IT201800004220A1 - Dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di farmaci, suoi usi e suo procedimento di fabbricazione. - Google Patents

Dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di farmaci, suoi usi e suo procedimento di fabbricazione. Download PDF

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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale dal titolo: "Dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di farmaci, suoi usi e suo procedimento di fabbricazione”
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce in generale a un dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di farmaci. Più in particolare, l’invenzione si riferisce a un dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di farmaci che è stato sviluppato principalmente per il trattamento di tumori, ancor più specificamente di tumori cerebrali.
I gliomi maligni rappresentano quasi il 50% di tutti i tumori cerebrali negli adulti, con oltre 70.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno. L'attuale standard di cura per questo tumore cerebrale aggressivo prevede un intervento chirurgico per rimuovere la massa maligna principale dal cervello, seguito da chemioterapia e radioterapia. Nonostante questo intenso intervento terapeutico, la sopravvivenza complessiva dei pazienti con diagnosi di glioma è generalmente inferiore a 20 mesi. Una prognosi così sfavorevole è associata alla natura altamente infiltrante delle cellule di glioma, che non possono essere completamente rimosse dopo l'intervento chirurgico, il che alla fine determina la comparsa di recidive. Inoltre, un sufficiente rilascio di agenti terapeutici al cervello è limitato dalla presenza e dalla complessità della barriera ematoencefalica (BBB).
Per questi motivi, sono stati proposti impianti polimerici per la chemioterapia localizzata, che vengono impiantati direttamente nel sito chirurgico e rilasciare localmente il loro contenuto terapeutico. Lo scopo di questo approccio è la rimozione farmacologica delle cellule tumorali residue. Tra questi impianti, il wafer Gliadel® è il più efficace ed ampiamente utilizzato. Il Gliadel® è un wafer polimerico di forma cilindrica caricato con carmustina, un farmaco in grado di interferire con la sintesi del DNA e di arrestare la proliferazione delle cellule. Questo dispositivo è descritto nel brevetto statunitense US 8,895,597, che riguarda un dispositivo per il rilascio intracranico di chemioterapici contro i gliomi, o altri tipi di tumori, più preferibilmente dopo la resezione chirurgica. La matrice del dispositivo impiantabile è costituita da polimeri biodegradabili naturali o sintetici. A tale scopo, i polimeri preferiti sono polianidridi e poliidrossiacidi, in particolare i copolimeri di poli (acido lattico-acido glicolico). La matrice può essere preparata sotto forma di microparticelle (ad esempio microsfere, microcapsule o nanoparticelle), dischi e wafer. In particolare, i wafer sono la soluzione disponibile in commercio. Il Gliadel® viene depositato direttamente nella cavità di resezione, dove rilascia lentamente il principio attivo chemioterapeutico. Tuttavia, questo dispositivo migliora solo leggermente il tasso di sopravvivenza dei pazienti, principalmente a causa del breve tempo di rilascio (circa 2 settimane) e della scarsa profondità di penetrazione nel tessuto cerebrale delle molecole terapeutiche. Inoltre, la sua efficacia è ancora controversa tra i medici. Gli studi effettuati non sono riusciti a dimostrare con chiarezza se vi sia un beneficio sulla sopravvivenza globale dei pazienti. Inoltre, in base a studi di meta-analisi, l'uso di Gliadel® appare vantaggioso nei pazienti con glioma appena diagnosticato, ma non nei pazienti che hanno evidenziato glioma ricorrente. Alcuni studi clinici hanno inoltre dimostrato l'insorgenza di effetti collaterali tossici che, insieme ai limitati miglioramenti della sopravvivenza, escludono l'uso di Gliadel® in nuovi studi clinici.
Uno scopo della presente invenzione è pertanto quello di fornire un sistema di somministrazione localizzata di farmaci avente una comprovata efficacia e che soddisfi le carenze della tecnica anteriore precedentemente evidenziate.
Questi ed altri scopi sono raggiunti tramite il dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di uno o più principi attivi farmaceutici avente le caratteristiche definite nella parte caratterizzante dell’annessa rivendicazione 1.
