IT202100027047A1 - Composizione eterogenea a fasi stratificate di acido ialuronico e suo uso intrarticolare - Google Patents
Composizione eterogenea a fasi stratificate di acido ialuronico e suo uso intrarticolare Download PDFInfo
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Description
Titolo del brevetto:
?COMPOSIZIONE ETEROGENEA A FASI STRATIFICATE DI ACIDO IALURONICO E SUO USO INTRARTICOLARE?.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a una composizione eterogenea a fasi stratificate di acido ialuronico ed al suo uso intrarticolare.
La presente invenzione origina nel settore delle formulazioni ad uso medico per la somministrazione intrarticolare.
Specificatamente, la presente invenzione riguarda una composizione eterogenea a base di acido ialuronico stratificato per uso intrarticolare idonea a trattare localmente forme severe di osteoartrosi, in particolare in una popolazione di individui con artrosi cronica o acuta che non risponde adeguatamente alle terapie infiltrative tradizionali.
Stato della tecnica
L?osteoartrosi (OA) ? una patologia cronica che causa danni alla cartilagine e ai tessuti circostanti ed ? caratterizzata da dolore, rigidit? e perdita della funzionalit?. L'osteoartrosi rappresenta il disturbo articolare pi? comunemente diffuso nella popolazione dei paesi occidentali.
L'osteoartrosi ? una patologia ad andamento cronico correlata all'et? e le sue manifestazioni comunemente non si verificano nei soggetti con et? inferiore a 40 anni.
Nella popolazione di individui con et? superiore ai 65 anni di et? e in particolare nell'80% degli individui con pi? di 75 anni, si riscontra evidenza radiografica di questa patologia [1]. Inoltre, ? documentato dalla letteratura scientifica che circa il 10% degli uomini ed il 18% delle donne con pi? di 60 anni soffre di artrosi sintomatica del ginocchio [2].
L?osteoartrosi al ginocchio ? la forma pi? diffusa di questa patologia e colpisce pi? di 250 milioni di persone in tutto il mondo determinando un considerevole onere sociale ed economico per i sistemi nazionali sanitari.
Da un punto di vista clinico l?osteoartrosi viene classificata in primaria o idiopatica e secondaria.
Generalmente, l'osteoartrosi primaria viene classificata in base alla regione anatomica del corpo in cui si presenta e comunemente interessa mani, piedi, ginocchio ed anca. Nei casi in cui interessa articolazioni multiple viene classificata come osteoartrosi primaria generalizzata.
L'osteoartrosi secondaria ? causata da uno o pi? fattori che modificano il microambiente della cartilagine. Questi fattori comprendono traumi, anomalie articolari congenite, difetti metabolici come ad esempio emocromatosi, malattia di Wilson, infezioni come l?artrite post-infettiva, malattie endocrine, neuropatiche e disturbi che alterano la normale struttura e funzione della cartilagine ialina come nel caso dell?artrite reumatoide, gotta, e condrocalcinosi [7].
Essendo una patologia ad andamento cronico la sintomatologia che si accompagna all?osteoartrosi diventa pi? importante con l?avanzare dell?et?. Infatti, negli anziani l'osteoartrosi pu? accompagnarsi a dolore e pu? determinare una limitazione delle attivit? motorie ed essere causa di disabilit?. Con l'aumento dell'aspettativa di vita, la popolazione di persone che sar? interessata da osteoartrosi andr? aumentando.
Nella clinica medica ? ampiamente riconosciuta la necessit? di ricorrere a cure specifiche per questa condizione patologica che determina un pesante impatto a livello personale e sociale.
Essendo una patologia complessa che presenta diversi fenotipi e differenti stadi di malattia, l?osteoartrosi, in particolare le forme cronicizzate, necessitano di approcci terapeutici differenziati che, nonostante l?esistenza di autorevoli linee guida, restano un ?unmet need?.
Nonostante le ricerche condotte fino ad oggi, la complessa fisiopatologia dell?osteoartrosi non ? completamente compresa. Di conseguenza, attualmente non esiste un trattamento in grado di rallentare o modificare l?esito dell?osteoartrosi e la sua gestione prevede la combinazione di trattamenti fisioterapici e farmacologici.
Le raccomandazioni internazionali per la gestione dell'osteoartrosi prevedono tre principali tipologie di trattamento: non farmacologia, farmacologica e chirurgica [ 2013].
Il trattamento conservativo dell?osteoartrosi consiste nella gestione del dolore che tipicamente prevede una idonea terapia analgesica somministrando iniezioni intraarticolari e farmaci antinfiammatori. Viceversa, la sostituzione dell'articolazione ? considerata il trattamento definitivo della malattia, generalmente da riservarsi ai casi che non rispondono agli altri tipi di trattamento.
Nella pratica clinica, il paracetamolo e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) rappresentano la prima linea di trattamento. Questi farmaci sono somministrati per via orale o parenterale e raccomandati per alleviare il dolore e migliorare la funzione articolare. Tuttavia, a causa della loro tossicit? vascolare e gastrointestinale, il rapporto rischio-beneficio di questi farmaci non sempre ? favorevole, in particolare quando sono necessarie terapie a lungo corso e nel caso di soggetti in et? avanzata.
Come seconda linea di trattamento si ricorre alla somministrazione intra-articolare di corticosteroidi quali ad esempio triamcinolone esacetonide e metilprednisolone acetato. Tuttavia, la somministrazione intrarticolare di questi farmaci pu? causare effetti avversi in conseguenza dell?assorbimento sistemico. Questi effetti collaterali possono essere anche di grave entit? nel caso in cui i soggetti trattati siano pazienti ipertesi o con diabete mellito. In alternativa ? possibile ricorrere alla tecnica di infiltrazione con acido ialuronico (HA), una modalit? di trattamento locale sostanzialmente priva degli eventi avversi sistemici. La somministrazione di acido ialuronico rappresenta un'alternativa all?uso di analgesici e ai FANS nei pazienti con comorbidit?, nonch? un'opzione secondaria in caso di risposta inadeguata ai trattamenti farmacologici di prima linea [Cooper et al.2017].
In condizioni fisiologiche l?acido ialuronico ? una componente viscoelastica del liquido sinoviale presente all'interno dell'articolazione sintetizzato dall?enzima ialuronato sintasi (HAS) in lunghi polimeri.
