IT202100015704A1 - “Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni flogistiche” - Google Patents
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?Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni flogistiche?
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione contenente un?associazione di un estratto di Mangifera indica, bromelina e un estratto di Salvia officinalis utile per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni flogistiche.
La composizione ? particolarmente efficace in grazie all?azione sinergica dei suoi componenti.
Antefatto dell?invenzione
FLOGOSI
La flogosi, anche conosciuta come infiammazione, ? l?insieme delle modifiche e variazioni che intervengono in uno specifico distretto o in un?area pi? ampia dell?organismo in seguito ad un danno. ? una risposta di natura adattativa innescata solitamente da stimoli o condizioni nocive. Nella genesi di condizioni proinfiammatorie possono entrare in gioco agenti fisici come traumi o calore, agenti chimici come sostanze acide o ancora agenti di natura biologica come batteri e virus. Per cui, si pu? capire che ? un importante meccanismo di difesa in caso di danno tissutale o nel corso di infezioni, che agisce con l?interesse di ristabilire l?omeostasi. L?infiammazione, in linee generali, ? una reazione prevalentemente di natura acuta e locale, ma pu? in vari casi cronicizzare ed interessare sempre pi? vaste aree del corpo.
I punti cardine della flogosi sono cinque e vengono definiti come calor, aumento della temperatura della zona interessata causata dall?aumentata vascolarizzazione, tumor, gonfiore della parte interessata per via della formazione di essudato in seguito a vasodilatazione, rubor, arrossamento conseguente all?iperemia, dolor, sensazione dolorifica innescata dalla stimolazione delle terminazioni sensitive da parte dell?agente scatenante l?infiammazione o dei componenti della risposta infiammatoria, ed infine, la functio laesa, che consiste nella compromissione funzionale del distretto colpito.
L?infiammazione pu? indotta o da fattori endogeni o da fattori esogeni.
Nel caso nei fattori esogeni, questi possono essere ulteriormente suddivisi in due gruppi, quelli di natura microbica e quelli di natura non microbica. I fattori di natura microbica che inducono l?infiammazione sono i PAMP (profili molecolari associati ai patogeni) ed i fattori di virulenza, mentre quelli di natura non microbica includono allergeni, irritanti, corpi estranei e composti tossici.
Invece, gli induttori dell?infiammazione endogeni sono segnali prodotti da cellule stressate, danneggiate o da tessuti con funzionalit? alterata.
Questi induttori dell?infiammazione attivano la produzione di numerosi mediatori che agiscono principalmente sulla vascolarizzazione e sul richiamo dei leucociti. Alcuni mediatori come l?istamina e la serotonina sono preformati e immagazzinati all?interno dei mastociti, basofili e delle piastrine, pronti all?uso in caso di necessit?, altri invece vengono sintetizzati ex-novo. I mediatori dell?infiammazione vengono suddivisi in 7 gruppi in virt? delle loro propriet? biochimiche in: ammine vaso-attive, peptidi vasoattivi, mediatori lipidici, frammenti facenti parte del sistema del complemento, citochine, chemochine ed enzimi proteolitici.
Le sostanze vaso-attive giocano un complesso ed importante ruolo nella vascolarizzazione causando vasodilatazione ed aumento della permeabilit? vascolare. I mediatori lipidici derivano dai fosfolipidi della membrana cellulare e vedono come componente principale l?acido arachidonico che pu? essere metabolizzato dalle ciclo-ossigenasi (COX-1 e COX-2) e diventare prostaglandine agendo come importante agente algesico e induttore della febbre o essere metabolizzato da parte delle lipo-ossigenasi e diventare leucotrieni e lipossine.
I frammenti facenti parte del sistema del complemento agiscono promuovendo il reclutamento dei granulociti e dei monociti ed inducono la degranulazione dei mastociti. Le citochine pro-infiammatorie come TNF-?, IL-6, IL-1 e molti altri vengono prodotti da vari tipi cellulari, in particolare dai mastociti e dai macrofagi, hanno importanza nella risposta infiammatoria in quanto sono implicate nell?attivazione dell?endotelio e dei leucociti. Le chemochine invece controllano lo stravaso e la chemiotassi dei leucociti. Infine, gli enzimi proteolitici hanno differenti ruoli che vanno dalla difesa dell?organismo al rimodellamento tissutale.
Tutti questi componenti contribuiscono all?eliminazione degli stimoli nocivi e concorrono per ripristinare le fisiologiche condizioni del tessuto.
Tuttavia, in determinate condizioni, la risposta infiammatoria pu? andare fuori controllo e da meccanismo di difesa per ristabilire l?omeostasi pu? tramutare in causa scatenante o anche esacerbante una patologia.
