IT202100025664A1 - Metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere croniche, e patch medicale ottenuto con tale metodo - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione industriale dal titolo: ?Metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere croniche, e patch medicale ottenuto con tale metodo?
DESCRIZIONE
Settore tecnico
La presente invenzione si colloca, in generale, nel settore delle preparazioni farmaceutiche; in particolare, l?invenzione si riferisce a un metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di lesioni tissutali (ad esempio, ulcere croniche, vascolari e diabetiche), e a un patch medicale ottenuto con tale metodo.
Sintesi dell?invenzione
Le lesioni cutanee croniche possono essere debilitanti e dolorose per il paziente, aumentano il rischio di morbilit? e mortalit? e rappresentano un importante onere finanziario per i Sistemi Sanitari.
Il trattamento delle ferite croniche ha suscitato negli ultimi anni un grande interesse sia scientifico che economico da parte di ditte biomedicali che stanno investendo nella ricerca di nuove terapie. Molteplici approcci per il trattamento delle lesioni croniche sono stati indagati, tuttavia la loro cura rappresenta a tutt?oggi ancora una sfida.
L'impiego di materiali innovativi per il trattamento delle lesioni cutanee croniche ha recentemente acquisito un interesse crescente. Un aspetto particolarmente rilevante ? rappresentato dalle ulcere croniche degli arti inferiori. Si tratta di ferite che possono originare da diverse patologie, ma principalmente derivano da condizioni patologiche come l'ischemia critica degli arti inferiori (ICAI) ed il diabete. L?ICAI ? una malattia arteriosa periferica cronica, caratterizzata dalla presenza di dolore a riposo e/o lesioni trofiche, quali ulcere e cancrena.
L'incidenza dell?ICAI ? molto elevata. L'importanza di questo fenomeno ? quindi estremamente significativa sia per il numero di pazienti coinvolti che per il tempo e le risorse necessarie per il loro trattamento.
Negli ultimi 15 anni il numero di pazienti affetti da diabete ? aumentato di 6 volte. Le stime per il 2030 relative alla popolazione mondiale diabetica parlano di 370 milioni di malati - una vera e propria epidemia, per una malattia che ha complicanze temibili e costi socio sanitari elevatissimi.
La complicanza pi? temuta ed invalidante di questa malattia cronica ? il cosiddetto ?piede diabetico? che, se non prevenuto e curato, porta inevitabilmente all?amputazione dell?arto.
L?incidenza di nuove ulcere ? di circa 2/100 diabetici/anno, contro un?incidenza attesa nella popolazione generale di 2/1.000/anno. L'importanza di questo fenomeno ? quindi estremamente significativa sia per il numero di pazienti coinvolti che per il tempo e le risorse necessarie per il loro trattamento.
Per gestire tale complicanza e ridurre cos? il notevole impatto socio-economico sono necessari trattamenti adeguati per aumentare la qualit? complessiva della vita del paziente. Poich? la vascolarizzazione in questo tipo di patologie pu? essere gravemente compromessa ed eventualmente indurre necrosi tissutale, lo sviluppo di una terapia in grado di promuovere la formazione di nuovi vasi collaterali potrebbe consentire una guarigione pi? rapida e completa.
Ad oggi, sono stati sviluppate diverse strategie che consistono principalmente nella iniezione di fattori di crescita ricombinanti nel sito della ferita.
Purtroppo, l'applicazione diretta di fattori nel sito della lesione non ? molto efficace in quanto questi diffondono rapidamente dal sito di iniezione e vengono enzimaticamente digeriti o inattivati. Inoltre, le nanoparticelle per uso topico presenti sotto forma di soluzione o polveri possono rapidamente diffondere dalla ferita, richiedendo cos? una somministrazione giornaliera.
Sono anche disponibili in commercio diversi tipi di medicazioni per ferite che differiscono per la loro modalit? di applicazione, i materiali, la forma ed i metodi utilizzati per la loro produzione. Generalmente, queste medicazioni sono inerti e sono realizzate in materiali sintetici come il poliuretano o in materiali naturali come le fibre idrocolloidali di carbossimetilcellulosa sodica (Idrofibra).
Recentemente, particolare enfasi viene data ai sistemi che impiegano biomateriali, e alle pi? recenti e innovative strategie terapeutiche e sistemi di rilascio.