Si ? osservato come in molti casi l'insorgenza dell'osteoartrosi sia associata a una ridotta sintesi di acido ialuronico e ad una maggiore degradazione dello stesso che ha come conseguenza una riduzione del peso molecolare medio dell?acido ialuronico presente nella cavit? articolare.
Questa circostanza riveste un ruolo importante nella progressione dell?osteoartrosi poich? molte delle propriet? biologiche e meccaniche dell'acido ialuronico dipendono proprio dal suo peso molecolare. Nella forma nativa l?acido ialuronico pu? raggiungere i 5 ? 10<6 >kDa mentre con l?avanzare dell?et? si riduce a valori medi prossimi a 2 ? 10<6 >kDa.
Quando il quantitativo di acido ialuronico presente nelle articolazioni ? ridotto e/o quando si presenta in forma degradata a ridotto peso molecolare, si rende necessario integrarlo ricorrendo ad iniezioni intrarticolari.
Per questo motivo sono presenti in commercio numerosi prodotti a base di acido ialuronico aventi diverse propriet? chimico fisiche e diverse indicazioni di utilizzo a cui corrispondono diversi effetti terapeutici [20].
Indipendentemente dai metodi di estrazione e/o produzione dell?acido ialuronico, una delle differenze pi? rilevanti, dal punto di vista dell?efficacia clinica, riguarda il suo peso molecolare.
Questa caratteristica riveste un ruolo importante poich? ? stato dimostrato che al variare della lunghezza delle catene di acido ialuronico e quindi al variare del suo peso molecolare, varia il tipo e la durata dell?effetto clinico.
Ad esempio, ? stato riscontrato che l?acido ialuronico con basso peso molecolare tipicamente da 0,5 a 1 MDa, quando iniettato nell?articolazione, penetra in profondit? e svolge una prevalente attivit? biologica di viscoinduzione, ossia di ripristino del metabolismo delle cellule sinoviali con normalizzazione della biosintesi di acido ialuronico endogeno. Tuttavia, l?acido ialuronico a basso peso molecolare medio svolge modesto effetto lubrificante, ammortizzante e di viscosupplementazione.
Viceversa, acidi ialuronici a peso molecolare medio-alto nel range 1,3 ? 3,6 MDa, riferiti anche come di seconda generazione, hanno una migliore attivit? lubrificante e ammortizzante, grazie alle migliorate propriet? viscoelastiche e al maggior tempo di permanenza all?interno dell?articolazione [27].
Esistono poi acidi ialuronici reticolati noti anche come di terza generazione aventi elevato peso molecolare e durata di azione. Questo tipo di acido ialuronico ? ottenuto attraverso la formazione artificiale di legami crociati tra pi? molecole di HA lineare che consentono di ottenere un peso molecolare medio che pu? arrivare a 6 MDa.
Gli acidi reticolati sono pi? resistenti all?attacco enzimatico delle ialuoronidasi, e pertanto hanno un maggiore tempo di permanenza all?interno dell?articolazione, oltre ad elevati effetti lubrificanti e ammortizzanti o di viscosupplementazione.
Tuttavia, gli acidi ialuronici reticolati difficilmente riescono a penetrare in profondit? dell?articolazione ed inoltre hanno una minor affinit? recettoriale. Ne consegue una scarsa attivit? biologica ed una minore tollerabilit? [20] rispetto ai prodotti non reticolati.
Sono altres? noti ?complessi cooperativi ibridi di HA?, che includono miscele di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare. La produzione di questo tipo di acido ialuronico prevede la presenza di miscele di acido ialuronico a basso e alto peso molecolare nella stessa soluzione sottoposta al ciclo termico. Al raggiungimento di una idonea temperatura si creano le condizioni energetiche che consentono di scindere le interazioni tra le catene di acido ialuronico ad alto peso molecolare e le catene di acido ialuronico a basso PM.
Quando la soluzione viene raffreddata, riprendono le interazioni casuali tra le molecole di acido ialuronico presenti in soluzione, dando origine a sistemi ibridi, sostanzialmente stabili.
Questi complessi ibridi di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare hanno una bassa viscosit?, che nella pratica medica consente l'uso di soluzioni con concentrazione pi? elevate, ma sono sufficientemente fluide da poter essere iniettate con aghi e cateteri di piccolo diametro, oppure da poter essere nebulizzate.
In commercio, sono altres? disponibili prodotti di quarta generazione noti con l?acronimo Hyadd 4 che sono costituiti da acido ialuronico lineare con PM tra 500 e 730 KDalton, trattato con esodeciclammide di sodio. Questo trattamento genera interazioni idrofiliche ed idrofobiche reversibili che aumentano i parametri reologici del prodotto finale in assenza di reticolazione ma conservando gli effetti biologici del medio-basso PM e dalla struttura lineare [28;29].
Nonostante un?ampia disponibilit? di prodotti a base di acido ialuronico, si ? osservato che esiste una ampia popolazione di individui affetti di patologie osteoarticolari croniche e/o in fase avanzata che non risponde in maniera adeguata ai trattamenti con gli acidi ialuronici attualmente disponibili. Questi individui spesso hanno un?et? avanzata e sono refrattari a sottoporsi al trattamento chirurgico o si trovano in condizioni di salute che sconsigliano l?intervento chirurgico.
Nel settore tecnico della presente invenzione sussiste quindi un ?unmet need? in particolare per una popolazione di individui refrattari alle terapie tradizionali o per i quali la risposta terapeutica con i trattamenti infiltrativi tradizionali ? insoddisfacente.
Conseguentemente uno degli scopi della presente invenzione consiste nel fornire una composizione migliorata a base di acido ialuronico per uso intrarticolare per trattare localmente forme severe o croniche di osteoartrosi.
Un altro scopo consiste nel fornire una composizione a base di acido ialuronico con diversi pesi molecolari per l?uso intrarticolare che abbini propriet? meccaniche ammortizzanti e lubrificanti dell?articolazione con un?attivit? biologica.
Un ulteriore scopo consiste nel fornire una composizione contenente acido ialuronico a medio ed alto peso molecolare idonea a trattare una popolazione di individui che non rispondono in maniera adeguata alla terapia intrarticolare convenzionale o per i quali esistono le indicazioni per un intervento chirurgico riparativo ma non hanno adeguate condizioni generali di salute.
