IT202200000347A1 - Composti utili nella prevenzione e/o trattamento di patologie e malattie associate a cellule senescenti. - Google Patents

Composti utili nella prevenzione e/o trattamento di patologie e malattie associate a cellule senescenti. Download PDF

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disorder
heteroaryl group
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IT102022000000347A
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Carlo Gaetano
Sandra Atlante
Rosa Maria Cristina De
Davide Pirolli
Antonella Farsetti
Marco Malavolta
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Consiglio Nazionale Ricerche
Inrca
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Description

?Composti utili nella prevenzione e/o nel trattamento di patologie e malattie associate a cellule senescenti?
Campo di applicazione
La presente invenzione si riferisce al campo farmaceutico, e si riferisce in particolare a composti aventi attivit? senolitica e al loro uso come medicamento. In particolare, i composti dell'invenzione trovano applicazione nella prevenzione e/o nel trattamento di patologie e malattie associate a cellule senescenti. La presente invenzione si riferisce anche al campo cosmetico, e si riferisce in particolare all'uso cosmetico dei composti dell'invenzione nella prevenzione, riduzione e/o trattamento dei segni di invecchiamento della pelle.
Arte antecedente
L'invecchiamento ? un fattore di rischio per molte malattie croniche. Con l'et?, infatti, le cellule nei tessuti corporei entrano nello stadio di arresto replicativo. In questo stadio, tali cellule, indicate come cellule senescenti, non sono pi? in grado di svolgere le proprie funzioni normali e non sono nemmeno in grado di andare incontro a morte cellulare programmata (apoptosi).
Le cellule senescenti si accumulano quindi nei tessuti con l'et? e secernono sostanze nocive, come citochine, principalmente responsabili di processi infiammatori, che portano a malattie associate all'et?, come per esempio malattie o disturbi cardiovascolari, tumori ( Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 15:482-96, doi: 10.1038/nrm3823;
Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nat Med. 2015 21:1424-35, doi: 10.1038/nm.4000; van Deursen JM. The role of senescent cells in ageing. Nature. 2014 509:439-46, doi: 10.1038/nature13193) e molti altri.
Le cellule possono anche diventare senescenti dopo esposizione a determinate condizioni ambientali, agenti chimici, o insulti biologici, o come conseguenza di malattia (Demaria et al. Cellular Senescence Promotes Adverse Effects of Chemotherapy and Cancer Relapse. Cancer Discov. 2017 7:165-176. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0241; Schafer et al. Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease. Nat Commun. 2017 8:14532. doi: 10.1038/ncomms14532).
In particolare, una cellula senescente ? associata a SA-?-gal potenziata (attivit? di ?-galattosidasi associata alla senescenza) e aumento di proteine soppressori tumorali come p16INK4A, p53 e p21. In aggiunta, vi sono livelli pi? elevati di danno al DNA, inclusi ?-H2AX e la formazione di foci eterocromatici associati a senescenza (SAHF). Inoltre, le cellule senescenti secernono fattori pro-infiammatori, metalloproteinasi e altre molecole di segnalazione, che sono denominate collettivamente come fenotipo secretorio associato a senescenza (SASP). Queste molecole di SASP hanno il potenziale di dissolvere la matrice intercellulare e indurre la senescenza in cellule vicine ( Recent update on discovery and development of Hsp90 inhibitors as senolytic agents. Int J Biol Macromol. 2020 161:1086-1098. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.115).
? stato scoperto che la rimozione di cellule senescenti durante l'invecchiamento porta a un miglioramento di svariate malattie/condizioni associate all'et? (
Recent update on discovery and development of Hsp90 inhibitors as senolytic agents. Int J Biol Macromol. 2020 161:1086-1098. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.115; Fuhrmann-Stroissnigg et al. Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nat Commun. 2017 8:422. doi: 10.1038/s41467-017-00314-z).
Per affrontare malattie associate all'et?, sono attualmente disponibili farmaci geroprotettori, che interagiscono con i meccanismi di invecchiamento, prevenendolo o invertendolo e, di conseguenza, evitando la formazione di cellule senescenti. Esempi di tali farmaci sono rapamicina e metformina. La rapamicina pu? migliorare le malattie associate all'et? e prolungare la durata della vita e la durata della salute inibendo la via del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), che a sua volta ? uno dei meccanismi fondamentali e dannosi associati all'invecchiamento (
The Role of Rapamycin in Healthspan Extension via the Delay of Organ Aging. Ageing Res Rev. 2021 70:101376. doi: 10.1016/j.arr.2021.101376). La metformina, d'altra parte, sembra esercitare effetti sul metabolismo cellulare che determinano azione anti-iperglicemica, sensibilit? all'insulina potenziata, riduzione dello stress ossidativo ed effetti protettivi aggiuntivi sull'endotelio e sulla funzione vascolare (
A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Front Endocrinol Lausanne. 2021 12:718942. doi: 10.3389/fendo.2021.718942).
I farmaci senolitici, un sottogruppo dei farmaci geroprotettori, hanno l'obiettivo pi? specifico di eliminare le cellule senescenti.
Farmaci senolitici con una gamma diversificata di meccanismi farmacologici sono noti nell'arte, come la combinazione di dasatinib e quercetina (
The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015 14:644-58. doi: 10.1111/acel.12344.), navitoclax (Zhu et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016 15:428-35, doi: 10.1111/acel.12445.) e fisetina (
Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 36:18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015).
Bersagli di farmaci senolitici possono comportare vie molto diverse, come la famiglia BCL-2, la via p53 e la via PI3K ( Recent advances in the discovery of senolytics. Mech Ageing Dev. 2021 14:111587. doi: 10.1016/j.mad.2021.111587).
L'inibizione della Proteina da shock termico 90 (HSP90) ? recentemente diventata oggetto di indagine come potenziale strategia per eliminare le cellule senescenti. Potenziali inibitori di HSP90 che sono stati identificati finora aventi propriet? senolitiche includono geldanamicina, ganetespib, alvespimicina e onalespib ( Recent update on discovery and development of Hsp90 inhibitors as senolytic agents. Int J Biol Macromol. 2020 161:1086-1098. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.115).
HSP90 ? uno chaperone molecolare che protegge i polipeptidi da varie condizioni di stress come calore, temperatura elevata, esposizione a radiazioni, ecc. In misura limitata, agevola anche il ripiegamento di polipeptidi nascenti in cellule normali. ? stato scoperto che HSP90 ? anche associata a una serie di vie di segnalazione oncogeniche centrali nella cellula, e vi sono indagini in corso sull'inibizione della funzione di HSP90 nel trattamento del cancro. Vi sono quattro omologhi di HSP90, vale a dire HSP90? citosolica, HSP90?, GRP94 specifico per organo (proteina regolata dal glucosio da 94 kDa che si trova nel reticolo endoplasmatico) e TRAP1 (proteina 1 associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF) che si trova nella matrice mitocondriale).