Un esempio di soluzione del tipo suddetto ? noto dal documento EP 2435099 B1, in cui si descrive uno strato di fibrina supportato da uno strato di un materiale sintetico (nello specifico, poliuretano). In questo caso, lo strato di poliuretano viene introdotto in quanto la fibrina di per s? risulta meccanicamente debole, e quindi necessita di un supporto per poter essere applicata. Sullo strato di poliuretano viene fatta adsorbire della trombina e la reticolazione del fibrinogeno a fibrina si ottiene sul supporto poliuretanico secondo il metodo tradizionale, ovvero secondo la reazione fibrinogeno/trombina in presenza di ioni calcio. In altre parole, il gel di fibrina si forma localmente sul supporto poliuretanico, che cos? impartisce resistenza meccanica ed elasticit? al costrutto.
In ogni caso, i materiali da utilizzare per la realizzazione di patch per il trattamento delle ferite croniche dovrebbero facilitare la rigenerazione dei tessuti, ripristinarne la funzione e promuovere un rapido processo di guarigione tramite il rilascio di fattori bioattivi. Inoltre, nel caso di un materiale biodegradabile, questo deve possedere un tasso di degradazione che corrisponda al tasso di crescita dei tessuti e n? il materiale n? i sottoprodotti del processo di degradazione dovrebbero indurre immunogenicit? e tossicit?.
Sulla base di queste considerazioni, l?invenzione prevede, per il superamento delle limitazioni di cui sopra, la somministrazione locale di sostanze "bioattive" attraverso l'applicazione sulla lesione di matrici porose, basate su polimeri naturali e/o sintetici, che incorporano le sostanze bioattive e che ne consentono il rilascio in maniera graduale e controllata nel tempo.
In particolare, l?invenzione ? diretta a consentire la somministrazione di sostanze medicali attraverso l'uso di una matrice di fibrina elastica, autosupportante e di consistenza meccanica tale da poter essere ritagliata ed applicata facilmente su di una ferita, consentendo l?eventuale rilascio locale e controllato di fattori bioattivi nel sito della lesione.
Il problema tecnico che l?invenzione risolve riguarda la preparazione di una medicazione avanzata, in cui fattori bioattivi addizionali, ad esempio lisato piastrinico (preferibilmente ottenuto da sangue di cordone ombelicale) e/o plasminogeno, possono essere caricati nella medicazione al momento della fabbricazione. Con questo metodo si pu? ottenere una medicazione biodegradabile in cui sostanze bioattive (quali lisato piastrinico e/o plasminogeno) possono essere caricate in una matrice di fibrina reticolata ottenuta mediante un processo di deposizione spray multi-via in cui una soluzione di fibrinogeno e una di trombina (e possibilmente una ulteriore soluzione contenente i fattori ?bioattivi?), vengono spruzzate separatamente, contemporaneamente e in modo convergente sopra un supporto cilindrico.
La medicazione bioattiva cos? ottenuta ? in grado di stimolare velocemente la guarigione di ulcere diabetiche, come dimostrato dagli esperimenti in vivo nel topo diabetico. ? stato altres? dimostrato con esperimenti in vivo su colture cellulari di fibroblasti e cheratinociti che il lisato piastrinico ed il plasminogeno, se presenti contemporaneamente nella matrice di fibrina, svolgono un?azione sinergica sulla replicazione e migrazione cellulare, potenziandola ulteriormente rispetto alla presenza separata dei fattori nella matrice di fibrina.
Il vantaggio principale della metodica descritta, utilizzando 2 vie separate e la contemporanea deposizione di fibrinogeno e di trombina (convenientemente spruzzati a basso flusso, in modo da evitare fenomeni di gocciolamento con conseguente perdita di materiale), ? quello di permettere una reticolazione (polimerizzazione) del fibrinogeno (che si trasforma in fibrina) in sottili strati sequenziali fino alla formazione di un determinato spessore di fibrina.
Tutti gli strati intimamente reticolati contribuiscono alla formazione di un patch di fibrina, elastico, meccanicamente resistente e autosupportante, che pu? essere applicato ed adattato facilmente su di una ferita come una qualsiasi medicazione. Ci?, al contrario della fibrina ottenuta con il classico metodo di mescolamento del fibrinogeno con trombina in presenza di ioni calcio, che porta alla formazione di un gel privo di qualsiasi resistenza meccanica. Inoltre, durante il processo di fabbricazione con la tecnica spray multi-getto, ? possibile incorporare nella matrice di fibrina in formazione sostanze bioattive di vario genere, preferibilmente plasminogeno e/o lisato piastrinico ottenuto da sangue cordonale o da sangue periferico, insieme o in alternativa ad inibitori delle metalloproteasi e/o antibiotici e/o antiinfiammatori, e/o nanoparticelle sia sintetiche che biologiche caricate con principi attivi di varia natura e/o nanovescicole secrete da vari tipi di cellule (denominate ?esosomi?) e contenenti molecole bioattive(es.: proteine, lipidi, acidi nucleici, etc.). Tutte queste sostanze bioattive possono essere facilmente incorporate nel patch di fibrina al momento della sua fabbricazione.