Non si conosce ancora alla perfezione il meccanismo alla base dell?infiammazione e tantomeno tutti i componenti che ne prendono parte, ma grossi passi in avanti sono stati fatti soprattutto per quanto riguarda il controllo della risposta infiammatoria. Ad oggi, una grande variet? di agenti anti-infiammatori ? disponibile sul mercato, agenti che hanno dimostrato una grande efficacia ma tuttavia il loro impiego non ? esente da effetti collaterali.
Gli anti-infiammatori pi? conosciuti ed ampiamente utilizzati sono i cosiddetti FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei) che agiscono inibendo le due iso-forme dell?enzima COX (COX-1 e COX-2). Questo meccanismo previene la formazione di prostaglandine e trombossano, importanti fattori pro-infiammatori. Tuttavia, nonostante la loro ampia e dimostrata efficacia, un prolungato utilizzo di questa classe di farmaci ? accompagnata da non trascurabili effetti collaterali tra cui i pi? frequenti a livello gastro-intestinale e a livello cardiovascolare.
Un?altra classe di farmaci classicamente impiegata nel trattamento dell?infiammazione ? quella dei FAS (farmaci anti-infiammatori steroidei), anche conosciuti come glucocorticoidi. L?attivit? anti-infiammatoria ? mediata attraverso vari meccanismi d?azione, ma il meccanismo d?azione maggiore si pensa sia l?inibizione della trascrizione dei geni indotta dalle citochine. I FAS hanno la capacit? di entrare all?interno della cellula e legare il recettore steroideo citoplasmatico, successivamente questo complesso migra all?interno del nucleo e riconosce e lega sequenze specifiche sul DNA. Tutto questo evita che i fattori di trascrizione NF-kB e AP-1 possano agire. Nonostante i glucocorticoidi siano ampiamente impiegati nel trattamento di malattie croniche su base infiammatoria ed autoimmune, il loro utilizzo ? correlato a fastidiosi ed in alcuni casi gravi effetti collaterali come alterazione del metabolismo dei glucidi, osteoporosi, anomalie mestruali, iperlipidemia, diminuzione della secrezione del GH ed inoltre, presentano importanti interazioni con altre classi di farmaci. Gli effetti collaterali sono solitamente direttamente proporzionali alla durata del trattamento ed al dosaggio impiegato.
Nuovi farmaci, definiti anticorpi monoclonali o pi? semplicemente biologici, hanno la capacit? di agire ed inibire in maniera altamente selettiva le varie attivit? dei vari agenti pro-infiammatori. Anche questi per? non sono esenti da effetti collaterali, anzi il maggior effetto collaterale consiste proprio in una riduzione delle difese dell?organismo contro altri stimoli nocivi ed infezioni.
L?infiammazione interviene quindi in tantissime affezioni che possono riguardare tutti i distretti dell?organismo.
Di particolare interesse per la presente domanda di brevetto sono le affezioni flogistiche a livello osteo-articolare, uro-genitale, odontoiatrico, ginecologico sia nell?uomo che negli animali.
Una delle classiche patologie associate ad un elevato stato infiammatorio ? l?osteoartrite. Successivamente ad un trauma, i classici segni dell?infiammazione sono facilmente visibili e riscontrabili all?interno dei tessuti e nel liquido sinoviale delle articolazioni. Se l?infiammazione, che inizialmente gioca un ruolo importante nella ottimale guarigione, non si risolve in maniera autonoma, pu? essere un importante fattore di rischio per lo sviluppo dell?osteoartrite post-traumatica. Inoltre, la flogosi pu? condurre ad una progressiva degenerazione cartilaginea e il conseguente sviluppo dei sintomi cronici post-infortunio.
Il tratto uro-genitale ? anch?esso spesso soggetto a stati infiammatori, soprattutto con il progredire dell?et?. Frequentemente, lo stato pro-infiammatorio ? associato ad infezioni sostenute da batteri e virus, ma anche con un?ampia gamma di processi non infettivi. I processi infiammatori pi? comuni sono vulvovaginiti, metriti, endometriti, prostatiti, epididimiti, orchiti. Tutte patologie che se non trattate in maniera adeguata e corretta possono condurre all?infertilit?.
In ambito odontoiatrico, l?infiammazione ricopre un ruolo importante in vari ambiti, sia nel caso di infezioni, sia nel caso di patologie sistemiche, o di danno causato da un agente fisico. La flogosi ? alla base della stomatite, che ? un?infiammazione diffusa del cavo orale, ma si possono avere anche parodontiti, gengiviti ed aftosi. Inoltre, non ? da sottovalutare il ruolo della flogosi in caso di estrazione dentale, in quanto il dolore ed il gonfiore costituiscono importanti fattori limitanti questa procedura.