Descrizione dell?invenzione
Gli inventori, nell?ambito di un progetto di ricerca sulle formulazioni di acido ialuronico destinate all?uso intrarticolare, hanno sorprendentemente trovato che le forme pi? severe di osteoartrosi rispondono in maniera positiva al trattamento infiltrativo sequenziale con fasi/dosi separate di acido ialuronico con diverso peso molecolare come qui descritto.
Partendo da questa osservazione la Richiedente ha inoltre osservato che ? possibile stratificare in fasi eterogenee acidi ialuronici aventi peso molecolare diverso e/o diversa viscosit? e/o diversa concentrazione limitando o evitando in maniera sostanziale la miscelazione degli strati contigui di acido ialuronico.
Forma quindi oggetto della presente invenzione una composizione eterogenea a base di acido ialuronico opzionalmente salificato comprendente almeno due fasi stratificate a base di acido ialuronico o suo sale in cui ciascuna fase stratificata comprende acido ialuronico opzionalmente salificato in un veicolo liquido, preferibilmente acqua, a formare un gel o soluzione, in cui dette due fasi stratificate hanno diversa viscosit? e/o diversa concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato ed in cui una delle due fasi stratificate comprende acido ialuronico opzionalmente salificato con peso molecolare medio da 1.5 a 4.5. preferibilmente da 2.5 a 4,5 x 10<6 >Dalton e l?altra fase contiene acido ialuronico con peso molecolare medio da 4 a 5,4 x 10<6 >Dalton.
Tipicamente, ciascuna fase di acido ialuronico rappresenta una dose di acido ialuronico iniettabile per via intrarticolare preferibilmente in sequenza.
La composizione eterogenea a fasi stratificate pu? contenere un veicolo liquido fisiologicamente accettabile in cui ? sciolto l?acido ialuronico che costituisce le fasi stratificate. Preferibilmente il veicolo liquido ? acqua, pi? preferibilmente acqua distillata e sterile.
In una forma di realizzazione preferita la composizione eterogenea comprende due fasi stratificate in cui ciascuna fase ? a base di acido ialuronico con diverso peso molecolare disciolto in acqua e ha diverse propriet? reologiche che consentono di mantenere separate le due fasi.
Vantaggiosamente le fasi stratificate possono avere una diversa concentrazione di acido ialuronico o suo sale.
Ad esempio, in una forma di realizzazione della composizione eterogenea a due fasi stratificate, una prima fase ha una concentrazione di acido ialuronico o suo sale compresa da 2,5 a 10 mg/ml, la seconda fase ha una concentrazione da 10 a 25 mg/ml.
Si ? osservato che, a temperatura ambiente, a valori di concentrazione di acido ialuronico o suo sale superiori a 2,5mg/ml, in particolare superiore a 3 mg/ml si verifica un improvviso incremento di viscosit?, attribuibile alla formazione di entanglement nell?acido ialuronico presente. Variando le concentrazioni di acido ialuronico in soluzione ? possibile cos? aumentare la viscosit? delle fasi della composizione e ottenere una efficace stratificazione.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la composizione eterogenea stratificata comprende uno strato di acido ialuronico ad alto peso molecolare e viscosit? (IV dL/g) 35.17 /-2,78 (3,5) preferibilmente con PM medio di 4.200.000 Dalton e uno strato con peso molecolare inferiore e viscosit? (IV dL/g) 29.14 /- 1,16 (3.0) preferibilmente con PM medio 2.500.000 Dalton.
Preferibilmente la composizione eterogenea dell?invenzione ha un pH compreso da 3 a 12, preferibilmente da 4 a 11, ad esempio di 7.
In certe forme di realizzazione, l?acido ialuronico di ciascuna delle fasi stratificate ? in forma di gel, in particolare un gel fisico risultante da deboli interazioni fisiche fra le macromolecole delle catene come legame-H, interazioni Van der Waals, forze idrofobiche, o entanglemet molecolare, in particolare senza apportare modifiche chimiche all?acido ialuronico, ad esempio per reticolazione.
In accordo ad una forma di realizzazione preferita della composizione qui descritta, le fasi stratificate a base di acido ialuronico a diverso peso molecolare sono contigue e sovrapposte.
Vantaggiosamente, la composizione eterogenea dell?invenzione comprende almeno due fasi stratificate a base di acido ialuronico che avendo diverso peso molecolare e/o concentrazioni (p/vol), rimangono sostanzialmente separate a formare due dosi distinte.
Preferibilmente, le fasi stratificate di acido ialuronico sono contigue tra di loro ma rimangono separate, Nel caso in cui si verifica una parziale miscelazione tra le fasi, ad esempio a seguito di agitazione energica della composizione, questa miscelazione ? marginale ed interessa sostanzialmente solo l?interfaccia tra le due fasi.
Ad esempio, con miscelazione parziale delle due fasi di acido ialuronico a diverso peso molecolare e/o diversa viscosit?, si intende che la miscela formatasi a seguito di agitazione ha un peso pari allo 0,005 - 5% del peso della composizione.
La composizione eterogenea a base di acidi ialuronici stratificati secondo l?invenzione ? idonea al trattamento delle patologie osteoarticolari di un mammifero e trova specifica applicazione nel trattamento di forme di osteoartrosi che non rispondono in maniera adeguata al trattamento con le formulazioni tradizionali a base di acido ialuronico a medio o alto peso molecolare o con acido ialuronico reticolato.
Preferibilmente, la composizione eterogenea qui descritta non contiene agenti reticolanti e pertanto presenta un profilo di sicurezza di uso particolarmente elevata ed ? sostanzialmente priva di effetti collaterali.
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione fornisce una composizione eterogenea comprendente almeno due fasi stratificate in cui ciascuna fase stratificata comprende acido ialuronico opzionalmente salificato e disciolto in un veicolo liquido, preferibilmente acqua, a formare un gel o soluzione, in cui dette due fasi stratificate hanno diversa viscosit? e/o diversa concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato ed in cui una delle due fasi stratificate comprende acido ialuronico opzionalmente salificato con peso molecolare medio da 1,5 a 4,5 x 10<6 >Dalton e l?altra fase contiene acido ialuronico con peso molecolare medio da 4 a 5,4 x 10<6 >Dalton, per l?uso nel trattamento di una patologia osteoarticolare mediante somministrazione intrarticolare.
