IT202100012851A1 - Method and device for the versatile production of lipid and polymeric drug carriers - Google Patents

Method and device for the versatile production of lipid and polymeric drug carriers Download PDF

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IT202100012851A1
IT202100012851A1 IT102021000012851A IT202100012851A IT202100012851A1 IT 202100012851 A1 IT202100012851 A1 IT 202100012851A1 IT 102021000012851 A IT102021000012851 A IT 102021000012851A IT 202100012851 A IT202100012851 A IT 202100012851A IT 202100012851 A1 IT202100012851 A1 IT 202100012851A1
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IT
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drug carriers
versatile production
drug
drugs
carriers
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IT102021000012851A
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Paolo Trucillo
Daniele Sofia
Massimo Moffa
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Iodo S R L
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    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/127Liposomes
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51Nanocapsules; Nanoparticles

Description

Descrizione dell?invenzione Industriale avente per titolo: Description of the industrial invention having the title:

?METODO E DISPOSITIVO PER LA PRODUZIONE VERSATILE DI DRUG CARRIER DI NATURA LIPIDICA E POLIMERICA? ?METHOD AND DEVICE FOR THE VERSATILE PRODUCTION OF DRUG CARRIERS OF LIPID AND POLYMER NATURE?

DESCRIZIONE DESCRIPTION

Il settore tecnico di appartenenza ? prevalentemente il farmaceutico, con tecnologie abilitanti all?industria 4.0. Which technical sector do you belong to? mainly the pharmaceutical sector, with technologies enabling industry 4.0.

L?invenzione si riferisce ad un metodo e ad un impianto per la produzione versatile di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci) di natura lipidica e polimerica, a seconda del tipo di applicazione richiesta per la somministrazione umana. The invention refers to a method and a plant for the versatile production of ?drug carriers? (drug carriers) of lipid and polymeric nature, depending on the type of application required for human administration.

Un drug carrier ? un qualsiasi substrato utilizzato nel processo di somministrazione del farmaco che serve a migliorare l'efficacia e/o la sicurezza della somministrazione del farmaco stesso, controllandone il rilascio nella circolazione sistemica. A drug carrier? any substrate used in the drug delivery process that serves to improve the efficacy and/or safety of drug delivery by controlling its release into the systemic circulation.

? stata sviluppata e studiata un'ampia variet? di sistemi di trasporto di farmaci. Alcuni dei tipi pi? diffusi includono liposomi, micelle polimeriche, microsfere e nanoparticelle. ? been developed and studied a wide variety? of drug delivery systems. Some of the most popular types widespread include liposomes, polymer micelles, microspheres, and nanoparticles.

Attualmente le tecnologie di produzione di drug carriers sono limitate da una scarsa versatilit? ed elevata specificit?. Ognuno dei processi attualmente sul mercato ? concepito unicamente per la realizzazione di un tipo specifico di drug carrier, rendendo cos? inutilizzabili tali processi se il mercato dovesse richiedere di modificare le propriet? meccaniche, di composizione chimica o di superficie del drug carrier scelto. Esistono processi per la produzione specifica di liposomi, altri per lo sviluppo di microsfere polimeriche, processi per la produzione di microcapsule o di emulsioni, e processi per la produzione di membrane caricate con principi attivi. Ognuna di queste tecnologie ? concepita, quindi, unicamente in base alla propria specificit?, e pu? funzionare in determinati range di pressione o di temperatura. Pertanto, in tali casi, la variazione del tipo di target richiesto, comporta l?impiego di strumentazione o di tecnologie ad hoc, inoltre richiedono modifiche strutturali dell?impianto, al variare delle esigenze del committente o della direzione della ricerca. Currently the production technologies of drug carriers are limited by a lack of versatility? and high specificity. Each of the processes currently on the market ? uniquely designed for the construction of a specific type of drug carrier, thus making? unusable these processes if the market were to require to change the properties? mechanical, chemical or surface composition of the chosen drug carrier. There are processes for the specific production of liposomes, others for the development of polymeric microspheres, processes for the production of microcapsules or emulsions, and processes for the production of membranes loaded with active ingredients. Each of these technologies ? conceived, therefore, solely on the basis of its specificity, and can? work in certain pressure or temperature ranges. Therefore, in such cases, the variation of the type of target required involves the use of instrumentation or ad hoc technologies, furthermore they require structural modifications of the plant, according to the needs of the client or of the research direction.