Un?altra caratteristica interessante di un patch realizzato secondo la presente invenzione ? che quest?ultimo, una volta preparato, pu? essere liofilizzato (bloccato) nello stato in cui si trova, confezionato e susseguentemente reidratato con soluzione fisiologica al momento della sua applicazione sulla ferita. Una volta reidratato, il patch inizia a rilasciare localmente le sostanze bioattive per diversi giorni fino alla sua completa degradazione, agendo quindi come un sistema biodegradabile a rilascio controllato di questi fattori.
Un ulteriore vantaggio della presente invenzione ? quello di aver sviluppato un metodo che permette di creare una medicazione la quale, al momento della fabbricazione, pu? essere caricata direttamente con sostanze bioattive in grado di stimolare la guarigione in tempi brevi di ulcere croniche diabetiche e vascolari, altrimenti non trattabili con medicazioni convenzionali. L?impiego ad esempio del lisato piastrinico da sangue cordonale, che presenta un contenuto in fattori di crescita 4-5 volte pi? elevato rispetto all?adulto e un?immaturit? immunologica che rende la probabilit? di reazioni avverse molto limitata, rappresenta un?opportunit? di notevole interesse terapeutico a basso costo. Tale prodotto, che di fatto ? un prodotto di scarto, risulta accessibile perch? nelle banche per la conservazione del sangue del cordone ombelicale, fino all?85% dei campioni non sono idonei per trapianti ematopoietici a causa di un ridotto livello di cellule e possono essere quindi impiegati per un uso non-trasfusionale, superando le difficolt? legate all?uso di lisato piastrinico autologo, che richiede di fare pi? prelievi ai pazienti con lesioni croniche.
I suddetti ed altri scopi e vantaggi sono raggiunti, secondo un aspetto dell?invenzione, da un metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di lesioni croniche (ulcere), e un patch medicale ottenuto con tale metodo, aventi le caratteristiche definite nelle rivendicazioni annesse. Forme di attuazione preferenziali dell?invenzione sono definite nelle rivendicazioni dipendenti.
Breve descrizione dei disegni
Verranno ora descritte le caratteristiche funzionali e strutturali di alcune forme di attuazione preferite di un metodo per la fabbricazione di un patch medicale secondo l?invenzione. Si fa riferimento ai disegni allegati, in cui:
- la figura 1 ? una vista prospettica schematica di un?apparecchiatura per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive, secondo una forma di realizzazione della presente invenzione;
- le figure 2 a), b), c) sono viste schematiche di tre fasi di fabbricazione di un patch medicale secondo una forma di attuazione della presente invenzione;
- la figura 3 ? un diagramma sforzo/deformazione relativo a una pluralit? di campioni di patch sottoposti a test di trazione;
- la figura 4 ? un diagramma schematico della scansione temporale delle fasi di monitoraggio della medicazione applicata su animali sottoposti a test in vivo;
- la figura 5 ? una rappresentazione comparativa di lesioni indotte su esemplari diversi e trattate con modalit? differenti, fotografate in tre momenti della suddetta sperimentazione; e
- la figura 6 ? un diagramma illustrativo della percentuale di area della ferita aperta a 7 e 14 giorni, nelle suddette condizioni di test. Descrizione dettagliata
Prima di spiegare nel dettaglio una pluralit? di forme di realizzazione dell?invenzione, va chiarito che l?invenzione non ? limitata nella sua applicazione ai dettagli costruttivi e alla configurazione dei componenti presentati nella seguente descrizione o illustrati nei disegni. L?invenzione ? in grado di assumere altre forme di realizzazione e di essere attuata o realizzata praticamente in diversi modi. Si deve anche intendere che la fraseologia e la terminologia hanno scopo descrittivo e non vanno intese come limitative.
Un metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere vascolari e diabetiche, secondo l?invenzione, comprende le fasi di predisporre un mandrino 10, nella forma di un supporto tubolare; spruzzare verso la superficie laterale assiale di tale mandrino 10 almeno due getti separati, contemporanei e convergenti, rispettivamente di una soluzione nebulizzata contenente fibrinogeno, e di una soluzione nebulizzata contenente trombina; e ruotare il mandrino 10 attorno al proprio asse e/o orientare i suddetti getti in modo tale da investire una predeterminata porzione circonferenziale della superficie laterale assiale del mandrino 10, fino a deposizione su tale porzione circonferenziale di uno strato di materiale M di dimensioni predeterminate. Nell?esempio illustrato, la porzione di superficie laterale del mandrino 10 investita dai getti si estende angolarmente lungo l?intero arco circonferenziale del mandrino 10, in modo tale che il materiale depositato sul mandrino 10 formi una struttura anulare (o tubulare) chiusa.
