IT202100014747A1 - Derivati sterolici come nuovi ligandi del recettore dectina-1 nel trattamento terapeutico di patologie correlate a tale recettore - Google Patents

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Angelo Fontana
Carmela Gallo
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Description

DERIVATI STEROLICI COME NUOVI LIGANDI DEL RECETTORE DECTINA-1 NEL TRATTAMENTO TERAPEUTICO DI PATOLOGIE CORRELATE A TALE RECETTORE.
DESCRIZIOME
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione origina nel campo farmaceutico e riguarda in particolare l?uso di derivati sterolici come ligandi del recettore Dectina-1 nella prevenzione e nel trattamento di patologie legate a detto recettore. L?invenzione si riferisce altres? alle composizioni e agli usi di tali derivati sterolici come immunostimolanti per la prevenzione e il trattamento di patologie fungine, malattie infiammatorie diffuse correlate ad infezioni da patogeni e a risposte autoimmuni, nonch? dei tumori.
STATO DELL?ARTE
Il sistema immunitario riconosce e risponde ad agenti patogeni mediante le cosiddette ?antigen presenting cells? (APC), che svolgono un ruolo fondamentale nel controllo dell'interfaccia dell'immunit? innata e acquisita attivando la cascata di segnali intra- ed e inter-cellulari. Tale riconoscimento dipende dall?espressione di recettori di superficie specializzati, i ?pattern recognition receptors? (PRRs) (Kawai, T.; Akira, S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition. International Immunology 2009, 21 (4), 317-337), rappresentati principalmente dai recettori toll-like (TLR), dai C-type-lectin (CLR), NOD-like (NLR) e RIG-l-like (RLR), che sono in grado di riconoscere modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) e diversi modelli molecolari associati al danno cellulare (DAMP). Il riconoscimento dei PAMP e DAMP porta all'attivazione della risposta antimicrobica e infiammatoria da parte delle APC, compresi macrofagi e cellule dendritiche (DC), e all'attivazione della risposta immunitaria adattiva per l?eliminazione dell'agente patogeno (Palm, N.W; Medzhitov, R. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity. Immunological Reviews, 2009, 227, 221-233).
I PRR rappresentano quindi dei target terapeutici in quanto possono essere ?sfruttati? dai loro ligandi naturali e/o artificiali, al fine di attivare le difese immunitarie e modularle per poter svolgere un'adeguata protezione per l'organismo.
I ligandi dei recettori delle cellule immunitarie possono di conseguenza avere grande potenziale clinico per lo sviluppo di terapie volte alla risoluzione di varie patologie.
I CLR, dopo i TLR, rappresentano la seconda pi? importante classe di PRR in grado di attivare le APC e sviluppare una robusta risposta Th1 e Th17 che rende tali recettori potenziali target di adiuvanti di vaccini anti-infettivi e capaci di orchestrare un?adeguata ed equilibrata risposta immunogenica. Ci sono infatti evidenze della capacit? di alcuni CLR di interagire (cross-talk) con altre famiglie di recettori PRR come i TLR, amplificandone e/o down-regolandone le risposte infiammatorie, evidenziando cos? la capacit? di modulare la risposta immunogenica in maniera tale che questa risulti efficace, favorendo un ?fine tuning? necessario per evitare reazioni nocive e/o autoimmuni (Brown, G.D.; Willment, J.A.; Whitehead, L. C-type lectins in immunity and homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18(6), 374-389).
Le funzioni dei CLR sono essenziali quindi per l'immunit? e l'omeostasi cellulare. Questa famiglia di recettori ? costituita da oltre 1000 proteine divise in 17 gruppi in base alla loro struttura e/o funzione.
La Dectina-1 (CLEC-7A) ? uno dei recettori CLR pi? studiati e caratterizzati ed ? espresso prevalentemente sulle cellule mieloidi, tra cui monociti, macrofagi, DC e neutrofili ((a) Brown, G.D.; Cracker, P.R. Lectin Receptors Expressed on Myeloid Cells. Microbiol. Spectr. 2016, 4(5), doi: 10.1128/microbiolspecMCHD-0036-2016; (b) Sun, W.K.; Lu, X.; Li, X.; Sun, Q.Y.; Su, X.; Song, Y.; Sun H.M.; Shi Y. Dectin-1 is inducible and plays a cruciai role in Aspergillus-induced innate immune responses in human bronchial epithelial cells. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.
2012, 31(10), 2755-64). La Dectina-1 ? espressa anche sulle cellule B e su alcuni sottoinsiemi di cellule T oltre che su quelle epiteliali ((a)Brown, G.D.; Cracker, P.R. Lectin Receptors Expressed on Myeloid Cells. Microbiol. Spectr. 2016, 4(5), doi: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0036-2016; (b) Ariizumi, K.; Shen, G.L.; Shikano, S.; Xu, S.; Ritter, R.; Kumamoto, T.; Edelbaum, D.; Morita, A.; Bergstresser, P.R.; Takashima, A. Identification of a novel, dendritic cell-associated molecule, dectinI, by subtractive cDNA cloning. J. Biol. Chem. 2000, 275(26), 20157-67). Tale recettore ? meglio conosciuto per la sua capacit? di legare i ?-1,3 glucani. Questi carboidrati si trovano comunemente sulle pareti cellulari dei funghi, e di conseguenza, la Dectina-1 svolge un ruolo chiave nell'immunit? anti-fungina, riconoscendo numerose specie fungine tra cui patogeni come Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis e Pneumocystis carinii i(a)Hardison, S.E.; Brown, G.D. C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity. Nat. Immunol. 2012, 13(9), 817-22; (b) Viriyakosol, S.; Jimenez, M.P.; Gurney, M.A.; Ashbaugh, M.E.; Fierer, J. Dectin-1 Is Required for Resistance to Coccidioidomycosis in Mice. Mbio. Asm Org. 2013, 4(1), e00597-12). Variazioni geniche della Dectina-1 umana si possono inoltre tradurre in una maggiore suscettibilit? alle infezioni con A. fumigatus, Tr?chophyton rubrum e C. albicans ((a)Ferwerda, B.; Ferwerda, G.; Plantinga, T.S.; Willment, J.A.; Van Spriel, A.B.; Venselaar, H.; Elbers, C.C.; Johnson, M.D.; Cambi, A.; Fluysamen, C.; Jacobs, L; Jansen, T.; Verheijen, K.; Masthoff, L; Morr?, S.A.; Vriend, G.; Williams, D.L.; Perfect, J.R.; Joosten, L.A.; Wijmenga, C.; Van der Meer, J.W.; Adema, G.J.; Kullberg, B.J.; Brown, G.D.; Netea, M.G. Fluman dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections. N. Engl. J. Med. 2009, 361(18), 1760-1767; (b) Cunha, C.; Di Ianni, M.; Bozza, S.; Giovannini, G.; Zagarella, S.; Zelante, T.; D'Angelo, C.; Pierini, A.; Pitzurra, L; Falzetti, F.; Carotti, A.; Perruccio, K.; Latg?, J.P.; Rodrigues, F.; Velardi, A.; Aversa, F.; Romani, L; Carvalho, A. Dectin-1 Y238X polymorphism associates with susceptibility to invasive aspergillosis in hematopoietic transplantation through impairment of both recipient- and donordependent mechanisms of antifungal immunity. Blood 2010, 116(24), 5394-5402). il riconoscimento del ligando da parte della Dectina-1 pu? innescare e regolare numerose risposte cellulari, tra cui la fagocitosi, l'autofagia, la maturazione delle DC e la produzione di citochine e chemochine.