GLOSSARIO
I termini impiegati nella presente descrizione sono come generalmente compresi dall?esperto della tecnica, salvo ove diversamente indicato.
Con il termine ?estratto?, nel contesto della presente descrizione, si intende qualsiasi prodotto riconducibile ad una droga vegetale compresi tutti i prodotti derivati da trattamenti meccanici (polverizzazione, triturazione, miscelazione e/o altri metodi) o da trattamenti estrattivi (estrazione con solvente, distillazione, e/o altri metodi specifici) operati su una droga.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione contenente un?associazione di un estratto di Mangifera indica, bromelina e un estratto di Salvia officinalis utile per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni flogistiche sia nell?uomo che negli animali ed in particolare in affezioni flogistiche osteo-articolari, uro-genitali, odontoiatriche, ginecologiche.
MANGIFERA INDICA
La Mangifera indica, conosciuta con il nome comune di mango, ? un albero appartenente alla famiglia delle Anacardiacee, originario dell'India ma oggi coltivato in tutte le zone tropicali del mondo. Da tempi antichi, ? utilizzata nella medicina Ayurvedica ed indigena, ed alle differenti parti dell?albero sono attribuite differenti propriet? farmacologiche.
Di quest?albero vengono utilizzate tutte le parti, infatti son impiegati i frutti, la radice, la corteccia, le foglie ed i fiori.
Oggigiorno, il mango ? uno dei frutti tropicali pi? famosi ed utilizzati, secondo solo alle banane. Al suo interno ? contenuta la mangiferina, uno xantone glicosidico, a cui ? attribuita un?elevata attivit? antiossidante, capace di inibire la perossidazione lipidica, immuno-modulatrice, cardiotonica, ipotensiva, anti-degenerativa ed ipoglicemica. I semi vengono impiegati per curare l?asma e come astringenti. L?inalazione del fumo proveniente dalla combustione delle foglie viene usato per curare le affezioni delle alte vie respiratorie. La corteccia ha capacit? astringenti ed ? utilizzato nella difterite e nei reumatismi, e si crede possieda un?azione tonica sulle mucose.
All?interno della M. indica sono stati riconosciuti molti composti chimici, tra questi i pi? importanti ed allo stesso tempo quelli a cui si attribuisce la maggiore attivit? antiinfiammatoria e anti-ossidante sono gli acidi fenolici, esteri fenolici, flavanoidi e triterpeni.
? riportato che i polifenoli ed in particolare la mangiferina abbiano un?attivit? antiinfiammatoria attraverso l?inibizione del nuclear factor-kappa B (NF-kB).
In particolare, ? stato dimostrato che la mangiferina ha la capacit? di sopprimere l?attivazione del fattore di trascrizione NF-kB, che controlla a sua volta la produzione di citochine pro-infiammatorie.
Sono stati eseguiti numerosi studi su un estratto acquoso degli steli e della corteccia di M. indica contenente una grande quantit? di mangiferina, molto usato a Cuba come supplemento.
In uno studio in vitro ? stato messo in evidenza che l?estratto ha la capacit? di inibire la produzione di Prostaglandine E2 e di leucotrieni B4 in macrofagi in cui ? stato indotto uno stimolo pro-infiammatorio, probabilmente inibendo gli enzimi COX-2 e 5-LOX. Studi su topi ha dimostrato che riduce i livelli di acido arachidonico, l?edema dell?orecchio indotto da PMA, l?attivit? mieloperossidasica e si ? ottenuta una sostanziale diminuzione dei livelli sierici di TNF-?.
Inoltre, ? stato dimostrato che pu? bloccare il rilascio di TNF-? e inibire la produzione di NO in macrofagi e in un modello murino di shock settico.
? stato investigato l?effetto dell?estratto e della mangiferina sulla COX-2 e sull?espressione dell?ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS) sulle cellule muscolari lisce dell?arterie mesenteriche di ratti normotesi, con o senza stimolazione attraverso la somministrazione di IL-1?. Quando IL-1? non ? stato somministrato, l?estratto ad una dose di 0.5 mg/ml e la mangiferina ad una dose di 0.025 mg/ml non hanno avuto alcun effetto sull?espressione di iNOS e COX-2. Al contrario, in seguito ad una stimolazione da parte di IL-1?, hanno dimostrato la capacit? di prevenire l?espressione di iNOS e COX-2, dimostrando di possedere un?importante attivit? anti-infiammatoria. Attraverso studi in vitro si ? riscontrata la potente attivit? anti-ossidante dell?estratto ottenuto dalla corteccia di M. indica; si ? ottenuta una significativa diminuzione della perossidazione dei fosfolipidi in cervello di ratto, dimostrando la sua efficacia come scavenger dei radicali responsabili dello stress ossidativo. Questo avvalora l?ipotesi del possibile uso come sostanza altamente anti-ossidante che favorisce l?eliminazione dei radicali prodotti duranti la fase infiammatoria e che di conseguenza favorisce la guarigione. Questo perch? un elevato stato ossidativo pu? indurre un importante danno alle molecole biologiche, come proteine, lipidi e DNA, con un relativo cambiamento nella loro struttura e funzione.