HSP90 ? uno chaperone molecolare dipendente da ATP, la cui dimerizzazione ? importante per l'idrolisi di ATP. Il legame di ATP determina la formazione di una struttura dimerica toroidale, in cui i due domini N-terminali di HSP90 entrano in contatto l'uno con l'altro e fungono da interruttore nella conformazione (
Structure and in vivo function of Hsp90. Curr Opin Struct Biol. 2000 10:46-51 doi: 10.1016/s0959-440x(99)00047-0). Attualmente, le indagini (Sanchez J. et al. Old and new approaches to target the Hsp90 chaperone. Current Cancer Drug Targets. 2020. 20, 4:243-270, doi: 10.2174/1568009619666191202101330) riguardanti le propriet? antitumorali di composti inibitori di HSP90, diretti verso il bersaglio specifico, come Alvespimicina (17-dimetilamminoetilammino-17-demetossigeldanamicina (17-DMAG)) o Ganetespib, non hanno fornito alcun risultato promettente. Il mancato ottenimento dell'approvazione normativa per il trattamento del cancro ? stato causato principalmente da citotossicit?, formulazione e costi di sviluppo dei composti candidati. In effetti, la maggior parte, se non tutti, gli studi clinici controllati randomizzati hanno riferito dolore come importante effetto avverso (Miles VN. et al. The effect of Heat Shock Protein 90 inhibitor on pain in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Medicina, 2021 57:5. doi: 10.3390/medicina57010005). Questo sembra non essere correlato all'inibizione di HSP90, ma a effetti collaterali specifici dei composti. Alvespimicina, per esempio, mostra una dose massima tollerata (MTD) relativamente bassa di 12 mg/m<2 >(72 mg/Kg) in ratti e 8 mg/m<2 >(160 mg/Kg) in cani (Glaze et al. Preclinical toxicity of a geldanamycin analog, 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG), in rats and dogs: potential clinical relevance. Cancer Chemother Pharmacol. 2005 56:637-47. doi: 10.1007/s00280-005-1000-9).
Si avverte pertanto la necessit? nel campo di un farmaco senolitico che sia efficace e che abbia bassa tossicit? (in particolare, citotossicit?).
Il problema tecnico alla base della presente invenzione ? quindi quello di fornire composti che siano in grado di esercitare un effetto senolitico, in particolare, composti che siano in grado di uccidere selettivamente cellule senescenti, rispetto a cellule non senescenti, in particolare cellule senescenti che sono associate a una malattia o disturbo, pi? in particolare una malattia o disturbo associato all'et?, o una condizione associata all'et?.
Malattie o disturbi associati a cellule senescenti includono, per esempio: la broncopneumopatia cronica ostruttiva ( Senotherapy: A New Horizon for COPD Therapy. Chest. 2020 158:562-570. doi: 10.1016/j.chest.2020.01.027), glaucoma e cataratta ( The Emerging Role of Senescence in Ocular Disease. Oxid Med Cell Longev. 2020 2020:2583601. doi: 10.1155/2020/2583601), pancreas diabetico (Aguayo-Mazzucato et al. Acceleration of ? Cell Aging Determines Diabetes and Senolysis Improves Disease Outcomes. Cell Metab. 2019 30:129-142.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2019.05.006), osteoartrite (
Nat Rev Rheumatol. 2021 17:47-57. doi: 10.1038/s41584-020-00533-7), aterosclerosi ( Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016 354:472-477. doi: 10.1126/science.aaf6659), grasso diabetico (Sierra-Ramirez et al. Transient metabolic improvement in obese mice treated with navitoclax or dasatinib/quercetin. Aging Albany NY. 2020 12:11337-11348. doi: 10.18632/aging.103607), cancro (
Preclinical antitumor efficacy of senescence-inducing chemotherapy combined with a nanoSenolytic. J Control Release. 2020 323:624-634. doi: 10.1016/j.jconrel.2020.04.045), malattia di Alzheimer ( Senolytic therapy alleviates A?-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model. Nat Neurosci.
2019 22:719-728. doi: 10.1038/s41593-019-0372-9.), malattia di Parkinson ( Cell Rep. 2018 22:930-940. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.092), e disfunzione renale cronica ( Implication of cellular senescence in the progression of chronic kidney disease and the treatment potencies. Biomed Pharmacother. 2021 135:111191. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111191), per citarne alcuni.
Condizioni associate all'et? includono per esempio i segni di invecchiamento della pelle.
Un ulteriore problema tecnico alla base della presente invenzione ? quello di fornire tale composto che presenta tossicit? bassa o nulla, in particolare citotossicit?, verso cellule non senescenti.
Un ulteriore problema tecnico alla base della presente invenzione ? quello di fornire tale composto che sia semplice da produrre.
Sommario dell'invenzione
Il problema tecnico di cui sopra ? stato risolto dai composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili:
in cui R rappresenta un gruppo arile o eteroarile a 6 membri o un gruppo eteroarile a 5 membri, facoltativamente sostituito con almeno un atomo di alogeno, per uso come medicamento.
Preferibilmenteil gruppo arile o eteroarile a 6 membri o il gruppo eteroarile a 5 membri ha 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente selezionati indipendentemente tra N e S. Preferibilmente, il gruppo arile o eteroarile a 6 membri o il gruppo eteroarile a 5 membri ? sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, pi? preferibilmente 2 atomi di alogeno.
Preferibilmente, i due atomi di alogeno sono sostituenti non adiacenti sull'anello del gruppo arile o eteroarile. Preferibilmente, gli 1 o 2 atomi di alogeno sono indipendentemente selezionati tra F e Cl, pi? preferibilmente gli uno o due atomi di alogeno sono atomi di fluoro, ancora pi? preferibilmente gli atomi di alogeno sono 2 atomi di fluoro.
Preferibilmente, il gruppo eteroarile a 5 membri ? selezionato tra tienile e tiazolile.
Preferibilmente, il gruppo eteroarile a 6 membri ? selezionato tra piridinile, piridazinile, pirimidinile e pirazinile.
Preferibilmente, R ? selezionato tra fenile, piridinile, piridazinile, pirimidinile, pirazinile, tienile e tiazolile, ciascuno sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, preferibilmente scelto indipendentemente tra F e Cl. Pi? preferibilmente, ciascun R ? sostituito con 1 o 2 atomi di fluoro.
Preferibilmente, R ? scelto dai seguenti gruppi di formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (l):
In base ai gruppi sopra per R di formule (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (l), i composti di formula (I) saranno i seguenti composti di formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Il), rispettivamente, o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili:
In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, R ? il gruppo di formula (a):
In questa forma di realizzazione preferita, il composto di formula (I) ? il composto di formula (Ia) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili:
Il composto Ia ha nome chimico (Z)-N'-[(2,4-difluorobenzensolfonil)ossi]-2-(2-metilpropano-2-solfonil)etanimidammide, ha numero di MayBridge KM09171 e codice Zinc ZINC4363697. Questo composto ? identificato nella descrizione anche con l'abbreviazione "K4".
Il composto Ib ha nome chimico (Z)-N'-{[(2,4-difluoropirimidin-5-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto Ic ha il nome chimico (Z)-N'-{[(4,6-difluoropiridin-3-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto Id ha il nome chimico (Z)-N'-{[(4,6--difluoropiridazin-3-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto Ie ha il nome chimico (Z)-N'-{[(3,5-difluorotiofen-2-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto If ha nome (Z)-N'-{[(2,6-difluoropiridin-3--il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto Ig ha il nome chimico (Z)-N'-{[(3,5-difluoropiridin-2-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2solfonil)etanimidammide.
Il composto Ih ha il nome chimico (Z)-N'-{[(2,4-difluoro-1,3-tiazol-5-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto Ii ha il nome chimico (Z)-N'-{[(3,5-difluoropirazin-2-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Il composto Il ha il nome chimico (Z)-N'-{[(2,5-difluoro-1,3-tiazolo-4-il)solfonil]ossi}-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide.
Tutti i composti di formula (I) possono essere in forma di sale su uno degli atomi di azoto, come per esempio cloruro, bromuro, ioduro.
I composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili dell'invenzione sono inibitori della proteina da shock termico 90 (HSP90), pi? preferibilmente inibitori di HSP90?.
