IT202100014747A1 - Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore - Google Patents
Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore Download PDFInfo
- Publication number
- IT202100014747A1 IT202100014747A1 IT102021000014747A IT202100014747A IT202100014747A1 IT 202100014747 A1 IT202100014747 A1 IT 202100014747A1 IT 102021000014747 A IT102021000014747 A IT 102021000014747A IT 202100014747 A IT202100014747 A IT 202100014747A IT 202100014747 A1 IT202100014747 A1 IT 202100014747A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- group
- compound
- cholesterol
- sulfate
- oso3h
- Prior art date
Links
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 title claims description 45
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 title claims description 44
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 15
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 12
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 11
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 claims description 3
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 2
- 208000004770 Fusariosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 14
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 6
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 6
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 5
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 5
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 5
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 102000027540 membrane-bound PRRs Human genes 0.000 description 5
- 108091008872 membrane-bound PRRs Proteins 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000222697 Leishmania infantum Species 0.000 description 2
- 102000018656 Mitogen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010052006 Mitogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 102100030090 Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Human genes 0.000 description 2
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 2
- 230000004730 hepatocarcinogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010223 real-time analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- -1 sulfochinovosyl Chemical group 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100026089 Caspase recruitment domain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000983508 Homo sapiens Caspase recruitment domain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000206745 Nitzschia alba Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004896 Sulfotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090001033 Sulfotransferases Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000024053 secondary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DERIVATI STEROLICI COME NUOVI LIGANDI DEL RECETTORE DECTINA-1 NEL TRATTAMENTO TERAPEUTICO DI PATOLOGIE CORRELATE A TALE RECETTORE.
DESCRIZIOME
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione origina nel campo farmaceutico e riguarda in particolare l?uso di derivati sterolici come ligandi del recettore Dectina-1 nella prevenzione e nel trattamento di patologie legate a detto recettore. L?invenzione si riferisce altres? alle composizioni e agli usi di tali derivati sterolici come immunostimolanti per la prevenzione e il trattamento di patologie fungine, malattie infiammatorie diffuse correlate ad infezioni da patogeni e a risposte autoimmuni, nonch? dei tumori.
STATO DELL?ARTE
Il sistema immunitario riconosce e risponde ad agenti patogeni mediante le cosiddette ?antigen presenting cells? (APC), che svolgono un ruolo fondamentale nel controllo dell'interfaccia dell'immunit? innata e acquisita attivando la cascata di segnali intra- ed e inter-cellulari. Tale riconoscimento dipende dall?espressione di recettori di superficie specializzati, i ?pattern recognition receptors? (PRRs) (Kawai, T.; Akira, S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition. International Immunology 2009, 21 (4), 317-337), rappresentati principalmente dai recettori toll-like (TLR), dai C-type-lectin (CLR), NOD-like (NLR) e RIG-l-like (RLR), che sono in grado di riconoscere modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) e diversi modelli molecolari associati al danno cellulare (DAMP). Il riconoscimento dei PAMP e DAMP porta all'attivazione della risposta antimicrobica e infiammatoria da parte delle APC, compresi macrofagi e cellule dendritiche (DC), e all'attivazione della risposta immunitaria adattiva per l?eliminazione dell'agente patogeno (Palm, N.W; Medzhitov, R. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity. Immunological Reviews, 2009, 227, 221-233).
I PRR rappresentano quindi dei target terapeutici in quanto possono essere ?sfruttati? dai loro ligandi naturali e/o artificiali, al fine di attivare le difese immunitarie e modularle per poter svolgere un'adeguata protezione per l'organismo.
I ligandi dei recettori delle cellule immunitarie possono di conseguenza avere grande potenziale clinico per lo sviluppo di terapie volte alla risoluzione di varie patologie.
I CLR, dopo i TLR, rappresentano la seconda pi? importante classe di PRR in grado di attivare le APC e sviluppare una robusta risposta Th1 e Th17 che rende tali recettori potenziali target di adiuvanti di vaccini anti-infettivi e capaci di orchestrare un?adeguata ed equilibrata risposta immunogenica. Ci sono infatti evidenze della capacit? di alcuni CLR di interagire (cross-talk) con altre famiglie di recettori PRR come i TLR, amplificandone e/o down-regolandone le risposte infiammatorie, evidenziando cos? la capacit? di modulare la risposta immunogenica in maniera tale che questa risulti efficace, favorendo un ?fine tuning? necessario per evitare reazioni nocive e/o autoimmuni (Brown, G.D.; Willment, J.A.; Whitehead, L. C-type lectins in immunity and homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18(6), 374-389).
Le funzioni dei CLR sono essenziali quindi per l'immunit? e l'omeostasi cellulare. Questa famiglia di recettori ? costituita da oltre 1000 proteine divise in 17 gruppi in base alla loro struttura e/o funzione.
La Dectina-1 (CLEC-7A) ? uno dei recettori CLR pi? studiati e caratterizzati ed ? espresso prevalentemente sulle cellule mieloidi, tra cui monociti, macrofagi, DC e neutrofili ((a) Brown, G.D.; Cracker, P.R. Lectin Receptors Expressed on Myeloid Cells. Microbiol. Spectr. 2016, 4(5), doi: 10.1128/microbiolspecMCHD-0036-2016; (b) Sun, W.K.; Lu, X.; Li, X.; Sun, Q.Y.; Su, X.; Song, Y.; Sun H.M.; Shi Y. Dectin-1 is inducible and plays a cruciai role in Aspergillus-induced innate immune responses in human bronchial epithelial cells. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.