Oltre al ruolo svolto nell'ambito dell'immunit? anti-fungina, ci sono prove che la Dectina-1 svolga un ruolo molto pi? ampio nell'immunit?, con la capacit? di riconoscere altre tipologie di patogeni tra cui Haemophilus influenzae, Salmonella typhimurium, Mycobacterium tuberculosis e Leishmania infantum ((a)Drummond, R.A.; Brown, G.D. Signalling C-Type Lectins in Antimicrobial Immunity. PLoS Pathog. 2013, 9(7), e1003417; (b) Lef?vre, L; Lugo-Villarino, G.; Meunier, E.; Valentin, A.; Olagnier, D.; Authier, H.; Duval, C.; Dardenne, C.; Bernad, J.; Lemesre, J.L.; Auwerx, J.; Neyrolles, 0.; Pipy, B.; Coste, A. The C-type lectin receptors dectin-1, MR, and SIGNR3 contribute both positively and negatively to th? macrophage response to Leishmania infantum. Immunity 2013, 38(5), 1038-1049).
La Dectina-1 ? in grado di determinare lo sviluppo di risposte immunitarie adattative mediante la differenziazione di risposte Th1 e Th17 ((a) Drummond, R.A.; Brown, G.D. The role of Dectin-1 in the host defence against fungal infections. Curr. Opin. Microbio I. 2011, 14(4), 392-9; (b) LeibundGut-Landmann, S.; Gross, O.; Robinson, M.J,.; Osorio, F.; Slack, E.C.; Tsoni, S.V.; Schweighoffer, E.; Tybulewicz, V.; Brown, G.D.; Ruland, J.; Reis e Sousa, C. Syk- and CARD9-dependent coupling of innate immunity to th? induction of T helper cells that produce interleukin 17. Nat. Immunol. 2007, 8(6), 630-638; Hardison, S.E.; Brown, G.D. C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity. Nat. Immunol. 2012, 13(9), 817-22; (c) Kashem, S.W.; Igyarto, B.Z.; Gerami-Nejad, M.; Kumamoto, Y.; Mohammed, J.A.; Jarrett, E.; Drummond, R.A.; Zurawski, S.M.; Zurawski, G.; Berman, J.; Iwasaki, A.; Brown, G.D.; Kaplan, D.H. Candida albicans morphology and dendritic celi subsets determine T helper cell differentiation. Immunity 2015, 42(2), 356-366). Mentre le risposte Th1 sono importanti per il controllo delle infezioni fungine sistemiche, le risposte Th17 sono fondamentali per il controllo delle infezioni fungine alla mucosa.
Questo recettore promuove anche risposte umorali via Th2 (Kaisar, M.; Ritter, M.; Del Fresno, C.; J?nasd?ttir, H.S.; Van der Ham, A.J.; Pelgrom, L.R.; Schramm, G.; Layland, L.E.; Sancho, D.; Da Costa, C.P.; Giera, M.; Yazdanbakhsh, M.; Everts B. Dectin-1 /2-induced autocrine PGE2 signaling licenses dendritic cells to prime Th2 responses. P/os Biology 2018, doi.org/10.1371/journal.pbio.2005504) e attraverso la regolazione di IL-22 e IL-33 risulta cruciale nella regolazione di patologie allergiche ((a) Gour, N.; Lajoie, S.; Smole, U.; White, M.; Hu, D.; Goddard, P.; Huntsman, S.; Eng, C.; Mak, A.; Oh, S.; Kim, J.H.; Sharma, A.; Piante, S.; Salem, I.H.; Resch, Y.; Xiao, X.; Yao, N.; Singh, A.; Vrtala, S.; Chakir, J.; Burchard, E.G.; Lane, A.P.; Wills-Karp, M. Dysregulated invertebrate tropomyosin-dectin-1 interaction confers susceptibility to allergie diseases. Sci. Immunol. 2018, 3(20), eaam9841; (b) Ito, T; Hirose, K.; Norimoto, A.; Tamachi, T.; Yokota, M.; Saku, A.; Takatori, H.; Saijo, S.; Iwakura, Y.; Nakajima, H. Dectin-1 Plays an Important Role in House Dust Mite-lnduced Allergie Airway Inflammation through the Activation of CD11b+ Dendritic Cells. J. Immunol. 2017, 198(1), 61-70).