In virt? delle importanti attivit? dimostrate in vitro dagli estratti di Mangifera indica o dei singoli composti contenuti in essa, sono stati effettuati diversi studi clinici per dimostrare la sua efficacia e valutarne un suo utilizzo come supplemento.
? stato valutato l?utilizzo ed il possibile beneficio di un supplemento contenete un estratto di M. indica in pazienti affetti da artrite reumatoide.
Lo studio ? stato eseguito su un campione totale di 20 pazienti, suddivisi in due gruppi, di cui uno seguiva la terapia convenzionale con metotressato e anti-infiammatori non steroidei (FANS), mentre l?altro aveva in aggiunta alla terapia convenzionale il supplemento di M. indica contenente 300 mg di estratto titolato al 15% in mangiferina, somministrato 3 volte al giorno prima dei pasti, per una dosa complessiva di 900 mg di supplemento al giorno.
Lo studio ? durato 180 giorni ed al termine si ? ottenuto un significativo miglioramento delle condizioni della patologia nel gruppo trattato con il supplemento. Il 100% dei pazienti trattati con il supplemento ha diminuito la dose di fans ed il 70% ha ottenuto un significativo miglioramento dei sintomi gastro-intestinali associati ai vecchi trattamenti.
Un ulteriore studio ha valutato il possibile impiego di un supplemento contenente mangiferina e quercetina in 48 sportivi come strumento per diminuire la l?infiammazione e la stanchezza muscolare.
Gli atleti sono stati suddivisi in due gruppi, ad uno ? stato somministrato il supplemento (140mg contenente mangiferina in quantit? superiore o uguale al 60% 140 mg di quercetina), mentre all?altro ? stato somministrato il placebo.
Il supplemento o il placebo sono stati somministrati un?ora prima della gara, e successivamente una compressa ogni 8 h per le successive 24 h. Al termine dello studio si ? evidenziato che nel gruppo a cui ? stato somministrato il supplemento si ? avuta una diminuzione della sensazione dolorifica, un minor danneggiamento muscolare causato da esercizio fisico ed inoltre, un miglioramento nel recupero muscolare.
Tutti questi elementi fanno emergere il reale valore e potenziale dei vari estratti di M. indica nell?ambito di prevenzione e trattamento di patologie correlate ad un eccessivo stato infiammatorio, e ne giustificano l?utilizzo nella medicina tradizionale.
Bromelina
La bromelina ? il nome generico per una famiglia di enzimi proteolici contenenti il gruppo solfidrilico. Ma gli effetti benefici della bromelina sono da attribuire anche ai costituenti non facenti parte la frazione proteolitica come perossidasi, acidi fosfatasi, vari inibitori proteici e calcio organico.
Per valutare l?attivit? enzimatica della bromelina possono essere impiegate differenti unit? di misura, ma quella pi? impiega ? la gelatin dissolving units (g.d.u.) ed in generale un grammo di bromelina ha un?attivit? di 1.200 g.d.u.
In virt? del suo storico ed ampio impego, sono stati effettuati numerosi test sia in vitro che in vivo, sia per valutare la sua farmacocinetica, ma soprattutto per valutate il meccanismo d?azione attraverso il quale riesce ad agire e ad avere un cos? importante ruolo nella cura di diverse patologie.
L?assorbimento per via orale ? elevato e soprattutto la bromelina viene assorbita intatta, ed il picco plasmatico si circa un?ora dopo la somministrazione. Tuttavia, l?attivit? proteolitica ? rapidamente inattivata.
Ad oggi, il meccanismo d?azione non ? ancora del tutto chiarito, ma di sicuro sono coinvolte pi? vie e vari mediatori.
L?attivit? anti-infiammatoria ? da imputare principalmente alla capacit? di inibire la formazione della bradichinina nel sito dell?infiammazione agendo sul sistema chininacallicreina, cosi come ? altrettanto capace di limitare la produzione di fibrina, diminuendo cos? gli intermediari della cascata della coagulazione.
Studi in vivo, dimostrano che la bromelina in un modello murino di infiammazione carrageenan indotta ha avuto la capacit? di diminuire significativamente la produzione di prostaglandine e sostanza P, due importanti mediatori della risposta infiammatoria e dolorifica. La bromelina ? stata efficace gi? ad una dose di 10 mg/kg. Inoltre, sempre in suddetto studio ? stata valutata l?attivit? della bromelina in vitro, dove per? non ha avuto nessun effetto, anzi il valore di sostanza P ? aumentato. Questo dimostra che la bromelina non agisce direttamente su questi mediatori, ma in maniera implicita, risultante in una diminuzione dei due marker infiammatori.
