IT201900011151A1 - Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20 - Google Patents
Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20 Download PDFInfo
- Publication number
- IT201900011151A1 IT201900011151A1 IT102019000011151A IT201900011151A IT201900011151A1 IT 201900011151 A1 IT201900011151 A1 IT 201900011151A1 IT 102019000011151 A IT102019000011151 A IT 102019000011151A IT 201900011151 A IT201900011151 A IT 201900011151A IT 201900011151 A1 IT201900011151 A1 IT 201900011151A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- levels
- subject
- paf
- baff
- biological fluid
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 24
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 24
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 21
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 21
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 18
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 4
- 101000851434 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 claims description 3
- 102000050326 human TNFSF13B Human genes 0.000 claims description 3
- 101000585555 Homo sapiens PCNA-associated factor Proteins 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 102000048412 human PCLAF Human genes 0.000 claims description 2
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 claims 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 19
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 18
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 description 18
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 17
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 17
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Description
DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:
“Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20”
STATO DELL’ARTE
Il Rituximab è un anticorpo monoclonale clinicamente approvato che riconosce l’antigene CD20 presente sulla superfice dei linfociti B e vi si lega inducendone la morte. La distruzione dei linfociti B in seguito a trattamento con Rituximab in corrispondenza delle articolazioni porta ad una riduzione dell’infiammazione con una conseguente riduzione della sintomatologia correlata. Questo fa sì che Rituximab sia largamente impiegato nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Il trattamento con antiCD20 non è tuttavia sempre efficace e, specie se prolungato, porta ad accumulo, aumentando il rischio di serie infezioni (Pashtoon MK et al, Crit Care. 2012; 16:231).
Queste considerazioni mettono in discussione l’opportunità, in termini di costi e di efficacia, di un trattamento con antiCD20, soprattutto se continuato.
È pertanto fortemente avvertita l’esigenza di una metodica in grado di predire, in tempi brevi dall’inizio del trattamento, l’efficacia di Rituximab o di altri anticorpi anti CD20 sulla sintomatologia dell’artrite reumatoide e delle artriti a essa assimilabili quali, a titolo di esempio, artriti autoimmuni, psoriasiche e altre.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione un metodo predittivo dell’efficacia di trattamenti con anticorpi anti CD20 in soggetti affetti da artriti, ove con artriti si intendono qui l’artrite reumatoide e artriti ad essa assimilabili quali, a titolo di esempio, artriti autoimmuni, psoriasiche, dove detto metodo è legato alla valutazione, in campioni di fluido biologico, dei livelli di almeno una, o almeno due, o almeno tre delle citochine selezionate tra IL6 (Interleuchina-6), BAFF (B-cell activating factor), PAF (Platelet-Activating Factor); TNFα (Tumor Necrosis Factor α).
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: andamento dei livelli di citochine selezionate nel tempo in soggetti che, esposti al trattamento con Rituximab, hanno mostrato un miglioramento clinico. Pannelli A), B), C) IL6; Pannello D) PAF; Pannello E) TNFα; Pannello F) BAFF. T0: prima dell’avvio del trattamento; T0,5: dopo 2 settimane dall’avvio del trattamento; T6: dopo 6 mesi dall’avvio del trattamento.
Figura 2: andamento dei livelli di citochine selezionate nel tempo in soggetti che, esposti al trattamento con Rituximab, non hanno mostrato un miglioramento clinico. Pannello A) IL6; Pannello B) PAF; Pannello C) BAFF; Pannello D) TNFα.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione un metodo predittivo dell’efficacia di trattamenti con anticorpi anti CD20 in soggetti affetti da artriti, dove detto metodo comprende:
- Mettere a disposizione un fluido biologico isolato da un soggetto;
- Misurare, in detto fluido biologico, i livelli di IL6;
dove livelli di IL6 superiori a livelli definiti livelli controllo sono indicativi di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
In una forma di realizzazione, detto fluido biologico è sangue. Preferibilmente è sangue capillare.