In forza dell?interazione tra il fibrinogeno e la trombina, il materiale M depositato sul mandrino 10 inizia a polimerizzare formando strati sequenziali di fibrina.
Tale materiale M viene susseguentemente incubato (preferibilmente, a 37?C) fino a completa polimerizzazione/reticolazione della fibrina ivi contenuta.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la fase di investire una predeterminata porzione circonferenziale della superficie laterale assiale del mandrino 10 ? attuata spruzzando verso tale superficie laterale assiale del mandrino 10 un terzo getto separato, contemporaneo e convergente rispetto agli altri due (con le rispettive soluzioni nebulizzate contenenti fibrinogeno e trombina), di una soluzione nebulizzata contenente plasminogeno (PLG) e/o lisato piastrinico (PL) e/o inibitori delle metalloproteasi e/o antibiotici e/o antiinfiammatori, e/o nanoparticelle caricate con principi attivi e/o nanovescicole secrete da cellule e contenenti molecole bioattive.
Preferibilmente, il lisato piastrinico (PL) ? un lisato piastrinico ottenuto da sangue cordonale (CB ? PL).
Secondo una forma di attuazione, la soluzione contenente fibrinogeno contiene fibrinogeno in una concentrazione compresa tra 20 mg/ml e 100 mg/ml, e la soluzione contenente trombina contiene trombina in una concentrazione compresa tra 500 UI/ml e 3500 UI/ml.
Preferibilmente, la soluzione contenente lisato piastrinico (PL) contiene lisato piastrinico (PL) in una concentrazione compresa tra 0,5x10<9 >plt/ml e 10x10<9 >plt/ml e la soluzione contenente plasminogeno (PLG) contiene PLG in una concentrazione compresa tra 5 mg/ml e 100 mg/ml.
Convenientemente, la fase di investire la superficie laterale assiale del mandrino 10 coi getti di soluzione nebulizzata ? attuata per mezzo di erogatori 12, convenientemente configurati come comuni pistole spray dotate di ugelli terminali da cui fuoriesce un flusso di fluido nebulizzato.
Preferibilmente, la soluzione nebulizzata contenente fibrinogeno ? erogata dal rispettivo erogatore 12 con una portata compresa tra 0,1 ml/min e 0,4 ml/min, e la soluzione nebulizzata contenente trombina ? erogata dal rispettivo erogatore 12 con una portata compresa tra 0,05 ml/min e 0,4 ml/min. Secondo una forma di attuazione, la soluzione nebulizzata contenente lisato piastrinico (PL) e/o plasminogeno (PLG) ? inoltre erogata dal rispettivo erogatore 12 con una portata compresa tra 0,05 ml/min e 0,4 ml/min.
Secondo una forma di attuazione, la fase di ruotare il mandrino 10 attorno al proprio asse e/o orientare i getti in modo tale da investire una predeterminata porzione circonferenziale della superficie laterale assiale del mandrino 10 ? attuata traslando gli erogatori 12 lungo una direzione parallela all?asse del mandrino 10 e/o ruotando gli erogatori 12 attorno all?asse del mandrino 10. A titolo d?esempio, gli erogatori 12 possono essere portati da un carrello mobile lungo una direzione rettilinea e/o circolare, quest?ultima sviluppantesi attorno all?asse del mandrino 10.
Preferibilmente, il diametro esterno del mandrino 10 ? compreso in un intervallo di 3 ? 10 cm, e/o la velocit? di rotazione del mandrino 10 ? compresa in un intervallo di 30 ? 120 giri/min, e/o la velocit? di traslazione degli erogatori 12 lungo una direzione parallela all?asse del mandrino 10 ? compresa in un intervallo di 10 ? 50 cm/s, e/o l?estensione in senso assiale della porzione di mandrino 10 investita dai getti sovrapposti ? compresa in un intervallo di 2 ? 20 cm, e/o la distanza dell?orifizio di uscita degli erogatori 12 dalla superficie laterale assiale del mandrino 10 ? compresa in un intervallo di 2 ? 6 cm, e/o la pressione di alimentazione dell?aria agli erogatori 12 per generare i getti ? compresa in un intervallo di 8 ? 16 psi.
Secondo una forma di attuazione, il metodo comprende la fase di sottoporre a liofilizzazione il patch ottenuto dopo la fase di polimerizzazione del materiale deposto sul mandrino (M). Ad esempio, la procedura di liofilizzazione pu? prevedere l?estrazione dell?acqua sotto vuoto previo congelamento del materiale a ?50 ?C.