2012, 31(10), 2755-64). La Dectina-1 ? espressa anche sulle cellule B e su alcuni sottoinsiemi di cellule T oltre che su quelle epiteliali ((a)Brown, G.D.; Cracker, P.R. Lectin Receptors Expressed on Myeloid Cells. Microbiol. Spectr. 2016, 4(5), doi: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0036-2016; (b) Ariizumi, K.; Shen, G.L.; Shikano, S.; Xu, S.; Ritter, R.; Kumamoto, T.; Edelbaum, D.; Morita, A.; Bergstresser, P.R.; Takashima, A. Identification of a novel, dendritic cell-associated molecule, dectinI, by subtractive cDNA cloning. J. Biol. Chem. 2000, 275(26), 20157-67). Tale recettore ? meglio conosciuto per la sua capacit? di legare i ?-1,3 glucani. Questi carboidrati si trovano comunemente sulle pareti cellulari dei funghi, e di conseguenza, la Dectina-1 svolge un ruolo chiave nell'immunit? anti-fungina, riconoscendo numerose specie fungine tra cui patogeni come Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis e Pneumocystis carinii i(a)Hardison, S.E.; Brown, G.D. C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity. Nat. Immunol. 2012, 13(9), 817-22; (b) Viriyakosol, S.; Jimenez, M.P.; Gurney, M.A.; Ashbaugh, M.E.; Fierer, J. Dectin-1 Is Required for Resistance to Coccidioidomycosis in Mice. Mbio. Asm Org. 2013, 4(1), e00597-12). Variazioni geniche della Dectina-1 umana si possono inoltre tradurre in una maggiore suscettibilit? alle infezioni con A. fumigatus, Tr?chophyton rubrum e C. albicans ((a)Ferwerda, B.; Ferwerda, G.; Plantinga, T.S.; Willment, J.A.; Van Spriel, A.B.; Venselaar, H.; Elbers, C.C.; Johnson, M.D.; Cambi, A.; Fluysamen, C.; Jacobs, L; Jansen, T.; Verheijen, K.; Masthoff, L; Morr?, S.A.; Vriend, G.; Williams, D.L.; Perfect, J.R.; Joosten, L.A.; Wijmenga, C.; Van der Meer, J.W.; Adema, G.J.; Kullberg, B.J.; Brown, G.D.; Netea, M.G. Fluman dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections. N. Engl. J. Med. 2009, 361(18), 1760-1767; (b) Cunha, C.; Di Ianni, M.; Bozza, S.; Giovannini, G.; Zagarella, S.; Zelante, T.; D'Angelo, C.; Pierini, A.; Pitzurra, L; Falzetti, F.; Carotti, A.; Perruccio, K.; Latg?, J.P.; Rodrigues, F.; Velardi, A.; Aversa, F.; Romani, L; Carvalho, A. Dectin-1 Y238X polymorphism associates with susceptibility to invasive aspergillosis in hematopoietic transplantation through impairment of both recipient- and donordependent mechanisms of antifungal immunity. Blood 2010, 116(24), 5394-5402). il riconoscimento del ligando da parte della Dectina-1 pu? innescare e regolare numerose risposte cellulari, tra cui la fagocitosi, l'autofagia, la maturazione delle DC e la produzione di citochine e chemochine.
Oltre al ruolo svolto nell'ambito dell'immunit? anti-fungina, ci sono prove che la Dectina-1 svolga un ruolo molto pi? ampio nell'immunit?, con la capacit? di riconoscere altre tipologie di patogeni tra cui Haemophilus influenzae, Salmonella typhimurium, Mycobacterium tuberculosis e Leishmania infantum ((a)Drummond, R.A.; Brown, G.D. Signalling C-Type Lectins in Antimicrobial Immunity. PLoS Pathog. 2013, 9(7), e1003417; (b) Lef?vre, L; Lugo-Villarino, G.; Meunier, E.; Valentin, A.; Olagnier, D.; Authier, H.; Duval, C.; Dardenne, C.; Bernad, J.; Lemesre, J.L.; Auwerx, J.; Neyrolles, 0.; Pipy, B.; Coste, A. The C-type lectin receptors dectin-1, MR, and SIGNR3 contribute both positively and negatively to th? macrophage response to Leishmania infantum. Immunity 2013, 38(5), 1038-1049).
La Dectina-1 ? in grado di determinare lo sviluppo di risposte immunitarie adattative mediante la differenziazione di risposte Th1 e Th17 ((a) Drummond, R.A.; Brown, G.D. The role of Dectin-1 in the host defence against fungal infections. Curr. Opin. Microbio I. 2011, 14(4), 392-9; (b) LeibundGut-Landmann, S.; Gross, O.; Robinson, M.J,.; Osorio, F.; Slack, E.C.; Tsoni, S.V.; Schweighoffer, E.; Tybulewicz, V.; Brown, G.D.; Ruland, J.; Reis e Sousa, C. Syk- and CARD9-dependent coupling of innate immunity to th? induction of T helper cells that produce interleukin 17. Nat. Immunol. 2007, 8(6), 630-638; Hardison, S.E.; Brown, G.D. C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity. Nat. Immunol. 2012, 13(9), 817-22; (c) Kashem, S.W.; Igyarto, B.Z.; Gerami-Nejad, M.; Kumamoto, Y.; Mohammed, J.A.; Jarrett, E.; Drummond, R.A.; Zurawski, S.M.; Zurawski, G.; Berman, J.; Iwasaki, A.; Brown, G.D.; Kaplan, D.H. Candida albicans morphology and dendritic celi subsets determine T helper cell differentiation. Immunity 2015, 42(2), 356-366). Mentre le risposte Th1 sono importanti per il controllo delle infezioni fungine sistemiche, le risposte Th17 sono fondamentali per il controllo delle infezioni fungine alla mucosa.
Questo recettore promuove anche risposte umorali via Th2 (Kaisar, M.; Ritter, M.; Del Fresno, C.; J?nasd?ttir, H.S.; Van der Ham, A.J.; Pelgrom, L.R.; Schramm, G.; Layland, L.E.; Sancho, D.; Da Costa, C.P.; Giera, M.; Yazdanbakhsh, M.; Everts B. Dectin-1 /2-induced autocrine PGE2 signaling licenses dendritic cells to prime Th2 responses. P/os Biology 2018, doi.org/10.1371/journal.pbio.2005504) e attraverso la regolazione di IL-22 e IL-33 risulta cruciale nella regolazione di patologie allergiche ((a) Gour, N.; Lajoie, S.; Smole, U.; White, M.; Hu, D.; Goddard, P.; Huntsman, S.; Eng, C.; Mak, A.; Oh, S.; Kim, J.H.; Sharma, A.; Piante, S.; Salem, I.H.; Resch, Y.; Xiao, X.; Yao, N.; Singh, A.; Vrtala, S.; Chakir, J.; Burchard, E.G.; Lane, A.P.; Wills-Karp, M. Dysregulated invertebrate tropomyosin-dectin-1 interaction confers susceptibility to allergie diseases. Sci. Immunol. 2018, 3(20), eaam9841; (b) Ito, T; Hirose, K.; Norimoto, A.; Tamachi, T.; Yokota, M.; Saku, A.; Takatori, H.; Saijo, S.; Iwakura, Y.; Nakajima, H. Dectin-1 Plays an Important Role in House Dust Mite-lnduced Allergie Airway Inflammation through the Activation of CD11b+ Dendritic Cells. J. Immunol. 2017, 198(1), 61-70).
