IT202000029474A1 - Trattamento dei disturbi emotivi con antagonisti recettoriali - Google Patents
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Description
Domanda di Brevetto per invenzione industriale dal titolo
TRATTAMENTO DEI DISTURBI EMOTIVI CON ANTAGONISTI RECETTORIALI
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo dei farmaci per la terapia dei disturbi emotivi.
STATO DELL?ARTE
I disturbi emotivi rappresentano una frequente patologia psichiatrica che interessa pazienti sia in et? adulta che evolutiva. I pi? frequenti disturbi emotivi sono rappresentati dai disturbi d?ansia, stati depressivi, attacchi di panico, disturbi del sonno, disturbi ossessivi-compulsivi, fobie, disturbi da stress postraumatico, disturbi somatoformi, disturbi dell?alimentazione inclusa l?anoressia nervosa. Tra i disturbi emotivi si annoverano anche quelle condizioni di anticipazione dello stress quali l?aversione a determinate condizioni che causano malessere o pericolo per l?individuo. Un classico esempio di disturbo emotivo anticipatorio ? l?ansia da prestazione o la nausea nei soggetti che dovranno sottoporsi a chemioterapia. Dato il grave impatto sociale di questi disturbi e la loro condizione di cronicit?, sono stati compiuti molti studi volti ad identificarne le cause neurobiologiche e neurochimiche. Oggi sappiamo che la patogenesi dei disturbi emotivi ? estremamente complessa e coinvolge numerosi distretti del sistema nervoso centrale cos? come altrettanto numerose vie neurotrasmettitoriali. Tra queste ultime rivestono un ruolo fondamentale le vie serotoninergiche, noradrenergiche, dopaminergiche e gabaergiche. In linea con questi dati neurochimici, farmaci in grado di modificare le funzioni dei neurotrasmettitori sopra menzionati hanno una indubbia efficacia nei disturbi emotivi e rappresentano oggi un validissimo strumento di terapia. Purtroppo, per?, i pazienti che beneficiano di tali farmaci molto spesso vanno in contro ad una perdita di efficacia nel tempo. Esistono poi pazienti con disturbi emotivi che o non risultano sensibili all?azione dei farmaci attualmente disponibili o non possono assumerli a causa di controindicazioni assolute o relative.
Il problema da risolvere ? pertanto quello di identificare nuovi farmaci per i disturbi emotivi con meccanismo di azione innovativo e ottimo profilo di tollerabilit?.
Un campo in larga parte inesplorato neH?ambito della neurochimica dei disturbi emotivi ? quello dei neuropeptidi. Si tratta di molecole di natura proteica di piccole dimensioni (in genere 10-40 aminoacidi) che svolgono una miriade di funzioni neuronali e neuroendocrine. Tipicamente i neuropeptidi vengono rilasciati dalla presinapsi attraverso il classico apparato vescicolare ma, a differenza dei neurotrasmettitori tipo acetilcolina, sertonina o noradrenalina, non danno vita ad una segnalazione postsinaptica ultraveloce. Al contrario, una volta rilasciati nello spazio intersinaptico i neuropeptidi attivano vie di segnalazione che presentano cinetiche di disattivazione medio-lunghe e che spesso portano a modificazioni significative del profilo di espressione genica nei neuroni che esprimono i recettori relativi. Alto importate aspetto che caratterizza la neurotrasmissione peptidergica ? la capacit? di quest?ultima di interessare neuroni a significativa distanza dalla sede di rilascio determinando pertanto quella che viene definita ?volume transmission?. Nel complesso quindi i neurotrasmettitori sostengono vie di segnalazione che durano pi? a lungo e si estendono in aree pi? ampie rispetto ai classici neurotrasmettitori veloci. Tra le varie implicazioni neurobiologiche ne deriva che la trasmissione peptidergica riveste un ruolo chiave ne regolare uno stato di attivazione/inibizione di alcuni circuiti neuronali che saranno poi sottoposti ad una pi? veloce e fasica regolazione da parte dei trasmettitori veloci. Tale funzione suggerisce che la neurotrasmissione peptidergica svolge un ruolo chiave nella regolazione degli stati emotivi.
Tra i vari neuropeptidi che recentemente sono stati oggetto di notevoli studi si annovera il peptide correlato al gene della calcitonina (calcitonin gene related peptide, CGRP). Si tratta di un peptide di 37 aa che svolge ruoli non ancora ben identificati sia nel sistema nervoso centrale che periferico. Per quanto riguarda le funzioni del CGRP nel sistema nervoso centrale ? importante sottolineare che, sebbene il peptide si ampiamente rappresentato nelle varie aree cerebrali, al momento sussistono ancora numerose incertezze circa le sue funzioni neurotrasmettitoriali. Esistono per? degli studi sperimentali nel topo che dimostrano un ruolo chiave del CGRP nel regolare le funzioni emotive quali le risposte allo stress e agli stimoli aversivi. In particolare ? stato dimostrato grazie all'utilizzo di moderne tecniche con vettori virali che il rilascio di CGRP in specifici nuclei dell?amigdala promuove l?aversione al cibo, lo stress, la paura e la memoria del pericolo (Trends Neurosci. 2018;41:280-293). Al momento per? non sono noti farmaci in grado di modulare le funzioni centrali del CGRP e pertanto non ? possibile contrastare i suoi effetti di promozione e mantenimento delle patologie sopra elencate.