In una forma preferita, dopo la raccolta detto fluido è conservato a 4°C. Detto soggetto è un mammifero. In una forma preferita, è un uomo, dove ai fini della presente descrizione con il termine uomo si intende un essere umano, di genere maschile o femminile.
In una forma di realizzazione preferita, detto anticorpo antiCD20 è Rituximab.
Detto livello definito livello controllo per IL6 è pari a 2,5 pg/ml, o 3 pg/ml, o 4,5 pg/ml.
In una ulteriore forma di realizzazione, detto metodo comprende:
- Misurare, in detto fluido biologico, i livelli di IL6 a T0, dove con T0 si intende qui il giorno di avvio del trattamento con anticorpi antiCD20; - Ripetere detta misurazione dopo 1 settimana, e/o dopo due, e/o dopo tre settimane, e/o dopo 4, e/o dopo 5, e/o dopo 8, e/o dopo 12 e/o dopo 16, preferibilmente dopo 2 settimane dall’avvio del trattamento, misurando livelli definiti Tx1… Txn;
- Definire ΔIL6, dove ΔIL6 è dato dalla differenza tra il livello di IL6 misurato al tempo X (Tx) e il livello di IL6 al T0;
dove ΔIL6 > di circa 8 è indicativo di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
In un’ulteriore forma di realizzazione, detto metodo comprende altresì: - Misurare, in detto fluido biologico, una ulteriore citochina selezionata nel gruppo che comprende BAFF, PAF, TNFα;
dove livelli di PAF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli di BAFF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli di TNFα superiori a un livello definito livello controllo sono indicativi di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
Laddove detto soggetto è un uomo e detto fluido biologico è sangue capillare, detti livelli controllo sono per PAF 12,33 ± 2,6 ng/ml, per BAFF 0,94 ± 0,19 ng/ml, per TNF-α 2,5 ± 0.5 pg/ml.
In una ulteriore forma di realizzazione, detto metodo comprende:
- Misurare, in detto fluido biologico, i livelli di IL6 e una o più ulteriori citochine selezionate tra BAFF, PAF e/o TNFα a T0;
- Ripetere la misurazione di IL6 dopo 1 settimana, e/o dopo due, e/o dopo tre settimane, e/o dopo 4, e/o dopo 5, e/o dopo 8, e/o dopo 12 e/o dopo 16 settimane, preferibilmente dopo 2 settimane dall’avvio del trattamento, misurando livelli definiti Tx1… Txn;
- Definire ΔIL6, dove ΔIL6 è dato dalla differenza tra il livello di IL6 misurato al tempo X (Tx) e il livello di IL6 al T0;
dove ΔIL6 > di circa 8 e livelli al T0 di PAF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli al T0 di BAFF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli al T0 di TNFα superiori a un livello definito livello controllo sono indicativi di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
Laddove detto soggetto è un uomo e detto fluido biologico è sangue capillare, detti livelli controllo sono per PAF 12,33 ± 2,6 ng/ml, per BAFF 0,94 ± 0,19 ng/ml, per TNF-α 2,5 ± 0.5 pg/ml.
In una forma di realizzazione, dove detta misurazione è effettuata su sangue capillare prima del trattamento (tempo 0) e dopo 2 settimane (tempo 0,5) dal primo trattamento con Rituximab. Detti livelli, nei soggetti affetti da artriti e migliorati dopo il trattamento, sono per PAF 7,375 ng/mL al tempo 0 e 6,00 ng/mL al tempo 0,5; per BAFF 1,335 ng/mL al tempo 0 e 1,570 al tempo 0,5; per IL69,850 pg/mL al tempo 0 e 36,92 pg/mL al tempo 0,5; per TNFα 3,675 pg/mL al tempo 0 e 4,910 pg/mL al tempo 0,5.