La Dectina-1 ? implicata anche nelle allergie e nella regolazione di malattie autoimmuni, come l'artrite e la colite (Yoshitomi, H.; Sakaguchi, N.; Kobayashi, K.; Brown, G.D.; Tagami, T.; Sakihama, T.; Hirota, K.; Tanaka, S.; Nomura, T.; Miki, I.; Gordon, S.; Akira, S.; Nakamura, T.; Sakaguchi, S. A role for fungal {beta}-glucans and their receptor Dectin-1 in the induction of autoimmune arthritis in genetically susceptible mice. J. Exp. Med. 2005, 201(6), 949-960) grazie alla capacit? di controllare l'eccessiva infiammazione indotta dai funghi patogeni durante la colite ulcerosa.
Un'altra importante funzione legata a tale recettore ? infatti l'abilit? di mediare e modulare risposte infiammatorie determinate da TLR4 col quale non solo pu? cooperare amplificando la produzione di citochine pro-infiammatorie contro funghi e batteri, ma pu? anche determinare una soppressione di citochine infiammatorie con produzione di proteine anti-infiammatorie (IL 10), favorendo cos? il raggiungimento di condizioni omeostatiche. Inoltre l'espressione della Dectina-1 ? up-regolata nella fibrosi epatica e nel cancro al fegato e la mancanza di tale recettore determina un peggioramento della malattia fibro-infiammatoria del fegato, accelerandone l'epatocarcinogenesi. La Dectina-1 quindi protegge contro le malattie epatiche croniche sopprimendo l?azione del TLR4, mitigando l'espressione di tale recettore e del corrispondente co-recettore CD14. Pi? in generale, tale cross-talk implica un ruolo per la Dectina-1 nella soppressione dell'infiammazione sterile, dell'oncogenesi indotta da infiammazione e della sepsi mediata da LPS (Seifert, L.; Deutsch, M.; Alothman, S.; Alqunaibit, D.; Werba, G.; Pansari, M.; Pergamo, M.; Ochi, A.; Torres-Hernandez, A.; Levie, E.; Tippens, D.; Greco, S.H.; Tiwari, S.; Ly, N.N.G.; Eisenthal, A.; Van Heerden, E.; Avanzi, A.; Barilla, R.; Zambirinis, C.P.; Rendon, M.; Daley, D.; Pachter, H.L.; Hajdu, C.; Miller, G. Dectin-1 Regulates Hepatic Fibrosis and Hepatocarcinogenesis by Suppressing TLR4 Signaling Pathways. Cell Rep. 2015, 13(9), 1909-1921).
La Dectina-1 svolge un?importante azione anche nell'ambito dell'immunit? antitumorale come dimostrato dalla sua capacit? di promuovere la differenziazione di cellule Th9 con importanti implicazioni cliniche ((a) Zhao, Y.; Chu, X.; Chen, J.; Wang, Y.; Gao, S.; Jiang, Y.; Zhu, X.; Tan, G.; Zhao, W.; Yi, H.; Xu, H.; Ma, X.; Lu, Y.; Yi, Q.; Wang, S. Dectin-1 -activated dendritic cells trigger potent antitumour immunity through the induction of Th9 cells. Nat. Commun. 2016, 7, doi: 10.1038/ncomms12368; (b) Chen, J.; Zhao, Y.; Chu, X.; Lu, Y.; Wang, S.; Yi, Q. Dectin-1 -activated dendritic cells: A potent Th9 cell inducer for tumor immunotherapy. Oncoimmunology 2016, 5 (11), e1238558 (3 pages)).
A tal riguardo l?effetto della sua attivazione ? evidente nell? up-regolazione di molecole co-stimolatorie come CD80 e nella produzione di TNF-?, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12 e IL-23, e nel determinare risposte da parte delle ?cytotoxic T cell? (CTL) (LeibundGut-Landmann, S.; Osorio, F.; Brown, G.D.; Reis e Sousa, C. Stimulation of dendritic cells via the dectin-1 /Syk pathway allows priming of cytotoxic T-cell responses. Blood 2008, 112 (13), 4971-4980). Inoltre, strutture molecolari di N-glicani, presenti sulla superficie delle cellule tumorali, sono riconosciute dalla Dectina-1, confermando il suo ruolo nell'immunit? anti-tumorale (Chiba, S.; Ikushima, H. ; Ueki, H.; Yanai, H.; Kimura, Y.; Hangai, S.; Nishio, J.; Negishi, H.; Tamura, T.; Saijo, S.; Iwakura, Y.; Taniguchi, T. Recognition of tumor cells by Dectin-1 orchestrates innate immune cells for anti-tumor responses. Elite 2014, 3:e04177). In aggiunta l?attivazione da parte di ligandi ?-glucani determina l?aumento di infiltrazione delle cellule T attivate all?interno del tumore.
Tutto ci? evidenzia l?enorme importanza legata alla ricerca e allo sviluppo di nuovi ligandi della Dectina-1 e delle potenzialit? farmacologiche e terapeutiche alla base di questa ricerca.
L'identificazione e la caratterizzazione di tali ligandi sono in fatti in grado di aprire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, malattie infiammatorie diffuse correlate ad infezioni da patogeni e a risposte autoimmuni, nonch? nel trattamento dei tumori.
Oggetto principale della presente invenzione ? pertanto l?individuazione di una nuova tipologia di ligandi della Dectina-1 utilizzabili per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, malattie infiammatorie diffuse correlate ad infezioni da patogeni e a risposte autoimmuni, nel trattamento dei tumori, nonch? come adiuvanti per vaccini.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
In un primo aspetto, pertanto, la presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I):
in cui:
RI ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2;
R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20;
R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e
A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A ? un legame doppio n ? uguale a 0;
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione o nel trattamento di una patologia fungina, una patologia infiammatoria, una patologia tumorale, o per l?uso come adiuvante per un vaccino.
Gli inventori hanno infatti sorprendentemente scoperto che i derivati sterolici secondo la formula generale (I) e i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere impiegati come ligandi della Dectina-1, consentendo cos? un loro utilizzo per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, e tumorali, nonch? come adiuvanti per vaccini.
In un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce altres? ad una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione, e un veicolo farmaceuticamente accettabile. I vantaggi della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione sono gi? stati delineati con riferimento al composto secondo il primo aspetto dell?invenzione e non vengono qui ripetuti.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda inoltre un composto secondo il primo aspetto dell?invenzione, per l?uso come ligando del recettore Dectina-1 o come sostanza immunostimolante nel trattamento di una patologia correlata al recettore Dectina-1.
