IT8224369A1 - RETRO-INVERTED ANALOGS OF BRADICHININE-POTENTIATING PENTAPEPTIDE BPP 5a - Google Patents
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Description
dell'invenzione avente per titolo: "ANALOGHI RETRO-INVERTITI DEL PENTAPEPTIDE POTENZIANTE LA BRADICHININA BPP5a " of the invention entitled: "RETRO-INVERTED ANALOGS OF THE BRADICHININE BPP5a-ENHANCING PENTAPEPTIDE"
dell'ASSORENI of ASSORENI
RIASSUNTO SUMMARY
La presente invenzione si riferisce a nuovi peptidi e derivati peptidici retro-invertiti, analoghi del Pentapeptide Potenziente la Bradichinina (BPP5a , farmacologicernente attivi di formula generale ( I) : The present invention refers to new peptides and retro-inverted peptide derivatives, analogues of the Bradykinin Potentiating Pentapeptide (BPP5a, pharmacologically active ingredients of general formula (I):
utili come vasodilatatori nella cura dell'ipertensione. DESCRIZIONE useful as vasodilators in the treatment of hypertension. DESCRIPTION
In alcune frazioni a basso peso molecolare estratte dal veleno di serpente, Bothrops jararaca, furono isolati una serie di peptidi, che potenziavano l'attivit? della bradichinina {Bradykinin Potentiating Peptides) [Ferreira, S.M.; Br. J. Pharmacol,, 24, 163 (1965); Ferreira, S.M. et al., Biochemistry 9, 2583, (1970); Ondetti, M.A. et al., Biochemistry, 10, 4033, (1971)] . In some low molecular weight fractions extracted from snake venom, Bothrops jararaca, a series of peptides were isolated, which enhanced the activity. of bradykinin {Bradykinin Potentiating Peptides) [Ferreira, S.M .; Br. J. Pharmacol ,, 24, 163 (1965); Ferreira, S.M. et al., Biochemistry 9, 2583, (1970); Ondetti, M.A. et al., Biochemistry, 10, 4033, (1971)].
Successivi studi hanno dimostrato che questi peptidi possedevano anche un'attivit? inibitoria nei confronti dell'enzima di conversione dell?angiotens?na (EC 3.4.15.1) Ferreira, S.M. et al., Nature (London), 225, 379, (1970) . Subsequent studies have shown that these peptides also possessed an activity? inhibitory against angiotensin converting enzyme (EC 3.4.15.1) Ferreira, S.M. et al., Nature (London), 225, 379, (1970).
Il pentapeptide Glp-Lys-Trp-Ala-Pro (BPP5a [Greene, L.J. et al., Advan. Exp. Biol., 8, 81, (1970); Stewart, J.M. et al., Biochem. Pharmacol., 20, 1557, (1971) J . risult? essere il pi? potente inibitore dell'enzima di conversione dell?angiotens?na tra quelli estratti dal veleno di serpente, quando furono analizzati nelle stesse condizioni Cheung, H.S. et al., Biochem. Biophys. Acta, 293, 451, (1973); Ondetti, M.A. et al., Chemistry and Biology of Peptides, ed, J. Meienhofer (Ann Arbor Science Publishers, Ann Arbor, 1972) pp. 525 . Pentapeptide Glp-Lys-Trp-Ala-Pro (BPP5a [Greene, L.J. et al., Advan. Exp. Biol., 8, 81, (1970); Stewart, J.M. et al., Biochem. Pharmacol., 20, 1557, (1971) J. Was found to be the most potent angiotensin converting enzyme inhibitor among those extracted from snake venom, when analyzed under the same conditions Cheung, H.S. et al., Biochem. Biophys. Acta, 293, 451, (1973); Ondetti, M.A. et al., Chemistry and Biology of Peptides, ed, J. Meienhofer (Ann Arbor Science Publishers, Ann Arbor, 1972) pp. 525.
L'importanza di possedere tali inibitori ? legata alla possibilit? di ridurre o rimuovere l'ipertensione angiotensina dipendente causata dalla conversione dell'angiotensina I in angiotens?na II da parte dell'enzima di conversione dell'angiotens?na o chininasi II nei mammiferi. The importance of having such inhibitors? linked to the possibility? to reduce or remove angiotensin dependent hypertension caused by the conversion of angiotensin I to angiotensin II by angiotensin converting enzyme or kininase II in mammals.
E' noto che il sistema renina-angiotensina-aldosterone ? stato recentemente riconosciuto come uno dei fattori d'importanza primaria nel determinare l'insorgere dell'ipertensione. L'azione dell'enzima renina su una pseudoglobulina del plasma sanguigno produce un peptide, l'angiotens?na I, che ? convertito nell'octapeptide angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina. Is the renin-angiotensin-aldosterone system known? has recently been recognized as one of the primary factors in determining the onset of hypertension. The action of the enzyme renin on a pseudoglobulin of the blood plasma produces a peptide, the angiotens? Na I, which? converted to the octapeptide angiotensin II by the angiotensin converting enzyme.
L'angiotensina II esercita una potente azione vasocostrittrice che produce aumento della pressione sanguigna. Angiotensin II exerts a powerful vasoconstrictive action which produces an increase in blood pressure.
L'enzima di conversione dell'angiotensina ? anche responsabile dell'inattivazione della bradichinina, un nonapeptide con potente azione ipotensiva. Il risultato netto di questa duplice azione ? un aumento della pressione sanguigna arteriosa. The angiotensin converting enzyme? also responsible for the inactivation of bradykinin, a nonapeptide with powerful hypotensive action. The net result of this double action? an increase in arterial blood pressure.
Composti che inibiscono l'enzima di conversione dell'angiotensina possono essere utili agenti antiipertensivi per il trattamento dell'ipertensione renale, dell'ipertensione maligna e dell'ipertensione essenziale. Compounds that inhibit angiotensin converting enzyme may be useful antihypertensive agents for the treatment of renal hypertension, malignant hypertension and essential hypertension.
Tali inibitori, inoltre, potrebbero essere utilizzati come diagnostici. Furthermore, such inhibitors could be used as diagnostics.
Infatti, nel trattamento prolungato nel tempo dell'ipertensione, la determinazione del grado di coinvolgimento del sistema renina-angiotensina mediante l'uso di inibitori dell'enzima di conversione sarebbe di grande importanza nella scelta del trattamento terapeutico Tifft, C.P. et al., Ann. Int. Med., 90, 43, (1979) . Indeed, in the prolonged treatment of hypertension over time, the determination of the degree of involvement of the renin-angiotensin system through the use of converting enzyme inhibitors would be of great importance in the choice of therapeutic treatment Tifft, C.P. et al., Ann. Int. Med., 90, 43, (1979).