Lo stato dell?arte ? ricco di studi scientifici che fanno capo alla produzione di drug carrier versatili, cio? che siano adatti a pi? di uno scopo, una volta prodotti. Tuttavia, la tecnologia di produzione ? specifica per un determinato tipo di drug carrier. The state of the art ? full of scientific studies that lead to the production of versatile drug carriers, cio? that are suitable for pi? of a purpose, once produced. However, the production technology ? specific to a particular type of drug carrier.

I processi attualmente utilizzati sono caratterizzati da diversi parametri costruttivi, che determinano la funzionalit? dei drug carrier cos? prodotti. Alcuni processi sono finalizzati a lavorare ad alte pressioni o a pressione atmosferica, oppure a temperatura ambiente o ad elevata temperatura. Alcuni sistemi ad alte pressioni, ad esempio quelli che fanno uso di fluidi supercritici (fluidi con propriet? ibride fra liquidi e gas, in particolare con densit? simili a quelle di un liquido e viscosit? simili a quelle di un gas) consentono di ottenere dimensioni nanometriche, ma spesso con uno scarso controllo delle dimensioni medie delle vescicole o delle microsfere prodotte. The processes currently used are characterized by various construction parameters, which determine the functionality? of drug carriers cos? products. Some processes are aimed at working at high pressures or at atmospheric pressure, or at room temperature or at elevated temperatures. Some high pressure systems, for example those that make use of supercritical fluids (fluids with hybrid properties between liquids and gases, in particular with densities similar to those of a liquid and viscosities similar to those of a gas) make it possible to obtain nanometric size, but often with little control over the average size of the vesicles or microspheres produced.

I processi attualmente sviluppati per la produzione di drug carriers risolvono problemi specifici, singolarmente, trascurando le problematiche generali legate alla produzione e causando la ridotta specificit? e lo sviluppo di una considerevole quantit? di drug carriers con caratteristiche e propriet? sostanziali diverse. The processes currently developed for the production of drug carriers solve specific problems, individually, neglecting the general problems related to the production and causing the reduced specificity? and the development of a considerable quantity? of drug carriers with characteristics and properties? different substantive.

Scopo della presente invenzione ? quello di superare almeno in parte l?inconveniente lamentato, fornendo un metodo e un dispositivo idonei alla preparazione di drug carrier utilizzabili per una vasta gamma di impieghi. Purpose of the present invention? that of overcoming at least in part the drawback complained of, providing a method and a device suitable for the preparation of drug carriers which can be used for a wide range of uses.

Quello descritto e altri scopi, come verr? esplicitato nel seguito, vengono raggiunti attraverso un metodo e un impianto rispettivamente conformi alle rivendicazioni 1 e 7. The one described and other purposes, how will it come? explained below, are achieved through a method and a plant respectively in accordance with claims 1 and 7.

Il metodo per la produzione versatile di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci) di natura lipidica, polimerica e ibrida, del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei principi attivi incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, ? caratterizzato dal fatto di prevedere almeno un flusso d?acqua atomizzato al fine di formare gocce micro e nanometriche contenenti il farmaco disciolto, che impatta contro almeno un flusso di etanolo, contenente molecole di polimero e/o di fosfolipidi, formando cos? un ricoprimento attorno alle goccioline d?acqua contenenti il farmaco, detto impatto avvenendo in atmosfera di anidride carbonica. The method for the versatile production of ?drug carriers? (carriers of drugs) of lipid, polymeric and hybrid nature, of the type that provides for the encapsulation of drugs in order to improve the bioavailability and the therapeutic efficacy of the encapsulated active ingredients, by controlling the release of said drugs into the systemic circulation, ? characterized in that it provides at least one stream of atomized water in order to form micro and nanometric drops containing the dissolved drug, which impacts against at least one stream of ethanol containing polymer and/or phospholipid molecules, thus forming a coating around the water droplets containing the drug, said impact taking place in a carbon dioxide atmosphere.