Il rapporto del valore delle citochine nel sangue venoso rispetto al sangue capillare è di 4,66 per BAFF e di 4,11 per il PAF e di 1,0 per TNF-alfa.
A titolo esemplificativo, per il PAF a valori di 10 ng/mL misurati con prelievo venoso corrispondono circa valori di 2,43 ng/mL misurati in un prelievo capillare. Il TNFα fa eccezione, poiché per il TNFα i due valori corrispondono.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione un kit che comprende:
- un test ELISA per la misura dei livelli di human sIL6 e almeno un ulteriore test ELISA per la misura dei livelli di human BAFF e/o human PAF e/o human TNFα.
ESEMPI
Esempio 1: monitoraggio citochine in soggetti AR trattati con Rituximab I livelli di espressione di un pannello di citochine sono stati misurati in fluidi biologici di soggetti affetti da artrite reumatoide (AR) in trattamento con Rituximab (RTX).
Le citochine testate sono state: BAFF, TNFα, IL6, PAF e sono state misurate in campioni di sangue capillare. Detti campioni sono stati conservati a 4°C dopo il prelievo.
Selezione dei soggetti campione: sono stati valutati un totale di 31 soggetti, 5 uomini e 26 donne. Di questi, 6 sono stati definiti soggetti “naïve”, poiché esposti esclusivamente a trattamento a base di idrossiclorochina, deltacortene e/o Metotressato (MTX). 25 dei soggetti erano invece già stati esposti a trattamenti con altri anticorpi monoclonali.
I soggetti sono stati esposti a 2 infusioni con Rituximab, al giorno 1 e al giorno 15. Le letture sono state effettuate al tempo 0, T0, e ripetute a T0.5 e T6, ovvero dopo 15 giorni dalla prima infusione (ma prima della seconda infusione di RTX) e 6 mesi dopo la prima infusione.
Ad ogni tempo è stato effettuato un prelievo ematico oltre che un prelievo capillare e sul fluido biologico sono stati misurati i livelli di espressione delle citochine indicate. Sul prelievo ematico venoso sono state effettuate analisi di routine con metodi diagnostici standard. Sul prelievo capillare, le analisi sono state condotte attraverso saggio ELISA.
In particolare, il saggio ELISA è stato condotto con le specifiche che seguono per le citochine indicate:
-IL6 (Human sIL-6 INSTANT ELISATM Kit Enzyme-linked immunosorbent assay for quantitative detection of human sIL-6 -Catalog Number BMS213INST- Invitrogen, ThermoFisher Scientific);
-BAFF (Human BAFF/BLyS/TNFSF13B Immunoassay Quantikine® ELISA- Catalog Number PDBLYS0B- R&D Systems Europe, Ltd.);
-PAF (Human Platelet Activating Factor ELISA Kit - Catalog Number E-EL-H2199 - Elabscience Biotechnology Co.,Ltd);
-TNFα (Human TNFα Ultrasensitive ELISA Kit - Catalog Number KHC3014- Invitrogen, ThermoFisher Scientific).
I soggetti sono stati valutati dal punto di vista clinico secondo l’indice DAS28 (Prevoo ML et al., Modified disease activity scores that include 28 joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with RA. Arthritis Rheum. 1995; 38:44-8) quale indice di miglioramento o di peggioramento della sintomatologia.
Per valutare la significatività statistica è stato utilizzato un Mann Whitney test come test non parametrico per gruppi non appaiati. I dati nei grafici di Figura 1 sono espressi come mediana, intervallo interquartile, minimo e massimo. L'asterisco nel pannello A) di Figura 1 indica che, nei soggetti con miglioramento del DAS28 al T6, si è vista una differenza statisticamente significativa tra T0 e T0,5.