Inoltre, la bromelina sembra avere la capacit? di intervenire ed influenzare differenti cascate di segnalazione cellulare, agendo come molecola di segnalazione, molte delle quali implicate nella sopravvivenza cellulare.
In un modello murino di carcinogenesi ? stato dimostrato che il trattamento con 1 mg/animale di bromelina, ha causato un aumento della regolazione di p53 e Bax, due importanti fattori di trascrizioni coinvolti nel processo di apoptosi, e successiva attivazione della caspasi 3 e caspasi 9 con concomitante diminuzione in Bcl-2.
In aggiunta, si ? ottenuta una marcata inibizione dell?espressione della COX-2 e del fattore di trascrizione NF-kB, in virt? del fatto che la bromelina ha mostrato la capacit? di bloccare la fosforilazione e la successiva degradazione dell?IkB?, appunto importante fattore inibente l?attivit? di NF-kB. Ne risulta quindi una marcata attivit? anti-infiammatoria e preventiva sulla carcinogenesi.
In aggiunta, la bromelina ad una dose di 5 mg/ml ha dimostrato la capacit? di diminuire in vitro all?attivit? e l?aggregazione piastrinica su campioni di sangue prelevati da 10 volontari maschi sani e non fumatori (Gl?ser et al.).
Inoltre, il trattamento con bromelina in vitro ha evidenziato la capacit? di diminuire l?adesione piastrinica alle cellule endoteliali, e probabilmente la sua attivit? come antiaggregante piastrinico ? correlata principalmente a questa capacit?.
? stata valutata la capacit? anti-trombotica della bromelina quando somministrata per via orale ad una dose di 60 mg/kg in un modello murino di trombosi indotto con laser. In queste condizioni, la bromelina ha dimostrato la capacit? di inibire in maniera significativa la formazione di trombi nei vasi mesenterici in ratti.
Tutte queste evidenze scientifiche dimostrate in vitro ed in vivo, sono state successivamente evidenziate anche in studi clinici. La bromelina si ? dimostrata effettivamente efficace nel trattamento di patologie su base infiammatoria.
Nello studio condotto su 84 pazienti, a cui ? stata effettuata una rimozione chirurgica del terzo molare mandibolare, la somministrazione di 40 mg di bromelina ogni 6 ore per 6 giorni in associazione a un?iniezione di 4 mg di desametasone si ? dimostrata efficace nel ridurre significativamente l?assunzione di farmaci anti-infiammatori ed in aggiunta, anche se non in maniera significativa, ha ridotto il gonfiore post-operatorio. La bromelina si ? dimostrata un valido ingrediente nelle condizioni di infiammazione post-operatoria in studi clinici; uno studio ha dimostrato un effettivo miglioramento nel gonfiore, dolore e difficolt? di deglutizione nei gruppi trattati con vari dosaggi di bromelina rispetto al gruppo trattato con il placebo.
SALVIA OFFICINALIS
La Salvia officinalis ? una pianta aromatica perenne facente parte della famiglia delle Laminacee, ? ampiamente diffusa in tutto il mondo anche se ? originaria del medio oriente e dell?area mediterranea. Le parti aeree della S. officinalis sono comunemente usate da secoli per scopi alimentari e nella medicina tradizionale. Nella medicina popolare asiatica e latino americana, ? stato ampiamente e a lungo usata come rimedio nella cura di differenti malattie come ulcere, reumatismi, tremori, gotta, vertigini, infiammazione e diarrea. Nella medicina tradizionale europea la S. officinalis ? usata per trattare dispepsie di media entit? come il reflusso gastro-esofageo o il senso di gonfiore, eccessiva sudorazione, degenerazione cognitiva relazionata con l?invecchiamento e infiammazione delle alte vie respiratorie e della pelle.
Recentemente, sempre pi? studi sono stati messi a punto e condotti per documentare ed accreditare l?uso tradizionale della S. officinalis. Questi studi hanno condotto alla scoperta di un?ampia variet? di attivit? farmacologiche inclusa quella antitumorale, anti-infiammatoria, anti-nocicettiva, antiossidante, antimicrobica, protettiva delle funzioni cognitive, ipoglicemizzante ed ipolipemizzante.
All?interno dei fiori e soprattutto delle foglie, che ? la droga pi? utilizzata, sono presenti un?ampia gamma di costituenti inclusi alcaloidi, acidi grassi, derivati glicosidici come glicosidi flavonoidici e saponine, composti fenolici come cumarine, flavonoidi e tannini, ed infine, terpeni e terpenoidi sottoforma di monoterpeni, diterpeni, triterpenoidi e sesquiterpeni. In totale, oltre 120 componenti sono stati isolati e caratterizzati.