Nell'ambito di tali problematiche il BPP5a isulta essere potenzialmente efficace in terapia, perch? ? in grado, ad esempio, di far regredire l'ipertensione reno-vascolare provocata sperimentalmente in ratti Krieger, E.M. et al., Lancet, 1, 269, (1971 >) ;?.potenzia in vivo l'attivit? della bradichinina, iniettata direttamente nell'arterie coronariche ^assenge, E. et al. Vasopeptides, Chemistry, Pharmacology and Pathofisiology, Ed. by Nathan Back and F. Sicuteri, (1972) pp. 25lj ; e quando iniettato direttamente nel cervello, inibisce l'azione ipertensiva e tachicardica, mediata dal sistema nervoso centrale, dell'angiotensina I Solomon, T.A. et al., J. Pharm. Sci., 63, 511, (1974); Vollmer, R.R. et al., Eur, J. Pharmacology, 45, 117, (1977) . In the context of these problems, BPP5a appears to be potentially effective in therapy, why? ? able, for example, to reverse the renal-vascular hypertension experimentally caused in Krieger, E.M. et al., Lancet, 1, 269, (1971>); of bradykinin, injected directly into the coronary arteries ^ assenge, E. et al. Vasopeptides, Chemistry, Pharmacology and Pathofisiology, Ed. By Nathan Back and F. Sicuteri, (1972) pp. 25lj; and when injected directly into the brain, it inhibits the central nervous system-mediated hypertensive and tachycardic action of angiotensin I Solomon, T.A. et al., J. Pharm. Sci., 63, 511, (1974); Vollmer, R.R. et al., Eur, J. Pharmacology, 45, 117, (1977).
L'attivit? inibitoria del BPP5a nei confronti dell'enzima di conversione dell'angiotensina ? calcolata mediante la concentrazione dell1inibitore che riduce l'idrolisi enzimatica nei confronti di un substrato (angiotensina I o Hip- His-Leu) del 50% rispetto a quando l'inibitore ? assente. The activity? BPP5a inhibitor against angiotensin converting enzyme? calculated by the concentration of the inhibitor that reduces enzymatic hydrolysis against a substrate (angiotensin I or Hip-His-Leu) by 50% compared to when the inhibitor? absent.
Da tali studi ? dimostrato che il BPP55aa d? luogo a una "inibizione mista", competitiva e non competitiva, in accordo con l'interpretazione che il pentapeptide possa riconoscere due siti recettoriali dell'enzima: in uno ? impegnato il tripeptide C-terminale e nell'altro il dipeptide N- terminale [ J Ccushman, D .W. et al . Experentia, 29 (8). 1032 , ( 1973) e riferimenti citati . From such studies? demonstrated that the BPP55aa d? results in a competitive and non-competitive "mixed inhibition", in accordance with the interpretation that the pentapeptide can recognize two receptor sites of the enzyme: in one? engaged the C-terminal tripeptide and in the other the N-terminal dipeptide [J Ccushman, D .W. et al. Experentia, 29 (8). 1032, (1973) and references cited.
Studi di struttura-funzione con una serie di analoghi del BPP55aa hanno evidenziato quanto segue: Structure-function studies with a series of BPP55aa analogs have shown the following:
a) solo il tripeptide C-terminale si lega allo stesso sito attivo dell'enzima, dove si lega l'intero decapeptide angiotensina I; a) only the C-terminal tripeptide binds to the same active site of the enzyme, where the entire angiotensin I decapeptide binds;
b) l'attivit? enzimatica ? espressa solo quando il carbosside C-terminale ? libero; b) the activity? enzymatic? expressed only when the C-terminal carboxide? free;
c) l'enzima non idrolizza peptidi contenenti un residuo amminoacidico dicarbossilico in posizione 5, oppure un imminoacido, come ad esempio la prolina, in posizione 4; c) the enzyme does not hydrolyze peptides containing a dicarboxylic amino acid residue in position 5, or an imino acid, such as proline, in position 4;
d) substrati contenenti un triptofano o una fenilalanina in posizione 3 si legano molto pi? strettamente all?enzima rispetto a substrati che hanno residui diversi nella stessa posizione; d) substrates containing a tryptophan or a phenylalanine in position 3 bind much more? strictly to the enzyme with respect to substrates that have different residues in the same position;
e) l'introduzione di amminoacidi con configurazione D in posizione 3 provoca la perdita dell'attivit? inibitoria. e) the introduction of amino acids with configuration D in position 3 causes the loss of activity? inhibitory.
La stabilit? biologica in vivo ? tra i requisiti essenziali per l'uso di inibitori peptidici come farmaci, di conseguenza l'estrema labilit? del BPP5a all'enzima di conversione dell'angiotensina pregiudica la sua diretta utilizzazione in farmacologia. Sono infatti sufficienti 15 minuti di preincubazione con l'enzima per avere una completa perdita dell'attivit? inibitoria (Ondetti, M.A. et al., Annual Reports in Medicial Chemistry, Chap 9, 82, (1978); Ondetti, M.A. et al., Drug Action and Design; Mechanism Based Enzyme Inhibitors, ed. Kalman, by Elsevier North Holland Ine., pp. 271 (1979); Cushman, D.W. et al., Progress in Medicinal Chemistry, 17, Chap 2, 42, (1980) e riferimenti citati^ . The stability biological in vivo? among the essential requirements for the use of peptide inhibitors as drugs, consequently the extreme lability? of BPP5a to the angiotensin converting enzyme affects its direct use in pharmacology. In fact, 15 minutes of pre-incubation with the enzyme are sufficient to have a complete loss of activity. inhibitory (Ondetti, M.A. et al., Annual Reports in Medicial Chemistry, Chap 9, 82, (1978); Ondetti, M.A. et al., Drug Action and Design; Mechanism Based Enzyme Inhibitors, ed. Kalman, by Elsevier North Holland Ine ., pp. 271 (1979); Cushman, D.W. et al., Progress in Medicinal Chemistry, 17, Chap 2, 42, (1980) and references cited ^.
Tra i peptidi estratti dal veleno di serpente, Bothrops jararaca, solo in BPP9a , un nonapeptide di sequenza Glp-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro, pi? stabile all'enzima di conversione, ? stato frequentemente usato negli studi farmacologici e clinici Soffer, R.L. et al., Progress in Cardiovascular Diseases, Voi. XXI, No. 3, 167, (1978); Ondetti, M.A. et al., J. Med. Chemistry, 24, (4), 355, (1981); Rubin, B. et al. Progress in Cardiovascular Diseases, Voi. XXI, No. 3, 183, (1978) e riferimenti citati; Cushman, D.W. et al., Progress in Cardiovascular Disease, Voi. XXI, No. 3, 176, (1978); Hulth?n, 1. et al., Acta Med. Scand., 204, 499, (1978): Castaner, J., Drug of th? Future, Voi. Ili, No. 1, 62, (1978); Martin L.C. et al., Biochem. J., 184, 713, (1979); Depierre, D. et al., Enzyme, 24, 362, (1979)J . Among the peptides extracted from snake venom, Bothrops jararaca, only in BPP9a, a nonapeptide of the sequence Glp-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro, plus? stable to the converting enzyme,? been frequently used in pharmacological and clinical studies Soffer, R.L. et al., Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. XXI, No. 3, 167, (1978); Ondetti, M.A. et al., J. Med. Chemistry, 24, (4), 355, (1981); Rubin, B. et al. Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. XXI, No. 3, 183, (1978) and references cited; Cushman, D.W. et al., Progress in Cardiovascular Disease, Vol. XXI, No. 3, 176, (1978); Hulth? N, 1. et al., Acta Med. Scand., 204, 499, (1978): Castaner, J., Drug of th? Future, Vol. III, No. 1, 62, (1978); Martin L.C. et al., Biochem. J., 184, 713, (1979); Depierre, D. et al., Enzyme, 24, 362, (1979) J.