L?impianto, per la produzione versatile di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci) di natura lipidica e polimerica e ibrida, del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei principi attivi incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, ? caratterizzato dal fatto di prevedere una camera di processo (20), verso cui convergono cinque linee di alimentazione (1, 2, 3, 4, 5) in cui: The plant, for the versatile production of ?drug carriers? (carriers of drugs) of lipid and polymeric and hybrid nature, of the type that provides for the encapsulation of drugs in order to improve the bioavailability and the therapeutic efficacy of the encapsulated active ingredients, by controlling the release of said drugs into the systemic circulation, ? characterized in that it provides a process chamber (20), towards which five feed lines (1, 2, 3, 4, 5) converge in which:

- detta prima linea di alimentazione introduce nella parte alta della camera di processo dell?anidride carbonica; - said first feed line introduces carbon dioxide into the upper part of the process chamber;

- detta seconda linea di alimentazione e detta terza linea di alimentazione trasportano acqua e sono situate su due facce laterali adiacenti della camera di processo; - said second supply line and said third supply line transport water and are located on two adjacent side faces of the process chamber;

- detta quarta linea di alimentazione e detta quinta linea di alimentazione trasportano etanolo e sono situate sulle altre due facce laterali della camera di processo. - said fourth feed line and said fifth feed line transport ethanol and are located on the other two side faces of the process chamber.

Forme di realizzazione preferite e varianti non banali della presente invenzione formano l?oggetto delle rivendicazioni dipendenti. Preferred embodiments and non-trivial variants of the present invention form the object of the dependent claims.

Resta inteso che tutte le rivendicazioni allegate formano parte integrante della presente descrizione. It is understood that all the attached claims form an integral part of the present description.

Il trovato secondo l?invenzione presenta diversi vantaggi rispetto alla tecnica attuale, in quanto con un unico impianto ? possibile produrre drug carriers con propriet? molto diverse fra loro. Ci? consente quindi di avere ingombri ridotti in quanto limitati ad un solo impianto anzich? ad una batteria di impianti simili ma con funzioni diverse. The invention according to the invention has various advantages with respect to the current technique, in that with a single plant ? is it possible to produce drug carriers with properties? very different from each other. There? therefore allows you to have reduced dimensions as limited to a single system instead of? to a battery of similar systems but with different functions.

Inoltre ? possibile lavorare sia in regioni termodinamiche sub-critiche che supercritiche, nonch? regolare la temperatura, con benefici essenziali per il trattamento di composti termolabili. Furthermore ? possible to work both in thermodynamic regions sub-critical that supercritical, as well as? regulate the temperature, with essential benefits for the treatment of thermolabile compounds.

Risulta infine migliorato il mixing dei materiali, con conseguente produzione di drug carrier uniformi dal punto di vista delle dimensioni medie, della carica e rugosit? superficiali e dell?efficienza di intrappolamento del principio attivo desiderato. Finally, is the mixing of the materials improved, with the consequent production of uniform drug carriers in terms of average size, charge and roughness? surface area and the trapping efficiency of the desired active ingredient.

La presente invenzione verr? meglio descritta da alcune forme preferite di realizzazione, fornite a titolo esemplificativo e non limitativo, con riferimento ai disegni allegati, nei quali: This invention will come better described by some preferred embodiments, provided by way of non-limiting example, with reference to the attached drawings, in which:

- la FIG. 1 mostra uno schema del processo secondo l?invenzione; - FIG. 1 shows a diagram of the process according to the invention;

- la FIG. 2 ? una sezione tridimensionale della camera di processo; - FIG. 2 ? a three-dimensional section of the process chamber;

- la FIG. 3 ? una vista dall?alto della camera di processo. - FIG. 3 ? a top view of the process chamber.