Lo stress ossidativo ricopre un ruolo cardine nelle fasi iniziali e nella progressione di diverse malattie. Un elevato stress ossidativo si verifica quando la produzione delle specie reattive dell?ossigeno (ROS) attraverso la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, l?attivit? della NAPDH ossidasi e della xantina ossidasi supera l?attivit? antiossidante della catalasi (CAT), glutatione perossidasi (GPx), e super ossido dismutasi (SOD).
Sostanze naturali con attivit? antiossidante hanno la capacit? di proteggere le cellule dalla eccessiva produzione dei ROS ed eventualmente prevenire il danno tissutale causato dall?elevato stress ossidativo.
Vari studi hanno evidenziato come gli estratti ottenuti dalla S. officinalis hanno un potente effetto antiossidante. I componenti con la maggior capacit? antiossidante contenuti nella S. officinalis sono il carnosolo, l?acido rosmarinico, e l?acido carnosico con un?attivit? paragonabile a quella dell??-tocoferolo.
Altri studi hanno messo in luce la capacit? dell?estratto acquoso delle parti aere di S. Officinalis di aumentare in maniera significativa gli enzimi Superossido dismutasi (SOD), Catalasi (CAT) e Glutatione perossidasi (GPx), tutti importanti enzimi coinvolti nella risposta allo stress ossidativo. Inoltre, anche i livelli di ossido nitrico (NO) sono stati significativamente diminuiti.
In questo studio, effettuato su 36 ratti, ? stata indotta un?infiammazione causata da LPS di E. coli e si ? valutata la risposta in seguito al trattamento con 10 o 30 mg/kg di estratto di S. Officinalis. Come gi? detto, il trattamento ha aumentato gli enzimi coinvolti nella risposta allo stress ossidativo e si ? ottenuto un conseguente miglioramento dello stato infiammatorio.
Studi farmacologici hanno dimostrato che la S. officinalis possiede attivit? antiinfiammatorie e anti-nocicettive.
? stato valutato il potenziale anti-infiammatorio e anti-nocicettivo di un estratto idroalcolico delle foglie di S. Officinalis e di specifiche sostanze isolate (carnosolo e acido ursolico/acido oleanico).
L?estratto quando ? stato somministrato per via orale ad una dose di 10, 30 e 100 mg/kg si ? dimostrato capace di diminuire in maniera significativa lo stravaso di leucociti e plasma indotto dalla somministrazione di acido acetico. Inoltre, nel test della formalina, l?estratto ha mostrato una significativa diminuzione del dolore sia nella fase iniziale, conosciuta come dolore neurologico, sia nella fase successiva, conosciuta come dolore infiammatorio.
Inoltre, il carnosolo ad una dose di 10 mg/kg e l?acido ursolico/acido oleanico ad una dose di 30 mg/kg hanno inibito significativamente la fase infiammatoria indotta dal test con formalina e il dolore di natura nocicettivo e meccanico causato dalla cinnamaldeide.
L?estratto di S. officinalis e nello specifico l?acido carnosico ed il carnosolo hanno la capacit? di inibire la produzione delle prostaglandine mediante l?inibizione selettiva della mPGES-1 (Microsomal prostaglandin E synthase-1) con un valore di IC50 di 5.0 ?M.
Inoltre, altri studi hanno dimostrato che sia l?acido carnosico che il carnosolo, oltre ad agire efficientemente sull?inibizione della mPGES-1, agiscono sulla 5-lipo-ossigenasi (5-LOX), con una conseguente significativa e dose dipendente attivit? antiinfiammatoria e anti-nocicettiva. Tutto ci?, ? stato dimostrato attraverso un modello murino di iperalgesia indotta da carrageenan.
Infine, sono stati eseguiti vari studi clinici, per valutare il suo impiego come prodotto anti-infiammatorio e antidolorifico.
? stato valutato l?impiego di un supplemento contenente 500 mg di S. officinalis per combattere i sintomi dei dolori premestruali. Lo studio ? stato effettuato su un campione di 90 pazienti suddivisi in due gruppi, ad uno ? stato somministrato il placebo ed all?altro una compressa contenente 500 mg di estratto di S. Officinalis. Il trattamento consisteva nell?assunzione di una compressa al giorno per 2 mesi. Al termine dello studio, si ? ottenuta una significativa diminuzione dei sintomi fisici e psicologici nel dolore premestruale nel gruppo trattato con il prodotto ottenuto dalla S. Officinalis.