Tra gli analoghi del BPP55aa resistenti all'idrolisi enzimatica, solo quello con la ? -omo-fenilalanina ha un'attivit? inibitoria che si avvicina in vitro a quella del BPP5a Das, M. et al., J; Biol. Chem., 250; 6762, (1975) ; questo analogo ? per? inattivo in vivo. Among the analogues of BPP55aa resistant to enzymatic hydrolysis, only the one with the? -homophenylalanine has an activity? inhibitory approach in vitro to that of BPP5a Das, M. et al., J; Biol. Chem., 250; 6762, (1975); this analogue? for? inactive in vivo.
Per ottenere un'adeguata protezione di sequenze peptidiche dall'azione proteolitica delle peptidasi, noi abbiamo trovato assai vantaggioso, e ci? ? parte della presente invenzione applicare il metodo della retroinversione dei legami peptidici. To obtain an adequate protection of peptide sequences from the proteolytic action of the peptidases, we have found it very advantageous, and what about it? ? part of the present invention to apply the method of retroinversion of peptide bonds.
Abbiamo allora opportunamente invertito uno dei legami peptidici della sequenza del BPP5a dimostratosi pi? suscettibile all'idrolisi enzimatica (il legame - Phe-Ala) con l'intento di renderlo pi? resistente alla demolizione in vivo. Attraverso questa modifica viene conservata l'orientazione tridimensionale delle catene laterali del peptide, che, garantendo il "binding" al recettore, mantiene in parte o potenzia l'attivit? biologica dell'analogo. L'inversione di un singolo legame peptidico nella sequenza comporta la trasformazione dei due residui amminoacidici impegnati a formare il legame invertito, ed in particolare del residuo amminoacidico pi? vicino all'estremit? amminica del peptide di riferimento in un residuo diamminico geminale e del residuo amminoacidico pi? vicino all'estremit? carbossilica in un residuo di tipo malonilico e malonilico-2-sostituito ^Goodman, M. et al., Acc. Chem. Res., 12, 1, (1979) e riferimenti citatij. Mentre l'incorporazione dei residui malonilici o malonili? ci- 2-sostituiti nello scheletro peptidico non presenta problemi particolari, quella dei residui gem-diamminici richiede, in genere, particolari e delicate manipolazioni di sintesi Goodman, M. et al., Perspectives in Peptide Chemistry, ed. Eberle, A., Geiger, R., Wieland, T, Karger, Basel, pp. 283 (1980)1 . We then suitably inverted one of the peptide bonds of the BPP5a sequence which proved to be more? susceptible to enzymatic hydrolysis (the bond - Phe-Ala) with the intent to make it more? resistant to live demolition. Through this modification, the three-dimensional orientation of the side chains of the peptide is preserved, which, by guaranteeing the "binding" to the receptor, partially maintains or enhances the activity. biological analogue. The inversion of a single peptide bond in the sequence involves the transformation of the two amino acid residues involved in forming the inverted bond, and in particular of the amino acid residue pi? near the end? amino acid of the reference peptide in a geminal diamine residue and of the amino acid residue pi? near the end? carboxylic residue in a malonyl and malonyl-2-substituted residue ^ Goodman, M. et al., Acc. Chem. Res., 12, 1, (1979) and references cited. While the incorporation of malonyl or malonyl residues? c-2-substituted in the peptide skeleton does not present particular problems, that of gem-diamine residues generally requires particular and delicate synthesis manipulations Goodman, M. et al., Perspectives in Peptide Chemistry, ed. Eberle, A., Geiger, R., Wieland, T, Karger, Basel, pp. 283 (1980) 1.
Noi abbiamo recentemente messo a punto un metodo che rende possibile introdurre molto facilmente in uno scheletro peptidico un residuo gem-diamminico senza particolari e tediose manipolazioni chimiche, utilizzando il 1,1?bis (trifluoroacetossi)iodobenzene. Questo nuovo reattivo era stato impiegato in precedenza per la conversione diretta in ammine di ammidi primarie di struttura semplice, in condizioni di reazioni estremamente blande, senza la necessit? di isolare o catturare l'isocianato intermedio Radhakrishna, A.S. et al., J. Org. Chem. 44, 1746, (1979)] We have recently developed a method that makes it possible to very easily introduce a gem-diamine residue into a peptide skeleton without particular and tedious chemical manipulations, using 1,1? Bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene. This new reagent had previously been used for the direct conversion of primary amides of simple structure into amines, under conditions of extremely mild reactions, without the need? to isolate or capture the intermediate isocyanate Radhakrishna, A.S. et al., J. Org. Chem. 44, 1746, (1979)]
Il nostro metodo, descritto in domanda di brevetto copendente a nome della stessa richiedente, (Verdini, A.S.; Viscomi, G.C.; Brevetto Italiano nr. 25755) si applica agevolmente alla conversione diretta di ammidi amminoacidiche peptidiche primarie, protette all'NH2 terminale, nei corrispondenti sali di acido trifluoroacetico di gem-diammino derivati N-monoacilati. Our method, described in a copending patent application in the name of the same applicant, (Verdini, A.S .; Viscomi, G.C .; Italian Patent No. 25755) is easily applied to the direct conversion of primary peptide amino acid amides, protected at the terminal NH2, in corresponding trifluoroacetic acid salts of gem-diamino derivatives N-monoacylates.
Abbiamo cos? potuto sintetizzare molto facilmente in fase omogenea analoghi parzialmente retro-invertiti dei penta ed esapeptidi C-terminali della Sostanza P e delle Encefaline come descritto nelle domande di brevetto copendenti a nome della stessa richiedente (Verdini, A.S.; We have cos? was able to very easily synthesize in homogeneous phase partially retro-inverted analogues of the C-terminal penta and hexapeptides of Substance P and of Enkephalins as described in the copending patent applications in the name of the same applicant (Verdini, A.S .;
Viscomi, G.C.; Brevetto Italiano nr. 25753; Squadrine, S.; Viscomi, G.C .; Italian patent no. 25753; Squadrine, S .;
Verdini, A.S.; Viscomi, G.C.; Brevetto Italiano nr. Verdini, A.S .; Viscomi, G.C .; Italian patent no.
20926). 20926).
I peptidi retro?invertiti oggetto del presente brevetto sono compresi tra quelli rispondenti alla formula generale (I): The retro-inverted peptides object of the present patent are included among those corresponding to the general formula (I):
dove R5 pu? essere un arilalchilenossicarbonile, alchilossicarbonile, oppure un gruppo acilico alifatico a catena ciclica satura o insatura, oppure a catena lineare o ramificata satura o insatura; oppure R5 rappresenta un residuo amminoacidico tra quelli comunemente presenti nei peptidi naturali; R4 rappresenta un residuo amminoacidico tra quelli comunemente presenti nei peptidi naturali;R3 e R2 possono essere uguali o diversi tra di loro e, presi singolarmente, rappresentano le catene laterali degli amminoacidi presenti nei peptidi naturali: A rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchilico, arilico, idrossialchilenico o arilalchilenico; B rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico, arilico, arilal? chilenico, idrossialchilenico, guanidilalchilenico, amminoalchilenico, alchilossialchilenico, acilamminoalchilenico, imidazoilalchilenico, indolilalchilenico, mercaptoalchilenico, alchilmercaptoalchilenico, carbamoilalchilenico o alchilossicarbonilalchilenico. where R5 pu? being an arylalkyleneoxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, or an aliphatic acyl group with a saturated or unsaturated cyclic chain, or with a saturated or unsaturated linear or branched chain; or R5 represents an amino acid residue among those commonly present in natural peptides; R4 represents an amino acid residue among those commonly present in natural peptides; R3 and R2 can be the same or different from each other and, taken individually, represent the side chains of the amino acids present in natural peptides: A represents a hydrogen atom, a group alkyl, aryl, hydroxyalkylene or arylalkylene; B represents a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aryl? chylene, hydroxyalkylene, guanidylalkylene, aminoalkylene, alkyloxyalkylene, acylaminoalkylene, imidazoylalkylene, indolylalkylene, mercaptoalkylene, alkylmercaptoalkylene, carbamoylalkylene or alkylene.