I composti dell'invenzione sono infatti composti che hanno in comune la stessa attivit? farmacologica, ossia l'inibizione della proteina HSP90?, in particolare della proteina HSP90? umana [codice nella banca dati UniProtKB-P07900, HS90A_HUMAN].
Nella presente descrizione, con il termine "inibitore di HSP90?", una sostanza ? intesa in grado di inibire selettivamente l'attivit? della proteina HSP90?.
Senza voler essere vincolati da alcuna teoria, si ritiene che questi composti possano essere coinvolti in vie di degradazione di soppressori tumorali o molecole antiapoptotiche in cellule senescenti.
Derivati di profarmaci dei composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili per uso come medicamento rientrano anch?essi nell'ambito della presente invenzione. Un profarmaco ? qui definito come un composto che, dopo la somministrazione, viene metabolizzato nel composto farmacologicamente attivo dell'invenzione.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente, come principio attivo, almeno un composto di formula (I), come sopra, o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica ? in una forma scelta tra una soluzione acquosa o non acquosa, una sospensione, un'emulsione (ad esempio, una microemulsione), un solido, un gel e un aerosol.
In una forma di realizzazione dell'invenzione, la composizione farmaceutica ? solida, pi? preferibilmente sotto forma di una compressa, una capsula, una polvere o qualsiasi loro combinazione.
La composizione farmaceutica pu? essere un prodotto liofilizzato.
In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, la composizione farmaceutica ? sotto forma di una soluzione acquosa o non acquosa, una sospensione, un'emulsione o qualsiasi loro combinazione, preferibilmente una soluzione non acquosa o un'emulsione.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica include un sistema di nanoerogazione, preferibilmente scelto tra liposomi, nanoparticelle di silice, nanoparticelle di proteolipide.
Un sistema di nanoerogazione ? un sistema di erogazione di un principio attivo al suo bersaglio per cui il principio attivo ? associato a una nanoparticella, per esempio mediante incapsulamento, rivestimento o legame chimico.
La preparazione di tali sistemi di nanoerogazione pu? essere effettuata secondo metodi noti nel campo.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica ? per la somministrazione attraverso una via scelta tra intraperitoneale, endovenosa, intramuscolare, transdermica, intradermica, infusione (per esempio infusione in bolo), sottocutanea, orale, enterale, rettale, intranasale, mediante inalazione, buccale, sublinguale, topica, intraoculare, vaginale, iniezione intracranica, e qualsiasi loro combinazione, pi? preferibilmente scelta tra intraperitoneale, endovenosa, intramuscolare, transdermica, intradermica, infusione e loro combinazioni, ancor pi? preferibilmente, intraperitoneale.
Preferibilmente, l'eccipiente farmaceuticamente accettabile ? un veicolo scelto tra olio e emulsione lipidica.
Preferibilmente, l'olio ? olio di semi di qualit? farmaceutica, pi? preferibilmente olio di mais o olio di oliva.
Preferibilmente, l'emulsione lipidica ? un'emulsione lipidica iniettabile, pi? preferibilmente a una concentrazione dal 10 al 30% (v/v) della fase lipidica nell'emulsione.
Preferibilmente l'emulsione lipidica comprende almeno un olio, pi? preferibilmente scelto tra olio di soia, olio di mais e olio di oliva, e almeno un fosfolipide, pi? preferibilmente un fosfolipide di tuorlo d'uovo, ancora pi? preferibilmente lecitina.
Un esempio di tale emulsione lipidica iniettabile ? "Intralipid 20%", prodotto da (USA).
La composizione farmaceutica pu? anche comprendere uno o pi? eccipienti scelti tra conservanti, stabilizzanti, coloranti, tamponi, antiossidanti, tensioattivi e agenti di sospensione.
La composizione farmaceutica pu? anche comprendere uno o pi? principi attivi aggiuntivi.
Preferibilmente, detto uno o pi? principi attivi aggiuntivi ? scelto tra un principio attivo usato nella prevenzione e/o nel trattamento di qualsiasi delle malattie o disturbi associati a senescenza elencati di seguito, un farmaco geroprotettore e loro combinazioni. Preferibilmente, detto farmaco geroprotettore ? un farmaco senolitico, ancora pi? preferibilmente scelto tra dasatinib, quercetina, navitoclax, fisetina, e loro combinazioni.
Pu? infatti essere utile associare un composto della presente invenzione a uno o pi? ulteriori composti aventi attivit? geroprotettrice o senolitica. Questo espediente consente per esempio il bersagliamento di pi? di un tipo di recettore, vale a dire, un altro recettore, diverso da Hsp90 o Hsp90?, e/o consente di prevenire e/o trattare pi? di una malattia o disturbo associato a cellule senescenti.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica ? sotto forma di una soluzione non acquosa o un'emulsione, per iniezione intraperitoneale, e comprende l'almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili a una concentrazione da 5 a 25 mg/ml, pi? preferibilmente da 7 a 15 mg/ml.
Preferibilmente, il composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, o la composizione farmaceutica ? per la somministrazione a un soggetto che ne necessita in una terapia avente la durata di almeno una settimana, pi? preferibilmente da una a sei settimane, ancora pi? preferibilmente da due a quattro settimane, in modo massimamente preferito circa tre settimane.
Preferibilmente, nella terapia, la composizione farmaceutica ? per la somministrazione a un soggetto che ne necessita da uno a cinque, pi? preferibilmente da due a quattro, ancora pi? preferibilmente da tre a quattro giorni alla settimana.
I giorni di somministrazione a settimana possono essere consecutivi o intermittenti. In una forma di realizzazione preferita la composizione farmaceutica ? somministrata da tre a quattro volte a settimana, a giorni alterni. Vale a dire che ogni giorno di somministrazione deve essere seguito e preceduto da un giorno senza somministrazione.
Preferibilmente, la terapia come descritta sopra viene ripetuta, pi? preferibilmente dopo un periodo da uno a dodici mesi, ancora pi? preferibilmente da uno a sei mesi, in modo massimamente preferito da due a quattro mesi, dalla fine della terapia precedente.
In una forma di realizzazione preferita, la terapia come descritta sopra viene ripetuta dopo circa tre mesi.
La terapia pu? essere ulteriormente ripetuta per un numero indefinito di volte, come descritto sopra.
In una forma di realizzazione preferita, il soggetto che ne necessita ? un essere umano, preferibilmente un essere umano di et? di almeno 20 anni, pi? preferibilmente di almeno 40 anni, ancora pi? preferibilmente di almeno 50 anni, ancora pi? preferibilmente di almeno 60 anni.
In una forma di realizzazione preferita alternativa, il soggetto che ne necessita ? un animale non umano, pi? preferibilmente un animale di una classe scelta tra mammiferi, pesci, anfibi, rettili e uccelli, pi? preferibilmente mammiferi.
Preferibilmente, i mammiferi sono scelti tra mammiferi domestici, pi? preferibilmente gatti, cani, conigli, mucche, pecore, maiali, cavalli e asini.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce ai composti di formula (I) o a loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili per l'uso come inibitore di HSP90, pi? preferibilmente inibitore di HSP90?.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce alla composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile per uso come inibitore di HSP90, pi? preferibilmente inibitore di HSP90?.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce ai composti di formula (I) o a loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili per uso nell'uccidere selettivamente cellule senescenti.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce alla composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile per uso nell'uccidere selettivamente cellule senescenti.
"Senescenza" o "cellule senescenti" come usati nella presente si riferiscono a uno stato in cui le cellule hanno acquisito uno o pi? marcatori per la senescenza in risposta a qualche stress cellulare. Tale marcatore pu? includere, per esempio, ritiro permanente dal ciclo cellulare, metilazione alterata, espressione di marcatori per danno al DNA, modificazioni proteiche e lipidiche, espressione di beta-galattosidasi associata a senescenza.