Detto recettore svolge infatti un ruolo chiave nella risposta immunitaria a svariate tipologie di patologie; i composti secondo il primo aspetto dell?invenzione, svolgendo la funzione di ligandi di detto recettore, favoriscono l?attivazione della risposta immunitaria di contrasto a dette patologie.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 riporta i risultati del saggio di binding su cellule reporter di Dectina-1 effettuato con colesterolo monosolfato, ed il confronto con i valori dello standard zymosan, ligando della Dectina-1;
la figura 2 riporta i risultati del test di maturazione dei fenotipi di superficie su cellule dendritiche moDCs effettuato con colesterolo monosolfato;
la figura 3 riporta i risultati del test di maturazione dei fenotipi di superficie su cellule D1 effettuato con colesterolo monosolfato;
la figura 4 riporta i risultati dell?analisi Real Time a 6 ore dei saggi di espressione genica su interleuchine-moDCs effettuato con colesterolo monosolfato; e la figura 5 riporta i risultati dell'analisi Real Time a 24 ore dei saggi di espressione genica su interleuchine-moDCs effettuato con colesterolo monosolfato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
In un primo aspetto la presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I):
in cui:
R1 ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2;
R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20;
R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e
A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A ? un legame doppio n ? uguale a 0;
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione o nel trattamento di una patologia fungina, una patologia infiammatoria, una patologia tumorale, o per l?uso come adiuvante per un vaccino.
Gli inventori hanno infatti sorprendentemente scoperto che i derivati sterolici secondo la formula generale (I) e i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere impiegati come ligandi della Dectina-1, consentendo cos? un loro utilizzo per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, tumorali, nonch? come adiuvanti per vaccini.
NeN?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le grandezze numeriche indicanti quantit?, parametri, percentuali, e cos? via sono da intendersi precedute in ogni circostanza dal termine ?circa? se non diversamente indicato. Inoltre, tutti gli intervalli di grandezze numeriche includono tutte le possibili combinazioni dei valori numerici massimi e minimi e tutti i possibili intervalli intermedi, oltre a quelli indicati specificamente nel seguito.
La presente invenzione pu? presentare in uno o pi? dei suoi aspetti una o pi? delle caratteristiche preferite qui di seguito riportate, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
In un suo primo aspetto, la presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, patologie infiammatorie, e patologie tumorali, nonch? per l?uso come adiuvanti per vaccini.
Esempi di un sale farmaceuticamente accettabile del composto di formula (I) comprendono un sale di un catione monovalente come lo ione sodio o potassio. Preferibilmente, nel composto di formula (I) R1 ? CH(CH3)CH2CH2R2 ed R2 ? CH2CH(CH3)2.
Nel composto di formula (I) il monosaccarile del gruppo Rs ? preferibilmente selezionato nel gruppo che consiste di: glucosile, sulfochinovosile, e loro derivati. Pi? preferibilmente, preferibilmente il monosaccarile del gruppo Rs ? selezionato nel gruppo che consiste di: glucosile, sulfochinovosile, glucosile peracetilato, sulfochinovosile peracetilato.
Preferibilmente, nel composto di formula (I) Rs ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; pi? preferibilmente, Rs ? selezionato nel gruppo che consiste di OSO3H, OPO3H2, e OPO3(CH3)2; ancor pi? preferibilmente Rs ? OSO3H.
Preferibilmente, nel composto di formula (I) R8 ? H, A rappresenta un legame doppio, e B rappresenta un legame singolo.
In una forma di realizzazione preferita, il composto secondo la presente invenzione ? selezionato nel gruppo che consiste di:
- stigmasterolo solfato
- acido litocolico
- acido litocolico solfato:
- pregnenolone solfato;
- ergosterolo solfato:
- sulfochinovosil colesterolo
peracetilato:
- sulfochinovosil colesterolo:
- colesterolo fosfato:
- sulfochinovosil colestan-5,6-diolo:
- colestanolo solfato:
- colesterolo solfato:
o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita e vantaggiosa, il composto secondo la presente invenzione ? colesterolo solfato:
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Il composto secondo la presente invenzione pu? essere preparato secondo una qualsiasi delle strategie sintetiche note allo scopo in letteratura per la preparazione di derivati sterolici. Ad esempio, il colesterolo solfato pu? essere vantaggiosamente preparato mediante solfatazione di uno sterolo naturale, come ad esempio descritto in letteratura (
?Chapter Five - Sterol Sulfates and Sulfotransferases in Marine Diatoms?, from Methods in Enzymology (Marine Enzymes and Specialized Metabolism - Part B), 2018, voi. 605, pp. 101-13; ISBN: 9780128150450).
Il composto secondo la presente invenzione, si ? dimostrato efficace come ligando del recettore Dectina-1; ci? consente di utilizzare detto composto per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, tumorali, nonch? come adiuvanti per vaccini.
Preferibilmente, il composto secondo la presente invenzione ? utilizzato per la prevenzione ed il trattamento di un soggetto umano.
Preferibilmente, detta patologia fungina ? selezionata nel gruppo che consiste di micosi quali ad esempio candidiasi, aspergillosi, mucormicosi, fusariosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, blastomicosi, paracoccidioidomicosi, criptococcosi, penicillosi, e pneumocitosi.
Preferibilimente, detta patologia infiammatoria ? una patologia infiammatoria diffusa correlata ad una infezione da patogeno o a una risposta autoimmune preferibilmente selezionata nel gruppo che consiste di: artrite, colite, allergia, sepsi, shock settico, e una malattia autoimmune.
Preferibilmente, detto tumore ? selezionato nel gruppo che consiste di: carcinoma, sarcoma, melanoma, e mieloma.
In un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione, e almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile.
I vantaggi della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione sono gi? stati delineati con riferimento al composto secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti.
I composti secondo il primo aspetto dell'invenzione e le composizioni farmaceutiche che li contengono trovano in particolare applicazione nel trattamento di esseri umani.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione include qualunque composizione prodotta miscelando almeno un composto secondo il primo aspetto dell?invenzione e almeno un veicolo accettabile dal punto di vista farmaceutico. Tale tipologia di composizioni sono idonee per l'uso farmaceutico in un animale oppure nell'uomo.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione include una quantit? efficace dal punto di vista terapeutico di uno o pi? composti secondo il primo aspetto dell'invenzione e almeno veicolo accettabile dal punto di vista farmaceutico.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione pu? essere convenientemente presentata in forma monodose e preparata con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione pu? opzionalmente contenere altri ingredienti attivi.