I gepanti sono antagonisti del recettore per il CGRP sviluppati in passato per la terapia sintomatica dell?emicrania. Tali molecole, quali olcegepant o telcagepant hanno dimostrato efficacia clinica ma il loro sviluppo ? stato sospeso a causa dell?insorgenza di epatotossicit? nei pazienti. Recentemente sono stati sviluppati nuovi gepanti quali rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant per il trattamento sintomatico e di profilassi dell?emicrania. La letteratura insegna che i gepanti non penetrano nel cervello poich? non attraversano la barriera ematoencefalica (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013;347:478-86). Si ritiene infatti che i gepanti svolgano la loro azione farmacodinamica a livello delle terminazioni periferiche del sistema trigeminovascolare (Br J Pharmacol. 2008;155:967-9; Cephalalgia. 2020;40:924-934) Pertanto, l?esperto del settore non trova alcun insegnamento nello stato dell?arte che i gepanti possano avere una azione a livello del sistema nervoso centrale. Allo stesso modo, l?esperto del settore non trova alcun insegnamento nello stato dell?arte che i gepanti siano in grado di ridurre disturbi emotivi quali ansia, risposta allo stress, paure o aversione al cibo e disturbi dell?alimentazione.
Il problema da risolvere ? pertanto quello di identificare molecole capaci di inibire le azioni del CGRP a livello del sistema nervoso centrale al fine di ottenere un rimedio farmacologico innovativo capace di ridurre lo stress, l?aversione al cibo, la paura e l?ansia negli individui che soffrono di disturbi emotivi.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
Abbiamo ora inaspettatamente trovato che il trattamento con rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant per via orale causa una riduzione nel ratto e nel topo di comportamenti correlati ai vari disturbi emotivi.
Nello specifico abbiamo inaspettatamente trovato che la somministrazione di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant alla dose di 1 mg/kg per via orale riduce l?aversione al cibo. Nello specifico abbiamo utilizzato un classico test di aversione al gusto cha si basa sulla induzione per tre giorni consecutivi (fase di training) di nausea tramite iniezione di LiCI subito dopo l?assunzione di acqua zuccherata. Questo protocollo causa aversione verso l?acqua zuccherata che si quantizza, dopo il training, valutando se il topo preferisce l?acqua normale o zuccherata quando gli viene data la possibilit? di scegliere. Come mostrato nella Figura 1, la somministrazione orale rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant previene lo sviluppo dell?aversione all?acqua zuccherata.
Abbiamo inoltre inaspettatamente trovato che la somministrazione orale di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant nel topo riduce la risposta emotiva al pericolo in un modello di condizionamento alla paura. Nello specifico abbiamo misurato la risposta al pericolo e la memoria del pericolo valutando il tempo di immobilit? (freezing) in un classico modello di condizionamento alla paura. Gli animali sono stati esposti a una scossa elettrica di basso amperaggio (0.5 mA) per 2 secondi. Il giorno seguente l?animale ? stato reintrodotto nello stesso ambiente nel quale ha subito la scossa (senza riceverla nuovamente) e abbiamo valutato la risposta di freezing (immobilit?) come indice di memoria del pericolo indotto da un ambiente ostile. Come mostrato in Figura 2, la somministrazione orale di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant riduce la durata del tempo di freezing, indice di una ridotta risposta emotiva al pericolo. Abbiamo inoltre inaspettatamente trovato che la somministrazione orale di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant nel topo riduce la risposta di evitamento sociale in un modello sperimentale di disturbo da stress posttraumatico (PTSD). Nello specifico abbiamo misurato la tendenza all?interazione sociale con un topo aggressivo di riferimento (opponente) in topi stressati mediante precedente trattamento con ripetute scosse elettriche a basso voltaggio (0.5 mA). Come mostrato in Figura 3 la somministrazione orale di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant aumenta l?interazione sociale nei topi con disturbo da stress post-traumatico.