Le rivendicazioni dipendenti definiscono ulteriori caratteristiche vantaggiose del dispositivo impiantabile dell’invenzione e formano parte integrante della presente descrizione.
Nel prosieguo è fornita una descrizione dettagliata del dispositivo impiantabile secondo l’invenzione, nonché del procedimento per la sua fabbricazione, che costituisce un secondo aspetto dell’invenzione. Un terzo aspetto dell’invenzione riguarda le applicazioni terapeutiche del dispositivo impiantabile secondo l’invenzione.
Il dispositivo impiantabile secondo l’invenzione, che nel prosieguo sarà indicato per brevità come “dispositivo µMESH”, permette la somministrazione localizzata di un’ampia varietà di agenti terapeutici, eventualmente incorporati in nanoparticelle. Le particolari caratteristiche chimiche e la geometria micrometrica del dispositivo µMESH permettono inoltre di conseguire una migliore integrazione del dispositivo stesso col tessuto circostante dopo l’impianto. Ancorché il dispositivo µMESH si presti ad essere impiegato per il trattamento localizzato di svariate patologie, quali ad esempio patologie tumorali, diabete e patologie cardiovascolari, esso è particolarmente vantaggioso nel trattamento dei tumori cerebrali, come il glioblastoma multiforme (GMB). In questo campo, l'impianto del dispositivo µMESH nell'area tumorale resecata chirurgicamente può infatti condurre all'arresto della recidiva del tumore.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione appariranno dalla descrizione dettagliata che segue, effettuata a puro titolo di esempio non limitativo.
Nella presente descrizione, i seguenti termini vengono utilizzati con il significato di seguito specificato.
"Biodegradabile", con riferimento a un materiale, significa che detto materiale è in grado di essere metabolizzato naturalmente e in modo non dannoso.
"Biocompatibile", con riferimento a un materiale, significa che detto materiale non ha effetti tossici o nocivi sulle funzioni biologiche.
"Rete" o "griglia" si riferiscono in modo intercambiabile alla forma generale di una matrice polimerica di “maglie” o “celle” micrometriche che definiscono rispettivi fori passanti.
Con l’espressione “spessore della matrice polimerica” si intende indicare la dimensione della matrice polimerica lungo una direzione parallela all’asse dei fori.
Con l’espressione “distanza che separa fori adiacenti” si intende indicare una distanza relativa a una direzione perpendicolare all’asse dei fori, ovvero lungo un piano di sviluppo della matrice polimerica.
Come precedentemente indicato, la presente invenzione riguarda un dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di uno o più principi attivi farmaceutici, il dispositivo comprendendo una matrice polimerica avente forma generale a rete, o a griglia, comprendente una pluralità di maglie micrometriche, o celle micrometriche, che possiedono una forma geometrica predefinita. Tutte le maglie micrometriche della rete hanno la medesima forma geometrica e definiscono rispettivi fori passanti.
La matrice polimerica del dispositivo µMESH è costituita da uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili, che possono essere naturali o sintetici. La matrice polimerica include altresì uno o più principi attivi farmaceutici.
Polimeri adatti per la produzione della matrice polimerica biodegradabili e biocompatibili del dispositivo impiantabile dell’invenzione sono, a titolo esemplificativo e non limitativo, acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA), polietilenglicole (PEG), acido ialuronico (HA), chitosano, polimetilmetacrilato (PMMA), acido polilattico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policapro-lattone (PCL), loro derivati e loro combinazioni. Preferibilmente, la matrice polimerica è costituita da o comprende PLGA.
In una forma di realizzazione preferita, la matrice polimerica è supportata su uno strato polimerico di supporto, costituito da uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili. A titolo esemplificativo e non limitativo, polimeri adatti alla realizzazione dello strato di supporto sono polivinil alcol (PVA), gelatina, chitosano, N-(2-idrossipropil) metacrilammide (HPMA), l’idrossipropil metilcellulosa (HPMC), acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA), polietilenglicole (PEG), acido ialuronico (HA), chitosano, polimetilmetacrilato (PMMA), acido polilattico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policapro-lattone (PCL), e loro combinazioni. Preferibilmente, lo strato di supporto è costituito da o comprende polivinil alcol (PVA).