A e B presi assieme possono essere in res?duo -(CH2) chiuso ad anello sugli atomi di azoto e carbonio a cui sono uniti, con m uguale a 2,3 o 4. A and B taken together can be in res? Duo - (CH2) closed in a ring on the nitrogen and carbon atoms to which they are joined, with m equal to 2,3 or 4.
Un atomo di carbonio del ponte -(CH 2)m pu? essere unito direttamente a un gruppo ossidrilico; oppure A e B, presi assieme, sono uniti tra loro da un ponte di atomi di carbonio contenenti un legame olefinico che completa l'anello a 5 o 6 atomi con l'azoto e il carbonio ai quali sono uniti; oppure A e B, presi assieme, sono uniti tra di loro da un ponte oppure che completa un anello di 5 o 6 atomi con l'azoto e il carbonio ai quali sono uniti, dove q ? 1 o 2; A carbon atom of the bridge - (CH 2) m can? be joined directly to a hydroxyl group; or A and B, taken together, are joined together by a bridge of carbon atoms containing an olefinic bond which completes the 5 or 6 atom ring with the nitrogen and carbon to which they are joined; or A and B, taken together, are joined together by a bridge or that completes a ring of 5 or 6 atoms with the nitrogen and carbon to which they are joined, where q? 1 or 2;
B pu? anche essere legato all'atomo di carbonio da legami non saturi; B can? also be bonded to the carbon atom by unsaturated bonds;
Z rappresenta un gruppo ossidrilico, alchilossidrilico ed amminico. Z represents a hydroxyl, alkyl hydroxy and amino group.
Una forma preferita ? rappresentata da composti corrispondenti alla seguente formula generale: A favorite shape? represented by compounds corresponding to the following general formula:
dove R5 pu? essere un arilalchilenossicarbonile, alchilossicarbonile, oppure un gruppo acilico alifatico a catena ciclica satura o insatura, oppure a catena lineare o ramificata satura o insatura; oppure R5 rappresenta un residuo amminoacidico tra quelli comunemente presenti nei peptidi naturali; R4 rappresenta un residuo amminoacido tra quelli comunemente preenti nei peptidi naturali; R3 e R2 sono uguali o diversi tra di loro e, presi singolarmente, rappresentano le catene laterali degli amminoacidi comunemente presenti nei peptidi naturali; X pu? essere S, 0 oppure con p uguale a 0, 1 o 2; Z ? un gruppo ossidrilico, alchilossidrilico o amminico. where R5 pu? being an arylalkyleneoxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, or an aliphatic acyl group with a saturated or unsaturated cyclic chain, or with a saturated or unsaturated linear or branched chain; or R5 represents an amino acid residue among those commonly present in natural peptides; R4 represents an amino acid residue among those commonly present in natural peptides; R3 and R2 are the same or different from each other and, taken individually, they represent the side chains of amino acids commonly present in natural peptides; X can be S, 0 or with p equal to 0, 1 or 2; Z? a hydroxyl, alkylhydroxy or amino group.
Nelle descrizioni delle sintesi riportate successivamente si fa uso delle seguenti abbreviazioni: In the descriptions of the summaries reported below, the following abbreviations are used:
Boc = tert-butilossicarbonile; Z = benzilossicarbonile; Boc = tert-butyloxycarbonyl; Z = benzyloxycarbonyl;
Cbc = ciclobutilcarbonile; Cpc = ciclopentilcarbonile; Cbc = cyclobutyl carbonyl; Cpc = cyclopentyl carbonyl;
Che = cicloesilcarbonile; EtO = estere etilico; Che = cyclohexyl carbonyl; EtO = ethyl ester;
0tBu = estere tert-butilico; DCC = N,N'dicicloesilcarbodimmide; DCU = dicicloesilurea; HOBt= N-idrossibenzotriazolo; DMF = N,N-dimetilformammide; THF = tetraidrofurano; NMM = N-metilmorfolina; MeOH = metanolo; EtOH = etanolo; MeCN = acetonitrile; EtOAc = etilacetato; Et2O = etere etilico; TFA = acido trifluoroacetico; BTI = 1,1 bis (trifluoroacetossi)iodobenzene; 0tBu = tert-butyl ester; DCC = N, N 'dicyclohexylcarbodimide; DCU = dicyclohexylurea; HOBt = N-hydroxybenzotriazole; DMF = N, N-dimethylformamide; THF = tetrahydrofuran; NMM = N-methylmorpholine; MeOH = methanol; EtOH = ethanol; MeCN = acetonitrile; EtOAc = ethyl acetate; Et2O = ethyl ether; TFA = trifluoroacetic acid; BTI = 1.1 bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene;
Ciascun amminoacido, anche se non espressamente specificato, ? di forma L. Each amino acid, even if not expressly specified,? L shape.
Un derivato peptidico di formula generale (I) viene sintetizzato per condensazione indotta in genere da DCC HOBt di un residuo gem-diamminico N-monoacilato di formula generale (II): A peptide derivative of general formula (I) is synthesized by condensation induced generally by DCC HOBt of an N-monoacylated gem-diamine residue of general formula (II):
5 4 3 5 4 3
dove R5, R4 e R3 hanno il significato visto in precedenza e dove le funzioni amminiche, ossidriliche, carbossiliche, carbossiammidiche, indoliche, imidazoliche, guanidiniche, mercaptaniche e sulfidriliche, se presenti in R5, R4 e R3 , sono opportunamento protette; con un frammento peptidico di formula generale (III): where R5, R4 and R3 have the meaning seen above and where the amino, hydroxyl, carboxylic, carboxyamide, indole, imidazole, guanidine, mercaptanic and sulfhydryl functions, if present in R5, R4 and R3, are suitably protected; with a peptide fragment of general formula (III):
dove R2 , A, B e Z hanno il significato visto in precedenza e dove le funzioni amminiche, ossidriliche, carbossiliche, carbossiammidiche, indoliche, imidazoliche, guanidiniche, mercaptaniche e sulfidriliche, se presenti in R2 , A, B e Z, sono opportunamente protette. where R2, A, B and Z have the meaning seen above and where the amino, hydroxyl, carboxylic, carboxyamide, indole, imidazole, guanidine, mercaptan and sulfhydryl functions, if present in R2, A, B and Z, are suitably protected .