Con riferimento alla FIG. 1, con (10) ? indicato lo schema di un impianto per l?attuazione del metodo secondo l?invenzione, per la produzione versatile di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci) di natura lipidica e polimerica, a seconda del tipo di applicazione richiesta per la somministrazione umana. Referring to FIG. 1, with (10) ? shown is the scheme of a plant for implementing the method according to the invention, for the versatile production of ?drug carriers? (drug carriers) of lipid and polymeric nature, depending on the type of application required for human administration.

Secondo una forma preferita di attuazione, l?impianto (10) secondo l?invenzione comprende una camera di processo (20) verso cui convergono cinque linee di alimentazione (1, 2, 3, 4, 5). Ciascuna linea di alimentazione comprende un serbatoio, una pompa e una tubazione di adduzione del contenuto del serbatoio a detta camera di processo (20). According to a preferred embodiment, the plant (10) according to the invention comprises a process chamber (20) towards which five feed lines (1, 2, 3, 4, 5) converge. Each feed line comprises a tank, a pump and a pipeline for feeding the contents of the tank to said process chamber (20).

Secondo una forma preferita di attuazione, la camera (20) ha una geometria a forma di parallelepipedo, ? realizzata preferibilmente in acciaio inox ed ? atta a resistere a pressioni di 300 bar. According to a preferred embodiment, the chamber (20) has a parallelepiped-shaped geometry, ? preferably made of stainless steel and ? able to withstand pressures of 300 bar.

La prima linea di alimentazione (1) introduce nella parte alta della camera (20) dell?anidride carbonica CO2, prelevata da un serbatoio (20?C e 60 bar), raffreddata completamente allo stato liquido, pompata in fase liquida e poi riscaldata e pressurizzata, fino almeno alle condizioni critiche (31 ?C e 73 bar), prima di essere introdotta nella camera. The first supply line (1) introduces carbon dioxide CO2 into the upper part of the chamber (20), taken from a tank (20°C and 60 bar), completely cooled to the liquid state, pumped in the liquid phase and then heated and pressurized, up to at least the critical conditions (31 ?C and 73 bar), before being introduced into the chamber.

La seconda linea di alimentazione (2) e la terza linea di alimentazione (3) trasportano acqua e sono situate su due facce laterali adiacenti della camera (20), l?ingresso nella camera (20) essendo situato al centro di dette facce. The second supply line (2) and the third supply line (3) carry water and are located on two adjacent side faces of the chamber (20), the entrance to the chamber (20) being located in the center of said faces.

La quarta linea di alimentazione (4) e la quinta linea di alimentazione (5) trasportano etanolo e sono situate sulle altre due facce laterali della camera (20); anche in questo caso l?ingresso nella camera (20) ? situato al centro di dette facce. The fourth feed line (4) and the fifth feed line (5) transport ethanol and are located on the other two side faces of the chamber (20); also in this case the entrance to the room (20) is? located in the center of said faces.

In dettaglio, la faccia che riceve l?etanolo ? opposta alla faccia che riceve l?acqua. In detail, the face that receives the ethanol? opposite the face that receives the water.

Nell?etanolo possono essere disciolti fosfolipidi, polimeri idrofobi e farmaci lipofili, che costituiscono lo shell del drug carrier da produrre; invece, nell?acqua, possono essere disciolti polimeri e farmaci idrofili, che vanno a costituire il nucleo interno del drug carrier. Phospholipids, hydrophobic polymers and lipophilic drugs, which constitute the shell of the drug carrier to be produced, can be dissolved in ethanol; on the other hand, hydrophilic polymers and drugs can be dissolved in water, which form the inner core of the drug carrier.