Preferibilmente, la fase di liofilizzazione ? preceduta dalla fase di fissare lo strato di materiale M polimerizzato su un supporto plastico, e dalla fase di congelare l?assieme cos? ottenuto a -50? per 30 min.
Secondo un aspetto dell?invenzione, si fornisce un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive, ottenuto secondo una qualsiasi delle forme di attuazione del metodo sopra descritte.
Convenientemente, tale patch medicale si presta all?uso nel trattamento terapeutico di ulcere croniche vascolari e diabetiche.
Il patch medicale secondo l?invenzione pu? prestarsi altres? per l?uso come riempitivo per il trattamento di difetti tissutali, ovvero per il ripristino almeno parziale della continuit? meccanica di un tessuto danneggiato (ad esempio, un tessuto dentale o cutaneo ulcerato o degradato o una cavit? tessutale formatasi in seguito a asportazione di un tumore, etc.). In una tale applicazione, il patch andrebbe ad esempio a colmare difetti tessutali e stimolare la rigenerazione del tessuto nella zona del difetto. Essendo biodegradabile viene poi integrato e sostituito da tessuto neoformato.
Secondo un ulteriore aspetto dell?invenzione, un?apparecchiatura per la produzione di un patch medicale comprende un mandrino 10, nella forma di un supporto tubolare (nell?esempio illustrato, ad asse orizzontale), e una pluralit? di erogatori (12), configurati per erogare ciascuno una soluzione nebulizzata in modo tale che il getto fuoriuscente investa almeno parte della superficie laterale assiale di detto mandrino (10).
Il mandrino 10 ? girevole attorno al proprio asse, e/o gli erogatori 12 sono traslabili lungo una direzione parallela all?asse del mandrino 10 e/o girevoli attorno all?asse del mandrino 10.
Preferibilmente, gli erogatori 12 sono configurati per erogare ciascuno una portata di soluzione nebulizzata compresa tra 0,05 ml/min e 0,4 ml/min.
Secondo una forma di realizzazione, il diametro del mandrino 10 ? compreso in un intervallo di 3 ? 10 cm, e/o il mandrino 10 ? configurato per ruotare con velocit? compresa in un intervallo di 30 ? 120 giri/min, e/o gli erogatori 12 sono configurati per traslare lungo una direzione parallela all?asse del mandrino 10 con una velocit? compresa in un intervallo di 10 ? 50 cm/s, e/o gli erogatori 12 sono configurati per investire congiuntamente con i rispettivi getti una porzione di mandrino 10 avente estensione in senso assiale compresa in un intervallo di 2 ? 20 cm, e/o la distanza dell?orifizio di uscita degli erogatori 12 dalla superficie laterale assiale del mandrino 10 ? compresa in un intervallo di 2 ? 6 cm, e/o gli erogatori 12 sono configurati per essere alimentati con aria a una pressione compresa in un intervallo di 8 ? 16 psi.
In tutta la presente descrizione e nelle rivendicazioni, i termini e le espressioni indicanti posizioni ed orientamenti, quali "assiale", "trasversale" ecc., vanno riferiti all?asse del mandrino 10.
Validazione sperimentale
Patch secondo l?invenzione sono stati prodotti mediante un?apparecchiatura dotata di un sistema di tre pistole spray a getto convergente che permette di depositare, mediante spray separato e contemporaneo, il soluto contenuto in tre diverse soluzioni su un mandrino cilindrico rotante (Fig. 1). Con questa tecnologia ? stato possibile ottenere la formazione di un consistente strato di fibrina reticolata (in altre parole, meccanicamente resistente) su di un mandrino rotante.
In particolare, sono stati prodotti patch medicali a base di fibrina bioattiva, utilizzando le tre pistole contenenti rispettivamente le seguenti soluzioni:
- Pistola a spruzzo 1: soluzione acquosa di fibrinogeno;
- Pistola a spruzzo 2: soluzione acquosa di trombina;
- Pistola a spruzzo 3: soluzione acquosa di plasminogeno (PLG) e lisato piastrinico da sangue cordonale (CB-PL).
Il fibrinogeno e la trombina liofilizzati sono stati solubilizzati nei rispettivi solventi: fibrinogeno a 37?C, trombina a temperatura ambiente.
Sono state preparate le seguenti soluzioni: - Fibrinogeno: 480 mg di fibrinogeno in 8 ml di solvente (60 mg/ml);
- Trombina: 2500 UI di trombina in 2 ml di solvente (1250 UI/ml);
- CB-PL (5 x 10<9 >plt/ml) e PLG (5 mg/ml) in 2 ml di acqua distillata.