I principi attivi farmaceutici idonei ad essere impiegati nel dispositivo µMESH dell’invenzione sono qualsiasi sostanza in grado di fornire un effetto terapeutico su una patologia, ad esempio gli agenti antitumorali (taxano, agente della famiglia delle antracicline), gli inibitori della proteasi, gli inibitori della trascrittasi inversa, biomolecole (RNA, anticorpi, peptidi), nanoparticelle di ossido di ferro, nanoparticelle d'oro, quantum dots, nanoparticelle lipidiche solide, nanoparticelle polimeriche e nanoparticelle caricate con farmaci o biomolecole. Il dispositivo μMESH dell’invenzione può altresì incapsulare agenti anti-batterici, anti-virali e anti-fungini, un vaccino, un agente attivo contro patologie antiautoimmuni, un agente psicoterapeutico, un principio attivo cardiovascolare, un modificatore del sangue, un principio attivo gastrointestinale, un agente attivo contro patologie respiratorie, un agente anti-artritico, un agente attivo contro il diabete, un anticonvulsivante, un regolatore del metabolismo osseo, un agente attivo contro la sclerosi multipla, un ormone, un agente attivo sul tratto urinario, un immunosoppressore, un prodotto oftalmico, un sedativo, un principio attivo per il trattamento di una disfunzione sessuale, un anestetico, un agente attivo contro l’emicrania, un principio attivo contro l’infertilità, un prodotto per il controllo del peso e qualsiasi loro combinazione.
In una forma di realizzazione preferita, il principio attivo farmaceutico è un chemioterapico quale ad esempio Docetaxel (DTXL), Paclitaxel, Taxotere, Vorinostat, Irinotecan, Topotecan, Metotrexato, Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Vincristina, Carmustina, Temozolomide (TMZ), Doxorubicina, Daunorubicina o qualsiasi loro combinazione.
Il principio attivo selezionato può essere opportunamente incorporato nella matrice polimerica in una forma idonea all’ottenimento di un rilascio prolungato del principio attivo stesso, senza influenzarne l'attività farmacologica. Ad esempio, il Docetaxel incorporato nella matrice polimerica sotto forma di polvere viene rilasciato fino a 60 giorni dopo l'impianto. Tempi di rilascio più lunghi possono essere facilmente raggiunti incorporando il principio attivo, invece che sotto forma di polvere, nella sua forma co-cristallina. Questa forma solida riduce la velocità di dissoluzione, che costituisce un prerequisito necessario per la successiva diffusione all'interno dello spazio circostante il dispositivo impiantato, diminuendo il profilo generale di rilascio.
Il principio attivo chemioterapico può altresì essere incorporato nella matrice polimerica in combinazione con un altro principio attivo avente uno scopo terapeutico diverso, come ad esempio una biomolecola, un principio attivo antinfiammatorio, una citochina, un principio attivo antiproliferativo, una chemiochina per modulare i processi migratori delle cellule immunitarie, un principio attivo stimolante il sistema immunitario, un agente anti-fungino o un agente anti-batterico. In alternativa, l’ulteriore principio attivo può essere incorporato nello strato polimerico di supporto. Esempi particolarmente preferiti di principi attivi da utilizzare in combinazione con un chemioterapico sono diclofenac, celecoxib, curcumina, ibuprofene, indometacina, acido acetilsalicilico, acido zoledronico.
In un'ulteriore forma di realizzazione, il principio attivo incorporato nella matrice polimerica e/o nello strato polimerico di supporto è coniugato con o incluso in una nanoparticella. A titolo esemplificativo e non limitativo, si citano le nanoparticelle di ossido di ferro, le nanoparticelle d'oro, i quantum dot, le micelle, i liposomi, le nanoparticelle lipidiche solide, le nanoparticelle polimeriche. Queste nanoparticelle possono essere caricate con uno qualsiasi dei principi attivi summenzionati e le loro combinazioni.