In base al DAS28, nei pazienti che hanno avuto un miglioramento della sintomatologia a T6 si rileva un precoce e significativo innalzamento di IL6 tra T0 e T0,5 (Figura 1A): 9.85, n=13 (IC 95% 2.25-54.54) verso 36.92, n=15 (IC 95% 19.68-263.2) (p=0.0367) per i pazienti migliorati e 2.29, n=8 (IC95% 0.32-4.4) verso 10.82, n=10 (IC95% 0.79-55.76) nel gruppo di pazienti in cui non si è assistito a un miglioramento clinico (p=0.146) (Figura 1C).
Un aumento dei livelli di IL6 a T0,5 si rileva in maniera significativa solo nei soggetti migliorati. A T6 tutti i soggetti evidenziano un innalzamento di IL6, ma non così evidente come l’aumento misurato al T0,5 nei soli soggetti migliorati.
La figura 2 riporta i livelli delle stese citochine misurate nel tempo in soggetti non responsivi al trattamento con Rituximab.
Gli stessi soggetti sono stati analizzati per le citochine PAF, BAFF e TNFα con l’obiettivo di identificare ulteriori marcatori predisponenti all’efficacia del trattamento stesso.
Come nella precedente analisi, la metrica di riferimento è stato l’indice DAS28 ai tempi T0, T0,5 e T6.
I dati portano alle conclusioni che seguono:
Un precoce innalzamento dei valori di IL6 a T0,5 si rivela essere un predittore precoce di risposta clinica al trattamento con anti CD20, capace quindi di indirizzare il clinico nelle scelte terapeutiche. Nelle analisi effettuate infatti si è evidenziata una differenza statisticamente significativa (p=0.0367) tra T0 e T0,5 solo nel gruppo dei pazienti che hanno avuto un miglioramento dell’indice DAS28 a T6 rispetto al basale.
Valori di PAF "bassi" al tempo 0 fanno prevedere una migliore funzionalità del farmaco e quindi una riduzione del DAS28 nel tempo, laddove sia i valori medi che le mediane evidenziano questo aspetto. Soggetti responsivi al trattamento con Rituximab hanno infatti valori di PAF a T0 pari alla metà di quelli non responsivi al trattamento. Nella tabella 1 che segue, la categoria 0,00 corrisponde ai soggetti migliorati (responsive) e quella 1,00 corrisponde ai non migliorati (non responsive) sulla base dei valori di DAS28.
BAFF si comporta in maniera analoga al PAF, come evidente dall’analisi delle mediane riportata in tabella 1 che evidenzia a T0 un valore di 1,3 nei soggetti responsivi contro una mediana di 2,5 osservata nei soggetti non responsivi.
Tabella 1
Detti valori di BAFF al T0 sono ancora inferiori per soggetti naive, come sopra definiti. Il riferimento è alla tabella 2.
Tabella 2
La variabile DASTrend tiene conto della categorizzazione accettata a livello scientifico del DAS28 che classifica i valori in una scala così distinta:
• Das28 <2,6 = Remissione
• Das28 >2,6 e < 3,1 = Low
• Das28 >3,2 e <5,1 = Med
• DAS28 > 5,1 High
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Un metodo per determinare la responsività di un soggetto affetto da artrite ad un trattamento con almeno un anticorpo antiCD20, il metodo comprendendo: - Determinare i livelli di IL6 in almeno un fluido biologico isolato da detto soggetto; dove livelli di IL6 superiori ad un livello controllo noto sono indicativi di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
- 2. Il metodo secondo la rivendicazione 1, dove detto livello controllo, laddove detto soggetto è un uomo e detto fluido biologico è sangue capillare, è pari a 2,5 pg/ml, o 3 pg/ml, o 4,5 pg/ml.