Il processo produttivo ? stato definito in modo tale da mantenere il rapporto di 1:4 tra trombina e fibrinogeno, impostando i seguenti flussi di spruzzo:
- La soluzione di fibrinogeno ? stata caricata in una siringa da 10 ml e spruzzata con un flusso di 0.33 ml/min;
- La soluzione di trombina ? stata caricata in una siringa da 5 ml e spruzzata con un flusso di 0.167 ml/min;
- La soluzione di CB-PL e PLG ? stata caricata in una siringa da 5 ml e spruzzata con un flusso di 0.167 ml/min.
Sono stati impiegati i seguenti parametri di produzione:
- Diametro del mandrino = 3 cm;
- Velocit? di rotazione del mandrino = 88 giri/min - Velocit? di traslazione del carrello porta pistole = 23.3 cm/s;
- Estensione in senso assiale della porzione di mandrino (10) investita dai getti sovrapposti = 5 cm;
- Distanza dell?orifizio di uscita degli erogatori (12) dalla superficie laterale assiale del mandrino (10) = 4 cm;
- Pressione di alimentazione dell?aria agli erogatori (12) per generare i getti = 12 psi.
Al termine del processo, il materiale spruzzato sul mandrino ? stato incubato per 1 h a 37?C in modo da consentire una completa polimerizzazione della fibrina (Fig. 2).
La medicazione ? stata fissata su un supporto plastico per evitare variazioni dimensionali durante il processo di liofilizzazione, quindi l?assieme di medicazione e supporto sono stati congelati a 50?C per circa 30 min e liofilizzati per circa 5 h. La medicazione liofilizzata pu? essere poi ricostituita mediante immersione in soluzione fisiologica a temperatura ambiente.
Sono state poi eseguite prove di trazione su campioni aventi le stesse dimensioni in altezza e larghezza, utilizzando una macchina di trazione universale (Zwick Roell, Z1.0 Zwick GmbH & Co.) equipaggiata con una cella di carico da 100N.
Sono state effettuate le prove sul campione fresco ottenuto dalla medicazione di tipo 1 contenente 10 mg di PLG. Come confronto sono stati considerati 3 campioni di fibrina ottenuti tramite casting. I campioni sono stati realizzati tramite l?impiego di uno stampo al cui interno ? stata prima depositata la soluzione di fibrinogeno e successivamente la soluzione di trombina. I campioni sono stati lasciati polimerizzare per 15 min, prima di essere rimossi dallo stampo. Il test ? stato eseguito in triplicato con una velocit? di trazione specifica per la fibrina. I campioni sono stati portati a rottura. Per ciascun campione la forza di trazione e l?allungamento sono stati misurati e collezionati tramite il software TestExpert II (Zwick GmbH & Co.) per ottenere il grafico sforzodeformazione. Nello specifico, lo sforzo ingegneristico ? stato calcolato come il rapporto tra la forza di trazione e l?area trasversale iniziale del campione. La deformazione ? stata calcolata come rapporto tra variazione della distanza tra gli afferraggi e la distanza iniziale. Il modulo elastico, per ogni campione, ? stato calcolato considerando la pendenza del tratto lineare del grafico sforzo-deformazione e successivamente mediato sul numero di campioni. ? stato inoltre calcolato per ogni campione lo sforzo e la deformazione massima.
La figura 4 riporta un confronto delle caratteristiche sforzo-deformazione dei campioni estratti dai patch a base di fibrina fabbricati con la ?spray-machine? dotata di 3 pistole spray a getto convergente, con quelle da campioni di fibrina ottenuta tramite casting (mescolando semplicemente fibrina e trombina fino ad ottenere un gel la cui geometria viene ad essere quella dello stampo in cui il gel si ? formato).
Come si evince dalla tabella precedente, i campioni ottenuti dal patch fabbricato tramite tecnica spray sono caratterizzati da un valore medio dello stress e dello strain a rottura pi? alto rispetto ai campioni realizzati tramite casting. Il patch di fibrina fabbricato con tecnica spray ? quindi pi? resistente ed ha un comportamento pi? elastico rispetto a quello fatto per casting.
? stata poi effettuata una valutazione in vivo dell'effetto del patch sulla guarigione delle ferite in topi diabetici maschi (BKS.Cg-m+/+ Lepr, db/db). In breve, in ciascun topo ? stata creata una ferita cutanea a tutto spessore di 8 mm di diametro e sono stati applicati il patch di fibrina bioattivo (PLG o CB-PL) o il patch di fibrina tal quale. Come controllo (ferita non trattata) ? stato utilizzato il film in poliuretano Mepore? (M?lnlycke Health Care Srl, G?teborg, Svezia), una medicazione autoadesiva trasparente traspirante che non presenta propriet? bioattive. Tutti i gruppi sperimentali sono stati trattati con una medicazione secondaria (Mepore?) che serve a mantenere i patch in posizione e a mantenere la sterilit? della ferita. A 14 giorni (Fig. 4), i patch sono stati rimossi e gli animali sono stati sacrificati per inalazione di un sovradosaggio di isoflurano e le ferite sono state fotografate per la valutazione macroscopica (Figg. 5 e 6) prima dell'escissione del tessuto e la valutazione istologica.