Ai sensi della presente domanda, con il termine ?veicolo? si intende un qualsiasi eccipiente, o diluente, con cui viene somministrato un composto secondo la presente invenzione.
Qualsiasi veicolo o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione ? contemplato per l?uso con il composto secondo la presente invenzione. Il veicolo pu? assumere un?ampia variet? di forme a seconda della forma di preparazione desiderata per la somministrazione, per esempio, quella orale o parenterale (inclusa quella intravenosa).
Nella preparazione delle composizioni per la forma orale di dosaggio, si pu? impiegare uno qualsiasi dei mezzi farmaceutici usuali come, per esempio, acqua, glicoli, oli, alcoli, agenti aromatizzanti, conservanti, coloranti e simili nel caso delle preparazioni liquide orali come, per esempio, sospensioni, elisir e soluzioni; oppure veicoli come amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti disintegranti e simili nel caso di preparazioni solide orali come, per esempio, polveri, capsule dure e morbide e compresse, con le preparazioni orali solide preferite rispetto alle preparazioni liquide.
In alcune forme di realizzazione il composto secondo la presente invenzione pu? anche essere usato in combinazione con un altro composto avente uguale o diversa attivit? per preparare una composizione farmaceutica.
In certe forme di realizzazione, i composti secondo la presente invenzione possono essere combinati in una miscela con un veicolo farmaceutico idoneo conformemente a tecniche convenzionali di produzione di composti farmaceutici. La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione ? vantaggiosamente idonea per la somministrazione parenterale inclusa quella sottocutanea, intramuscolare e intravenosa, quella polmonare, nasale, rettale, tipica oppure orale.
Una via di somministrazione esemplificativa ? la via parenterale. Ad esempio, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione pu? essere somministrata mediante via intramuscolare, endovenosa, intracutanea o subcutanea. Una composizione o preparazione farmaceutica da somministrare per via parenterale pu? essere formulata dissolvendo sospendendo o emulsionando un qualsiasi composto o loro miscele, in un idoneo solvente acquoso o a base grassa come ad esempio un olio vegetale, un gliceride con un acido grasso, un estere di un acido grasso superiore ricorrendo a tecniche farmaceutiche di uso comune. La composizione farmaceutica per uso parenterale pu? contenere almeno un eccipiente o veicolo come ad esempio un agente solubilizzante, un agente sospendente, un emulsionante uno stabilizzante e un conservante.
In certe forme di realizzazione tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno 0.1% del composto di formula (I). La percentuale di detto composto di formula (I) in queste composizioni pu?, naturalmente, essere variata e convenientemente pu? essere compresa fra circa 1% e circa 60% del peso dell?unit?. La quantit? di composto in tali composizioni utili dal punto di vista profilattico o terapeutico ? tale che si otterr? una posologia efficace dal punto di vista terapeutico o profilattico.
La somministrazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione viene effettuata seguendo un protocollo e a una posologia sufficiente a determinare la risposta terapeutica nel soggetto trattato. In certe forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il composto viene formulato in unit? di dosaggio. L'unit? di dosaggio pu? contenere da 0.1 a 1000 mg di un composto di formula (I) e per unit? di dosaggio per la somministrazione giornaliera. In alcune forme di realizzazione, le quantit? efficaci per la formulazione dipenderanno dalla gravit? della malattia, del disturbo o della condizione, dalla terapia precedente, dallo stato di salute dell'individuo e dalla risposta al farmaco. In alcune forme di realizzazione, la dose appartiene all?intervallo che va da 0.001% in peso a circa 60% in peso della formulazione. Quando il composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile vengono utilizzati in combinazione con uno o pi? altri ingredienti attivi, gli altri ingredienti attivi possono essere utilizzati in dosi minori rispetto a quando ognuno viene utilizzato singolarmente. Per quanto riguarda le formulazioni relativamente a qualsiasi variet? di via di somministrazione, i metodi e le formulazioni per la somministrazione di farmaci sono noti all?esperto del ramo, ad esempio da quanto riportato in Remington's Pharmaceutical Sciences, XVII Edizione, Ed., Mack Publishing Co., 1985, e Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. XX Edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, XXI Edizione, Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005; e in Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, VIII Edizione. Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005.
Il dosaggio di somministrazione del composto secondo la presente invenzione varia a seconda della forma e via di somministrazione e del tipo di malattia da trattare.
A titolo di esempio nel caso della somministrazione per via parenterale il dosaggio giornaliero del composto di formula (I) pu? variare da 1 a 100 mg/kg di peso corporeo.
In un ullteriore aspetto, la presente invenzione riguarda inoltre il composto secondo il primo aspetto dell'invenzione per l'uso come ligando del recettore Dectina-1 o come sostanza immunostimolante in una patologia correlata al recettore Dectina-1.
Detto recettore svolge infatti un ruolo chiave nella risposta immunitaria a svariate tipologie di patologie; i composti secondo il primo aspetto dell?invenzione svolgendo la funzione di ligandi di detto recettore favoriscono l?attivazione della risposta immunitaria di contrasto a dette patologie.
L'invenzione viene ora illustrata mediante alcuni Esempi da intendersi a scopo illustrativo e non limitativo della stessa.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 - sintesi colesterolo solfato
Una miscela del complesso trietilammina-triossido di zolfo (0.04 mmol) e colesterolo (0.01 mmol/3.86 mg) in dimetilformammide (0.5 mL) fu tenuta in agitazione in atmosfera di argon per un'ora a 35?C. Successivamente fu addizionata dell'acqua (0.2mL) e la miscela fu filtrata su gel di silice per rimuovere l'eccesso del complesso di trietilammina-triossido di zolfo usando i seguenti eluenti: etere di petrolio / diclorometano 1/1 e successivamente metanolo/diclorometano 1/1 nel quale risultava presente il prodotto finale.