Nella camera (20), l?acqua viene introdotta attraverso dette seconda e terza linea di alimentazione (2, 3) ed un opportuno iniettore atto a ridurla in goccioline di dimensioni dell?ordine dei 100 ?m. Nella FIG. 2 ? mostrato l?iniettore (2a) montato sulla seconda linea di alimentazione (2). In the chamber (20), the water is introduced through said second and third supply lines (2, 3) and a suitable injector able to reduce it into droplets of dimensions of the order of 100 µm. In FIG. 2 ? shown is the injector (2a) mounted on the second supply line (2).

Un analogo iniettore ? previsto sulla quarta e quinta linea di alimentazione (4, 5) per l?etanolo. Nella FIG. 2 ? mostrato l?iniettore (5a) montato sulla quinta linea di alimentazione (5). A similar injector? provided on the fourth and fifth supply line (4, 5) for the ethanol. In FIG. 2 ? shown is the injector (5a) mounted on the fifth supply line (5).

Le gocce d?acqua (contenenti il farmaco) sono direzionate orizzontalmente, in opposizione al flusso delle molecole di polimero o di fosfolipidi, formando cos? un ricoprimento attorno alla goccia. The drops of water (containing the drug) are directed horizontally, in opposition to the flow of the polymer or phospholipid molecules, thus forming a coating around the drop.

In questo modo, i drug carrier cos? formati, avendo perso la loro energia cinetica, precipiteranno in un ambiente acquoso, creatosi sul fondo della camera (20), dal quale verranno prelevati attraverso una linea di uscita (6). In this way, the drug carriers so? formed, having lost their kinetic energy, they will fall into an aqueous environment, created on the bottom of the chamber (20), from which they will be withdrawn through an outlet line (6).

Su una delle quattro facce laterali ? preferibilmente realizzato un accesso ottico in vetri di quarzo (21) per il controllo dei fenomeni di atomizzazione in atto. On one of the four side faces? preferably an optical access in quartz glasses (21) is made for the control of the atomization phenomena in progress.

Con questo processo, i principi attivi possono essere intrappolati all?interno dei drug carriers. With this process, the active ingredients can be trapped inside the drug carriers.

L?eliminazione dell?anidride carbonica ? prevista con una uscita in alto (7), mediante una linea di depressurizzazione a pressione ambiente, controllata da valvole. In basso, invece, ? previsto detta uscita (6) che conduce ad un sistema di tre elementi di depressurizzazione posti in serie (8, 9, 10), all?uscita (11) dei quali ? possibile recuperare le soluzioni o le sospensioni di drug carriers prodotte. The elimination of carbon dioxide ? provided with an outlet at the top (7), by means of a depressurization line at ambient pressure, controlled by valves. At the bottom, however, foreseen said outlet (6) which leads to a system of three depressurization elements placed in series (8, 9, 10), at the outlet (11) of which ? possible to recover the solutions or suspensions of drug carriers produced.

Il metodo secondo l?invenzione consente di: - produrre drug carriers di natura diversa, modificando i materiali di partenza da solubilizzare all?interno delle correnti di alimentazione di acqua e di etanolo; The method according to the invention makes it possible to: - produce drug carriers of a different nature, by modifying the starting materials to be solubilized within the water and ethanol feed streams;

- regolare la pressione interna del sistema da 1 bar fino a 300 bar, al fine di incrementare la turbolenza del sistema e ottenere drug carrier di dimensioni nanometriche; - regulate the internal pressure of the system from 1 bar up to 300 bar, in order to increase the turbulence of the system and obtain drug carriers of nanometric dimensions;

- utilizzare cinque alimentazioni simultanee, che migliorino il mescolamento dell?ambiente interno del processo, evitando che si creino zone di ristagno; - use five simultaneous feeds, which improve the mixing of the internal environment of the process, avoiding the creation of stagnation areas;