Un agente senolitico ? un agente che distrugge, uccide, rimuove o facilita selettivamente (preferenzialmente o in misura maggiore) la distruzione selettiva di cellule senescenti. In altre parole, l'agente senolitico uccide o distrugge una cellula senescente in modo significativo (biologicamente, clinicamente e statisticamente) rispetto alla sua capacit? di fare lo stesso su una cellula non senescente.
Le cellule senescenti possono essere rilevate mediante tecniche e procedure note nell'arte, per esempio mediante tecniche istochimiche o immunoistochimiche che rilevano il marcatore di senescenza SA-beta galattosidasi ( (2007) Methods to Detect Biomarkers of Cellular Senescence. In: Tollefsbol T.O. (a cura di) Biological Aging. Methods in Molecular Biology?, vol. 371. Humana Press. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-361-5_3). Altri modi per rilevare cellule senescenti includono il rilevamento di altre molecole associate a cellule, come citochine, chemochine, proteasi, eccetera.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce ai composti di formula (I) o a loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili per uso nel ritardare l'invecchiamento in un soggetto.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce alla composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile per uso nel ritardare l'invecchiamento in un soggetto.
"Ritardare l'invecchiamento in un soggetto" nella presente significa rallentare o arrestare il verificarsi di uno o pi? dei seguenti fenomeni: declino del sistema immunitario, atrofia muscolare, diminuzione della forza muscolare, diminuzione dell'elasticit? cutanea, ritardo nella guarigione delle ferite, atrofia retinica, trasparenza ridotta delle lenti, udito ridotto, visione ridotta, osteoporosi, sarcopenia, ingrigimento dei capelli, deterioramento cognitivo.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce ai composti di formula (I) o a loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce alla composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza.
Preferibilmente, la malattia o disturbo associato a senescenza ? scelto tra un tumore, una malattia metabolica, una malattia o disturbo infiammatorio, inclusa una malattia o disturbo autoimmune, una malattia o disturbo neurologico o neurodegenerativo, una malattia o disturbo polmonare o respiratorio, un disturbo proliferativo, un disturbo o malattia renale, una malattia o disturbo oculare, una malattia o disturbo cardiovascolare, una malattia o disturbo fibrotico, un'infezione virale, un disturbo o malattia dermatologica, ed effetti collaterali associati a chemioterapia o radioterapia.
Preferibilmente il tumore ? un tumore maligno ed ? scelto tra un tumore solido e un tumore liquido, pi? preferibilmente un tumore solido.
La parola "cancro" ? anche usata nella presente per riferirsi a un tumore maligno.
Il tumore solido ? preferibilmente scelto tra cancro del polmone, cancro della mammella, cancro della prostata, cancro renale e melanoma metastatico.
Il tumore liquido (indicato anche come cancro ematologico) ? preferibilmente scelto tra neoplasie ematologiche maligne che si verificano in uno o pi? scelti tra sangue, midollo osseo e linfonodi. Pi? preferibilmente, il tumore liquido ? scelto tra leucemia, linfomi e mielomi.
Preferibilmente, la malattia metabolica ? scelta tra diabete, ulcera diabetica, pancreas diabetico, grasso diabetico, sindrome metabolica e obesit?.
Preferibilmente, la malattia o disturbo infiammatorio (incluso autoimmune) ? scelto tra osteoartrite, osteoporosi, mucosite orale, malattia infiammatoria intestinale, cifosi, disco intervertebrale erniato, encefalomielite autoimmune, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e malattie della pelle autoimmuni (come, per esempio, epidermolisi bollosa acquisita (EBA), pemfigoide bolloso (HP) e dermatite erpetiforme (DH)).
Preferibilmente, la malattia o disturbo neurologico o neurodegenerativo ? scelto tra malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson, malattia di Huntington, demenza, deterioramento cognitivo lieve, demenza da corpi di Lewy, atassia telangiectasia, sclerosi laterale amiotrofica, degenerazione maculare e disfunzione dei motoneuroni.
Preferibilmente, la malattia o disturbo polmonare o respiratorio ? scelto tra fibrosi polmonare, malattia polmonare cronica ostruttiva, asma, fibrosi cistica, enfisema, bronchiectasia e perdita di funzione polmonare associata all'et?.
Preferibilmente, il disturbo proliferativo ? un disturbo linfoproliferativo.
Preferibilmente, il disturbo o la malattia renale sono scelti tra malattia renale cronica, insufficienza renale e glomerulonefrite.
Preferibilmente, la malattia o disturbo oculare ? scelto tra degenerazione maculare, glaucoma, cataratta, presbiopia e perdita della vista.
Preferibilmente, la malattia o disturbo cardiovascolare ? scelto tra aterosclerosi, coronaropatia, cardiomiopatia, ipertensione, infarto del miocardio, endocardite, aneurisma aortico, angina, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, vasculopatie periferiche, cardiopatia ischemica e malattie valvolari senza ischemia.
Preferibilmente, la malattia o disturbo fibrotico ? scelto tra fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cardiaca, fibrosi epatica, fibrosi pancreatica e fibrosi renale.
Preferibilmente, l'infezione virale ? scelta tra virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite C, virus Chikungunya, virus della coriomeningite linfocitica, virus Sendai, herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi, e SARS.
Preferibilmente, l'infezione virale ? SARS, pi? preferibilmente sindrome di Covid-19.
Preferibilmente, il disturbo o malattia dermatologica ? scelta tra eczema, psoriasi, iperpigmentazione, nevi, eruzioni cutanee, malattie della pelle bollose autoimmuni (come, per esempio, epidermolisi bollosa acquisita (EBA), pemfigoide bolloso (HP), e dermatite erpetiforme (DH)).
Preferibilmente, il trattamento e/o la prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza comprende la somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficace di almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o della composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, come sopra, a un soggetto che ne necessita.
"Quantit? terapeuticamente efficace", come usato nella presente, si riferisce alla quantit? di un composto che, quando somministrato a un soggetto per trattare una malattia o disturbo, ? sufficiente per effettuare tale trattamento per la malattia o disturbo.
La "quantit? terapeuticamente efficace" varier? a seconda del composto, della malattia o disturbo e della sua gravit?, e dell'et?, peso, eccetera, del mammifero da trattare.
In una forma di realizzazione preferita, il soggetto che ne necessita ? un essere umano, preferibilmente un essere umano di et? di almeno 20 anni, pi? preferibilmente di almeno 40 anni, ancora pi? preferibilmente di almeno 50 anni, ancora pi? preferibilmente di almeno 60 anni.
In una forma di realizzazione preferita alternativa, il soggetto che ne necessita ? un animale non umano, pi? preferibilmente un animale di una classe scelta tra mammiferi, pesci, anfibi, rettili e uccelli, pi? preferibilmente mammiferi.
Preferibilmente, i mammiferi sono scelti tra mammiferi domestici, pi? preferibilmente gatti, cani, conigli, mucche, pecore, maiali, cavalli e asini.
Preferibilmente, il trattamento e/o la prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza comprende la somministrazione di una quantit? efficace di almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o della composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, come sopra, a un soggetto che ne necessita, in associazione con uno o pi? principi attivi aggiuntivi, come descritto sopra.
L'almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, come sopra, pu? essere somministrato consecutivamente, simultaneamente o sequenzialmente con l'uno o pi? altri principi attivi.
I composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili dell'invenzione possono essere preparati secondo metodi noti nel campo e descritti in letteratura. Si possono anche usare varianti che sono note nel campo.
Tutti i composti di formula (I) possono essere preparati, per esempio, attraverso la metodologia di sintesi mostrata nello Schema di sintesi 1 di seguito.
Schema di sintesi 1
Nello schema di sintesi 1, DBU ? 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-ene; THF ? tetraidrofurano; AcOH ? acido acetico.
I composti 1 e 2 possono essere acquistati (numeri CAS 75-66-1 e 590-17-0, rispettivamente), per esempio da (USA (www.sigmaaldrich.com). Il composto 6 pu? anche essere acquistato, per esempio con il numero CAS 13918-92-8 (vedere i paragrafi seguenti con riferimento allo Schema di sintesi 2), per esempio da (USA) (www.sigmaaldrich.com).
Il composto di formula (Ia), nella presente anche abbreviato in "K4", pu? essere preparato come mostrato nello Schema di sintesi 2, di seguito.
Schema di sintesi 2
Nello Schema di sintesi 2, DBU ? 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-ene; THF ? tetraidrofurano; AcOH ? acido acetico.
I composti 1, 2 e 6 dello Schema di sintesi 2 possono essere acquistati (numeri CAS 75-66-1, 590-17-0 e 13918-92-8, rispettivamente), per esempio da
(USA) (www.sigmaaldrich.com).
Pi? in particolare, la reazione di t-butiltiolo (1) (numeri CAS 75-66-1) con bromoacetonitrile (2) (numero CAS 590-17-0) d? cianometil t-butil solfuro (3) la cui ossidazione con perossido di idrogeno fornisce il solfone corrispondente (4). Il trattamento di (4) con idrossilammina produce amidossima (5) che, dopo il trattamento con 2,4-difluorobenzensolfonil cloruro (6) (numero CAS 13918-92-8) d? il composto di formula (Ia)(K4).
Per la sintesi di questo composto sono inclusi i seguenti riferimenti: J. Org Chem. 2010, 75, 3920; J. Heterocycl. Chem.
1979, 16, 1197; J. Org. Chem. 1981, 46, 3953. Il composto di formula (Ia) pu? essere acquistato da MolPort (MolPort, SIA, Riga, Lettonia), per esempio, online dal sito web www.molport.com usando il codice di identificazione MolPort-002-908-696.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, escluso il composto di formula (Ia).
Preferibilmente, in R, il gruppo arile o eteroarile a 6 membri o il gruppo eteroarile a 5 membri ha 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente selezionati indipendentemente tra N e S.
Preferibilmente, il gruppo arile o eteroarile a 6 membri o il gruppo eteroarile a 5 membri ? sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, pi? preferibilmente 2 atomi di alogeno.
Preferibilmente, i due atomi di alogeno sono sostituenti non adiacenti sull'anello del gruppo arile o eteroarile. Preferibilmente, gli 1 o 2 atomi di alogeno sono indipendentemente selezionati tra F e Cl, pi? preferibilmente gli uno o due atomi di alogeno sono atomi di fluoro, ancora pi? preferibilmente gli atomi di alogeno sono 2 atomi di fluoro.
Preferibilmente, il gruppo eteroarile a 5 membri ? selezionato tra tienile e tiazolile.
Preferibilmente, il gruppo eteroarile a 6 membri ? selezionato tra piridinile, piridazinile, pirimidinile e pirazinile.
Preferibilmente, R ? selezionato tra fenile, piridinile, piridazinile, pirimidinile, pirazinile, tienile e tiazolile, ciascuno sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, preferibilmente scelto indipendentemente tra F e Cl. Pi? preferibilmente, ciascun R ? sostituito con 1 o 2 atomi di fluoro.
Preferibilmente, R ? scelto dai gruppi di formula (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (l), come sopra.
Derivati di profarmaci dei composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili come sopra, escluso il composto (Ia), rientrano anch?essi nell'ambito della presente invenzione.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un kit comprendente uno o pi? dei composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o la composizione farmaceutica, comprendente, come principio attivo, almeno un composto di formula (I), come sopra, o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili, e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile come sopra, e uno o pi? principi attivi aggiuntivi, come sopra.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un kit, come sopra, per uso come medicamento, preferibilmente per uso come inibitore di HSP90, pi? preferibilmente inibitore di HSP90?; per uso nell?uccidere selettivamente cellule senescenti; per uso nel ritardare l'invecchiamento in un soggetto; o per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un metodo per preparare un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, il metodo comprendendo le fasi dello Schema di sintesi 3:
Schema di sintesi 3
Preferibilmente, il metodo comprende le fasi di sintesi mostrate nello Schema di sintesi 1, sopra, ancora pi? preferibilmente le fasi di sintesi mostrate nello Schema di sintesi 2, sopra.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un metodo per uccidere selettivamente cellule senescenti che comprende somministrare almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o la composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, come sopra, a un soggetto che ne necessita.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un metodo per ritardare l'invecchiamento in un soggetto, che comprende la somministrazione di almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o la composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, come sopra, a un soggetto che ne necessita.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un metodo per trattare e/o prevenire una malattia o disturbo associato a senescenza che comprende la fase di somministrare uno o pi? composti di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili, come sopra, o la composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, come sopra, a un soggetto che ne necessita.
Come menzionato sopra, le attuali indagini riguardanti le propriet? antitumorali dei composti inibitori di HSP90, dirette verso un bersaglio specifico, come Alvespimicina (17-DMAG) o Ganetespib, non hanno fornito risultati soddisfacenti. L'elevata citotossicit? dei composti ? una delle ragioni principali per la loro mancata approvazione normativa.
La Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che i composti di formula (I) secondo l'invenzione sono in grado di esercitare un effetto senolitico, vale a dire di uccidere selettivamente cellule senescenti, e di farlo con fenomeni di citotossicit? bassi o nulli. Tali composti rappresentano pertanto una soluzione ottimale nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie associate a cellule senescenti, come quelle descritte sopra.
Come si pu? vedere dagli Esempi di seguito, infatti, un numero selezionato di composti ? stato testato per attivit? senolitica e tossicit?.
Il test in vitro che ? stato usato a questo scopo si basa sul confronto dell'effetto osservato di diversi composti candidati su un modello basato su cellule umane primarie di polmone fetale IMR90 in passaggi seriali (fino a P21), progettati per imitare l'invecchiamento cellulare. Le curve di crescita mostrate nella Figura 2A mostrano che un composto secondo l'invenzione (Ia, o "K4") agisce selettivamente e significativamente, nelle cellule, ai passaggi tra P19 e P21, senza mostrare particolari effetti citotossici rispetto alle cellule a passaggi precoci (P15-P17), come confermato nei test riassunti nella Figura 2B e nella Figura 3.
I composti da (Ib) a (Il) sono derivati di K4, che hanno mostrato di avere affinit? di legame a HSP90? paragonabile rispetto a K4.
Poich? ? previsto che i composti dell'invenzione possano essere somministrati in una terapia che ? a breve termine, e possibilmente intermittente, qualsiasi impatto tossico dei composti sarebbe ulteriormente ridotto.
Inoltre, poich? i composti della presente invenzione presentano un effetto di riduzione dell'infiammazione, si prevede anche che la somministrazione dei composti della presente invenzione a un soggetto in politerapia (vale a dire, un soggetto che assume pi? di un farmaco su base regolare) per esempio per il trattamento di condizioni infiammatorie croniche, avrebbe l'effetto di consentire una riduzione dei dosaggi di uno o pi? degli altri farmaci assunti dal soggetto.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce all'uso cosmetico di un composto di formula (I), come sopra, o suoi sali o idrati cosmeticamente accettabili, per prevenire, ridurre e/o trattare i segni di invecchiamento della pelle.