Preferibilmente la composizione eterogenea per l?uso qui descritto prevede la somministrazione sequenziale nella cavit? articolare della fase o dose di acido ialuronico a pi? elevato peso molecolare medio e successivamente la somministrazione della fase o dose di acido ialuronico con peso molecolare medio inferiore.
Vantaggiosamente la prima fase o dose di acido ialuronico con peso molecolare pi? elevato viene somministrata in una zona profonda della cavit? articolare, la seconda fase o dose di acido ialuronico avente peso molecolare medio inferiore, viene somministrata in un?area della cavit? articolare pi? vicina alla membrana sinoviale della cavit? articolare.
In queste condizioni si ottiene un effetto combinato meccanico-biologico sulla struttura ed annessi della cavit? articolare.
In particolare, la somministrazione della prima fase/dose di acido ialuronico a pi? elevato peso molecolare esercita un?azione lubrificante combinata ad un effetto meccanico tipo cuscinetto mentre la somministrazione della seconda fase/dose di acido ialuronico esercita un effetto biologico di stimolazione del metabolismo delle cellule sinoviali contribuendo a ripristinare condizioni fisiologiche di biosintesi di acido ialuronico endogeno.
La composizione eterogenea a fasi stratificate con diverso peso molecolare per l?uso medico qui descritta si ? dimostrata efficace nel ridurre la sintomatologia che accompagna l?osteoartrosi e trova specifica applicazione nel trattamento della popolazione di individui in necessit? di trattamento che sono refrattari o non rispondono alla terapia di prima linea.
Secondo alcuni aspetti, la composizione per l?uso infiltrativo qui descritto ? idonea anche per l?uso nella terapia conservativa dell?osteoartrosi.
La composizione eterogenea per l?uso infiltrativo secondo la presente invenzione esercita il duplice effetto meccanico di incremento delle propriet? viscoelastiche del liquido sinoviale e biologico di stimolo della produzione di acido ialuronico endogeno riducendo anche la degradazione dei condrociti.
Questa combinazione di effetto meccanico - biologico ha il duplice vantaggio di trattare in maniera efficace le forme di osteoartrosi, comprese quelle che non rispondono alla terapia di prima linea con acido ialuronico convenzionale e di ridurre la frequenza terapie infiltrative intrarticolare.
In accordo a questo aspetto, la composizione eterogenea per gli usi qui descritti viene somministrata per via intrarticolare in una articolazione del corpo umano di mani, piedi, ginocchio ed anca.
La composizione eterogenea per l?uso secondo l?invenzione ? per uso medico umano o veterinario in un animale in necessit? di trattamento, ad esempio un equide o un animale domestico come cane o gatto.
Forma ulteriore oggetto dell?invenzione un dispositivo medico per la somministrazione intrarticolare di una composizione eterogenea comprendente almeno due fasi o dosi stratificate di acido ialuronico opzionalmente salificato come qui descritto.
Secondo una forma di realizzazione preferita il dispositivo medico ? una siringa comprendente un cilindro cavo al cui interno scorre un pistone preferibilmente provvisto di un raccordo o anello di gomma nell?estremit? che viene a contatto con il fondo del cilindro. Vantaggiosamente, all?interno del cilindro della siringa, la fase con acido ialuronico a pi? elevato peso molecolare ? posta in prossimit? della punta o estremit? del cilindro su cui ? inserito l?ago.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
L?invenzione origina dall?avere osservato come la somministrazione sequenziale di almeno due fasi stratificate di acido ialuronico con diverso peso molecolare e/o viscosit? non miscelate tra di loro, fornisce una risposta terapeutica migliorata rispetto alla somministrazione di una singola dose di acido ialuronico o di miscele di acidi ialuronici.
Composizione eterogenea a fasi stratificate di acido ialuronico a diverso PM
In accordo ad un aspetto l?invenzione fornisce una composizione eterogenea come definita alla acclusa rivendicazione 1.
Vantaggiosamente, le fasi stratificate della composizione eterogenea hanno una diversa viscosit? e/o una diversa concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato.
La composizione qui descritta pu? comprende due o pi? fasi stratificate o dosi separate a base di acido ialuronico. Vantaggiosamente, nella composizione eterogenea qui descritta ogni fase a base di acido ialuronico disciolto in un veicolo liquido ha un peso molecolare e/o viscosit? e/o concentrazione di acido ialuronico diverso dall?altra fase.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione eterogenea comprende una prima fase in cui l?acido ialuronico ha peso molecolare medio da 4 a 5.4 x 10<6 >Dalton, da 4.2 a 5 x 10<6 >Dalton, ad esempio 4.2 x 10<6 >Dalton ed una seconda fase stratificata sulla prima in cui l?acido ialuronico ha peso molecolare medio nell?intervallo da 1,5 a 4.5 x 10<6 >Dalton, da 2 a 3.5 x 10<6 >Dalton, da 2.2 a 3 x 10<6 >Dalton, da 2.3 a 2.8 x 10<6 >Dalton, ad esempio 2,5 x 10<6 >Dalton.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione eterogenea dell?invenzione comprende una fase a base di acido ialuronico con peso molecolare medio nell?intervallo da 2000 a 3.500 x 10<6 >Dalton e viscosit? da 18000 a 22000 m?Pas ed un?altra fase stratificata a base di acido ialuronico con peso molecolare medio nell?intervallo da 4 a 5.4 x 10<6 >Dalton e viscosit? da 100.000 a 8.000.000 m?Pas.
Le misure di viscosit? sono rilevabili con metodiche tradizionali, ad esempio con reometro rotazionale a controllo di deformazione BohlinVOR oppure con il metodo descritto nella pubblicazione Bothner, H.;Wik, O. Rheology of hyaluronate. Acta Oto-Laryngol. 1987, 104, 25?30.
Preferibilmente la viscosit? intrinseca delle due fasi di acidi ialuronici (IV dL/g) ? compresa nei seguenti intervalli:
35.17 /-2,78 (3,5) PM medio preferibilmente 4.200.000 D
29.14 /- 1,16 (3.0) PM medio preferibilmente PM 2.500.000 D
L?acido ialuronico della composizione dell?invenzione ? un polimero polisaccaridico, specificatamente un glicosamminoglicano non ramificato comprendente unit? alternate di acido D-glucuronico (GlcUA) e N-acetil-D-glucosammina (glcNAc) legate attraverso legami ?-1,4 e ?1,3 glicosidici.