La sintesi del residuo gem-diamminico N?monoacilato di formula generale (II) e del frammento peptidico di formula generale (III) ? fatta utilizzando i metodi di condensazione nella sintesi dei peptidi descritti, ad esempio, in Bodanski, M. ed Ondetti, M.A., Peptide Synthesis Interscience, New York, 1966; Finn, F.M. e Hoffmann, K., th? Proteina, Voi. 2, Neurath, A. ed Hile, R.L. Editori, Academic Press, New York, 1976; e th? Peptides, vol.I, Gross, E. e Meienhofer. J. Editori, Academic Press, New York, 1979. The synthesis of the gem-diamine residue N? Monoacylate of general formula (II) and of the peptide fragment of general formula (III)? made using the condensation methods in the synthesis of peptides described, for example, in Bodanski, M. and Ondetti, M.A., Peptide Synthesis Interscience, New York, 1966; Finn, F.M. and Hoffmann, K., th? Protein, Vol. 2, Neurath, A. and Hile, R.L. Publishers, Academic Press, New York, 1976; and th? Peptides, vol.I, Gross, E. and Meienhofer. J. Editori, Academic Press, New York, 1979.
Dopo completamento delle reazioni i peptidi vengono ottenuti mediante procedimenti noti nell'isolamento dei peptidi quali, ad esempio, estrazioni, distribuzioni in controcorrente, precipitazioni, cristallizzazioni e cromatografie varie. After completion of the reactions, the peptides are obtained by means of known processes in the isolation of peptides such as, for example, extractions, countercurrent distributions, precipitations, crystallizations and various chromatographies.
In un procedimento di separazione dei diasteroisomeri viene utilizzata preferibilmente la resina Lichroprep con una granulometria di 25-40 ?m della (Merck) come fase stazionaria per la cromatografia liquida preparativa ad alta pressione in fase inversa ed utilizzando come eluenti opportune miscele di H2O:MeCN. In a process for the separation of diasteroisomers, the Lichroprep resin with a particle size of 25-40 µm from (Merck) is preferably used as stationary phase for the preparative high pressure liquid chromatography in reverse phase and using suitable mixtures of H2O: MeCN as eluents. .
L'identit? dei prodotti ? stata dimostrata mediante analisi spettroscopica di risonanza magnetica nucleare. La purezza dei prodotti ? dimostrata mediante analisi cromatografica ed alta pressione in fase inversa (RP-HPLC) usando i seguenti sistemi eluenti: The identity of the products? was demonstrated by nuclear magnetic resonance spectroscopic analysis. The purity of the products? demonstrated by reverse phase chromatographic and high pressure analysis (RP-HPLC) using the following eluent systems:
H2O/MeCN, TFA 0.1 in soluzione acquosa/MeCN; ed analisi cromatografica su strato sottile in gel di silice usando i seguenti sistemi eluenti: n-Butanolo: Acido Acetico: Acqua (4:1:1); Cloroformio: Metanolo: Acido Acetico (85:10:5); n-Butanolo : Isopropanolo: NH4OH IN in acqua: Etil Acetato (l:l:5:l), fase organica. H2O / MeCN, TFA 0.1 in aqueous solution / MeCN; and thin layer chromatographic analysis in silica gel using the following eluent systems: n-Butanol: Acetic Acid: Water (4: 1: 1); Chloroform: Methanol: Acetic Acid (85: 10: 5); n-Butanol: Isopropanol: NH4OH IN in water: Ethyl Acetate (l: l: 5: l), organic phase.
I punti di fusione non sono stati corretti. The blending points were not correct.
L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina da parte dei composti corrispondenti alla formula generale I ? misurata, in vitro, con enzima isolato da polmoni di coniglio secondo il metodo di Cushman e Cheung Biochem. Pharmacol., 20, 1637, (1971)J . The inhibition of the angiotensin converting enzyme by compounds corresponding to the general formula I? measured, in vitro, with enzyme isolated from rabbit lungs according to the method of Cushman and Cheung Biochem. Pharmacol., 20, 1637, (1971) J.
Nella Tabella I sono riportati i valori di I ( m/ml) ottenuti utilizzando gli analoghi gPhe3, (S) mAla 2 BPP5a e gPhe3, (R) mAla 5a BPP5a . Table I shows the values of I (m / ml) obtained using the analogues gPhe3, (S) mAla 2 BPP5a and gPhe3, (R) mAla 5a BPP5a.
Esempi di peptidi ottenuti secondo la presente invenzione sono i seguenti: Examples of peptides obtained according to the present invention are the following:
3) Il peptide Glp-Lys-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L: 3) The Glp-Lys-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all amino acids have L configuration:
4) Il peptide Glp-Lys-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 4) The Glp-Lys-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
5) Il peptide Glp-Lys-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 5) The Glp-Lys-gPhe-mGly-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
6) Il peptide Cbc-Lys-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 6) The Cbc-Lys-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
7) Il peptide Cbc-Lys-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 7) The Cbc-Lys-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
8) Il peptide Cbc-Lys-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 8) The Cbc-Lys-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
9) Il peptide Cpc-Lys-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 9) The Cpc-Lys-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
10) Il peptide Cpc-Lys-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 10) The Cpc-Lys-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
11) Il peptide Cpc-Lys-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 11) The Cpc-Lys-gPhe-mGly-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
12) Il peptide Chc-Lys-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 12) The Chc-Lys-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
13) Il peptide Chc-Lys-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 13) The Chc-Lys-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
14) Il peptide Chc-Lys-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 14) The Chc-Lys-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
15) Il peptide Glp-Nle-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 15) The Glp-Nle-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
16) Il peptide Glp-Nle-gPhe-{R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 16) The Glp-Nle-gPhe- {R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
17) Il peptide Glp-Nle-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazine L; 17) The Glp-Nle-gPhe-mGly-Pro peptide in which all amino acids have L configurazine;
18) Il peptide Cbc?Nle-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 18) The peptide Cbc? Nle-gPhe- (S) mAla-Pro in which all the amino acids have L configuration;
19) Il peptide Cbc-Nle-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 19) The Cbc-Nle-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
20) Il peptide Cbc-Nle-gPhe-mGly-Pro in.cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 20) The Cbc-Nle-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
21) Il peptide Cpc-Nle-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 21) The Cpc-Nle-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
22) Il peptide Cpc-Nle-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 22) The Cpc-Nle-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
23) IL peptide Cpc-Nle-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 23) Cpc-Nle-gPhe-mGly-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
24) Il peptide Chc-Nle-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 24) The Chc-Nle-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
25) Il peptide Chc-Nle-gPhe-{R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 25) The Chc-Nle-gPhe- {R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
26) Il peptide Chc-Nle-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 26) The Chc-Nle-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
27) Il peptide Glp-Gln-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 27) The Glp-Gln-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
28) Il peptide Glp-Gln-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 28) The Glp-Gln-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
29) Il peptide Glp-Gln-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli" amminoacidi hanno configurazione L; 29) The Glp-Gln-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the "amino acids have L configuration;
30) Il peptide Cbc-Gln-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 30) The Cbc-Gln-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
31) Il peptide Cbc-Gln-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 31) The Cbc-Gln-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
32) Il peptide Cbc-Gln-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 32) The Cbc-Gln-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
33) Il peptide Cpc-Gln-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 33) The Cpc-Gln-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
34) Il peptide Cpc-Gln-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 34) The Cpc-Gln-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