La Dectina-1 ? implicata anche nelle allergie e nella regolazione di malattie autoimmuni, come l'artrite e la colite (Yoshitomi, H.; Sakaguchi, N.; Kobayashi, K.; Brown, G.D.; Tagami, T.; Sakihama, T.; Hirota, K.; Tanaka, S.; Nomura, T.; Miki, I.; Gordon, S.; Akira, S.; Nakamura, T.; Sakaguchi, S. A role for fungal {beta}-glucans and their receptor Dectin-1 in the induction of autoimmune arthritis in genetically susceptible mice. J. Exp. Med. 2005, 201(6), 949-960) grazie alla capacit? di controllare l'eccessiva infiammazione indotta dai funghi patogeni durante la colite ulcerosa.
Un'altra importante funzione legata a tale recettore ? infatti l'abilit? di mediare e modulare risposte infiammatorie determinate da TLR4 col quale non solo pu? cooperare amplificando la produzione di citochine pro-infiammatorie contro funghi e batteri, ma pu? anche determinare una soppressione di citochine infiammatorie con produzione di proteine anti-infiammatorie (IL 10), favorendo cos? il raggiungimento di condizioni omeostatiche. Inoltre l'espressione della Dectina-1 ? up-regolata nella fibrosi epatica e nel cancro al fegato e la mancanza di tale recettore determina un peggioramento della malattia fibro-infiammatoria del fegato, accelerandone l'epatocarcinogenesi. La Dectina-1 quindi protegge contro le malattie epatiche croniche sopprimendo l?azione del TLR4, mitigando l'espressione di tale recettore e del corrispondente co-recettore CD14. Pi? in generale, tale cross-talk implica un ruolo per la Dectina-1 nella soppressione dell'infiammazione sterile, dell'oncogenesi indotta da infiammazione e della sepsi mediata da LPS (Seifert, L.; Deutsch, M.; Alothman, S.; Alqunaibit, D.; Werba, G.; Pansari, M.; Pergamo, M.; Ochi, A.; Torres-Hernandez, A.; Levie, E.; Tippens, D.; Greco, S.H.; Tiwari, S.; Ly, N.N.G.; Eisenthal, A.; Van Heerden, E.; Avanzi, A.; Barilla, R.; Zambirinis, C.P.; Rendon, M.; Daley, D.; Pachter, H.L.; Hajdu, C.; Miller, G. Dectin-1 Regulates Hepatic Fibrosis and Hepatocarcinogenesis by Suppressing TLR4 Signaling Pathways. Cell Rep. 2015, 13(9), 1909-1921).
La Dectina-1 svolge un?importante azione anche nell'ambito dell'immunit? antitumorale come dimostrato dalla sua capacit? di promuovere la differenziazione di cellule Th9 con importanti implicazioni cliniche ((a) Zhao, Y.; Chu, X.; Chen, J.; Wang, Y.; Gao, S.; Jiang, Y.; Zhu, X.; Tan, G.; Zhao, W.; Yi, H.; Xu, H.; Ma, X.; Lu, Y.; Yi, Q.; Wang, S. Dectin-1 -activated dendritic cells trigger potent antitumour immunity through the induction of Th9 cells. Nat. Commun. 2016, 7, doi: 10.1038/ncomms12368; (b) Chen, J.; Zhao, Y.; Chu, X.; Lu, Y.; Wang, S.; Yi, Q. Dectin-1 -activated dendritic cells: A potent Th9 cell inducer for tumor immunotherapy. Oncoimmunology 2016, 5 (11), e1238558 (3 pages)).
A tal riguardo l?effetto della sua attivazione ? evidente nell? up-regolazione di molecole co-stimolatorie come CD80 e nella produzione di TNF-?, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12 e IL-23, e nel determinare risposte da parte delle ?cytotoxic T cell? (CTL) (LeibundGut-Landmann, S.; Osorio, F.; Brown, G.D.; Reis e Sousa, C. Stimulation of dendritic cells via the dectin-1 /Syk pathway allows priming of cytotoxic T-cell responses. Blood 2008, 112 (13), 4971-4980). Inoltre, strutture molecolari di N-glicani, presenti sulla superficie delle cellule tumorali, sono riconosciute dalla Dectina-1, confermando il suo ruolo nell'immunit? anti-tumorale (Chiba, S.; Ikushima, H. ; Ueki, H.; Yanai, H.; Kimura, Y.; Hangai, S.; Nishio, J.; Negishi, H.; Tamura, T.; Saijo, S.; Iwakura, Y.; Taniguchi, T. Recognition of tumor cells by Dectin-1 orchestrates innate immune cells for anti-tumor responses. Elite 2014, 3:e04177). In aggiunta l?attivazione da parte di ligandi ?-glucani determina l?aumento di infiltrazione delle cellule T attivate all?interno del tumore.
Tutto ci? evidenzia l?enorme importanza legata alla ricerca e allo sviluppo di nuovi ligandi della Dectina-1 e delle potenzialit? farmacologiche e terapeutiche alla base di questa ricerca.
L'identificazione e la caratterizzazione di tali ligandi sono in fatti in grado di aprire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, malattie infiammatorie diffuse correlate ad infezioni da patogeni e a risposte autoimmuni, nonch? nel trattamento dei tumori.
Oggetto principale della presente invenzione ? pertanto l?individuazione di una nuova tipologia di ligandi della Dectina-1 utilizzabili per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, malattie infiammatorie diffuse correlate ad infezioni da patogeni e a risposte autoimmuni, nel trattamento dei tumori, nonch? come adiuvanti per vaccini.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
In un primo aspetto, pertanto, la presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I):
in cui:
RI ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2;
R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20;
R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e
A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A ? un legame doppio n ? uguale a 0;
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione o nel trattamento di una patologia fungina, una patologia infiammatoria, una patologia tumorale, o per l?uso come adiuvante per un vaccino.
Gli inventori hanno infatti sorprendentemente scoperto che i derivati sterolici secondo la formula generale (I) e i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere impiegati come ligandi della Dectina-1, consentendo cos? un loro utilizzo per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, e tumorali, nonch? come adiuvanti per vaccini.