Dopo evaporazione del solvente al rotavapor, il residuo solido fu sospeso in metanolo (1 mL) e aggiunti 0.5 g di Dowex Na+ 50XW-8; il tutto fu lasciato in agitazione per 3 ore a temperatura ambiente. Dopo filtrazione su carta, furono aggiunti altri 0.5 g di Dowex Na+ 50XW8, e il prodotto fu rifiltrato ed evaporato sotto vuoto tramite rotavapor. Il campione fu successivamente purificato all'HPLC-Rp18 utilizzando come fase mobile metanolo, ottenendo 3.2 mg di colesterolo solfato secondo l?invenzione:
Esempio 2 - saggi di attivit? del colesterolo solfato secondo l?Esempio 1
Il colesterolo solfato secondo l?Esempio 1 fu testato in un saggio di binding su cellule reporter di Dectina-1 per valutarne un?eventuale interazione recettoriale. I dati per l'attivazione della Dectina-1 furono quindi confrontati con i valori dello standard Zymosano, ligando della Dectina-1. I saggi dimostrarono per il colesterolo solfatato un binding con il recettore pi? efficiente rispetto allo stesso Zymosano (figura 1). Inoltre, il colesterolo solfatato induceva la maturazione delle cellule dendritiche moDC e D1 evidente dall?espressione dei tipici marker fenotipici di superficie (figure 2-3). L?espressione genica di varie interleuchine fu inoltre valutata (figure 4-5) evidenziando per tali proteine un effetto di down-regolazione da parte del colesterolo solfatato, responsabile quindi di una possible maturazione ?anergenica? delle cellule dendritiche che potenzialmente favorisce una pi? equilibrata risposta immunogenica e un pi? rapido ripristino dell'omeostasi cellulare.
Sulla base di tali evidenze fu possibile, pertanto, concludere l?idoneit? del colesterolo solfato secondo l?Esempio 1 a svolgere il ruolo di ligando del recettore Dectina-1 consentendo cos? un utilizzo del composto secondo la presente invenzione per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, e tumorali.
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I)in cui: RI ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2; R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20; R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A rappresenta un legame doppio n ? uguale a 0; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione o nel trattamento di una patologia fungina, una patologia infiammatoria, una patologia tumorale, o per l?uso come adiuvante per un vaccino.
- 2. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui R1 ? CH(CH3)CH2CH2R2 ed R2 ? CH2CH(CH3)2.
- 3. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2.
- 4. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 3, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di OSO3H, OPO3H2, e OPO3(CH3)2.
- 5. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui R5 ? OSO3H.
- 6. Il composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui R8 ? H, A rappresenta un legame doppio, e B rappresenta un legame singolo.
- 7. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1, selezionato nel gruppo che consiste di: - stigmasterolo solfato - acido litocolico - acido litocolico solfato: - pregnenolone solfato;- ergosterolo solfato: - sulfochinovosil colesterolo peracetilato: - sulfochinovosil colesterolo: - colesterolo fosfato- sulfochinovosil colestan-5,6-diolo:- colestanolo solfato: - colesterolo solfato:o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
- 8. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1 , in cui detto composto ? colesterolo solfato:o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 9. Il composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detta patologia fungina ? selezionata nel gruppo che consiste di: candidiasi, aspergillosi, mucormicosi, fusariosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, blastomicosi, paracoccidioidomicosi, criptococcosi, penicillosi, e pneumocitosi.
- 10. Il composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detta patologia infiammatoria ? una patologia infiammatoria diffusa correlata ad una infezione da patogeno o a una risposta autoimmune preferibilmente selezionata nel gruppo che consiste di: artrite, colite, allergia, sepsi, shock settico, e una malattia autoimmune. 11.
- 11 composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detto tumore ? selezionato nel gruppo che consiste di: carcinoma, sarcoma, melanoma, e mieloma.
- 12. Una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I)in cui: Ri ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2; R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20; R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A rappresenta un legame doppio n ? uguale a 0; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 13. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui R1 ? CH(CH3)CH2CH2R2 ed R2 ? CH2CH(CH3)2.
- 14. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12 o 13, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2.
- 15. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di: OSO3H, OPO3H2, e OPO3(CH3)2.
- 16. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 15, in cui R5 ? OSO3H.
- 17. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 16, in cui R8 ? H, A rappresenta un legame doppio, e B rappresenta un legame singolo.
- 18. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto ? selezionato nel gruppo che consiste di: - stigmasterolo solfato - acido litocolico - acido litocolico solfato: - pregnenolone solfato;- ergosterolo solfato: - sulfochinovosil colesterolo peracetilato: - sulfochinovosil colesterolo: - colesterolo fosfato- sulfochinovosil colestan-5,6-diolo:- colestanolo solfato:- colesterolo solfato:o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 19. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto ? colesterolo solfato:o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 20. Un composto secondo la formula (I)in cui: R1 ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2; R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20; R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A rappresenta un legame doppio n ? uguale a O; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso come ligando del recettore Dectina-1 o come sostanza immunostimolante nel trattamento di una patologia correlata al recettore Dectina-1.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102021000014747A IT202100014747A1 (it) | 2021-06-07 | 2021-06-07 | Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore |
EP22735029.5A EP4351587A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-06-07 | Sterol derivatives as new dectin-1 receptor ligands in the therapeutic treatment of diseases related to said receptor |
PCT/IB2022/055271 WO2022259129A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-06-07 | Sterol derivatives as new dectin-1 receptor ligands in the therapeutic treatment of diseases related to said receptor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102021000014747A IT202100014747A1 (it) | 2021-06-07 | 2021-06-07 | Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
IT202100014747A1 true IT202100014747A1 (it) | 2022-12-07 |
Family
ID=77627256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT102021000014747A IT202100014747A1 (it) | 2021-06-07 | 2021-06-07 | Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4351587A1 (it) |
IT (1) | IT202100014747A1 (it) |
WO (1) | WO2022259129A1 (it) |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040096463A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-05-20 | Nathalie Garcon | Novel vaccine |
US20040185062A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-09-23 | Dominowski Paul J. | Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica |
US20130084306A1 (en) * | 2010-05-28 | 2013-04-04 | Coley Pharmaceutical Group Inc. | Vaccines comprising cholesterol and cpg as sole adjuvant-carrier molecules |
CN104225591A (zh) * | 2014-09-15 | 2014-12-24 | 兰州大学 | 一种免疫佐剂及含有该免疫佐剂的疫苗 |
US20160144037A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-05-26 | VaxLiant, LLC | Adjuvant compositions and related methods |
US10293056B1 (en) * | 2000-05-24 | 2019-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases |
WO2020161247A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Annexin-coated particles |
US20200253884A1 (en) * | 2017-11-21 | 2020-08-13 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Nanobiologic compositions for promoting trained immunity |
US20200368160A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Brown University | Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections |
-
2021
- 2021-06-07 IT IT102021000014747A patent/IT202100014747A1/it unknown
-
2022
- 2022-06-07 WO PCT/IB2022/055271 patent/WO2022259129A1/en active Application Filing
- 2022-06-07 EP EP22735029.5A patent/EP4351587A1/en active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10293056B1 (en) * | 2000-05-24 | 2019-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases |
US20040096463A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-05-20 | Nathalie Garcon | Novel vaccine |
US20040185062A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-09-23 | Dominowski Paul J. | Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica |
US20130084306A1 (en) * | 2010-05-28 | 2013-04-04 | Coley Pharmaceutical Group Inc. | Vaccines comprising cholesterol and cpg as sole adjuvant-carrier molecules |
CN104225591A (zh) * | 2014-09-15 | 2014-12-24 | 兰州大学 | 一种免疫佐剂及含有该免疫佐剂的疫苗 |
US20160144037A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-05-26 | VaxLiant, LLC | Adjuvant compositions and related methods |
US20200253884A1 (en) * | 2017-11-21 | 2020-08-13 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Nanobiologic compositions for promoting trained immunity |
WO2020161247A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Annexin-coated particles |
US20200368160A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Brown University | Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections |
Non-Patent Citations (28)
Title |
---|
"Anse's pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 2005, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS |
"Remington's pharmaceutical Sciences", 2000, MACK PUBLISHING CO. |
ARIIZUMI, K.SHEN, G.L.SHIKANO, S.XU, S.RITTER, R.KUMAMOTO, T.EDELBAUM, D.MORITA, A.BERGSTRESSER, R.TAKASHIMA, A: "Identification of a novel, dendritic cell-associated molecule, dectin- 1, by subtractive cDNA cloning", J. BIOL. CHEM., vol. 275, no. 26, 2000, pages 20157 - 67 |
BROWN, G.D.CROCKER, P.R.: "Lectin receptors Expressed on Myeloid cells", MICROBIOL. THEY DO, vol. 4, no. 5, 2016 |
BROWN, G.D.WILLMENT, J.A.WHITEHEAD, L: "C-type lectins in immunity and homeostasis", NA T. REV. IMMUNOL., vol. 18, no. 6, 2018, pages 374 - 389, XP036512529, DOI: 10.1038/s41577-018-0004-8 |
C. GALLOG. NUZZOG. D' IPPOLITOE. BEEFA. SARDINIANA. FOUNTAIN: "Chapter five - Sterol sulphates and Sulfotransferases in Marine diatoms", MARINE ENZYMES AND SPECIALIZED METABOLISM, vol. 605, 2018, pages 101 - 13, ISBN: 9780128150450 |
CHEN, J.ZHAO, Y.CHU, X.LU, Y.WANG, S.YI, Q: "Decin-1-activated dendritic cells: A potent Th9 coelius inducer for tumor immunotherapy", ONCOIMMUNOLOGY, vol. 5, no. 11, 2016, pages e1238558 |
CHIBA, S.IKUSHIMA, H.UEKI, H.YANAI, H.KIMURA, Y.HANGAI, S.NISHIO, J.NEGISHI, H.TAMURA, T.SAIJO, S.: "Recognition of tumor cells by Decin-1 orchestrates innate immune cells for anti-tumor responses", ELIFE, vol. 3, 2014, pages e04177 |
CUNHA, C.OF LANNI, M.DRAFT, S.GIOVANNINI, G.ZAGARELLA, S.ZEALOUS, T.D'ANGELO, C.PIERINI, A.PITZURRA, L.FALZETTI, F.: "Dectin-1 Y238X polymorphism associates with susceptibility to invasive aspergillosis in hematopoietic transplantation through impairment of both recipient- and donor-dependant mechanisms of antifungal immunity", BLOOD, vol. 116, no. 24, 2010, pages 5394 - 5402 |
DRUMMOND, R.A.BROWN, G.D.: "signing C-Lmunbiectins", PLOSPATHOG, vol. 9, no. 7, 2013, pages e1003417 |
DRUMMOND, R.A.BROWN, G.D.: "the role of Dectin-1 in the host defense against fungal infections", CURR OPIN. MICROBIO!, vol. 14, no. 4, 2011, pages 392 - 9, XP028382126, DOI: 10.1016/j.mib.2011.07.001 |
FERWERDA, B.FERWERDA, G.PLANTINGA, T.S.WILLMENT, J.A.VAN SPRIEL, A.B.VENSELAAR, H.ELBERS, C.C.JOHNSON, M.D.GEARBOXES, A.HUYSAMEN, : "Human dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections", NO. ENGL. J. MED., vol. 361, no. 18, 2009, pages 1760 - 1767 |
GOUR, N.LAJOIE, S.SMOLE, U.WHITE, M.HU, D.GODDARD, P.HUNTSMAN, S.ENG, C.MAK, A.OH, S.: "Dysregulated invertebrate tropomyosyin-dectin-1 interaction acknowledgments susceptibility to allergies diseases", SKIING. IMMUNO!, vol. 3, no. 20, 2018, pages eaam9841 |