35) Il peptide Cpc?Gln-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 35) The Cpc? Gln-gPhe-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
36) Il peptide Chc-Gln-gPhe-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 36) The Chc-Gln-gPhe- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
37) Il peptide Che-Gin-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 37) The Che-Gin-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
38) Il peptide Che-Gin?gPhe?mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 38) The Che-Gin? GPhe? MGly-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
39) Il peptide Glp-Lys-gPhe-(S)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 39) The Glp-Lys-gPhe- (S) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
40) Il peptide Glp-Lys-gPhe-(R)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 40) The Glp-Lys-gPhe- (R) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
41) Il peptide Glp-Lys?gPhe-mGly-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 41) The Glp-Lys? GPhe-mGly-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
42) Il peptide Cbc-Lys-gPhe-(S)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 42) The Cbc-Lys-gPhe- (S) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
43) Il peptide Cbc-Lys-gPhe-{R)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 43) The Cbc-Lys-gPhe- {R) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
44) Il peptide Cbc-Lys-gPhe-mGly-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 44) The Cbc-Lys-gPhe-mGly-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
45) Il peptide Cpc-Lys-gPhe-(S)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 45) The Cpc-Lys-gPhe- (S) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
46) Il peptide Cpc-Lys-gPhe-(R)mAla-Ala in cui tutti gli' amminoacidi hanno configurazione L; 46) The Cpc-Lys-gPhe- (R) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
47) Il peptide Cpc-Lys-gPhe-mGly-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 47) The Cpc-Lys-gPhe-mGly-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
48) Il peptide Chc-Lys-gPhe-(S)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 48) The Chc-Lys-gPhe- (S) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
49) Il peptide Chc-Lys-gPhe-(R)mAla-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 49) The Chc-Lys-gPhe- (R) mAla-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
50) Il peptide Chc-Lys-gPhe-mGly-Ala in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 50) The Chc-Lys-gPhe-mGly-Ala peptide in which all the amino acids have L configuration;
51) Il peptide Glp-Lys-glle?(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 51) The Glp-Lys-glle? (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
52) Il peptide Glp-Lys-gIle-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 52) The Glp-Lys-gIle- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
53) Il peptide Glp-Lys-glle?mGly?pr? in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 53) The peptide Glp-Lys-glle? MGly? Pr? in which all amino acids have L configuration;
54) Il peptide Cbc-Lys-glle?(S)mAla?Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 54) The Cbc-Lys-glle? (S) mAla? Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
55) Il peptide Cbc-Lys-gIle-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 55) The Cbc-Lys-gIle- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
56) Il peptide Cbc-Lys-glle-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 56) The Cbc-Lys-glle-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
57) Il peptide Cpc-Lys-gIle-(S)mAla-Pro in tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 57) The Cpc-Lys-gIle- (S) mAla-Pro peptide in all amino acids have L configuration;
58) Il peptide Cpc-Lys-gIle-{R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 58) The Cpc-Lys-gIle- {R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
59) Il peptide Cpc-Lys-glle-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 59) The Cpc-Lys-glle-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
60) Il peptide Chc-Lys-gIle-(S)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 60) The Chc-Lys-gIle- (S) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
61) Il peptide Chc-Lys-gIle-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 61) The Chc-Lys-gIle- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
62) Il peptide Chc-Lys-glle-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 62) The Chc-Lys-glle-mGly-Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
63) Il peptide Pro-Lys-gPhe-(S)mAl?-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 63) The Pro-Lys-gPhe- (S) mAl? -Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
64) Il peptide Pro-Lys-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazone 1; 64) The Pro-Lys-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all the amino acids have configuration 1;
65) Il peptide Pro-Lys-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 65) The Pro-Lys-gPhe-mGly-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
66) Il peptide Boc-Lys-gPhe--S)mAla?Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 66) The Boc-Lys-gPhe - S) mAla? Pro peptide in which all the amino acids have L configuration;
67) Il peptide Boc-Lys-gPhe-(R)mAla-Pro in cui tutti gli amminoacidi hanno configurazione L; 67) Boc-Lys-gPhe- (R) mAla-Pro peptide in which all amino acids have L configuration;
68) Il peptide Boc-Lys-gPhe-mGly-Pro in cui tutti gli 68) The Boc-Lys-gPhe-mGly-Pro peptide in which all
amminoacidi hanno configurazione L? do amino acids have L configuration?
L'oggetto della presente invenzione sar? pi? chiaro dopo la lettura del seguente esempio che ha soltanto funzione illustrativa e non deve essere considerato in nessun modo limitativo della invenzione stessa. The object of the present invention will be pi? clear after reading the following example which has only an illustrative function and must not be considered in any way limiting the invention itself.
Esempio Example
Sintesi di Piroglutammil-lisil-gemfenilalanil-(S)malonil(2-metil)-prolina e piroglutammil-lisil-gemfenilalanil-(R)malonil(2-metil)-prolina. Synthesis of Pyroglutamyl-lysyl-gemphenylalanyl- (S) malonyl (2-methyl) -proline and pyroglutamyl-lysyl-gemphenylalanyl- (R) malonyl (2-methyl) -proline.
- rf - rf
1.0 equivalenti di BocPhe sono sciolti in THF anidro ed alla soluzione, raffreddata a -15?C e mantenuta in atmosfera d'azoto, sono aggiunti 1.0 equivalenti di NMM e 1.1 equivalenti di isobutilcloroformiato. 1.0 equivalents of BocPhe are dissolved in anhydrous THF and 1.0 equivalents of NMM and 1.1 equivalents of isobutyl chloroformate are added to the solution, cooled to -15 ° C and maintained in a nitrogen atmosphere.
Dopo 2 minuti sono aggiunti 1.3 equivalenti di idrossido d'ammonio in soluzione acquosa al 28%. After 2 minutes 1.3 equivalents of ammonium hydroxide in a 28% aqueous solution are added.
Durante le aggiunte si controlla che la temperatura non superi -10?C. During the additions it is checked that the temperature does not exceed -10 ° C.
Dopo 2 ore la reazione ? sospesa evaporando i solventi a piccolo volume e precipitando il prodotto con un eccesso di acqua. Il precipitato ? filtrato, lavato con H^O e quindi seccato su P After 2 hours the reaction? suspended by evaporating the small volume solvents and precipitating the product with an excess of water. The precipitate? filtered, washed with H2 O and then dried on P
Analisi elementare per C H N 0 Elemental analysis for C H N 0
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) non rivela presenza d'impurezze, mentre lo spettro H n.m.r. conferma la struttura della molecola. The chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) does not reveal the presence of impurities, while the spectrum H n.m.r. confirms the structure of the molecule.
- Sintesi di N -Benzilossicarbonil-lisil(N t tert-butilossicarbonile)fenilalanilamm?de. ZLys(Boc)-PheNH - Synthesis of N -Benzyloxycarbonyl-lysyl (N tert-butyloxycarbonyl) phenylalanilamm? De. ZLys (Boc) -PheNH
1.0 equivalenti di ZLys(Boc) sono sciolti in THF anidro ed alla soluzione, raffreddata a -15?C e mantenuta in atmosfera d'azoto, sono aggiunti 1.0 equivalenti in NMM e 1.1 equivalenti di isobutilcloroformiato. 1.0 equivalents of ZLys (Boc) are dissolved in anhydrous THF and 1.0 equivalents in NMM and 1.1 equivalents of isobutyl chloroformate are added to the solution, cooled to -15 ° C and maintained in a nitrogen atmosphere.
Dopo 2 minuti ? aggiunta una soluzione ottenuta sciogliendo 1.0 equivalenti di HCl.PheNH2 (ottenuti per rimozione del tert-butilossicarbonile da BocPheNH con HC14.5 N in EtOAc) e 1.0 equivalenti di NMM in DMF. Durante l'aggiunta dell'isobutilcloroformiato e del PheNH si controlla che la temperatura non superi -10?C. After 2 minutes? added a solution obtained by dissolving 1.0 equivalents of HCl.PheNH2 (obtained by removing tert-butyloxycarbonyl from BocPheNH with HC14.5 N in EtOAc) and 1.0 equivalents of NMM in DMF. During the addition of isobutyl chloroformate and PheNH, it is checked that the temperature does not exceed -10 ° C.