- recuperare dei prodotti mediante espansioni intermedie, con riduzioni di pressione di poche decine di bar per volta, evitando cos? di creare stress termici e meccanici in seguito al verificarsi del ben noto effetto Joule Thomson; - recovering products through intermediate expansions, with pressure reductions of a few tens of bars at a time, thus avoiding to create thermal and mechanical stress following the occurrence of the well-known Joule Thomson effect;

- regolare il rapporto di alimentazione dei cinque flussi, tale che il battente di liquido accumulatosi nella camera non superi mai il 40% del volume complessivo interno della stessa; - adjust the feeding ratio of the five flows, such that the head of liquid accumulated in the chamber never exceeds 40% of the total internal volume of the same;

- controllare il processo, con algoritmi di intelligenza artificiale, per l?autoadattamento della produzione, rispetto alla variazione dei parametri di set point; - control the process, with artificial intelligence algorithms, for the self-adaptation of production, with respect to the variation of the set point parameters;

- introdurre un accesso ottico, ad esempio di 100 cm<2>, sulla camera, cos? da poter controllare l?operazione di produzione delle gocce d?acqua e dei drug carriers, nella loro forma finale; l?accesso ottico ? realizzato con quarzo adatto alle alte pressioni, progettato ad hoc per resistere alle alte pressioni e ridurre le dispersioni termiche, per non alterare il controllo del sistema; - introduce an optical access, for example of 100 cm<2>, on the camera, so? to be able to control the production operation of water drops and drug carriers, in their final form; optical access? made with quartz suitable for high pressures, specifically designed to withstand high pressures and reduce heat loss, so as not to alter system control;

- regolare la temperatura da 20?C fino a 50?C, con fasce o camicie di riscaldamento da applicare sulle pareti esterne della camera. - regulate the temperature from 20?C up to 50?C, with heating bands or jackets to be applied on the external walls of the chamber.

Secondo una forma preferita di attuazione, l?angolo di contatto fra i quattro flussi di alimentazione laterali (2, 3, 4, 5), che normalmente sarebbero fissate a 90? (come evidenziato in FIG. 3), pu? essere resa variabile, anche in tempo reale. Detta soluzione risulta vantaggiosa per eliminare eventuali problemi di mescolamento. La variazione dell?angolo di contatto di detti flussi laterali (2, 3, 4, 5) (etanolo e acqua), migliora l?effetto di mescolamento, creando diverse regioni di turbolenza atte allo scopo di produrre diversi tipi di drug carriers, migliorando la versatilit? dell?impianto. According to a preferred embodiment, the contact angle between the four lateral feed flows (2, 3, 4, 5), which would normally be fixed at 90? (as highlighted in FIG. 3), pu? be made variable, even in real time. Said solution is advantageous for eliminating possible mixing problems. The variation of the contact angle of said lateral flows (2, 3, 4, 5) (ethanol and water), improves the mixing effect, creating different regions of turbulence suitable for the purpose of producing different types of drug carriers, improving the versatility of the plant.

Una ulteriore miglioria pu? essere data dal controllo automatico della pressione nelle varie fasi di depressurizzazione intermedia, con logica di intelligenza artificiale. La possibilit? di automatizzare il processo dal punto di vista della regolazione della pressione, consente di limitare gli errori e le variazioni nella produzione dei drug carrier. A further improvement pu? be given by the automatic pressure control in the various intermediate depressurization phases, with artificial intelligence logic. The possibility? to automate the process from the point of view of pressure regulation, allows to limit errors and variations in the production of drug carriers.

Infine, pu? essere inserito, come input, della temperatura di degradazione del composto da processare, ad esempio, della molecola di antiossidante o di farmaco da intrappolare nei drug carriers. Grazie al controllo della temperatura, il sistema potr? evitare che i materiali delicati trattati nel processo, degradino. Inoltre, tale controllo di temperatura consentirebbe di interrompere il riscaldamento della camera, nel momento in cui la temperatura media interna superi quella di degradazione del materiale pi? pregiato coinvolto nel processo. Finally, can be entered, as input, of the degradation temperature of the compound to be processed, for example, of the antioxidant or drug molecule to be trapped in drug carriers. Thanks to the temperature control, the system will be able to prevent the delicate materials treated in the process from degrading. Furthermore, this temperature control would allow the heating of the chamber to be stopped when the average internal temperature exceeds the degradation temperature of the closest material. valuable involved in the process.