Nella presente, il termine "cosmetico" deve essere interpretato come "non terapeutico".
Preferibilmente, in R, il gruppo arile o eteroarile a 6 membri o il gruppo eteroarile a 5 membri ha 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente selezionati indipendentemente tra N e S.
Preferibilmente, il gruppo arile o eteroarile a 6 membri o il gruppo eteroarile a 5 membri ? sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, pi? preferibilmente 2 atomi di alogeno.
Preferibilmente, i due atomi di alogeno sono sostituenti non adiacenti sull'anello del gruppo arile o eteroarile. Preferibilmente, gli 1 o 2 atomi di alogeno sono indipendentemente selezionati tra F e Cl, pi? preferibilmente gli uno o due atomi di alogeno sono atomi di fluoro, ancora pi? preferibilmente gli atomi di alogeno sono 2 atomi di fluoro.
Preferibilmente, il gruppo eteroarile a 5 membri ? selezionato tra tienile e tiazolile.
Preferibilmente, il gruppo eteroarile a 6 membri ? selezionato tra piridinile, piridazinile, pirimidinile e pirazinile.
Preferibilmente, R ? selezionato tra fenile, piridinile, piridazinile, pirimidinile, pirazinile, tienile e tiazolile, ciascuno sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, preferibilmente scelto indipendentemente tra F e Cl. Pi? preferibilmente, ciascun R ? sostituito con 1 o 2 atomi di fluoro.
Preferibilmente, R ? scelto dai gruppi di formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (l), come sopra, pi? preferibilmente (a).
Preferibilmente, il composto di formula (I) ? il composto di formula (Ia).
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a una composizione cosmetica comprendente almeno un composto di formula (I), come sopra, o suoi sali o idrati cosmeticamente accettabili, e almeno un eccipiente cosmeticamente accettabile.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce all'uso della composizione cosmetica comprendente almeno un composto di formula (I), come sopra, o suoi sali o idrati cosmeticamente accettabili, e almeno un eccipiente cosmeticamente accettabile per prevenire, ridurre e/o trattare i segni di invecchiamento della pelle.
Preferibilmente, i segni di invecchiamento della pelle sono scelti tra perdita di elasticit?, rughe, perdita di lucentezza, assottigliamento della pelle, macchie dell'et?, cedimento, smagliature, vasi sanguigni rotti, secchezza, e loro combinazioni, pi? preferibilmente perdita di elasticit?, rughe e macchie dell'et?, in modo massimamente preferito rughe.
La pelle pu? essere la pelle del viso o la pelle del corpo o di parti del corpo.
Preferibilmente, i composti di formula (I), come sopra, o loro sali o idrati cosmeticamente accettabili, o la composizione cosmetica, come sopra, sono per somministrazione topica.
Esempi di eccipienti cosmetici che possono essere usati sono polimeri di tipo carbossivinilico, polietilenglicoli, propilenglicole, cere, sostanze grasse, esteri e trigliceridi di acidi grassi, derivati stearici come glicerolo stearato, alcoli come, per esempio, alcoli stearilici, alcoli cetostearilici, alcol cetilico, poliolo, poliossietilen cetil etere, oli vegetali come olio di mandorle dolci, oli minerali come olio di vaselina, glicerina, derivati di lanolina, agenti umettanti, addensanti, stabilizzanti, emulsionanti, conservanti, profumi, coloranti o altri eccipienti noti e attualmente usati, e loro combinazioni.
In alcune forme di realizzazione le composizioni dell'invenzione possono comprendere eccipienti comunemente usati nella formulazione di preparazioni cosmetiche come conservanti, agenti battericidi, stabilizzanti, antiossidanti, emulsionanti, tamponi, umettanti, agenti coloranti e altri eccipienti comunemente usati nelle tecniche di preparazione cosmetica, in quantit? in linea con quelle fornite per formulazioni cosmetiche comuni.
La composizione cosmetica pu? essere in una forma solida, semi-solida o liquida.
Formulazioni adatte in forma solida includono creme, gel, linimenti, paste, unguenti, preferibilmente creme. Formulazioni idonee in forma liquida includono soluzioni, sospensioni, lozioni, gel (come idrogel o lipogel), sieri, emulsioni olio in acqua, emulsioni acqua in olio, preferibilmente un gel.
Nel caso di formulazioni in una forma fluida o semifluida, i composti di formula (I) possono essere diluiti in un trasportatore in forma liquida, per esempio acqua. Preferibilmente, i composti di formula (I), come sopra, o loro sali o idrati cosmeticamente accettabili, o la composizione cosmetica, devono essere applicati una o due volte al giorno su un'area della pelle che richiede prevenzione, riduzione e/o trattamento dei segni di invecchiamento.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce a un metodo cosmetico per la prevenzione, riduzione e/o trattamento dei segni di invecchiamento della pelle comprendente la fase di applicare una quantit? cosmeticamente attiva di almeno un composto di formula (I), come sopra, o suoi sali o idrati cosmeticamente accettabili, o la composizione cosmetica, come sopra, su un'area della pelle che richiede prevenzione, riduzione e/o trattamento dei segni di invecchiamento.
Senza voler essere vincolati dalla teoria, si pensa che i composti dell'invenzione esercitino la loro azione anti-invecchiamento attraverso la loro azione immunomodulatoria, antinfiammatoria e antiossidativa.
Breve descrizione dei disegni
La Figura 1 mostra: (A) Le immagini che mostrano le cellule a passaggio precoce (P15, a sinistra) e le cellule a passaggio avanzato (P19, a destra), su cui ? stato eseguito il saggio di ?-galattosidasi, secondo il protocollo del fornitore (Senescence ?-Galactosidase Staining Kit, n. 9860S,
(B) Il grafico che rappresenta la media della quantificazione del segnale colorimetrico del prodotto di ?-galattosidasi, confrontando esperimenti su cellule P15-P17 e cellule P19-P21 (rappresentative di cellule senescenti). Immagini di microscopia sono state ottenute usando un microscopio Leica DMi1 (Leica Microsystems, IL, USA), a un ingrandimento 5X e analizzate mediante software ImageJ, normalizzato per il numero di cellule, n = 6. Le barre di errore rappresentano l'errore standard, ** p <0,005. I dati sono stati analizzati usando il test di Mann-Whitney.
La Figura 2 mostra: (A) Il grafico che rappresenta la media del numero di cellule sopravvissute al trattamento con 13 composti, incluso K4, sui due gruppi di popolazioni di cellule P15-P17 e P19-P21, a concentrazione di 1 ?M, contate manualmente mediante camera di Burker, n = 3; e (B) il grafico che rappresenta la media dei fold change del segnale emesso da DAPI, quantificato mediante spettrofotometro, rispetto al solvente. K4 ? stato confrontato con i due inibitori noti a una concentrazione di 0,5 ?M, n = 3. Le barre di errore rappresentano l'errore standard, i dati sono stati analizzati usando ANOVA a due vie, seguito da test Sidak post-hoc. DMSO (dimetil solfossido) ? il controllo.
La Figura 3 ? un grafico che rappresenta le curve di inibizione dell'attivit? di HSP90? di K4, confrontato con il composto 17-DMAG, n=3. I dati sono riportati come attivit? residua in risposta a una dose crescente dell'inibitore. I dati sono stati analizzati usando il software GraphPad Prism 7 che ha permesso di estrapolare la curva sigmoidale.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
L'invenzione ? ulteriormente descritta per mezzo dei seguenti esempi non limitativi.