Secondo alcune forme di realizzazione un idoneo acido ialuronico ? prodotto da batteri della specie Streptococcus equi.
A pH fisiologico i gruppi carbossilici delle unit? glucuroniche sono ionizzati, conferendo all?acido ialuronico e suoi sali elevata polarit? e di conseguenza elevata solubilit? in acqua. Grazie a questa sua propriet? l?acido ialuronico e i suoi sali sono in grado di complessarsi con moltissime molecole di acqua raggiungendo un elevato grado di idratazione.
L?acido ialuronico utilizzato nell?ambito dell?invenzione non ? reticolato ed ? biocompatibile essendo naturalmente presente in vari tessuti umani, come il cordone ombelicale, la matrice extracellulare dei tessuti connettivi molli e il liquido sinoviale.
Le caratteristiche fisico-chimiche dell?acido ialuronico dipendono in parte dal suo peso molecolare. Una delle sue caratteristiche principali ? la capacit? igroscopica che gli consente di trattenere una quantit? di acqua fino a 1.000 volte il suo peso. Ha inoltre un comportamento reologico viscoelastico che contribuisce all?effetto di viscosupplementazione quando iniettato nell?articolazione.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, l?acido ialuronico ? in forma di sale con un metallo alcalino o alcalino terroso farmaceuticamente accettabili, ad esempio ? ialuronato di sodio, potassio, magnesio o calcio. Preferibilmente l?acido ialuronico ? ialuronato di sodio, forma di sale in cui l?acido ialuronico ? salificato con sodio.
Nell?ambito dell?invenzione con il termine di ?acido ialuronico? si intende la sostanza come tale, o un suo sale fisiologicamente accettabile.
I pesi molecolari dell?acido ialuronico sono espressi come peso molecolare medio (MW) (Da). Ad esempio, il peso molecolare medio dell?acido ialuronico pu? essere determinato usando metodi standard nel settore come quelli descritti da Ueno et al., 1988, Chem Pharm Bull. 36, 4971-4975; Wyatt 1993, Anal. Chim. Acta 272: 1-40; Watt Technologies 1999 ?Light scattering University Dawn Course Manual and ?Dawn Eos Manual? Wyatt Technology Corp. Santa Barbara CA (USA).
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione eterogenea contiene acido ialuronico o suo sale fisiologicamente accettabile in un quantitativo da 50 al 100%, da 60 a 99% da 80 a 95% peso/volume (g/100ml).
Vantaggiosamente le due fasi stratificate di acido ialuronico sono formulate in maniera da essere contigue tra di loro e da rimanere sostanzialmente separate per effetto del loro diverso peso molecolare e/o della diversa viscosit? e/o concentrazione.
La composizione eterogenea contiene un veicolo liquido farmaceuticamente accettabile, preferibilmente acqua in cui ? disperso/disciolto l?acido ialuronico a formare una soluzione o un gel. L?acqua pu? essere presente in un quantitativo dal 90 a 1%, da 70 al 5% peso/volume (g/100ml).
Secondo alcune forme di realizzazione, le composizioni eterogenee oggetto dell?invenzione possono comprendere eventuali tamponi, isotonizzanti e conservanti.
La composizione pu? includere un tampone, o sistema tamponante ad esempio una qualsiasi coppia acido-base coniugata debole adatta a mantenere un intervallo di pH desiderabile. Tamponi idonei includono, ma non sono limitati a, tamponi acetato, tamponi citrato, tamponi fosfato o una loro combinazione ad esempio citrato/fosfato.
Ad esempio, la composizione eterogenea dell?invenzione pu? contenere un tampone o sistema tamponante comprendente sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bifasico dodecaidrato,
sodio idrogeno fosfato ad esempio monoidrato, fosfato disodico in particolare dodecaidrato.
In accordo ad una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, l?agente tamponante ? una miscela di sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bifasico dodecaidrato.
La composizione pu? avere un pH compreso da 6 a 8, pi? specificatamente di 7.
Dispositivo medico/siringa contenente la composizione eterogenea
Forma un altro oggetto dell?invenzione un dispositivo medico per la somministrazione intrarticolare, contenente una composizione eterogenea secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione qui descritte.
Secondo una forma di realizzazione il dispositivo medico ? una siringa comprendente almeno due fasi/dosi stratificate di acido ialuronico con peso molecolare medio differente, in cui le due fasi/dosi stratificate di acido ialuronico non sono miscelate tra di loro ed una dose di acido ialuronico ha un peso molecolare medio secondo una realizzazione precedentemente descritta e l?altra dose di acido ialuronico ha un peso molecolare elevato, secondo una realizzazione precedentemente descritta.
Vantaggiosamente, le due fasi/dosi di acido ialuronico contenuti nel dispositivo medico sono contigue essendo disposte una sopra l?altra ma rimangono separate avendo peso molecolari e/o viscosit? diverse.
Vantaggiosamente l?eventuale miscelazione delle due fasi o strati di acido ialuronico a diverso peso molecolare ? minimizzata dalle diverse viscosit? ed eventualmente se presente interessa solo l?interfaccia tra fasi stratificate.
Vantaggiosamente, il dispositivo medico ? una siringa in cui:
-una prima fase/strato di acido ialuronico con peso molecolare alto nell?intervallo da 4 a 5.4 x 10<6 >Dalton ? disposto in prossimit? dell?estremit? della siringa su cui viene innestato un ago;
-una seconda fase/strato di acido ialuronico con peso molecolare pi? basso, nell?intervallo da 1.5 a 4.5 x 10<6 >Dalton, preferibilmente 2.5 - 4.5 x 10<6 >Dalton, ? disposto in posizione distale rispetto all?estremit? su cui ? inserito l?ago
In certe realizzazioni durante l?iniezione intrarticolare, lo strato di acido ialuronico con peso molecolare medio pi? basso ? a contatto con l?anello o capsula di gomma dello stantuffo della siringa.
A titolo di esempio, il dispositivo medico iniettabile ? di classe III ed ha un contenuto di 2 ml di composizione dell?invenzione.