- 3. Il metodo secondo la rivendicazione 1, dove detto metodo comprende: - Determinare i livelli di IL6 in almeno un fluido biologico isolato da un soggetto a T0, dove con T0 si intende qui il giorno di avvio del trattamento; - Ripetere detta misurazione dopo 1 settimana, e/o dopo due, e/o dopo tre settimane, e/o dopo 4, e/o dopo 5, e/o dopo 8, e/o dopo 12 e/o dopo 16 settimane, preferibilmente dopo 2 settimane dall’avvio del trattamento, misurando livelli definiti Tx1… Txn; - Definire ΔIL6, dove ΔIL6 è dato dalla differenza tra il livello di IL6 misurato al tempo X (Tx) e il livello di IL6 al T0; dove ΔIL6 > di circa 8 è indicativo di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
- 4. Il metodo secondo la rivendicazione 1 che comprende altresì: - Misurare, in detto fluido biologico al T0, una ulteriore citochina selezionata nel gruppo che comprende BAFF, PAF, TNFα; dove livelli di PAF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli di BAFF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli di TNFα superiori a un livello definito livello controllo sono indicativi di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
- 5. Il metodo secondo la rivendicazione 4, dove detti livelli controllo, laddove detto soggetto è un uomo e detto fluido biologico è sangue capillare, sono: per PAF 12,33 ± 2,6 ng/ml, per BAFF 0,94 ± 0,19 ng/ml, per TNF-α 2,5 ± 0.5 pg/ml.
- 6. Il metodo secondo la rivendicazione 3 che comprende altresì: - determinare in detto fluido biologico i livelli di una o più ulteriori citochine selezionate tra BAFF, PAF e/o TNFα a T0; dove ΔIL6 > di circa 8 e almeno uno tra livelli di PAF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli di BAFF inferiori a un livello definito livello controllo e/o livelli di TNFα superiori a un livello definito livello controllo sono indicativi di una responsività del soggetto a trattamenti con anticorpi antiCD20.
- 7. Il metodo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, dove detto soggetto è un mammifero, preferibilmente è un uomo.
- 8. Il metodo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7, dove detto fluido biologico è sangue.
- 9. Il metodo secondo la rivendicazione 8 dove detto sangue è sangue capillare e detto sangue è conservato a 4°C dopo il prelievo.
- 10. Il metodo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 9, dove detto anticorpo antiCD20 è Rituximab.
- 11. Un kit che comprende un test ELISA per la misura dei livelli di human sIL6 e almeno un ulteriore test ELISA per la misura dei livelli di human BAFF e/o human PAF e/o human TNFα, opzionalmente detto kit comprende altresì almeno una provetta ed almeno un pungidito.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000011151A IT201900011151A1 (it) | 2019-07-08 | 2019-07-08 | Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20 |
| PCT/EP2020/068943 WO2021004988A1 (en) | 2019-07-08 | 2020-07-06 | Method for predicting the effectiveness of a treatment with anti-cd20 antibodies |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000011151A IT201900011151A1 (it) | 2019-07-08 | 2019-07-08 | Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT201900011151A1 true IT201900011151A1 (it) | 2021-01-08 |
Family
ID=68501906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102019000011151A IT201900011151A1 (it) | 2019-07-08 | 2019-07-08 | Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT201900011151A1 (it) |
| WO (1) | WO2021004988A1 (it) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008122007A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
| WO2008157282A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
-
2019
- 2019-07-08 IT IT102019000011151A patent/IT201900011151A1/it unknown
-
2020
- 2020-07-06 WO PCT/EP2020/068943 patent/WO2021004988A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008122007A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
| WO2008157282A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BENUCCI M ET AL: "Predictive factors of response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis: What do we know today?", AUTOIMMUNITY REVIEWS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 9, no. 12, 1 October 2010 (2010-10-01), pages 801 - 803, XP027305369, ISSN: 1568-9972, [retrieved on 20100723] * |