Materiali e metodi
Coltura cellulare e senescenza replicativa. Fibroblasti polmonari fetali, IMR90, sono stati forniti dalla European Collection of Authenticated Cell Culture (ECACC) e coltivati in un terreno completo costituito da terreno minimo essenziale (Minimum Essential Medium, MEM), 10% di siero fetale bovino (Fetal Bovine Serum, FBS), 1% di penicillina-streptomicina (antibiotico), 1% di L-glutammina.
Sono state usate cellule con passaggi da P15 a P21; le cellule sono state considerate incrementalmente senescenti a partire dal passaggio P19 al passaggio P21. Come si pu? vedere nella Figura 1, a P19, le cellule erano pi? grandi e l'attivit? della beta-galattosidasi ? pi? elevata. La Figura 1B mostra che il rapporto tra l'intensit? della beta-gal ("segnale") e il numero di cellule aumenta con il numero di passaggi delle cellule.
Saggio di ?-galattosidasi ( (2007) Methods to Detect Biomarkers of Cellular Senescence. In: Tollefsbol T.O. (a cura di) Biological Aging. Methods in Molecular Biology?, vol. 371. Humana Press. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-361-5_3). Le cellule sono state fissate in paraformaldeide al 2% e incubate con il substrato, X-gal, in una soluzione a pH 6, a 37 ?C, per tutta la notte (16 h).
Le immagini sono state acquisite usando un microscopio ottico (Leica) con un ingrandimento 5X. Le immagini sono state analizzate usando il software ImageJ, quantificando il segnale colorimetrico emesso da ciascuna cellula. L'intensit? media del segnale ? stata quindi normalizzata per il numero totale di cellule. Curve di sopravvivenza dei composti. Per eseguire le curve di sopravvivenza, le cellule con passaggi da P15 a P21 sono state testate a concentrazioni crescenti di 0,5 ?M, 1 ?M, 10 ?M, 25 ?M per 24 e 48 ore per valutare l'efficacia e la citotossicit? dei composti rispetto al solvente (DMSO). Le cellule sono state poi contate manualmente, in triplicato, usando camerette di Burker monouso.
Per il saggio di colorazione DAPI (4',6-diamidin-2-fenilindolo), ciascun composto ? stato testato a concentrazioni crescenti di 0,1 ?M, 0,5 ?M, 1 ?M, 10 ?M, per 48 h, i composti di riferimento 17-DMAG e Ganetespib sono stati usati anche come controllo dell'esperimento (Fuhrmann-Stroissing et al. Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nat Commun.
2017 8:422 doi: 10.1038/s41467-017-00314-z). Dopo il trattamento, le cellule sono state seminate in mw da 96. Le cellule aderenti sono state poi fissate con etanolo al 70%, incubate per 30 min con una soluzione di DAPI 3 ?; il segnale fluorimetrico ? stato misurato usando un lettore multipiastra (Victor Nivo-Perkin Elmer) impostato a 350/460 nm (Ligasov? A, Koberna K. Quantification of fixed adherent cells using a strong enhancer of the fluorescence of DNA dyes. Sci Rep. 18 giu 2019;9(1):8701). doi: 10.1038/s41598-019-45217-9. PMID: 31213648; PMCID: PMC6581942.).
Saggio dell'attivit? di inibizione di HSP90. L'attivit? inibitoria diretta a HSP90 ? stata valutata impiegando la polarizzazione della fluorescenza misurando il legame competitivo di geldanamicina marcata con fluoresceina isotiocianato (FITC-geldanamicina) con HSP90? ricombinante in funzione della concentrazione del composto di test usando il kit di saggio di dominio N-terminale di HSP90 (HSP90 N-Terminal Domain Assay) disponibile in commercio (BPS Bioscience, n. di catalogo 50293, CA, USA) secondo le istruzioni del fabbricante. In breve, i composti sono stati diluiti a concentrazioni differenti tra 1 pM e 10 ?? e incubati per 2 h con l'enzima e il substrato a TA durante agitazione. L'intensit? di fluorescenza ? stata misurata con un lettore multipiastra (Victor Nivo-Perkin Elmer) impostato a 485/530 nm. I dati sono stati riportati come la percentuale di attivit? enzimatica residua rispetto al solvente (DMSO). I dati sono stati analizzati mediante Software GraphPad Prism 7 che ha permesso di estrapolare la curva sigmoidale e calcolare l'IC50.
Analisi statistica. I risultati sono stati analizzati usando il software statistico GraphPad Prism 7 per generare grafici che mostrano i valori medi di almeno tre esperimenti indipendenti ? errore standard (SE); per ciascuna analisi, ? stato aggiunto un commento specifico. I seguenti test hanno determinato la significativit? tra gruppi sperimentali: Mann Whitney non parametrico e ANOVA a due vie, seguiti da test Sidak post-hoc per confrontare le varie condizioni; il valore p indica significativit? statistica: *p < 0,05, **p <; 0,005.
ESEMPIO 1
Caratterizzazione delle propriet? biologiche di (Z)-N'-[(2,4-difluorobenzensolfonil)ossi]-2-(2-metilpropan-2solfonil)etanimidammide (K4).
13 composti includenti K4, con strutture differenti, sono stati saggiati usando un modello di senescenza in vitro, che ? stato sviluppato utilizzando passaggi seriali di cellule umane primarie di polmone fetalee IMR90. In questo contesto, i primi segni di senescenza sono stati riscontrati tra il diciannovesimo e il ventunesimo passaggio. La senescenza ? stata rilevata usando il ?Senescence ?-Galactosidase Staining Kit? (n.
9860S, . In breve, le cellule a diversi passaggi sono state fissate e incubate con il substrato di ?-galattosidasi a 37 ?C, per tutta la notte in un incubatore secco. Quindi, i 13 composti sono stati testati per la loro potenziale attivit? senolitica su cellule tra i passaggi 19 e 21, considerando le cellule attorno al passaggio 15 come riferimento di controllo (Figura 2A).
I 13 composti, indicati nella Tabella 1 di seguito, sono stati acquistati da
In particolare, K4 ? stato acquistato online dal sito Web www.molport.com utilizzando il codice di identificazione MolPort-002-908-696.
K4 ha la seguente struttura:
Dei 13 composti esaminati, K4 ((Z)-N'-[(2,4-difluorobenzensolfonil)ossi]-2-(2-metilpropan-2-solfonil)etanimidammide) ha rivelato una capacit? senolitica marcata, riducendo la popolazione senescente di circa il 50% nelle prime 48 ore di esposizione al composto (si veda la Figura 2A).
Pi? in dettaglio, sono state inizialmente eseguite curve di crescita, testando ciascun composto in un intervallo di concentrazione da 0,5 a 25 ?M per 48 h. La Figura 2A mostra le differenze in cellule trattate a passaggi differenti a concentrazione di 1 ?M, rispettivamente. In particolare, K4 sembrava agire selettivamente e in modo significativo in cellule ai passaggi tra il P19 e il P21, senza mostrare particolari effetti citotossici sulle cellule a passaggi precoci (P15-P17). L'effetto citotossico ridotto di K4 ? mostrato dal fatto che le cellule pi? giovani (P15-P17) non vengono uccise dai composti. I composti invece uccidono selettivamente solo cellule senescenti (P19-P21).