Si sono descritte delle forme preferite di attuazione dell?invenzione, ma naturalmente esse sono suscettibili di ulteriori modifiche e varianti nell?ambito della medesima idea inventiva. In particolare, agli esperti nel ramo risulteranno immediatamente evidenti numerose varianti e modifiche, funzionalmente equivalenti alle precedenti, che ricadono nel campo di protezione dell'invenzione, come evidenziato nelle rivendicazioni allegate nelle quali i segni di riferimento posti tra parentesi non possono essere interpretati nel senso di limitare le rivendicazioni stesse. Inoltre, la parola ?comprendente? non esclude la presenza di elementi e/o fasi diversi da quelli elencati nelle rivendicazioni. L?articolo ?un?, ?uno? o ?una? precedente un elemento non esclude la presenza di una pluralit? di tali elementi. Il semplice fatto che alcune caratteristiche siano citate in rivendicazioni dipendenti diverse tra loro non indica che una combinazione di queste caratteristiche non possa essere vantaggiosamente utilizzata. Preferred embodiments of the invention have been described, but naturally they are susceptible to further modifications and variations within the scope of the same inventive idea. In particular, numerous variants and modifications, functionally equivalent to the previous ones, which fall within the scope of protection of the invention, will be immediately apparent to those skilled in the art, as evidenced in the attached claims in which the reference signs placed in brackets cannot be interpreted in the sense to limit the claims themselves. Furthermore, the word ?comprising? does not exclude the presence of elements and/or phases other than those listed in the claims. The article ?un?, ?one? or ?a? previous an element does not exclude the presence of a plurality? of such elements. The mere fact that some features are mentioned in different dependent claims does not indicate that a combination of these features cannot be used to advantage.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la produzione versatile di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci) di natura lipidica, polimerica e ibrida, del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei principi attivi incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, caratterizzato dal fatto di prevedere almeno un flusso d?acqua atomizzato al fine di formare gocce micro e nanometriche contenenti il farmaco disciolto che impatta contro almeno un flusso di etanolo, contenente molecole di polimero e/o di fosfolipidi, formando cos? un ricoprimento attorno alle goccioline d?acqua contenenti il farmaco, detto impatto avvenendo in atmosfera di anidride carbonica.1. Method for the versatile production of ?drug carriers? (carriers of drugs) of lipid, polymeric and hybrid nature, of the type that provides for the encapsulation of drugs in order to improve the bioavailability and the therapeutic efficacy of the encapsulated active ingredients, by controlling the release of said drugs into the systemic circulation, characterized by the fact of providing at least one atomized water flow in order to form micro and nanometric drops containing the dissolved drug which impacts against at least one flow of ethanol, containing molecules of polymer and/or phospholipids, thus forming? a coating around the water droplets containing the drug, said impact taking place in a carbon dioxide atmosphere. 2. Metodo per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di prevedere quattro flussi complessivi, ovvero due flussi d?acqua che impattano contro due flussi di etanolo, detti flussi essendo orientati in modo tale che ciascun flusso d?acqua sia allineato e opposto ad un flusso di etanolo. 2. Method for the versatile production of "drug carriers", according to claim 1, characterized in that it provides for four total flows, i.e. two flows of water impacting against two flows of ethanol, said flows being oriented in such a way that each water flow is aligned with and opposite a flow of ethanol. 3. Metodo per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che l?angolo di contatto fra detti quattro flussi ? variabile in modo da migliorare il mescolamento dei fluidi.3. Method for the versatile production of "drug carriers", according to claim 2, characterized in that the contact angle between said four flows is ? variable in order to improve the mixing of the fluids. 4. Metodo per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto angolo di contatto ? di 90?.4. Method for the versatile production of "drug carriers", according to claim 3, characterized in that said contact angle ? of 90?. 