Secondo altre forme di realizzazione il dispositivo medico ? una siringa pre-riempita graduata con contenuto di 3 o 4 ml di composizione eterogenea/bifasica.
Il dispositivo medico pu? essere una siringa pre-riempita con la composizione a due strati o fasi di acido ialuronico sterile iniettabile, biodegradabile e isotonica comprendente sodio ialuronato 20 mg/ml, sodio cloruro, sodio fosfato monobasico biidrato, sodio fosfato bibasico dodecaidrato, acqua p.p.i.
La composizione pu? comprendere due strati a base di acidi ialuronici a differente peso molecolare: rispettivamente 2,5 e 4 x 10<6 >Dalton. I due strati di acidi ialuronici possono essere presenti nella fiala-siringa ad una concentrazione di 20 mg/ml in un tampone fisiologico. In certe realizzazioni, in fase di produzione, la fila-siringa viene riempita con i due acidi ialuronici in successione, in modo da contenere nella estremit? prossima all?ago da 1 a 2 ml di gel con acido ialuronico a pi? alto PM (ad es. 4 x 10<6 >Dalton) e nella parte distale all?ago da 1 a 2 ml di gel con acido ialuronico a pi? basso PM (ad es. 2,5 x 10<6 >Dalton). I due strati a base di acidi ialuronici sono fisicamente separati e contigui all?interno del corpo cilindrico della fiala-siringa e la separazione pu? essere resa visibile grazie all?applicazione di una fascetta colorata applicata sulla parte esterna del cilindro graduato, ad esempio all?altezza di 1,0 ml. Questa tipologia di riempimento consente l?infiltrazione sequenziale nello spazio articolare dei due diversi acidi ialuronici, come qui descritto.
Descrizione del processo di preparazione e riempimento del dispositivo
La preparazione e riempimento del dispositivo medico iniettabile pu? essere realizzata come segue.
Processo di preparazione e riempimento di un dispositivo medico iniettabile, comprendente una siringa, comprendente i seguenti stadi:
- eventuale produzione di sottovuoto nella siringa;
- riempimento della siringa con una predeterminata dose di un primo acido ialuronico in una prima stazione di riempimento;
- riempimento della siringa con una predeterminata dose di un secondo acido ialuronico in una seconda stazione di riempimento;
- chiusura in presenza di vuoto della siringa mediante applicazione di un tappo sterile;
- sterilizzazione della siringa chiusa.
Pi? in particolare, il processo di produzione e riempimento della siringa contenente due diverse tipologie di acido ialuronico implica che queste ultime vengano dosate all?interno della stessa siringa per mezzo di un sistema automatico, opportunamente progettato e predisposto per la fase industriale. La siringa passa dalla prima stazione di riempimento dove viene dosata la quantit? desiderata del primo acido ialuronico che deve essere iniettato al paziente. La stessa siringa passa alla stazione successiva dove viene dosato il quantitativo desiderato del secondo acido ialuronico che deve essere iniettato al paziente. La dosata del secondo acido ialuronico viene fatta partire dal livello del primo acido ialuronico, garantendo cos? la precisa distinzione delle due tipologie. Immediatamente dopo, la siringa ? chiusa a vuoto con il tappino sterile e sottoposta ai successivi passaggi di sterilizzazione e confezionamento finale.
Descrizione della macchina automatica per il riempimento e la tappatura di siringhe in Nest
Il riempimento del dispositivo medico in forma di siringa pu? essere realizzato con una macchina riempitrice, ad esempio del tipo descritto nel seguito.
Macchina per la produzione di un dispositivo medico iniettabile, comprendente una siringa, la macchina comprendente
- una prima stazione di riempimento per riempire almeno una siringa con una predeterminata dose di un primo acido ialuronico;
- una seconda stazione di riempimento per riempire detta almeno una siringa con una predeterminata dose di un secondo acido ialuronico;
- dispositivo per la chiusura in presenza di vuoto di detta almeno una siringa;
- dispositivo di sterilizzazione di detta almeno una siringa.
Preferibilmente ? previsto almeno un dispositivo per la realizzazione di sottovuoto nella siringa prima del riempimento.
Un kit per processare 5 siringhe alla volta nella macchina riempitrice e tappatrice siringhe include:
- gruppo azionamento pompe volumetriche per 5 pompe (tecnica 1+1). Il gruppo di azionamento delle pompe ? realizzato con un servo motore che controlla la corsa delle pompe mentre un altro servo motore gestisce indipendentemente la rotazione delle valvole;
- sistema di orientamento e alimentazione tappi in gomma con uscita su 5 piste parallele, dotato di fori di drenaggio;
- set di parti a formato per siringhe da 2ml (diam. Est. = 10,85 mm) e relativo tappo in gomma.
Il dosaggio ha luogo non appena viene realizzato il vuoto nelle siringhe. Anche la tappatura avviene in presenza del vuoto. Il sistema ? equipaggiato con strumenti atti a controllare il grado di vuoto e con due pompe del vuoto installate in remoto fuori dal locale di riempimento. Il sistema pu? essere attivato ogni volta che ? necessario un riempimento sottovuoto. Per passare dalla tappatura tradizionale a quella sottovuoto ? richiesta la sostituzione di un limitato numero di parti a formato.
Il serbatoio intermedio doppio per il prodotto, su carrello mobile, include n? 2 serbatoi intermedi ed il relativo carrello per il trasporto. Il volume geometrico massimo della somma dei due serbatoi ? 40 litri. ? presente un sistema automatico di sollevamento del serbatoio intermedio su carrello, per una movimentazione senza sforzo.
Il collettore di dosaggio (per macchine senza CIP/SIP) ? realizzato in acciaio inox AISI316L, adatto all?utilizzo con tubazioni rigide in PTFE o FEP.
Sono presenti adattatori (ad esempio 5) per utilizzare tubazioni rigide in PTFE o FEP invece dei tubi di silicone, sia in ingresso che in uscita dalle pompe di dosaggio (No CIP/SIP). ? presente un ago di dosaggio realizzato in acciaio inox AISI 316L per macchine senza CIP/SIP, adatto all?utilizzo di tubazioni rigide in PTFE o FEP. ? presente una pompa rotativa in ceramica in 3 pezzi (Corpo, Pistone e Valvola) per GEL, per gruppi di dosaggio senza CIP/SIP, volume nominale 3ml, per gamma di dosaggio da 0,60 a 3,30 ml.
