared as described in Example 5 except that SQ 28.669 is used in place of SQ 30.741.

Claims

CLAIMS 1. Use of a thromboxane A-2 receptor antagonist to produce a drug to inhibit vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty in a mammal species, which thromboxane A2 receptor antagonist is a 7-oxabycycloheptane analog of prostaglandin and is administered in an effective amount to a mammalian species in need of such treatment. Use as defined in claim 1, wherein the prostaglandin 7-oxycycloheptane analog is a substituted diamido-prostaglandin 7-oxycycloheptane analog or a substituted amino-prostaglandin 7-oxycycloheptane analog. Use as defined in claim 1, wherein the 7-oxabicycloheptane analog of prostaglandin has the formula:

and includes all of its stereoisomers, where A and B can be the same or different and A is

lower alkyl; alkenyl; alkynyl; aryl; pyridyl; substituted pyridyl; pyridyl lower alkyl; keep them, keep them replaced; thienyl-lower alkyl; cycloalkyl; cycloalkylalkyl; substituted cycloalkylkyl; or phenoxymethyl. 4. Use as defined in claim 2, wherein the 7-oxabicycloheptane analog of substituted diamido-prostaglandin has the formula

lower, hydroxy, lower alkoxy or aryl, at least one of R <4> and R being different from hydroxy and lower alkoxy; p is from 1 to 4; R is H or lower alkyl, q is 1 to 12; R is H or 3 lower alkyl; and R is H, lower alkyl, in¬ alkenyl lower, lower alkynyl, aryl, arylalkyl, lower alkoxy, arylalkyloxy, aryloxy, animino, alkylaminino, aryl- alkylamino, arylamino,

5. Use as defined in claim 2, wherein the substituted amino-prostaglandin 7-oxabicycloheptane analog has the formula

wherein is lower alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylamino, arylamino or aralkylamino.

6. Use as defined in claim 1, wherein the thromboxane A2 receptor antagonist is acid [1S- [la, 2 [cr (Z), 3a (lE, 3S *, 4R *), 4β]] -7- [3- (3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic.

7. Use as defined in claim 1, wherein