5. Metodo per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo almeno una delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto di operare ad una pressione compresa tra 1 e 300 bar al fine di incrementare la turbolenza del sistema e ottenere particelle di dimensioni nanometriche.5. Method for the versatile production of "drug carriers", according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that it operates at a pressure ranging from 1 to 300 bar in order to increase the turbulence of the system and obtain particles of nanometers. 6. Metodo per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo almeno una delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto di operare ad una temperatura compresa tra 20 e 50?C.6. Method for the versatile production of "drug carriers", according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that it operates at a temperature ranging from 20 to 50°C. 7. Impianto (10) per la produzione versatile di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci) di natura lipidica e polimerica e ibrida, del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei principi attivi incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, caratterizzato dal fatto di prevedere una camera di processo (20), verso cui convergono cinque linee di alimentazione (1, 2, 3, 4, 5) in cui:7. Plant (10) for the versatile production of ?drug carriers? (carriers of drugs) of lipid and polymeric and hybrid nature, of the type that provides for the encapsulation of drugs in order to improve the bioavailability and the therapeutic efficacy of the encapsulated active ingredients, by controlling the release of said drugs into the systemic circulation, characterized in that it provides a process chamber (20), towards which five supply lines converge (1, 2, 3, 4, 5) in which: - detta prima linea di alimentazione (1) introduce nella parte alta della camera di processo (20) dell?anidride carbonica CO2 in condizioni supercritiche;- said first feed line (1) introduces carbon dioxide CO2 in the upper part of the process chamber (20) under supercritical conditions; - detta seconda linea di alimentazione (2) e detta terza linea di alimentazione (3) trasportano acqua e sono situate su due facce laterali adiacenti della camera di processo (20);- said second feed line (2) and said third feed line (3) transport water and are located on two adjacent side faces of the process chamber (20); - detta quarta linea di alimentazione (4) e detta quinta linea di alimentazione (5) trasportano etanolo e sono situate sulle altre due facce laterali della camera di processo (20).- said fourth feed line (4) and said fifth feed line (5) transport ethanol and are located on the other two side faces of the process chamber (20). 8. Impianto (10) per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto di prevedere un iniettore (2a, 5a) situato alle estremit? di dette linee di alimentazione (2, 3, 4, 5) atto a ridurre il fluido trasportato in goccioline di dimensioni dell?ordine dei 100 ?m.8. Plant (10) for the versatile production of drug carriers, according to claim 7, characterized in that it provides an injector (2a, 5a) located at the ends of the drug carriers. of said supply lines (2, 3, 4, 5) adapted to reduce the fluid transported into droplets of dimensions of the order of 100 µm. 9. Impianto (10) per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto di prevedere una uscita (7), per l?eliminazione della CO2 mediante una linea di depressurizzazione a pressione ambiente, detta uscita (7) essendo collocata nella parte alta della camera di processo (20) e controllata da valvole.9. Plant (10) for the versatile production of "drug carriers", according to claim 7, characterized in that it provides an outlet (7), for the elimination of CO2 by means of a depressurization line at ambient pressure, said outlet ( 7) being placed in the upper part of the process chamber (20) and controlled by valves. 10. Impianto (10) per la produzione versatile di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto di prevedere un sistema di tre elementi di depressurizzazione posti in serie (8, 9, 10), all?uscita (11) dei quali ? possibile recuperare le soluzioni o le sospensioni di drug carriers prodotte, evitando il fenomeno di Joule-Thomson di abbassamento repentino della temperatura in seguito a depressurizzazione spinta. 10. Plant (10) for the versatile production of "drug carriers", according to claim 7, characterized in that it provides a system of three depressurization elements placed in series (8, 9, 10), at the outlet (11) of which ? It is possible to recover the solutions or suspensions of drug carriers produced, avoiding the Joule-Thomson phenomenon of sudden drop in temperature following high depressurization.
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