Per confermare i dati ottenuti mediante conteggio cellulare tradizionale mediante un singolo operatore, ? stato implementato anche un metodo di quantificazione basato sulla spettrofotometria UV-visibile, sfruttando la capacit? di DAPI di marcare i nuclei cellulari. Le cellule che sono sopravvissute all'azione dei senolitici sono state fissate e incubate con l'indicatore fluorescente. Il segnale specifico ? stato misurato usando il lettore multimodale di micropiastre, Victor NIVO . La Figura 2B mostra l'effetto dei due composti selezionati, a 0,5 ?M, quantificato usando questa tecnica e confrontato con i senolitici noti come 17-DMAG e Ganetespib, che nel modello cellulare IMR90 sembrano avere effetti citotossici gi? a basse concentrazioni e anche in passaggi precoci. I composti sono stati testati in un intervallo di concentrazione tra 0,1 e 10 ?M per 48 h, apprezzando un effetto significativo a partire dalla concentrazione di 0,5 ?M. A concentrazioni pi? elevate (> 10 ?M), la variabilit? aumenta e le differenze tra le due popolazioni cellulari.
Per K4, ? stata calcolata l?affinit? in vitro verso la proteina bersaglio HSP90? (Figura 3) usando un saggio fluorimetrico di legame competitivo con geldanamicina (HSP90?-Terminal Domain Assay Kit, n. 50293, BPS ). K4 ? stato incubato in un intervallo di concentrazione tra 1 pM e 10 ?M per 2 h, con una geldanamicina marcata con FITC e l?enzima Hsp90? ricombinante per produrre una variazione della polarizzazione fluorescente, misurata mediante il lettore multimodale di micropiastre, Victor NIVO . I dati risultanti hanno consentito il calcolo delle IC50 del composto, entrambi in ordine nanomolare (K4 = 155 nM); 17-DMAG ? stato usato come molecola di riferimento (IC50 = 11 nM). IC50 o la concentrazione inibente al 50 ? la concentrazione di un composto necessaria per inibire del 50% l'attivit? bersaglio in esame rispetto ai valori misurati in assenza di inibitore. IC50 ? un parametro usato per valutare l'efficacia di una sostanza nell'inibire il bersaglio ed ? uno dei metodi comunemente usati nella ricerca farmacologica per misurare il potere di un antagonista.
? stato eseguito un test per confrontare le affinit? di legame per HSP90? dei composti di formula da (Ia) a (Il) secondo l'invenzione.
La Tabella 1 di seguito riassume i risultati.
Tabella 1 - Affinit? di legame per HSP90? dei composti di formula da (Ia) a (Il)
Le affinit? di legame per Hsp90 per tutti i composti di formula (I) sono state calcolate mediante il programma Glide (Schr?dinger, Inc.)
ESEMPIO 3
Sintesi del composto (Z)-N'-[(2,4-difluorobenzensolfonil)ossi]-2-(2-metilpropan-2solfonil)etanimidammide (K4)
La sintesi ? avvenuta secondo il seguente schema:
DBU ? 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-ene; THF ? tetraidrofurano; AcOH ? acido acetico.
I composti 1, 2 e 6 sono stati acquistati da (USA) (www.sigmaaldrich.com)(numeri CAS 75-66-1, 590-17-0 e 13918-92-8, rispettivamente).
La reazione di t-butiltiolo (1) (numeri CAS 75-66-1) con bromoacetonitrile (2) (numero CAS 590-17-0) d? cianometil t-butil solfuro (3) la cui ossidazione con perossido di idrogeno fornisce il solfone corrispondente (4). Il trattamento di (4) con idrossilammina produce amidossima (5) che, dopo il trattamento con 2,4-difluorobenzensolfonil cloruro 6 (numero CAS 13918-92-8) d? il composto K4.
Per la sintesi di questo composto sono inclusi i seguenti riferimenti: J. Org Chem. 2010, 75, 3920; J. Heterocycl. Chem.
1979, 16, 1197; J. Org. Chem. 1981, 46, 3953.

Claims (20)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili:
    in cui R rappresenta un gruppo arile o eteroarile a 6 membri o un gruppo eteroarile a 5 membri, facoltativamente sostituito con almeno un atomo di alogeno, per uso come medicamento.
  2. 2. Composto di formula (I) per uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto gruppo arile o eteroarile a 6 membri o gruppo eteroarile a 5 membri ha 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente indipendentemente selezionati tra N e S.
  3. 3. Composto di formula (I) per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto gruppo arile o eteroarile a 6 membri o gruppo eteroarile a 5 membri ? sostituito con 1 o 2 atomi di alogeno, pi? preferibilmente 2 atomi di alogeno.
  4. 4. Composto di formula (I) per uso secondo la rivendicazione 3, in cui detti 1 o 2 atomi di alogeno sono indipendentemente selezionati tra F e Cl, pi? preferibilmente gli 1 o 2 atomi di alogeno sono atomi di fluoro, pi? preferibilmente gli atomi di alogeno sono 2 atomi di fluoro.
  5. 5. Composto di formula (I) per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui R ? scelto tra i seguenti gruppi di formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (l):
    , preferibilmente R ? il gruppo di formula (a):
  6. 6. Composizione farmaceutica comprendente, come principio attivo, almeno un composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  7. 7. Composto di formula (I) per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 per uso come inibitore di HSP90, pi? preferibilmente inibitore di HSP90?.
  8. 8. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 6 per uso come inibitore di HSP90, pi? preferibilmente inibitore di HSP90?.
  9. 9. Composto di formula (I) per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 per uso nell'uccidere selettivamente cellule senescenti.
  10. 10. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 6 per uso nell'uccidere selettivamente cellule senescenti.
  11. 11. Composto di formula (I) per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 per uso nel ritardare l'invecchiamento in un soggetto.
  12. 12. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 6 per uso nel ritardare l'invecchiamento in un soggetto.
  13. 13. Composto di formula (I) per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza.
  14. 14. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 6 per uso nel trattamento e/o prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza.
  15. 15. Composto di formula (I) per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 o composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 6 per uso nel trattamento e/o prevenzione di una malattia o disturbo associato a senescenza, in cui detta malattia o disturbo associato a senescenza ? scelto tra un tumore, una malattia metabolica, una malattia o disturbo infiammatorio, inclusa una malattia o disturbo autoimmune, una malattia o disturbo neurologico o neurodegenerativo, una malattia o disturbo polmonare o respiratorio, un disturbo proliferativo, un disturbo o malattia renale, una malattia o disturbo oculare, una malattia o disturbo cardiovascolare, una malattia o disturbo fibrotico, un'infezione virale, un disturbo o malattia dermatologica, ed effetti collaterali associati a chemioterapia o radioterapia.
  16. 16. Composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili:
    in cui R rappresenta un gruppo arile o eteroarile a 6 membri o un gruppo eteroarile a 5 membri, facoltativamente sostituito con almeno un atomo di alogeno, escluso il composto di formula (Ia):
  17. 17. Metodo per preparare un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, il metodo comprendendo le fasi dello Schema di sintesi 3:
    Schema di sintesi 3
  18. 18. Uso cosmetico di un composto di formula (I) o suoi sali o idrati farmaceuticamente accettabili:
    in cui R rappresenta un gruppo arile o eteroarile a 6 membri o un gruppo eteroarile a 5 membri, facoltativamente sostituito con almeno un atomo di alogeno, per prevenire, ridurre e/o trattare i segni di invecchiamento della pelle.
  19. 19. Composizione cosmetica comprendente almeno un composto di formula (I) della rivendicazione 18 o suoi sali o idrati cosmeticamente accettabili, e almeno un eccipiente cosmeticamente accettabile.
  20. 20. Uso della composizione cosmetica della rivendicazione 19 per prevenire, ridurre e/o trattare i segni di invecchiamento della pelle.
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