In un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce altres? ad una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione, e un veicolo farmaceuticamente accettabile. I vantaggi della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione sono gi? stati delineati con riferimento al composto secondo il primo aspetto dell?invenzione e non vengono qui ripetuti.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda inoltre un composto secondo il primo aspetto dell?invenzione, per l?uso come ligando del recettore Dectina-1 o come sostanza immunostimolante nel trattamento di una patologia correlata al recettore Dectina-1.
Detto recettore svolge infatti un ruolo chiave nella risposta immunitaria a svariate tipologie di patologie; i composti secondo il primo aspetto dell?invenzione, svolgendo la funzione di ligandi di detto recettore, favoriscono l?attivazione della risposta immunitaria di contrasto a dette patologie.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 riporta i risultati del saggio di binding su cellule reporter di Dectina-1 effettuato con colesterolo monosolfato, ed il confronto con i valori dello standard zymosan, ligando della Dectina-1;
la figura 2 riporta i risultati del test di maturazione dei fenotipi di superficie su cellule dendritiche moDCs effettuato con colesterolo monosolfato;
la figura 3 riporta i risultati del test di maturazione dei fenotipi di superficie su cellule D1 effettuato con colesterolo monosolfato;
la figura 4 riporta i risultati dell?analisi Real Time a 6 ore dei saggi di espressione genica su interleuchine-moDCs effettuato con colesterolo monosolfato; e la figura 5 riporta i risultati dell'analisi Real Time a 24 ore dei saggi di espressione genica su interleuchine-moDCs effettuato con colesterolo monosolfato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
In un primo aspetto la presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I):
in cui:
R1 ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2;
R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20;
R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e
A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A ? un legame doppio n ? uguale a 0;
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione o nel trattamento di una patologia fungina, una patologia infiammatoria, una patologia tumorale, o per l?uso come adiuvante per un vaccino.
Gli inventori hanno infatti sorprendentemente scoperto che i derivati sterolici secondo la formula generale (I) e i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere impiegati come ligandi della Dectina-1, consentendo cos? un loro utilizzo per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, tumorali, nonch? come adiuvanti per vaccini.
NeN?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le grandezze numeriche indicanti quantit?, parametri, percentuali, e cos? via sono da intendersi precedute in ogni circostanza dal termine ?circa? se non diversamente indicato. Inoltre, tutti gli intervalli di grandezze numeriche includono tutte le possibili combinazioni dei valori numerici massimi e minimi e tutti i possibili intervalli intermedi, oltre a quelli indicati specificamente nel seguito.
La presente invenzione pu? presentare in uno o pi? dei suoi aspetti una o pi? delle caratteristiche preferite qui di seguito riportate, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
In un suo primo aspetto, la presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, patologie infiammatorie, e patologie tumorali, nonch? per l?uso come adiuvanti per vaccini.
Esempi di un sale farmaceuticamente accettabile del composto di formula (I) comprendono un sale di un catione monovalente come lo ione sodio o potassio. Preferibilmente, nel composto di formula (I) R1 ? CH(CH3)CH2CH2R2 ed R2 ? CH2CH(CH3)2.
Nel composto di formula (I) il monosaccarile del gruppo Rs ? preferibilmente selezionato nel gruppo che consiste di: glucosile, sulfochinovosile, e loro derivati. Pi? preferibilmente, preferibilmente il monosaccarile del gruppo Rs ? selezionato nel gruppo che consiste di: glucosile, sulfochinovosile, glucosile peracetilato, sulfochinovosile peracetilato.
Preferibilmente, nel composto di formula (I) Rs ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; pi? preferibilmente, Rs ? selezionato nel gruppo che consiste di OSO3H, OPO3H2, e OPO3(CH3)2; ancor pi? preferibilmente Rs ? OSO3H.
Preferibilmente, nel composto di formula (I) R8 ? H, A rappresenta un legame doppio, e B rappresenta un legame singolo.
In una forma di realizzazione preferita, il composto secondo la presente invenzione ? selezionato nel gruppo che consiste di:
- stigmasterolo solfato
- acido litocolico
- acido litocolico solfato:
- pregnenolone solfato;
- ergosterolo solfato:
- sulfochinovosil colesterolo
peracetilato:
- sulfochinovosil colesterolo:
- colesterolo fosfato:
- sulfochinovosil colestan-5,6-diolo:
- colestanolo solfato:
- colesterolo solfato:
o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita e vantaggiosa, il composto secondo la presente invenzione ? colesterolo solfato:
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Il composto secondo la presente invenzione pu? essere preparato secondo una qualsiasi delle strategie sintetiche note allo scopo in letteratura per la preparazione di derivati sterolici. Ad esempio, il colesterolo solfato pu? essere vantaggiosamente preparato mediante solfatazione di uno sterolo naturale, come ad esempio descritto in letteratura (
?Chapter Five - Sterol Sulfates and Sulfotransferases in Marine Diatoms?, from Methods in Enzymology (Marine Enzymes and Specialized Metabolism - Part B), 2018, voi. 605, pp. 101-13; ISBN: 9780128150450).
Il composto secondo la presente invenzione, si ? dimostrato efficace come ligando del recettore Dectina-1; ci? consente di utilizzare detto composto per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, tumorali, nonch? come adiuvanti per vaccini.
Preferibilmente, il composto secondo la presente invenzione ? utilizzato per la prevenzione ed il trattamento di un soggetto umano.
Preferibilmente, detta patologia fungina ? selezionata nel gruppo che consiste di micosi quali ad esempio candidiasi, aspergillosi, mucormicosi, fusariosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, blastomicosi, paracoccidioidomicosi, criptococcosi, penicillosi, e pneumocitosi.
Preferibilimente, detta patologia infiammatoria ? una patologia infiammatoria diffusa correlata ad una infezione da patogeno o a una risposta autoimmune preferibilmente selezionata nel gruppo che consiste di: artrite, colite, allergia, sepsi, shock settico, e una malattia autoimmune.