Abbiamo inoltre inaspettatamente trovato che la somministrazione orale di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant nel topo riduce l?ansia posttraumatica. Nello specifico abbiamo utilizzato il classico test dell?ansia ?plus maze?, valutando quanto tempo i topi precedentemente stressati con ripetute scosse elettriche a basso voltaggio (0.5 mA) passano nei bracci non riparati (aperti) dell?apparato plus maze rispetto al tempo speso nei bracci riparati (chiusi). Come mostrato nella Figura 4, la somministrazione orale di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant nei topi aumenta il tempo che questi ultimi passano nei bracci aperti del plus maze, classico indice di un effetto ansiolitico. Secondo l'invenzione i gepanti quali rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant possono essere formulati e somministrati per via endovenosa, endoarteriosa, intramuscolare e sottocutanea. Le quantit? di principio attivo da somministrare sono quelle gi? comunemente impiegate per questo tipo di farmaci, ad esempio 10-3000 mg/die.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Effetto di rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant sull?aversione al gusto nel ratto come modello di anoressia. La figura mostra come i ratti con aversione indotta al sapore dolce (ottenuta associando la somministrazione di LiCI 120 mg/kg i.p. ogni volta che assumono l?acqua zuccherata) prediligano l?acqua non zuccherata. Tale aversione al dolce viene completamente revertita nei ratti che sono stati trattati con rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant (1 mg/kg per os) 5h e 1h prima dell?induzione dell?aversione all?acqua zuccherata con LiCI. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 vs Water, ANOVA and Tukeys post hoc test.
Figura 2. Effetto di rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant sulla paura e memoria del pericolo. La figura mostra come i topi che subiscono una scossa (0.5 mA per 2 sec) alle zampe tramite apposita griglia elettrificata manifestano una risposta di freezing (somma cumulativa dei periodi di immobilit?) se dopo 24 ore vengono reintrodotti per 5 min sulla stessa griglia in assenza di stimolo elettrico, indice di paura e memoria del pericolo. Il pretrattamento (1 mg/kg per os, 5h e 1h prima della stimolazione elettrica) con rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant riduce il tempo di freezing indice di una ridotta risposta emotiva al pericolo. *p<0.05, **p<0.01 vs Control, ANOVA and Tukeys post hoc test.
Figura 3. Effetto di rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant sull'evitamento sociale in un modello di stress post-traumatico. La figura mostra la somma dei tempi che topi stressati 24 h prima con ripetute scosse elettriche a basso voltaggio (0.5 mA/2 sec due volte al minuto per 5 min) dedicano all?interazione con un nuovo topo (opponente) introdotto per 5 min nella gabbia. Il pretrattamento (1 mg/kg per os, 5h e 1h prima della stimolazione elettrica) con rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant aumenta significativamente il tempo di interazione sociale dei topi stressati. *p<0.05 vs Control, ANOVA and Tukeys post hoc test.
Figura 4. Effetto di rimegepant, ubrogepant, atogepant o zavegepant nel plusmaze test come modello di ansia post-traumatica. La figura mostra come durante i 5 min del test i topi stressati 24 h prima con ripetute scosse elettriche a basso voltaggio (0.5 mA/2 sec due volte al minuto per 5 min) passino poco tempo ad esplorare i bracci aperti (non protetti da pareti) rispetto a quello impiegato per esplorare i bracci coperti (protetti da pareti) dell?apparato plus-maze test, indicando pertanto una condizione di ansia. Il pretrattamento (1 mg/kg per os, 5h e 1h prima della stimolazione elettrica) con rimegepant, ubrogepant, atogepant e zavegepant aumenta significativamente il tempo che i topi impiegano ad esplorare i bracci aperti indicando pertanto un effetto ansiolitico. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs Control, ANOVA and Tukeys post hoc test.
Claims (10)
1. Antagonisti del recettore del CGRP (gepanti) e loro formulazioni farmaceutiche per l?uso nella terapia dei disturbi emotivi.
2. Antagonista del recettore del CGRP per l?uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detto antagonista sia Rimegepant.
3. Antagonista del recettore del CGRP per l?uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detto antagonista sia Zavegepant.
4. Antagonista del recettore del CGRP per l?uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detto antagonista sia Ubrogepant.
5. Antagonista del recettore del CGRP per l?uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detto antagonista sia Atogepant.
6. Antagonisti del recettore del CGRP secondo ogni precedente rivendicazione per l?uso nella prevenzione e trattamento di disturbi emotivi in un individuo.
7. Antagonisti del recettore del CGRP secondo la rivendicazione 6 nel caso detti disturbi emotivi siano disturbi d?ansia, disturbi depressivi, attacchi di panico, disturbi del sonno, disturbi ossessivi-compulsivi, fobie, disturbi da stress postraumatico, disturbi somatoformi, disturbi dell?alimentazione, anoressia nervosa.
8. Antagonisti del recettore del CGRP secondo la rivendicazione 6 nel caso detto disturbo sia l?aversione al cibo (anoressia) da chemioterapici.
9. Antagonisti del recettore del CGRP secondo la rivendicazione 6 nel caso detto disturbo sia l?aversione al cibo (anoressia) nei pazienti neoplastici.
10. Antagonisti del recettore del CGRP per l?uso secondo le precedenti rivendicazioni nel caso detti antagonisti vengano somministrati in combinazione ad almeno un altro medicamento utilizzato per trattare dette patologie.
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