In uno studio clinico si ? valutato il suo impiego come possibile antidolorifico nella faringite di natura virale e l?uso dello spray con il 15% di estratto di S. officinalis si ? dimostrato pi? efficace del placebo dopo 3 giorni di trattamento.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione oggetto della presente invenzione contiene l?associazione di un estratto di Mangifera indica, bromelina e un estratto di Salvia officinalis in miscela con un adatto veicolante farmaceuticamente accettabile.
Adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili sono quelli comunemente noti all?esperto del ramo per la preparazione di composizioni farmaceutiche per somministrazione orale quali soluzioni, sospensioni, polveri o granulati, compresse, capsule, pellet.
A titolo di esempio non limitativo, tali veicolanti farmaceuticamente accettabili possono essere costituiti da leganti, diluenti, lubrificanti, glidanti, disaggreganti, solubilizzanti (bagnanti), stabilizzanti, coloranti, antiagglomeranti, emulsionanti, addensanti e gelificanti, agenti di rivestimento, umidificanti, sequestranti, edulcoranti. Nello specifico esempi di diluenti possono essere: magnesio carbonato, cellulosa microcristallina, amido, lattosio, saccarosio; i lubrificanti principalmente impiegati sono magnesio stearato, acido stearico, sodio stearil fumarato. Come glidanti si possono citare silice colloidale, silicato di magnesio, come disaggreganti i polivinilpirrolidoni reticolati, l?amido sodio glicolato, come solubilizzanti i tensioattivi come i TWEEN o il sodio lauril solfato, e come stabilizzanti tutte le classi di conservanti (acido sorbico e derivati, acido benzoico e derivati, parabeni), antiossidanti (acido ascorbico e derivati, tocoferolo), acidificanti (acido fosforico, acido tartarico). Gli addensanti e gelificanti possono essere carragenina, pectine, amidi, gli agenti di rivestimento includono ad esempio cere e derivati, gli antiagglomeranti calcio o magnesio carbonato, gli umidificanti sorbitolo, mannitolo, i sequestranti EDTA e derivati, i coloranti aspartame, acesulfame di potassio.
La composizione oggetto della presente invenzione ? preferibilmente una composizione solida, liquida o semi-solida per uso orale, ancor pi? preferibilmente una polvere o granulato, una capsula, una compressa, una soluzione acquosa, una sospensione, una polvere orosolubile, un pellet.
La composizione oggetto della presente invenzione contiene estratto di Mangifera indica, bromelina e un estratto di Salvia officinalis.
L?estratto di Mangifera indica ? presente in una quantit? compresa tra 1 mg e 5000 mg, preferibilmente tra 5 mg e 4000 mg, ancor pi? preferibilmente tra 10 mg e 2000 mg.
La bromelina ? presente in una quantit? compresa tra 5 mg e 10000 mg, preferibilmente tra 10 mg e 7000 mg, ancor pi? preferibilmente tra 20 mg e 5000 mg. L?estratto di Salvia officinalis ? presente in una quantit? compresa tra 1 mg e 5000 mg, preferibilmente tra 5 mg e 4000 mg, ancor pi? preferibilmente tra 10 mg e 2000 mg.
Grazie alle propriet? dei principi attivi la composizione oggetto della presente invenzione ? particolarmente efficace nella prevenzione e/o il trattamento di affezioni flogistiche.
Le composizioni oggetto della presente invenzione sono particolarmente efficaci nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni flogistiche, in particolare a livello osteoarticolare, uro-genitale, odontoiatrico, ginecologico.
Le composizioni oggetto della presente invenzione sono particolarmente efficaci nella prevenzione e/o nel trattamento di osteoartrite, artrite, artrosi, vulvovaginite, metrite, mastite, endometrite, prostatite, epididimite, orchite, parodontite, gengivite, afte, stomatite, flogosi in seguito ad interventi odontoiatrici, flogosi dei tessuti molli.
La composizione oggetto della presente invenzione permette di ottenere contemporaneamente:
-azione antinfiammatoria
-azione antiossidante
-azione antiedemigena
grazie all?azione sinergica dei suoi componenti.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione contenente l?associazione di un estratto Mangifera indica, bromelina e un estratto di Salvia officinalis in miscela con un adatto veicolante farmaceuticamente accettabile per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni flogistiche.
La composizione pu? essere un dispositivo medico, un integratore alimentare, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica, un alimento a fini medici speciali, un mangime complementare un mangime completo, un mangime destinato a particolari fini nutrizionali o un mangime medicato.
Senza essere legati ad una specifica teoria, gli inventori ritengono che l?effetto sinergico dell?associazione presente nella composizione oggetto della presente invenzione, derivi dalle seguenti azioni dei componenti dell?associazione.
L?estratto di Mangifera indica ? dotato di una spiccata attivit? antinfiammatoria mediante inibizione del fattore NfKB e buona attivit? antiossidante.