Preferibilmente, detto tumore ? selezionato nel gruppo che consiste di: carcinoma, sarcoma, melanoma, e mieloma.
In un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione, e almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile.
I vantaggi della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione sono gi? stati delineati con riferimento al composto secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti.
I composti secondo il primo aspetto dell'invenzione e le composizioni farmaceutiche che li contengono trovano in particolare applicazione nel trattamento di esseri umani.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione include qualunque composizione prodotta miscelando almeno un composto secondo il primo aspetto dell?invenzione e almeno un veicolo accettabile dal punto di vista farmaceutico. Tale tipologia di composizioni sono idonee per l'uso farmaceutico in un animale oppure nell'uomo.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione include una quantit? efficace dal punto di vista terapeutico di uno o pi? composti secondo il primo aspetto dell'invenzione e almeno veicolo accettabile dal punto di vista farmaceutico.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione pu? essere convenientemente presentata in forma monodose e preparata con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione pu? opzionalmente contenere altri ingredienti attivi.
Ai sensi della presente domanda, con il termine ?veicolo? si intende un qualsiasi eccipiente, o diluente, con cui viene somministrato un composto secondo la presente invenzione.
Qualsiasi veicolo o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione ? contemplato per l?uso con il composto secondo la presente invenzione. Il veicolo pu? assumere un?ampia variet? di forme a seconda della forma di preparazione desiderata per la somministrazione, per esempio, quella orale o parenterale (inclusa quella intravenosa).
Nella preparazione delle composizioni per la forma orale di dosaggio, si pu? impiegare uno qualsiasi dei mezzi farmaceutici usuali come, per esempio, acqua, glicoli, oli, alcoli, agenti aromatizzanti, conservanti, coloranti e simili nel caso delle preparazioni liquide orali come, per esempio, sospensioni, elisir e soluzioni; oppure veicoli come amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti disintegranti e simili nel caso di preparazioni solide orali come, per esempio, polveri, capsule dure e morbide e compresse, con le preparazioni orali solide preferite rispetto alle preparazioni liquide.
In alcune forme di realizzazione il composto secondo la presente invenzione pu? anche essere usato in combinazione con un altro composto avente uguale o diversa attivit? per preparare una composizione farmaceutica.
In certe forme di realizzazione, i composti secondo la presente invenzione possono essere combinati in una miscela con un veicolo farmaceutico idoneo conformemente a tecniche convenzionali di produzione di composti farmaceutici. La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione ? vantaggiosamente idonea per la somministrazione parenterale inclusa quella sottocutanea, intramuscolare e intravenosa, quella polmonare, nasale, rettale, tipica oppure orale.
Una via di somministrazione esemplificativa ? la via parenterale. Ad esempio, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione pu? essere somministrata mediante via intramuscolare, endovenosa, intracutanea o subcutanea. Una composizione o preparazione farmaceutica da somministrare per via parenterale pu? essere formulata dissolvendo sospendendo o emulsionando un qualsiasi composto o loro miscele, in un idoneo solvente acquoso o a base grassa come ad esempio un olio vegetale, un gliceride con un acido grasso, un estere di un acido grasso superiore ricorrendo a tecniche farmaceutiche di uso comune. La composizione farmaceutica per uso parenterale pu? contenere almeno un eccipiente o veicolo come ad esempio un agente solubilizzante, un agente sospendente, un emulsionante uno stabilizzante e un conservante.
In certe forme di realizzazione tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno 0.1% del composto di formula (I). La percentuale di detto composto di formula (I) in queste composizioni pu?, naturalmente, essere variata e convenientemente pu? essere compresa fra circa 1% e circa 60% del peso dell?unit?. La quantit? di composto in tali composizioni utili dal punto di vista profilattico o terapeutico ? tale che si otterr? una posologia efficace dal punto di vista terapeutico o profilattico.
La somministrazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione viene effettuata seguendo un protocollo e a una posologia sufficiente a determinare la risposta terapeutica nel soggetto trattato. In certe forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il composto viene formulato in unit? di dosaggio. L'unit? di dosaggio pu? contenere da 0.1 a 1000 mg di un composto di formula (I) e per unit? di dosaggio per la somministrazione giornaliera. In alcune forme di realizzazione, le quantit? efficaci per la formulazione dipenderanno dalla gravit? della malattia, del disturbo o della condizione, dalla terapia precedente, dallo stato di salute dell'individuo e dalla risposta al farmaco. In alcune forme di realizzazione, la dose appartiene all?intervallo che va da 0.001% in peso a circa 60% in peso della formulazione. Quando il composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile vengono utilizzati in combinazione con uno o pi? altri ingredienti attivi, gli altri ingredienti attivi possono essere utilizzati in dosi minori rispetto a quando ognuno viene utilizzato singolarmente. Per quanto riguarda le formulazioni relativamente a qualsiasi variet? di via di somministrazione, i metodi e le formulazioni per la somministrazione di farmaci sono noti all?esperto del ramo, ad esempio da quanto riportato in Remington's Pharmaceutical Sciences, XVII Edizione, Ed., Mack Publishing Co., 1985, e Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. XX Edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, XXI Edizione, Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005; e in Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, VIII Edizione. Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005.
Il dosaggio di somministrazione del composto secondo la presente invenzione varia a seconda della forma e via di somministrazione e del tipo di malattia da trattare.
A titolo di esempio nel caso della somministrazione per via parenterale il dosaggio giornaliero del composto di formula (I) pu? variare da 1 a 100 mg/kg di peso corporeo.
In un ullteriore aspetto, la presente invenzione riguarda inoltre il composto secondo il primo aspetto dell'invenzione per l'uso come ligando del recettore Dectina-1 o come sostanza immunostimolante in una patologia correlata al recettore Dectina-1.
Detto recettore svolge infatti un ruolo chiave nella risposta immunitaria a svariate tipologie di patologie; i composti secondo il primo aspetto dell?invenzione svolgendo la funzione di ligandi di detto recettore favoriscono l?attivazione della risposta immunitaria di contrasto a dette patologie.