Controllata la scomparsa di PheNH2, la reazione ? sospesa per evaporazione a secchezza della miscela solvente; il residuo, ripreso con EtOAc ? lavato con bicarbonato di sodio al 5%, acqua, acido citrico al 5%, acqua. Controlled for the disappearance of PheNH2, the reaction? suspended by evaporation to dryness of the solvent mixture; the residue, taken up with EtOAc? washed with 5% sodium bicarbonate, water, 5% citric acid, water.
La soluzione di EtOAc ? seccata su solfato di magnesio ed il prodotto, ottenuto per evaporazione del solvente, ? lavato con Et O2 e seccato. The EtOAc solution? dried on magnesium sulphate and the product, obtained by evaporation of the solvent,? washed with Et O2 and dried.
P.f. = 182 - 184?C P.f. = 182 - 184? C
Analisi elementare per Elementary analysis for
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) non rivela presenza di impurezze e lo spettro H n.m.r. conferma la struttura della molecola. Chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) does not reveal the presence of impurities and the H n.m.r. confirms the structure of the molecule.
Sintesi di Summary of
1.2 equivalenti di Gip sono sciolti in THF anidro e alla soluzione, raffreddata a -15?C e mantenuta in atmosfera d'azoto, sono aggiunti 1.0 equivalenti di NMM ed 1.1 di NMM ed 1.1 equivalenti di isobutilcloroformiato. Dopo 2 minuti sono appiunti 1.0 equivalenti di Lys(Boc)-PheNH2 sciolti in DMF e ottenuti per rimozione del benzilossicarbonile da ZLysiBocl-PheNH2 mediante idrogenazione catalitica con Pd al 10% su carbone. 1.2 equivalents of Gip are dissolved in anhydrous THF and 1.0 equivalents of NMM and 1.1 of NMM and 1.1 equivalents of isobutyl chloroformate are added to the solution, cooled to -15 ° C and maintained in a nitrogen atmosphere. After 2 minutes 1.0 equivalents of Lys (Boc) -PheNH2 dissolved in DMF and obtained by removal of benzyloxycarbonyl from ZLysiBocl-PheNH2 by catalytic hydrogenation with 10% Pd on carbon are added.
Durante l'aggiunta dell'isobutilcloroformiato e del Lys (Boc)-PheNH2 si controlla che la temperatura non superi -10?C. During the addition of isobutylchloroformate and Lys (Boc) -PheNH2 it is checked that the temperature does not exceed -10 ° C.
Controllata la scomparsa di Lys{Boc)-PheNH2, la reazione ? sospesa per evaporazione a secchezza della miscela solvente; il residuo solido ? lavato con bicarbonato di sodio al 5%, acqua, acido citrico al 5%, acqua; dopo essiccamento su il prodotto ? ulteriormente lavato con e seccato. Controlled the disappearance of Lys {Boc) -PheNH2, the reaction? suspended by evaporation to dryness of the solvent mixture; the solid residue? washed with 5% sodium bicarbonate, water, 5% citric acid, water; after drying on the product? further washed with and dried.
Analisi elementare per Elementary analysis for
Lo spettro H n.m.r. conferma la struttura della molecola, mentre l'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) indica che il prodotto ? puro. The spectrum H n.m.r. confirms the structure of the molecule, while the chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) indicates that the product? pure.
Sintesi dell'etilestere del (R,S)malonil(2-metil)-prolina- tertbutilestere. Synthesis of (R, S) malonyl (2-methyl) -proline-tertbutyl ester ethyl ester.
1.2 equivalenti di EtO(R,S)mAla sono sciolti in ed alla soluzione raffreddata a 0?C, vengono aggiunti 1.5 equivalenti di HOBt sciolti in DMF e 1.3 equivalenti di DCC sciolti in Dopo 20 minuti, alla miscela fredda sono aggiunti 1.0 equivalenti di 1.2 equivalents of EtO (R, S) mAla are dissolved in and to the solution cooled to 0 ° C, 1.5 equivalents of HOBt dissolved in DMF and 1.3 equivalents of DCC dissolved in are added.After 20 minutes, 1.0 equivalents of
Il bagno di ghiaccio viene rimosso dopo circa 1 ora. The ice bath is removed after approximately 1 hour.
Dopo 20 ore, controllata la scomparsa della ProO Bu di partenza, la miscela di reazione viene filtrata, la DCU sul filtro viene lavato con THF freddo; la soluzione risultante e il THF di lavaggio sono riuniti ed evaporate a secchezza; l'olio risultante ? ripreso con EtOAc e lavato con bicarbonato di sodio al 5%, acqua, acido citrico al 5%, acqua. La soluzione di EtOAc ? seccata su solfato di magnesio; il solvente ? poi evaporato, ottenendo il prodotto sotto forma di olio incolore. After 20 hours, having checked the disappearance of the starting ProO Bu, the reaction mixture is filtered, the DCU on the filter is washed with cold THF; the resulting solution and the wash THF are pooled and evaporated to dryness; the resulting oil? taken up with EtOAc and washed with 5% sodium bicarbonate, water, 5% citric acid, water. The EtOAc solution? dried on magnesium sulphate; the solvent? then evaporated, obtaining the product in the form of colorless oil.
Analisi elementare per Elementary analysis for
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) non rivela presenza di impurezze, mentre lo spettro n.m.r. conferma la struttura della molecola. The chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) does not reveal the presence of impurities, while the n.m.r. confirms the structure of the molecule.
Sintesi di Summary of
1.0 equivalenti di sono sciolti in MeOH ed alla soluzione sono aggiunti 3 equivalenti di NaOH 3M in soluzione acquosa. Verificata la scomparsa dell'estere di partenza, il MeOH viene diluito con?acqua; il MeOH ? evaporato e sulla soluzione risultante sono fatti lavaggi con EtOAc; poi la soluzione acquosa ? acidificata a pH = 2 con acido solforico concentrato e il prodotto ? estratto esaurientemente con EtOAc, quest'ultime frazioni organiche sono riunite, seccate su solfato di magnesio, filtrate ed evaporate a secchezza, ottenendo il prodotto voluto sotto forma di olio incolore. 1.0 equivalents of are dissolved in MeOH and 3 equivalents of 3M NaOH in aqueous solution are added to the solution. Once the disappearance of the starting ester has been verified, the MeOH is diluted with? Water; the MeOH? evaporated and the resulting solution is washed with EtOAc; then the aqueous solution? acidified to pH = 2 with concentrated sulfuric acid and the product? exhaustively extracted with EtOAc, the latter organic fractions are combined, dried on magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness, obtaining the desired product in the form of colorless oil.
Analisi elementare per Elementary analysis for
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) non rivela presenza di impurezze, mentre lo spettro H n.m.r. conferma la struttura della molecola. The chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) does not reveal the presence of impurities, while the spectrum H n.m.r. confirms the structure of the molecule.