La bromelina garantisce efficacia antinfiammatoria previene la fosforilazione e la degradazione di IKB-? connesso all?attivit? di NfKb e inibisce l?attivit? della bradichinina.
L?estratto di Salvia officinalis grazie a componenti come carnosolo ed acido carnosico agisce mediante inibizione della 5-LOX e di mpges-1 garantendo attivit? antinfiammatoria.
L?attivit? sinergica dei suddetti principi attivi viene studiata mediante l?utilizzo di test in vitro e/o in vivo in grado di valutare l?attivit? antinfiammatoria e antiossidante delle composizioni secondo la presente invenzione e/o delle composizioni di confronto. Vengono utilizzati test e modelli sperimentali noti in letteratura per la valutazione delle suddette attivit?.
Diversi studi su cellule sono in grado di fornire delle informazioni in merito all?efficacia antinfiammatoria della combinazione oggetto della presente invenzione valutando l?espressione di citochine.
Per valutare pi? nel dettaglio la risposta (inibizione/attivazione) di citochine caratterizzanti del processo infiammatorio (come ad esempio TNF-?, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, INF-?, COMP) durante processi infiammatori indotti da LPS o altro agente pro-infiammatorio si utilizzano modelli con macrofagi, e/o il ?Whole Blood Assay (WBA)? oppure il test con ?cellule mononucleate del sangue periferico? (PBMC) o altri modelli sperimentali similari noti all?esperto del ramo.
Come test in vivo un modello semplice di infiammazione generale ? il modello dell?edema da carragenina indotto su topi o ratti. In questo test, l?iniezione di carragenina nella zampa dell?animale determina una reazione infiammatoria acuta della zampa con comparsa dei classici segni dell?infiammazione; tale reazione raggiunge il suo massimo entro 3 ore dall?inoculazione. Con questo test si pu? valutare la capacit? della composizione oggetto della presente invenzione nel ridurre l?edema della zampa indotto dall?iniezione di carragenina.
Gli esempi sopra citati sono solo esemplificativi e non vincolanti di possibili modelli sperimentali; anche altri modelli noti nella letteratura scientifica vengono utilizzati per dimostrare l?attivit? sinergica della composizione oggetto della presente invenzione.
Esempi
Vengono ora forniti a scopo illustrativo alcuni esempi non vincolanti di dosi per unit? posologica dei componenti attivi delle composizioni oggetto della presente invenzione.
Le dosi giornaliere sono intese essere somministrate in idonea forma di dosaggio orale e suddivise in una o pi? unit? di dosaggio.
ESEMPIO 1 (polvere per soluzione sospensione orale)
ESEMPIO 2 (polvere o granulato per soluzione/sospensione orale)
ESEMPIO 3 (capsula)
ESEMPIO 4 (soluzione orale)
ESEMPIO 5 (compressa)
Le composizioni vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
Claims (9)
1) Una composizione contenente un?associazione di un estratto di Mangifera indica, bromelina e di un estratto di Salvia officinalis in miscela con un adatto veicolante farmaceuticamente accettabile.
2) Una composizione secondo la rivendicazione 1 sotto forma di composizione solida, liquida o semi-solida per uso orale.
3) Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l?estratto di Mangifera indica ? presente in una quantit? compresa tra 1 mg e 5000 mg, preferibilmente tra 5 mg e 4000 mg, ancor pi? preferibilmente tra 10 mg e 2000 mg.
4) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui la bromelina ? presente in una quantit? compresa tra 5 mg e 10000 mg, preferibilmente tra 10 mg e 7000 mg, ancor pi? preferibilmente tra 20 mg e 5000 mg.
5) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui l?estratto di Salvia officinalis ? presente in una quantit? compresa tra 1 mg e 5000 mg, preferibilmente tra 5 mg e 4000 mg, ancor pi? preferibilmente tra 10 mg e 2000 mg.
6) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui la composizione ? un dispositivo medico, un integratore alimentare, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica, un alimento a fini medici speciali, un mangime complementare, un mangime completo, un mangime destinato a particolari fini nutrizionali o un mangime medicato.
7) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni flogistiche sia nell?uomo che negli animali.
8) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni flogistiche osteo-articolari, urogenitali, odontoiatriche, ginecologiche sia nell?uomo che negli animali.
9) Una composizione secondo la rivendicazione 8 per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di osteoartrite, artrite, artrosi, vulvovaginite, metrite, mastite, endometrite, prostatite, epididimite, orchite, parodontite, gengivite, afte, stomatite, flogosi in seguito ad interventi odontoiatrici, flogosi dei tessuti molli.
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| WO2019244087A1 (en) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Neilos S.r.l. | Composition for use in the prevention and/or treatment of osteoarticular diseases |
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2022
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Patent Citations (3)
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