Come indicato in precedenza, la matrice polimerica del dispositivo µMESH ha forma generale a rete, o a griglia, e comprende una pluralità di maglie micrometriche, o celle micrometriche, che hanno una forma geometrica predefinita. Tutte le maglie micrometriche della rete hanno la medesima forma geometrica e definiscono rispettivi fori passanti.
A titolo esemplificativo e non limitativo, le maglie della rete possono avere forma sostanzialmente rotonda, forma sostanzialmente quadrata o forma sostanzialmente rettangolare. La forma preferita è quadrata.
La dimensione micrometrica delle maglie è particolarmente vantaggiosa in quanto permette la crescita delle cellule presenti nel sito di impianto del dispositivo e la loro proliferazione intorno ad esso.
Lo spessore della matrice polimerica è preferibilmente compresa nell’intervallo da 1 µm a 500 µm, più preferibilmente nell’intervallo da 2 a 100 µm, ancor più preferibilmente nell’intervallo da 3 a 10 µm. Nel caso in cui le maglie abbiano forma sostanzialmente quadrata, la distanza che separa fori passanti adiacenti è compresa nell’intervallo da 1 µm a 100 µm, più preferibilmente nell’intervallo di 2 a 50 µm, ancor più preferibilmente nell’intervallo di 3 a 10 µm.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, le maglie micrometriche hanno tutte forma sostanzialmente quadrata; la dimensione longitudinale e la dimensione trasversale del foro passante di ciascuna maglia sono entrambe di 20 µm; lo spessore della matrice polimerica è di 5 µm e la distanza che separa fori passanti adiacenti è di 3 µm.
La superficie della matrice polimerica è facilmente regolata e modificata, durante il processo di fabbricazione, per ottenere le proprietà superficiali desiderate. Il dispositivo μMESH ha preferibilmente un potenziale zeta di superficie compreso nell’intervallo da -60 mV a 20 mV, che può essere adattato modificando i gruppi terminali (quali COOH o NH2), o il loro rapporto, sul polimero costituente (o sui polimeri costituenti). In tal caso, i gruppi terminali vengono coniugati, preferibilmente mediante legame covalente, con molecole specifiche, atte a favorire il legame del dispositivo μMESH con le cellule circostanti. Ad esempio, in almeno una porzione di una superficie del dispositivo μMESH i gruppi terminali del polimero che costituisce la sua matrice polimerica (o dei polimeri che costituiscono la sua matrice polimerica) vengono coniugati con una biomolecola scelta fra acidi nucleici, polipeptidi, glicoproteine, carboidrati, lipidi, e loro combinazioni. Più in particolare, a titolo esemplificativo, tali biomolecole sono scelte fra ligandi naturali o sintetici per un recettore della superficie cellulare, ad esempio un fattore di crescita, ormoni, LDL, transferrina, anticorpi, frammenti di anticorpi, e anticorpi a catena singola.
Inoltre, la superficie del dispositivo μMESH può essere modificata aggiungendo, da un lato o su entrambi i lati, altre parti strutturali integrali, aventi lo scopo di migliorare l'ancoraggio del dispositivo, quali pilastri, strutture aghiformi, ecc.
Il dispositivo μMESH sopra descritto è caratterizzato da un’elevata flessibilità, che consente al dispositivo di adattarsi, conformarsi, aderire ed integrarsi al e con il tessuto circostante, senza influire sulle proprietà fisicochimiche o farmacologiche complessive dei principi attivi ivi incorporati (cioè, il loro profilo di incorporazione e rilascio). Tali caratteristiche del dispositivo μMESH derivano dalla sua caratteristica forma a rete con maglie micrometriche, piuttosto che dalle sue proprietà superficiali. Ciò è particolarmente rilevante per l’applicazione nel trattamento dei tumori cerebrali, in quanto gli inventori hanno dimostrato che l’intima interazione fra il dispositivo µMESH e il tessuto circostante favorisce il reclutamento locale delle cellule tumorali. In particolare, come sarà dettagliato negli esempi che seguono ed in particolare nella figura 4, il dispositivo µMESH è vantaggiosamente in grado di avvolgersi intorno ed adattarsi alla massa tumorale; inoltre i suoi fori passanti micrometrici consentono alle cellule di migrare nel dispositivo e intorno ad esso. La migrazione delle cellule nel dispositivo e intorno ad esso può essere ulteriormente incrementata incorporando nel dispositivo µMESH delle citochine, che sono in grado di mediare la migrazione delle cellule tumorali verso il dispositivo stesso.