| MARTIN ANDERSEN ET AL: "Association between IL-6 production in synovial explants from rheumatoid arthritis patients and clinical and imaging response to biologic treatment: A pilot study", PLOS ONE, vol. 13, no. 5, 22 May 2018 (2018-05-22), pages e0197001, XP055670190, DOI: 10.1371/journal.pone.0197001 * |
| PASHTOON MK ET AL., CRIT CARE, vol. 16, 2012, pages 231 |
| PREVOO ML ET AL.: "Modified disease activity scores that includes 28 joint counts. In a prospective longitudinal development and validation study of patients with RA", ARTHRITIS RHEUM., vol. 38, 1995, pages 44 - 8 |
| S. FABRE ET AL: "Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis", CLINICAL & EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, vol. 155, no. 3, 1 March 2009 (2009-03-01), pages 395 - 402, XP055073012, ISSN: 0009-9104, DOI: 10.1111/j.1365-2249.2008.03804.x * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021004988A1 (en) | 2021-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017213584B2 (en) | Assays for the detection of anti-TNF drugs and autoantibodies | |
| Gauvreau et al. | Increased numbers of both airway basophils and mast cells in sputum after allergen inhalation challenge of atopic asthmatics | |
| CA2815026C (en) | Methods for determining anti-drug antibody isotypes | |
| AU2012253422B2 (en) | Methods of disease activity profiling for personalized therapy management | |
| Rodriguez‐Smith et al. | Cerebrospinal fluid cytokines correlate with aseptic meningitis and blood–brain barrier function in neonatal‐onset multisystem inflammatory disease: central nervous system biomarkers in neonatal‐onset multisystem inflammatory disease correlate with central nervous system inflammation | |
| EP2729807B1 (en) | Assays for detecting neutralizing autoantibodies to biologic therapy with tnf alpha | |
| EP2705154A1 (en) | Fecal lactoferrin as a biomarker for determining disease severity and for monitoring infection in patients with clostridium difficile disease | |
| Alex et al. | Multiplex serum cytokine monitoring as a prognostic tool in rheumatoid arthritis | |
| CA2546312C (en) | Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring anti-ccp and interleukin 6 | |
| EP2926136A2 (en) | Assays for detecting neutralizing autoantibodies to biologic therapy | |
| Klimek et al. | Alterations in skin microvascular function in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis | |
| Fan et al. | Cysteine-rich 61 (Cyr61): a biomarker reflecting disease activity in rheumatoid arthritis | |
| Mosedale et al. | Circulating levels of MCP-1 and eotaxin are not associated with presence of atherosclerosis or previous myocardial infarction | |
| Vijatov-Djuric et al. | Interleukin-17A levels increase in serum of children with juvenile idiopathic arthritis | |
| IT201900011151A1 (it) | Metodo predittivo dell’efficacia di un trattamento con anticorpi antiCD20 | |
| KR20180014419A (ko) | 류마티스 관절염 진단용 바이오마커 | |
| Marini et al. | P649 comparison of the KU Leuven ustekinumab concentration assay and the antibodies-to-ustekinumab assay with assays developed at Janssen R&D and used in clinical studies of IBD patients | |
| Moctezuma et al. | THU0208 Comparative, Randomized, Simple Blind to Evaluate Efficacy and Safety of Infinitam®(Etanercept), Associated with Methotrexate Compared with Enbrel®(Etanercept) Associated with Methotrexate in Patients with Modeate and Severe Rheumatoid Arthritis | |
| Abd Elsamea et al. | Evaluation of serum calprotectin level as a biomarker of disease activity in rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients | |
| JP2010071833A (ja) | 関節リウマチ疾患の検査方法および検査用キット | |
| Pehlivan et al. | The role of resistin in Behçet’s disease: a Turkish experiment | |
| Bassyouni et al. | Elevated serum levels of a proliferation-inducing ligand in patients with systemic sclerosis: Possible association with myositis? | |
| US11674951B2 (en) | Methods for identifying a treatment for rheumatoid arthritis | |
| US20220187316A1 (en) | Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome and CRTH2 | |
| Abdel Fatah et al. | Study of Serum Monocyte Chemoattractant Protein-1AS A Marker in Rheumatoid Arthritis |