Sintesi del cloridrato di Synthesis of hydrochloride of
1.0 equivalenti di sono sospesi in una soluzione di ed alla sospensione sono aggiunti, a temperatura ambiente e sotto rigorosa agitazione, 1,2 equivalenti di BTI sciolti in acetonitrile. 1.0 equivalents of are suspended in a solution of and 1.2 equivalents of BTI dissolved in acetonitrile are added to the suspension at room temperature and under rigorous stirring.
Nella miscela di reazione viene fatto gorgogliare un gas inerte per facilitare la rimozione della C0^ sviluppatasi nel corso della reazione. An inert gas is bubbled into the reaction mixture to facilitate the removal of the CO2 developed during the reaction.
Verificata la scomparsa di , la reazione viene sospesa dopo 3 ore per evaporazione a secchezza e sono aggiunti 1.0 equivalenti di HC1 sciolti in EtOAc; per aggiunta di si ottiene un precipitato bianco, che ? filtrato, lavato con e seccato. Once the disappearance of has been verified, the reaction is suspended after 3 hours by evaporation to dryness and 1.0 equivalents of HCl dissolved in EtOAc are added; by adding a white precipitate is obtained, which? filtered, washed with and dried.
Analisi elementare per Elementary analysis for
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.C.) ed Chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.C.) ed
non rivelano presenza d'impurezze e confermano la struttura della molecola. they do not reveal the presence of impurities and confirm the structure of the molecule.
Sintesi di Summary of
Separazione dei due diastereoisomeri. Separation of the two diastereomers.
1.0 equivalenti di sono sciolti in THF e alla soluzione, raffreddata a 0?C, sono aggiunti 1.2 equivalenti di HOBt sciolti in DMF e 1.1 equivalenti di DCC sciolti in THF. Dopo 20 minuti, alla miscela fredda sono aggiunti 1.0 equivalenti di sciolti in DMF e 1.0 equivalenti di NMM. 1.0 equivalents of are dissolved in THF and 1.2 equivalents of HOBt dissolved in DMF and 1.1 equivalents of DCC dissolved in THF are added to the solution, cooled to 0 ° C. After 20 minutes, 1.0 equivalents of dissolved in DMF and 1.0 equivalents of NMM are added to the cold mixture.
Il bagno di ghiaccio ? rimosso dopo un'ora e la miscela ? lasciata reagire per una notte. Dopo filtrazione del precipitato di DCU, che viene lavato con THF freddo; la soluzione e il THF di lavaggio sono riuniti e concentrati a piccolo volume: per aggiunta di un largo eccesso di H20 si ottiene un'aliquota del prodotto voluto sotto forma di precipitato bianco. La soluzione risultante ? evaporata a secchezza, ripresa con EtOH e per aggiunta di etere di petrolio 30 - 50?C si ottiene la rimanente aliquota del prodotto voluto. The ice bath? removed after an hour and the mixture? left to react overnight. After filtration of the DCU precipitate, which is washed with cold THF; the washing solution and THF are combined and concentrated to a small volume: by adding a large excess of H20, an aliquot of the desired product is obtained in the form of a white precipitate. The resulting solution? evaporated to dryness, taken up with EtOH and by adding 30 - 50 ° C petroleum ether, the remaining portion of the desired product is obtained.
I due diastereoisomeri sono separati per cromatografia liquida preparativa ad alta pressione in fase inversa con fase stazionaria costituita da 35 g di resina Lichroprep 25-40 ?n/m(Merck) ed utilizzando come eluente MeCN al 37.5% in acqua. I prodotti vengono poi recuperati per liofilizzazione , dopo evaporazione di MeCN. The two diastereoisomers are separated by preparative high pressure liquid chromatography in reverse phase with stationary phase consisting of 35 g of Lichroprep resin 25-40? N / m (Merck) and using 37.5% MeCN in water as eluent. The products are then recovered by lyophilization, after evaporation of MeCN.
-diastereoisomero Glp-Lys(Boc)- gPhe-(S)mAla-ProOtBu. -diastereomer Glp-Lys (Boc) - gPhe- (S) mAla-ProOtBu.
Analisi elementare per Elementary analysis for
Analisi elementare per Elementary analysis for
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) ed H n.m.r. non rivelano presenza d'impurezze e confermano la struttura della molecola. Chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) and H n.m.r. they do not reveal the presence of impurities and confirm the structure of the molecule.
Sintesi di Summary of
1.0 equivalenti di sono sciolti in una soluzione di HC14.5N in EtOAc. 1.0 equivalents of are dissolved in a solution of HC14.5N in EtOAc.
Verificata la scomparsa del prodotto di partenza, il solvente di reazione ? evaporato a secchezza, il residuo ? ripreso in MeOH e precipitato con Et^O. Il prodotto voluto ? isolato per cromatografia liquida preparativa ad alta pressione in fase inversa con fase stazionaria costituita da 35 g di Lichroprep 25 - 40 Merck) ed utilizzando come eluente TFA 0.1% in acqua/meCN 15%. Le frazioni contenenti il prodotto vengono raccolte, neutralizzate con trietilammina; poi il MeCN ? evaporato e per liofilizzazione si ottiene il prodotto. Having verified the disappearance of the starting product, the reaction solvent? evaporated to dryness, the residue? taken up in MeOH and precipitated with Et ^ O. The desired product? isolated by preparative high pressure liquid chromatography in reverse phase with stationary phase consisting of 35 g of Lichroprep 25 - 40 Merck) and using as eluent TFA 0.1% in water / meCN 15%. The fractions containing the product are collected, neutralized with triethylamine; then the MeCN? evaporated and the product is obtained by lyophilization.
Analisi elementare per Elementary analysis for
L'analisi cromatografica (t.l.c. ed h.p.l.c.) non rivela presenza di impurezze, mentre lo spettro The chromatographic analysis (t.l.c. and h.p.l.c.) does not reveal the presence of impurities, while the spectrum
conferma la struttura della molecola. confirms the structure of the molecule.
Sintesi di Summary of
1.0 equivalenti di sono sciolti in una soluzione di HC14.5N in EtOAc. 1.0 equivalents of are dissolved in a solution of HC14.5N in EtOAc.
Verificata la scomparsa del prodotto di partenza, il solvente di reazione ? evaporato a secchezza, il residuo ? ripreso in MeoH e precipitato con Il prodotto voluto Having verified the disappearance of the starting product, the reaction solvent? evaporated to dryness, the residue? taken up in MeoH and precipitated with the desired product
Claims (70)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT24369/82A IT1153100B (en) | 1982-11-23 | 1982-11-23 | INVERTED ANALOGS OF PENTAPEPTIDE ENHANCING BRADICHININE BPP 5A |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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IT24369/82A IT1153100B (en) | 1982-11-23 | 1982-11-23 | INVERTED ANALOGS OF PENTAPEPTIDE ENHANCING BRADICHININE BPP 5A |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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IT8224369A0 IT8224369A0 (en) | 1982-11-23 |
IT8224369A1 true IT8224369A1 (en) | 1984-05-23 |
IT1153100B IT1153100B (en) | 1987-01-14 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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IT24369/82A IT1153100B (en) | 1982-11-23 | 1982-11-23 | INVERTED ANALOGS OF PENTAPEPTIDE ENHANCING BRADICHININE BPP 5A |
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IT (1) | IT1153100B (en) |
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1982
- 1982-11-23 IT IT24369/82A patent/IT1153100B/en active
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Publication number | Publication date |
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IT1153100B (en) | 1987-01-14 |
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