? presente scivolo in AISI 316L, fissato sullo sportello della protezione antinfortunistica della macchina, per alimentare i tappi in gomma alla tazza vibrante, senza l?apertura della porta. Lo scivolo ha un fissaggio rapido senza viti e pu? essere sterilizzato in autoclave. Pu? essere usato in combinazione con una RTP in caso di alimentazione dei tappi in gomma da busta/contenitore con flangia tipo ?beta? o da un armadio con guanti modello TBS per l?alimentazione dei tappi da doppia busta.
? presente cappa a flusso laminare (LAF) le cui caratteristiche principali sono:
- moduli LAF con telaio in acciaio Inox, configurati con 1, 2 o 3 filtri HEPA, con una lunghezza massima possibile del Modulo di 2,1 m, adatti al posizionamento sopra alla cabina di sicurezza della macchina.
All?interno del Modulo sono presenti Filtri HEPA H14 di dimensioni standard.
I motori dei ventilatori sono dotati di inverter integrato a bordo in modo da poterne regolare la velocit?. I ventilatori prendono l?aria dal plenum che si trova sopra al filtro assoluto, mantenendo, quindi, la zona pi? ?sporca? in pressione negativa rispetto alla zona investita dal flusso laminare. In questo modo l?aria non filtrata non pu? bypassare il filtro.
I ventilatori possono aspirare l?aria:
- direttamente dalla stanza in cui il Modulo LAF ? installato, tramite aperture frontali
- o dalla canalizzazione dell?HVAC (non incluso) attraverso una flangia installata sul lato superiore. Misuratori di pressione differenziale indicano la caduta di pressione dei filtri sul pannello operatore e generano un allarme in caso di valore sopra alla soglia di intasamento del filtro. Ogni filtro HEPA ha la propria presa per l?esecuzione del test di integrit?.
Uso medico e regime di dosaggio della composizione a base di HA stratificati
In accordo ad un altro aspetto l?invenzione riguarda una composizione eterogenea a base di acido ialuronico o suo sale comprendente almeno due fasi stratificate in cui ciascuna fase stratificata comprende acido ialuronico opzionalmente salificato disciolto in un veicolo liquido, preferibilmente acqua, a formare un gel o soluzione, in cui dette due fasi stratificate hanno diversa viscosit? e/o diversa concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato ed in cui una delle due fasi stratificate comprende acido ialuronico, opzionalmente salificato, con peso molecolare medio secondo una forma di realizzazione qui descritta e l?altra fase contiene acido ialuronico con peso molecolare medio secondo una forma di realizzazione qui descritta, per l?uso nel trattamento di una patologia osteoarticolare mediante somministrazione intrarticolare.
La composizione per l?uso qui descritto viene iniettata nella cavit? articolare dove ? fisiologicamente presente il liquido sinoviale.
? possibile somministrare le fasi o dosi stratificate a base di acido ialuronico in aree diverse della cavit? articolare, ad esempio ? possibile iniettare una prima fase/dose in una zona profonda della cavit? articolare e una seconda fase/dose in una zona pi? superficiale rispetto alla prima della cavit? articolare.
Vantaggiosamente, in una prima fase si somministra la fase/dose di acido ialuronico a pi? elevato peso molecolare medio, che si trova in prossimit? dell?ago del dispositivo-siringa, in una zona profonda della cavit? articolare. Questa fase/dose di acido ialuronico a pi? elevato peso molecolare, quando iniettata attraverso la membrana sinoviale, penetra e si deposita in profondit? dell?articolazione dove svolge prevalentemente un?azione meccanica, tipicamente ammortizzante e lubrificante dell?articolazione grazie alle elevate propriet? viscoelastiche.
In una fase successiva viene iniettato la seconda fase/dose di acido ialuronico, avente minore peso molecolare medio, preferibilmente dopo avere spostato/ritirato l?ago verso la parte esterna della cavit? articolare, ad esempio in un?area prossima alla membrana sinoviale. La somministrazione della seconda fase/dose di acido ialuronico con peso molecolare inferiore in questa area stimola il metabolismo delle cellule sinoviali contribuendo a ripristinare condizioni fisiologiche di biosintesi di acido ialuronico endogeno.
Questo meccanismo d?azione combinato meccanico-biologico determina una risposta terapeutica sinergica con risultati clinici non prevedibili, riscontrabili con visita fisiatrica e/o con ecografia o altri mezzi diagnostici, ad esempio TAC o RM a contrasto o senza.
La composizione per l?uso qui descritto pu? essere somministrata per via intrarticolare con una unica siringa ad esempio avente capacit? di 2 ml, 3ml o 4 ml.
In accordo a certi aspetti viene fornito un regime di dosaggio in due fasi sequenziali di una composizione a base di acidi ialuronici per l?uso nel trattamento di una patologia osteoarticolare mediante somministrazione intrarticolare comprendente almeno due fasi di acido ialuronico in cui la prima fase di acido ialuronico ha un peso molecolare medio secondo una qualsiasi realizzazione precedentemente descritta, la seconda fase di acido ialuronico ha peso molecolare pi? elevato del primo, secondo una qualsiasi forma di realizzazione qui descritta, detto metodo comprendente due fasi :
1) iniezione nella zona piatto tibiale della prima fase/dose di acido ialuronico, ad esempio 1 ml, ad alto peso molecolare, ad esempio 4.200.000 Da, per ridurre il dolore articolare;
2) per via retrograda di circa 1,0-1,5 cm, iniezione della seconda fase/dose di acido ialuronico presente in siringa, ad esempio 1 ml, a medio peso molecolare per esempio 2.500.000 Da, all?interno della membrana sinoviale, per lubrificare l?articolazione e recuperare una mobilit? articolare.
Vantaggiosamente le due fasi si praticano in successione, senza estrarre l?ago dal foro.
La composizione per l?uso intrarticolare secondo l?invenzione migliora le funzioni meccaniche di distribuzione del peso e lubrificazione articolare, ed esercita un?attivit? antinfiammatoria di natura fisico-chimica sull?articolazione sinoviale.
Questi effetti sono riferibili alla somministrazione delle dosi di acido ialuronico della composizione qui descritta.