L'invenzione viene ora illustrata mediante alcuni Esempi da intendersi a scopo illustrativo e non limitativo della stessa.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 - sintesi colesterolo solfato
Una miscela del complesso trietilammina-triossido di zolfo (0.04 mmol) e colesterolo (0.01 mmol/3.86 mg) in dimetilformammide (0.5 mL) fu tenuta in agitazione in atmosfera di argon per un'ora a 35?C. Successivamente fu addizionata dell'acqua (0.2mL) e la miscela fu filtrata su gel di silice per rimuovere l'eccesso del complesso di trietilammina-triossido di zolfo usando i seguenti eluenti: etere di petrolio / diclorometano 1/1 e successivamente metanolo/diclorometano 1/1 nel quale risultava presente il prodotto finale.
Dopo evaporazione del solvente al rotavapor, il residuo solido fu sospeso in metanolo (1 mL) e aggiunti 0.5 g di Dowex Na+ 50XW-8; il tutto fu lasciato in agitazione per 3 ore a temperatura ambiente. Dopo filtrazione su carta, furono aggiunti altri 0.5 g di Dowex Na+ 50XW8, e il prodotto fu rifiltrato ed evaporato sotto vuoto tramite rotavapor. Il campione fu successivamente purificato all'HPLC-Rp18 utilizzando come fase mobile metanolo, ottenendo 3.2 mg di colesterolo solfato secondo l?invenzione:
Esempio 2 - saggi di attivit? del colesterolo solfato secondo l?Esempio 1
Il colesterolo solfato secondo l?Esempio 1 fu testato in un saggio di binding su cellule reporter di Dectina-1 per valutarne un?eventuale interazione recettoriale. I dati per l'attivazione della Dectina-1 furono quindi confrontati con i valori dello standard Zymosano, ligando della Dectina-1. I saggi dimostrarono per il colesterolo solfatato un binding con il recettore pi? efficiente rispetto allo stesso Zymosano (figura 1). Inoltre, il colesterolo solfatato induceva la maturazione delle cellule dendritiche moDC e D1 evidente dall?espressione dei tipici marker fenotipici di superficie (figure 2-3). L?espressione genica di varie interleuchine fu inoltre valutata (figure 4-5) evidenziando per tali proteine un effetto di down-regolazione da parte del colesterolo solfatato, responsabile quindi di una possible maturazione ?anergenica? delle cellule dendritiche che potenzialmente favorisce una pi? equilibrata risposta immunogenica e un pi? rapido ripristino dell'omeostasi cellulare.
Sulla base di tali evidenze fu possibile, pertanto, concludere l?idoneit? del colesterolo solfato secondo l?Esempio 1 a svolgere il ruolo di ligando del recettore Dectina-1 consentendo cos? un utilizzo del composto secondo la presente invenzione per la prevenzione ed il trattamento di patologie fungine, infiammatorie, e tumorali.

Claims (20)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I)
    in cui: RI ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2; R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20; R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A rappresenta un legame doppio n ? uguale a 0; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione o nel trattamento di una patologia fungina, una patologia infiammatoria, una patologia tumorale, o per l?uso come adiuvante per un vaccino.
  2. 2. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui R1 ? CH(CH3)CH2CH2R2 ed R2 ? CH2CH(CH3)2.
  3. 3. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2.
  4. 4. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 3, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di OSO3H, OPO3H2, e OPO3(CH3)2.
  5. 5. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui R5 ? OSO3H.
  6. 6. Il composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui R8 ? H, A rappresenta un legame doppio, e B rappresenta un legame singolo.
  7. 7. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1, selezionato nel gruppo che consiste di: - stigmasterolo solfato - acido litocolico - acido litocolico solfato: - pregnenolone solfato;
    - ergosterolo solfato: - sulfochinovosil colesterolo peracetilato: - sulfochinovosil colesterolo: - colesterolo fosfato
    - sulfochinovosil colestan-5,6-diolo:
    - colestanolo solfato: - colesterolo solfato:
    o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
  8. 8. Il composto per l?uso secondo la rivendicazione 1 , in cui detto composto ? colesterolo solfato:
    o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  9. 9. Il composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detta patologia fungina ? selezionata nel gruppo che consiste di: candidiasi, aspergillosi, mucormicosi, fusariosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, blastomicosi, paracoccidioidomicosi, criptococcosi, penicillosi, e pneumocitosi.
  10. 10. Il composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detta patologia infiammatoria ? una patologia infiammatoria diffusa correlata ad una infezione da patogeno o a una risposta autoimmune preferibilmente selezionata nel gruppo che consiste di: artrite, colite, allergia, sepsi, shock settico, e una malattia autoimmune. 11.
  11. 11 composto per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detto tumore ? selezionato nel gruppo che consiste di: carcinoma, sarcoma, melanoma, e mieloma.
  12. 12. Una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I)
    in cui: Ri ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2; R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20; R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A rappresenta un legame doppio n ? uguale a 0; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
  13. 13. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui R1 ? CH(CH3)CH2CH2R2 ed R2 ? CH2CH(CH3)2.
  14. 14. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12 o 13, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2.
  15. 15. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, in cui R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di: OSO3H, OPO3H2, e OPO3(CH3)2.
  16. 16. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 15, in cui R5 ? OSO3H.
  17. 17. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 16, in cui R8 ? H, A rappresenta un legame doppio, e B rappresenta un legame singolo.