HARDISON, S.E.BROWN, G.D.: "C-type lectin transactors orchestrated antifungal immunity", NAT. IMMUNOL., vol. 13, no. 9, 2012, pages 817 - 22 |
HARDISON, S.E.BROWN, G.D.: "C-type lectin transposes antifungal immunostiments", NAT. IMMUNOL, vol. 13, no. 9, 2012, pages 817 - 22 |
ITO, T.HIROSE, K.NORIMOTO, A.TAMACHI, T.YOKOTA, M.SAKU, A.TAKATORI, H.SAIJO, S.IWAKURA, Y.NAKAJIMA, H: "Decectin-1 plays an important role in House Dust mite-induced Allergies Airway inflammation through the Activation of CD11b+ Dendritic cells", J. IMMUNOL., vol. 198, no. 1, 2017, pages 61 - 70 |
KAISAR, M.; RITTER,M.; DEL FRESNO, C.; JONASDOTTIR, H.S.; VAN DER HAM, A.J.; PELGROM, L.R.;SCHRAMM, G.; LAYLAND, L.E.; SANCHO, D.;: "Decin-1/2-induced autocrine PGE2 signaling licenses dendritic cells to prime Th2 responses", PLOS BIOLOGÝ2018, DOI.ORG/10.1371/JOURNAL.PBIO.2005504 |
KASHEM, S.W.IGYARTO, B., B.GERAMI-NEJAD, M.KUMAMOTO, Y.MOHAMMED, J.A.JARRETT, E.DRUMMOND, R.A.ZURAWSKI, S.M.ZURAWSKI, G.BERMAN, J.: "Candida albicans morphology and dendritic cells determine T helper celi differentiation", IMMUNITY, vol. 42, no. 2, 2015, pages 356 - 366 |
KAWAI, T.AKIRA, S: "The rolls of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition", INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, vol. 21, no. 4, 2009, pages 317 - 337, XP055112188, DOI: 10.1093/intimm/dxp017 |
LEFEVRE, L.LUGO-VILLARINO, G.MEUNIER, E.VALENTIN, A.OLAGNIER, D.AUTHIER, H.DUVAL, C.DARDENNE, C.BERNAD, J.LEMESRE, J.L.: "The C-type lectin receptors dectin-1, MR, and SIGNR3 contribute both posititively and negatively to the macrophage response to Leishmania infentum", IMMUNITY, vol. 38, no. 5, 2013, pages 1038 - 1049 |
LEIBUNDGUT-LANDMANN, S.GROSS, O.ROBINSON, M.J,.OSORIO, F.SLACK, E.C.TSONI, S.V.SCHWEIGHOFFER, E.TYBULEWICZ, V.BROWN, G.D.RULAND, J: "Syk- and CARD9-dependant coupling of innate immunity to the induction of T helper cells that produces interleukin 17", NAT. IMMUNOL., vol. 8, no. 6, 2007, pages 630 - 638 |
LEIBUNDGUT-LANDMANN, S.OSORIO, F.BROWN, G.D.REISSOUSA, C: "Stimulation of dendritic cells via the dectin-1/Syk pathway allows priming of cytotoxic T-cell responses", BLOOO, vol. 112, no. 13, 2008, pages 4971 - 4980 |
PALM, N.WMEDZHITOV, R: "Pattern recognition receptors and vs. of adaptive immunity", IMMUNE REVIEWS, vol. 227, 2009, pages 221 - 233 |
SEIFERT, L.DEUTSCH, M.ALOTHMAN, S.ALQUNAIBIT, D.WERBA, G.PANSARI, M.PERGAMO, M.OCHI, A.TORRES-HERNANDEZ, A.LEVIE, E.: "Decectin-1 regulates Hepatic Fibrosis and Hepatocarcinogenesis by Suppressing TLR4 Signaling Pathways", CELL REP, vol. 13, no. 9, 2015, pages 1909 - 1921, XP055673203, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.10.058 |
SUN, W.K.LU, X.LI, X.SUN, Q. Y.SU, X.SONG, Y.SUN H.M.SHI Y: "Decectin-1 is inducible and plays a crucial role in Aspergillus-induced immune responses in human bronchial epithelial cells", EUR. J. CLIN. MICROBIOL. INFECT. OFF., vol. 31, no. 10, 2012, pages 2755 - 64 |
VIRIYAKOSOL, S.JIMENEZ, M.P.GURNEY, M.A.ASHBAUGH, M.E.FIERER, J: "Dectin-1 is required for resistance to Coccidioidomycosis in mice", MBIO. ASM ORG., vol. 4, no. 1, 2013, pages e00597 - 12 |
YOSHITOMI, H.SAKAGUCHI, N.KOBAYASHI, K.BROWN, G.D.TAGAMI, T.SAKIHAMA, T.HIVOTA, K.TANAKA, S.NOMURA, T.MIKI, I.: "A role for fungal {beta}-glucans and their receptor Decectin-1 in the induction of autoimmune arthritis in genetically susceptible mice", J. EXP. MED., vol. 201, no. 6, 2005, pages 949 - 960 |
ZHAO, Y.CHU, X.CHEN, J.WANG, Y.GAO, S.JIANG, Y.ZHU, X.TAN, G.ZHAO, W.YI, H.: "Decin-1-activated dendritic cells trigger tumor immunity through the induction of Th9 cells", NA T. COMMUN, vol. 7, 2016 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4351587A1 (en) | 2024-04-17 |
WO2022259129A1 (en) | 2022-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6622238B2 (ja) | フコースアナログを用いるイン・ビボでのタンパク質フコシル化の阻害方法 | |
Liang et al. | Dexmedetomidine alleviates lung ischemia-reperfusion injury in rats by activating PI3K/Akt pathway. | |
Ostrop et al. | Contact, collaboration, and conflict: signal integration of Syk-coupled C-type lectin receptors | |
Lei et al. | Induction of autophagy by concanavalin A and its application in anti-tumor therapy | |
Siggers et al. | The role of innate immune-stimulated epithelial apoptosis during gastrointestinal inflammatory diseases | |
US20130129675A1 (en) | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation | |
KR20190067765A (ko) | 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도 | |
JP6774941B2 (ja) | 免疫原性/治療用糖コンジュゲート組成物およびその使用 | |
Derive et al. | Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a new therapeutic target during inflammatory diseases | |
Montinaro et al. | Adenosine receptors as potential targets in melanoma | |
CN111973570A (zh) | 唾液酸衍生物修饰的依鲁替尼纳米复合物及其制备方法 | |
WO2018183930A1 (en) | Methods for isolating, expanding and administering cancer specific cd8+ t cells | |
US7045300B2 (en) | Lectin protein prepared from Maackia fauriei, process for preparing the same and the use thereof | |
Tranah et al. | Implications and Management of Cirrhosis‐Associated Immune Dysfunction Before and After Liver Transplantation | |
IT202100014747A1 (it) | Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore | |
Tominaga et al. | Autonomous cure of damaged human intestinal epithelial cells by TLR2 and TLR4-dependent production of IL-22 in response to Spirulina polysaccharides | |
WO2019086507A1 (en) | Immunotherapeutic methods for treating and/or preventing lung cancer | |
Shingu et al. | Intratracheal macrophage-activating lipopeptide-2 reduces metastasis in the rat lung | |
Wang et al. | Combination doxorubicin and interferon-α therapy stimulates immunogenicity of murine pancreatic cancer Panc02 cells via up-regulation of NKG2D ligands and MHC class I | |
WO2015197652A1 (fr) | Mannosylglycerate et ses derives pour utilisation en tant qu'agent immunostimulant | |
US20230073245A1 (en) | Toll-like receptor agonist formulations and methods of use | |
WO2020249133A1 (zh) | 一种β-葡聚糖组合物及其用途 | |
JP2006521406A (ja) | チモシンα1によるアスペルギルス感染の治療 | |
CN112823808B (zh) | 用于制备治疗上皮细胞癌的医药组合物及其用途 | |
Kabanov et al. | In vivo proinflammatory cytokine production by CD-1 mice in response to equipotential doses of Rhodobacter capsulatus PG and Salmonella enterica lipopolysaccharides |