La composizione eterogenea a base di acidi ialuronici stratificati per gli usi secondo l?invenzione, non ha sostanziali controindicazioni, n? determina effetti collaterali avversi e si ? dimostrato sorprendentemente efficace nel trattamento di individui che non rispondono alla terapia di prima linea e alla gestione conservativa.
Inoltre, la composizione a base di acidi ialuronici stratificati per gli usi infiltrativi secondo l?invenzione potenzia le propriet? viscoelastiche del liquido sinoviale, aumenta la produzione di acido ialuronico endogeno e sostiene la matrice dei condrociti dalla degradazione.
I benefici per il paziente sono una pi? rapida remissione della sintomatologia dolorosa e una significativa riduzione del numero di infiltrazioni per ciclo di trattamento, rispetto a quanto descritto in letteratura clinica e nella pratica medica con l?utilizzo convenzionale di acido ialuronico attraverso infiltrazione intraarticolare.
Ad esempio, una procedura di somministrazione intrarticolare della composizione qui descritta contenuta in una siringa prevede le seguenti fasi:
-asepsi;
-scelta dell?idoneo calibro dell'ago ed iniezione nell?area articolare,
-aspirazione di eventuale liquido sinoviale presente nella cavit? articolare;
-infiltrazione intrarticolare profonda della prima fase/dose di acido ialuronico a pi? alto peso molecolare seguita da infiltrazione per via retrograda di ca. 1-2 cm della fase/dose a base di acido molecolare a pi? basso peso molecolare,
-rimozione dell?ago dall?articolazione,
-mobilizzazione articolare dopo l'iniezione
-eventuale riposo relativo di 24 ore.
Claims (11)
1. Composizione eterogenea comprendente almeno due fasi stratificate in cui ciascuna fase stratificata comprende acido ialuronico opzionalmente salificato disciolto in un veicolo liquido, preferibilmente acqua, a formare un gel o soluzione, in cui preferibilmente dette due fasi stratificate hanno diversa viscosit? e/o diversa concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato ed in cui una delle due fasi stratificate comprende acido ialuronico opzionalmente salificato con peso molecolare medio da 1.5 a 4.5 x 10<6 >Dalton, preferibilmente da 2.5 a 4.5 x 10<6 >Dalton e l?altra fase contiene acido ialuronico con peso molecolare medio da 4 a 5.4 x 10<6 >Dalton.
2. Composizione eterogena secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l?acido ialuronico opzionalmente salificato di una delle fasi stratificate ha peso molecolare medio da 2 a 3.5 x 10<6 >Dalton, da 2.2 a 3 x 10<6 >Dalton, ad esempio 2,5 x 10<6 >Dalton e l?acido ialuronico opzionalmente salificato dell?altra fase stratificata ha peso molecolare medio nell?intervallo da 4.2 a 5 x 10<6 >Dalton, ad esempio 4.2 x 10<6 >Dalton.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzata dal fatto che una fase stratificata di acido ialuronico ha una viscosit? 35.17 /-2,78 (3,5) e preferibilmente PM medio 4.200.000 Dalton e l?altra fase di acido ialuronico ha una viscosit? 29.14 /- 1,16 (3.0) e preferibilmente PM medio di 2.500.000 Dalton.
4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 caratterizzato dal fatto che l?acido ialuronico ? in forma di sale con un metallo alcalino o alcalino terroso e preferibilmente ? sale di sodio.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 caratterizzata dal fatto che ciascuna fase stratificata ha una concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato compresa da 2,5 a 20 mg/ml, da 3 a 15 mg/ml da 3,5 a 10 mg/ml.
6. Dispositivo medico comprendente una composizione eterogenea secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5.
7. Dispositivo secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto di essere una siringa comprendente un cilindro cavo con una estremit? a punta su cui ? innestato un ago ed uno stantuffo che scorre all?interno del cilindro cavo, in cui il cilindro cavo contiene almeno due fasi stratificate a base di acido ialuronico opzionalmente salificato disciolto in un veicolo liquido a formare un gel o soluzione acquosa, in cui dette due fasi stratificate hanno diversa viscosit? e/o diversa concentrazione di acido ialuronico opzionalmente salificato ed in cui una prima fase comprende acido ialuronico opzionalmente salificato con peso molecolare medio da 4 a 5.4 x 10<6 >Dalton disposto in prossimit? dell?estremit? su cui ? innestato l?ago e l?altra fase ? sovrapposta alla prima fase e contiene acido ialuronico opzionalmente salificato con peso molecolare medio da 1.5 a 4.5 x 10<6 >Dalton, preferibilmente da 2.5 a 4.5 x 10<6 >Dalton.
8. Dispositivo secondo la rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto di essere una siringa graduata contenente una composizione eterogenea secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui
-una prima fase/strato di acido ialuronico con peso molecolare medio nell?intervallo da 4 a 5.4 x 106 Dalton ? disposto in prossimit? dell?estremit? della siringa su cui ? innestato un ago;
-una seconda fase/strato di acido ialuronico con peso molecolare medio nell?intervallo da 1.5 a 4.5 x 106 Dalton, preferibilmente nell?intervallo da 2.5 -4.5 x 106 Dalton, ? disposto in posizione distale rispetto all?estremit? su cui ? inserito l?ago, ed in cui preferibilmente la siringa ha un contenuto di 2ml o 3 ml o 4 ml di composizione eterogenea.
9. Composizione eterogenea secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 per l?uso nel trattamento di una patologia osteoarticolare mediante somministrazione intrarticolare delle due fasi.
10. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 9 per l?uso nel trattamento di forme croniche di osteoartrosi o di forme recidive, in particolare in una popolazione di individui che non rispondono a trattamenti infiltrativi di prima linea con acido ialuronico o per cui non sussistono le condizioni fisiche per sottoporsi ad intervento chirurgico riparativo.
11. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 9 o 10, in cui la somministrazione intrarticolare comprende in sequenza una fase di infiltrazione nell?articolazione sinoviale della fase di acido ialuronico opzionalmente salificato a maggiore peso molecolare in posizione distale dalla membrana sinoviale ed una fase di infiltrazione della fase di acido ialuronico opzionalmente salificato a peso molecolare minore in prossimit? della membrana sinoviale.
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