  18. 18. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto ? selezionato nel gruppo che consiste di: - stigmasterolo solfato - acido litocolico - acido litocolico solfato: - pregnenolone solfato;
    - ergosterolo solfato: - sulfochinovosil colesterolo peracetilato: - sulfochinovosil colesterolo: - colesterolo fosfato
    - sulfochinovosil colestan-5,6-diolo:
    - colestanolo solfato:
    - colesterolo solfato:
    o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  19. 19. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto ? colesterolo solfato:
    o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  20. 20. Un composto secondo la formula (I)
    in cui: R1 ? selezionato nel gruppo che consiste di: CH(CH3)CH2CH2R2; C(O)CH3, e CH(CH3)CHCHCHR3CHR4CH3, R2 essendo selezionato nel gruppo che consiste di CH2CH(CH3)2 e C(O)NHCH2CH2SO3H, R3 essendo selezionato tra H e CH3, ed R4 essendo selezionato tra CH3 e CH(CH3)2; R5 ? selezionato nel gruppo che consiste di H, OH, Br, CI, I, OC(O)R6, OSO3H, SO3H, OPO3H2, OPO3(CH3)2, PO3H2; monosaccarile, R6 essendo un gruppo alchilico C1-C20; R7 ed R8 sono indipendentemente selezionati tra H ed OH, n essendo un numero intero selezionato tra 0 e 1 ; e A e B rappresentano indipendentemente un legame singolo o un legame doppio, ed in cui quando A rappresenta un legame doppio n ? uguale a O; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso come ligando del recettore Dectina-1 o come sostanza immunostimolante nel trattamento di una patologia correlata al recettore Dectina-1.
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040096463A1 (en) * 2001-02-23 2004-05-20 Nathalie Garcon Novel vaccine
US20040185062A1 (en) * 2003-01-29 2004-09-23 Dominowski Paul J. Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica
US20130084306A1 (en) * 2010-05-28 2013-04-04 Coley Pharmaceutical Group Inc. Vaccines comprising cholesterol and cpg as sole adjuvant-carrier molecules
CN104225591A (zh) * 2014-09-15 2014-12-24 兰州大学 一种免疫佐剂及含有该免疫佐剂的疫苗
US20160144037A1 (en) * 2014-11-26 2016-05-26 VaxLiant, LLC Adjuvant compositions and related methods
US10293056B1 (en) * 2000-05-24 2019-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
WO2020161247A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-13 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Annexin-coated particles
US20200253884A1 (en) * 2017-11-21 2020-08-13 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Nanobiologic compositions for promoting trained immunity
US20200368160A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Brown University Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10293056B1 (en) * 2000-05-24 2019-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
US20040096463A1 (en) * 2001-02-23 2004-05-20 Nathalie Garcon Novel vaccine
US20040185062A1 (en) * 2003-01-29 2004-09-23 Dominowski Paul J. Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica
US20130084306A1 (en) * 2010-05-28 2013-04-04 Coley Pharmaceutical Group Inc. Vaccines comprising cholesterol and cpg as sole adjuvant-carrier molecules
CN104225591A (zh) * 2014-09-15 2014-12-24 兰州大学 一种免疫佐剂及含有该免疫佐剂的疫苗
US20160144037A1 (en) * 2014-11-26 2016-05-26 VaxLiant, LLC Adjuvant compositions and related methods
US20200253884A1 (en) * 2017-11-21 2020-08-13 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Nanobiologic compositions for promoting trained immunity
WO2020161247A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-13 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Annexin-coated particles
US20200368160A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Brown University Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Anse's pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 2005, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS
"Remington's pharmaceutical Sciences", 2000, MACK PUBLISHING CO.
ARIIZUMI, K.SHEN, G.L.SHIKANO, S.XU, S.RITTER, R.KUMAMOTO, T.EDELBAUM, D.MORITA, A.BERGSTRESSER, R.TAKASHIMA, A: "Identification of a novel, dendritic cell-associated molecule, dectin- 1, by subtractive cDNA cloning", J. BIOL. CHEM., vol. 275, no. 26, 2000, pages 20157 - 67
BROWN, G.D.CROCKER, P.R.: "Lectin receptors Expressed on Myeloid cells", MICROBIOL. THEY DO, vol. 4, no. 5, 2016
BROWN, G.D.WILLMENT, J.A.WHITEHEAD, L: "C-type lectins in immunity and homeostasis", NA T. REV. IMMUNOL., vol. 18, no. 6, 2018, pages 374 - 389, XP036512529, DOI: 10.1038/s41577-018-0004-8
C. GALLOG. NUZZOG. D' IPPOLITOE. BEEFA. SARDINIANA. FOUNTAIN: "Chapter five - Sterol sulphates and Sulfotransferases in Marine diatoms", MARINE ENZYMES AND SPECIALIZED METABOLISM, vol. 605, 2018, pages 101 - 13, ISBN: 9780128150450
CHEN, J.ZHAO, Y.CHU, X.LU, Y.WANG, S.YI, Q: "Decin-1-activated dendritic cells: A potent Th9 coelius inducer for tumor immunotherapy", ONCOIMMUNOLOGY, vol. 5, no. 11, 2016, pages e1238558
CHIBA, S.IKUSHIMA, H.UEKI, H.YANAI, H.KIMURA, Y.HANGAI, S.NISHIO, J.NEGISHI, H.TAMURA, T.SAIJO, S.: "Recognition of tumor cells by Decin-1 orchestrates innate immune cells for anti-tumor responses", ELIFE, vol. 3, 2014, pages e04177