Il patch a base di fibrina caricato con PLG ha indotto il 93% della chiusura della ferita nell'esperimento in vivo a 14 giorni, il patch a base di fibrina caricato con CB-PL l?85% e il patch di fibrina tal quale il 71%. La ferita non trattata con patch bioattivo (trattata solo con Mepore) ha mostrato il 26% di chiusura della ferita.
Sono stati descritti diversi aspetti e forme di realizzazione di un metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere diabetiche, e un patch medicale ottenuto con tale metodo secondo l?invenzione. Si intende che ciascuna forma di realizzazione pu? essere combinata con qualsiasi altra forma di realizzazione. L?invenzione, inoltre, non ? limitata alle forme di realizzazione descritte, ma potr? essere variata entro l?ambito definito dalle rivendicazioni annesse.
Claims (18)
1. Metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere, comprendente le fasi di:
a) predisporre un mandrino (10), nella forma di un supporto tubolare;
b) spruzzare verso la superficie laterale assiale di detto mandrino (10) almeno due getti separati, contemporanei e convergenti rispettivamente di una soluzione nebulizzata contenente fibrinogeno, e di una soluzione nebulizzata contenente trombina; c) ruotare il mandrino (10) attorno al proprio asse e/o orientare i suddetti getti in modo tale da esporre a detti getti una predeterminata porzione circonferenziale della superficie laterale assiale di detto mandrino (10), fino a deposizione su detta porzione circonferenziale di uno strato di materiale (M) di dimensioni predeterminate;
d) incubare il materiale (M) fino a polimerizzazione della fibrina ivi contenuta.
2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui la fase b) ? attuata spruzzando verso la superficie laterale assiale del mandrino (10) un terzo getto separato, contemporaneo e convergente rispetto agli altri due getti, di una soluzione nebulizzata contenente plasminogeno (PLG) e/o lisato piastrinico (PL) e/o inibitori delle metalloproteasi e/o antibiotici e/o antiinfiammatori, e/o nanoparticelle caricate con principi attivi e/o nanovescicole secrete da cellule e contenenti molecole bioattive.
3. Metodo secondo la rivendicazione 2, in cui il lisato piastrinico (PL) ? lisato piastrinico da sangue cordonale (CB ? PL).
4. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la soluzione contenente fibrinogeno contiene fibrinogeno in una concentrazione compresa tra 20 mg/ml e 100 mg/ml, e la soluzione contenente trombina contiene trombina in una concentrazione compresa tra 500 UI/ml e 3500 UI/ml.
5. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 4, in cui la soluzione contenente lisato piastrinico (PL) contiene lisato piastrinico (PL) in una concentrazione compresa tra 0,5x10<9 >plt/ml e 10x10<9 >plt/ml e la soluzione contenente plasminogeno (PLG) contiene plasminogeno (PLG) in una concentrazione compresa tra 5 mg/ml e 100 mg/ml.
6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la fase b) ? attuata per mezzo di erogatori (12), atti a spruzzare ciascuno una rispettiva soluzione nebulizzata in direzione della superficie laterale assiale del mandrino (10).
7. Metodo secondo la rivendicazione 6, in cui la soluzione nebulizzata contenente fibrinogeno ? erogata dal rispettivo erogatore (12) con una portata compresa tra 0,1 ml/min e 0,4 ml/min, e la soluzione nebulizzata contenente trombina ? erogata dal rispettivo erogatore (12) con una portata compresa tra 0,05 ml/min e 0,4 ml/min.
8. Metodo secondo la rivendicazione 5 o 6, in cui la soluzione nebulizzata contenente lisato piastrinico (PL) e/o plasminogeno (PLG) ? erogata dal rispettivo erogatore (12) con una portata compresa tra 0,05 ml/min e 0,4 ml/min.
9. Metodo secondo una delle rivendicazioni da 5 a 8, in cui la fase c) ? attuata traslando gli erogatori (12) lungo una direzione parallela all?asse del mandrino (10) e/o ruotando gli erogatori (12) attorno all?asse del mandrino (10).
10. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il diametro del mandrino (10) ? compreso in un intervallo di 3 ? 10 cm, e/o la velocit? di rotazione del mandrino (10) ? compresa in un intervallo di 30 ? 120 giri/min, e/o la velocit? di traslazione degli erogatori (12) lungo una direzione parallela all?asse del mandrino (10) ? compresa in un intervallo di 10 ? 50 cm/s, e/o l?estensione in senso assiale della porzione di mandrino (10) investita dai getti sovrapposti ? compresa in un intervallo di 2 ? 20 cm, e/o la distanza dell?orifizio di uscita degli erogatori (12) dalla superficie laterale assiale del mandrino (10) ? compresa in un intervallo di 2 ? 6 cm, e/o la pressione di alimentazione dell?aria agli erogatori (12) per generare i getti ? compresa in un intervallo di 8 ? 16 psi.
11. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente la fase di sottoporre a liofilizzazione lo strato di materiale ottenuto nella fase d).
12. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui la fase di liofilizzazione ? preceduta dalla fase di fissare lo strato di materiale ottenuto nella fase d) su un supporto plastico, e dalla fase di congelare l?assieme cos? ottenuto a -50? per 30 min.
13. Patch medicale ottenuto secondo il metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per l?uso nel trattamento terapeutico di ulcere.
14. Patch medicale per l?uso secondo la rivendicazione 12, in cui le ulcere sono ulcere croniche vascolari o diabetiche.
15. Patch medicale ottenuto secondo il metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per l?uso come riempitivo nel trattamento terapeutico di difetti tessutali.
16. Apparecchiatura per la produzione di un patch medicale, comprendente:
- un mandrino (10), nella forma di un supporto tubolare; e
- una pluralit? di erogatori (12), configurati per erogare ciascuno una soluzione nebulizzata in modo tale che il getto fuoriuscente investa almeno parte della superficie laterale assiale di detto mandrino (10);
in cui il mandrino (10) ? girevole attorno al proprio asse, e/o gli erogatori (12) sono traslabili lungo una direzione parallela all?asse del mandrino (10) e/o girevoli attorno all?asse del mandrino (10).
17. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 15, in cui gli erogatori (12) sono configurati per erogare ciascuno una portata di soluzione nebulizzata compresa tra 0,05 ml/min e 0,4 ml/min.
18. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 15 o 16, in cui il diametro del mandrino (10) ? compreso in un intervallo di 3 ? 10 cm, e/o il mandrino (10) ? configurato per ruotare con velocit? compresa in un intervallo di 30 ? 120 giri/min, e/o gli erogatori (12) sono configurati per traslare lungo una direzione parallela all?asse del mandrino (10) con una velocit? compresa in un intervallo di 10 ? 50 cm/s, e/o gli erogatori (12) sono configurati per investire congiuntamente con i rispettivi getti una porzione di mandrino (10) avente estensione in senso assiale compresa in un intervallo di 2 ? 20 cm, e/o la distanza dell?orifizio di uscita degli erogatori (12) dalla superficie laterale assiale del mandrino (10) ? compresa in un intervallo di 2 ? 6 cm, e/o gli erogatori (12) sono configurati per essere alimentati con aria a una pressione compresa in un intervallo di 8 ? 16 psi.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| IT102021000025664A IT202100025664A1 (it) | 2021-10-07 | 2021-10-07 | Metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere croniche, e patch medicale ottenuto con tale metodo |
| PCT/IB2022/059601 WO2023057973A1 (en) | 2021-10-07 | 2022-10-07 | Method for manufacturing a medical patch for local and controlled release of bioactive substances for the treatment of chronic ulcers, and medical patch achieved with such method |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Family Applications (1)
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| IT102021000025664A IT202100025664A1 (it) | 2021-10-07 | 2021-10-07 | Metodo per la fabbricazione di un patch medicale per il rilascio locale e controllato di sostanze bioattive per il trattamento di ulcere croniche, e patch medicale ottenuto con tale metodo |
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| Country | Link |
|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6074663A (en) * | 1995-01-16 | 2000-06-13 | Baxter International Inc. | Method of using cross-linked fibrin material |
| US7759082B2 (en) * | 1999-02-25 | 2010-07-20 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | Electroprocessed fibrin-based matrices and tissues |
| EP2435099B1 (en) | 2009-05-26 | 2016-07-20 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | A method for producing a device applicable to biological tissues, particularly a patch for treating damaged tissues, and a device obtained by said method |
-
2021
- 2021-10-07 IT IT102021000025664A patent/IT202100025664A1/it unknown
-
2022
- 2022-10-07 WO PCT/IB2022/059601 patent/WO2023057973A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAFAR HANAN ET AL: "Platelet lysate promotes the healing of long-standing diabetic foot ulcers: A report of two cases and in vitro study", HELIYON, vol. 6, no. 5, 1 May 2020 (2020-05-01), GB, pages e03929, XP055919696, ISSN: 2405-8440, DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03929 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023057973A1 (en) | 2023-04-13 |
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