CUNHA, C.OF LANNI, M.DRAFT, S.GIOVANNINI, G.ZAGARELLA, S.ZEALOUS, T.D'ANGELO, C.PIERINI, A.PITZURRA, L.FALZETTI, F.: "Dectin-1 Y238X polymorphism associates with susceptibility to invasive aspergillosis in hematopoietic transplantation through impairment of both recipient- and donor-dependant mechanisms of antifungal immunity", BLOOD, vol. 116, no. 24, 2010, pages 5394 - 5402
DRUMMOND, R.A.BROWN, G.D.: "signing C-Lmunbiectins", PLOSPATHOG, vol. 9, no. 7, 2013, pages e1003417
DRUMMOND, R.A.BROWN, G.D.: "the role of Dectin-1 in the host defense against fungal infections", CURR OPIN. MICROBIO!, vol. 14, no. 4, 2011, pages 392 - 9, XP028382126, DOI: 10.1016/j.mib.2011.07.001
FERWERDA, B.FERWERDA, G.PLANTINGA, T.S.WILLMENT, J.A.VAN SPRIEL, A.B.VENSELAAR, H.ELBERS, C.C.JOHNSON, M.D.GEARBOXES, A.HUYSAMEN, : "Human dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections", NO. ENGL. J. MED., vol. 361, no. 18, 2009, pages 1760 - 1767
GOUR, N.LAJOIE, S.SMOLE, U.WHITE, M.HU, D.GODDARD, P.HUNTSMAN, S.ENG, C.MAK, A.OH, S.: "Dysregulated invertebrate tropomyosyin-dectin-1 interaction acknowledgments susceptibility to allergies diseases", SKIING. IMMUNO!, vol. 3, no. 20, 2018, pages eaam9841
HARDISON, S.E.BROWN, G.D.: "C-type lectin transactors orchestrated antifungal immunity", NAT. IMMUNOL., vol. 13, no. 9, 2012, pages 817 - 22
HARDISON, S.E.BROWN, G.D.: "C-type lectin transposes antifungal immunostiments", NAT. IMMUNOL, vol. 13, no. 9, 2012, pages 817 - 22
ITO, T.HIROSE, K.NORIMOTO, A.TAMACHI, T.YOKOTA, M.SAKU, A.TAKATORI, H.SAIJO, S.IWAKURA, Y.NAKAJIMA, H: "Decectin-1 plays an important role in House Dust mite-induced Allergies Airway inflammation through the Activation of CD11b+ Dendritic cells", J. IMMUNOL., vol. 198, no. 1, 2017, pages 61 - 70
KAISAR, M.; RITTER,M.; DEL FRESNO, C.; JONASDOTTIR, H.S.; VAN DER HAM, A.J.; PELGROM, L.R.;SCHRAMM, G.; LAYLAND, L.E.; SANCHO, D.;: "Decin-1/2-induced autocrine PGE2 signaling licenses dendritic cells to prime Th2 responses", PLOS BIOLOGÝ2018, DOI.ORG/10.1371/JOURNAL.PBIO.2005504
KASHEM, S.W.IGYARTO, B., B.GERAMI-NEJAD, M.KUMAMOTO, Y.MOHAMMED, J.A.JARRETT, E.DRUMMOND, R.A.ZURAWSKI, S.M.ZURAWSKI, G.BERMAN, J.: "Candida albicans morphology and dendritic cells determine T helper celi differentiation", IMMUNITY, vol. 42, no. 2, 2015, pages 356 - 366
KAWAI, T.AKIRA, S: "The rolls of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition", INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, vol. 21, no. 4, 2009, pages 317 - 337, XP055112188, DOI: 10.1093/intimm/dxp017
LEFEVRE, L.LUGO-VILLARINO, G.MEUNIER, E.VALENTIN, A.OLAGNIER, D.AUTHIER, H.DUVAL, C.DARDENNE, C.BERNAD, J.LEMESRE, J.L.: "The C-type lectin receptors dectin-1, MR, and SIGNR3 contribute both posititively and negatively to the macrophage response to Leishmania infentum", IMMUNITY, vol. 38, no. 5, 2013, pages 1038 - 1049
LEIBUNDGUT-LANDMANN, S.GROSS, O.ROBINSON, M.J,.OSORIO, F.SLACK, E.C.TSONI, S.V.SCHWEIGHOFFER, E.TYBULEWICZ, V.BROWN, G.D.RULAND, J: "Syk- and CARD9-dependant coupling of innate immunity to the induction of T helper cells that produces interleukin 17", NAT. IMMUNOL., vol. 8, no. 6, 2007, pages 630 - 638
LEIBUNDGUT-LANDMANN, S.OSORIO, F.BROWN, G.D.REISSOUSA, C: "Stimulation of dendritic cells via the dectin-1/Syk pathway allows priming of cytotoxic T-cell responses", BLOOO, vol. 112, no. 13, 2008, pages 4971 - 4980
PALM, N.WMEDZHITOV, R: "Pattern recognition receptors and vs. of adaptive immunity", IMMUNE REVIEWS, vol. 227, 2009, pages 221 - 233
SEIFERT, L.DEUTSCH, M.ALOTHMAN, S.ALQUNAIBIT, D.WERBA, G.PANSARI, M.PERGAMO, M.OCHI, A.TORRES-HERNANDEZ, A.LEVIE, E.: "Decectin-1 regulates Hepatic Fibrosis and Hepatocarcinogenesis by Suppressing TLR4 Signaling Pathways", CELL REP, vol. 13, no. 9, 2015, pages 1909 - 1921, XP055673203, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.10.058
SUN, W.K.LU, X.LI, X.SUN, Q. Y.SU, X.SONG, Y.SUN H.M.SHI Y: "Decectin-1 is inducible and plays a crucial role in Aspergillus-induced immune responses in human bronchial epithelial cells", EUR. J. CLIN. MICROBIOL. INFECT. OFF., vol. 31, no. 10, 2012, pages 2755 - 64
VIRIYAKOSOL, S.JIMENEZ, M.P.GURNEY, M.A.ASHBAUGH, M.E.FIERER, J: "Dectin-1 is required for resistance to Coccidioidomycosis in mice", MBIO. ASM ORG., vol. 4, no. 1, 2013, pages e00597 - 12
YOSHITOMI, H.SAKAGUCHI, N.KOBAYASHI, K.BROWN, G.D.TAGAMI, T.SAKIHAMA, T.HIVOTA, K.TANAKA, S.NOMURA, T.MIKI, I.: "A role for fungal {beta}-glucans and their receptor Decectin-1 in the induction of autoimmune arthritis in genetically susceptible mice", J. EXP. MED., vol. 201, no. 6, 2005, pages 949 - 960
ZHAO, Y.CHU, X.CHEN, J.WANG, Y.GAO, S.JIANG, Y.ZHU, X.TAN, G.ZHAO, W.YI, H.: "Decin-1-activated dendritic cells trigger tumor immunity through the induction of Th9 cells", NA T. COMMUN, vol. 7, 2016

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