Infine, il dispositivo μMESH può essere facilmente conservato in condizioni asciutte, preservando sia il polimero che il principio attivo, ed impedendo che quest’ultimo venga rilasciato precocemente dal dispositivo. Ciò garantisce che le caratteristiche e le performance dei dispositivi μMESH rimangano omogenee e costanti in tutto il lasso di tempo intercorrente fra la fabbricazione e l’impiego.
Un secondo aspetto dell’invenzione è rappresentato dal procedimento di fabbricazione del dispositivo µMESH sopra descritto. Il procedimento comprende i seguenti passaggi:
i. provvedere uno stampo (wafer) di silicio recante il negativo della forma generale a rete del dispositivo µMESH inciso su una faccia;
ii. a partire dal suddetto stampo di silicio, ottenere uno stampo di poli(dimetilsilossano) (PDMS) replicante la forma generale a rete del dispositivo µMESH;
iii. a partire dal suddetto stampo di poli(dimetilsilossano), ottenere uno stampo di uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili di supporto (preferibilmente polivinil alcol (PVA)) replicante il negativo della forma generale a rete del dispositivo µMESH;
iv. predisporre una miscela comprendente uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili di matrice e uno o più principi attivi farmaceutici;
v. versare la miscela della fase iv) sullo stampo della fase iii) e opzionalmente rimuovere lo stampo della fase iii),
ottenendo così un dispositivo impiantabile µMESH secondo l’invenzione.
In una forma di realizzazione preferita, la fase i) viene realizzata mediante tecniche di scrittura laser diretta (direct laser writing) e incisione a secco (dry etching) e la fase ii) viene realizzata con la tecnica di replica per stampi (replica-molding).
Un’ulteriore fase opzionale consiste nella coniugazione, su almeno una porzione di una superficie della matrice del dispositivo, delle molecole o biomolecole menzionate in precedenza, atte a favorire il legame del dispositivo con le cellule circostanti quando il dispositivo è impiantato.
Il principale vantaggio derivante dall’impiego del procedimento di fabbricazione sopra illustrato consiste nel fatto che esso è facilmente scalabile.
Un terzo aspetto dell’invenzione riguarda gli impieghi medici del dispositivo µMESH. Un’applicazione medica preferita è il trattamento chemioterapico localizzato di tumori, in particolare, ma non in modo limitativo, di tumori cerebrali.
Tumori cerebrali particolarmente idonei ad essere trattati con il dispositivo µMESH sono i gliomi maligni. Dopo la rimozione chirurgica della massa tumorale principale, il dispositivo µMESH viene impiantato nel sito della resezione chirurgica per rimuovere farmacologicamente le cellule tumorali residue. Nel seguito sono riportati dati sperimentali che dimostrano che il dispositivo µMESH è in grado di inibire la crescita e di indurre la morte delle cellule tumorali residue di glioblastoma multiforme, arrestando così le recidive. In questa applicazione, il dispositivo µMESH dell’invenzione è addirittura più efficace rispetto all’unico dispositivo impiantabile similare già approvato dell’FDA, ossia il Gliadel®.
Senza voler essere vincolati ad alcuna teoria, si ritiene che il dispositivo µMESH, una volta posizionato nel sito bersaglio, lo ricopra e che, grazie ai suoi fori passanti di dimensioni confrontabili con quelle delle cellule, permetta alla cellule tumorali di crescere intorno ad esso. Pertanto, il dispositivo µMESH può integrarsi completamente con il tessuto circostante, entrando in intimo contatto con le cellule bersaglio e conseguendo così una maggiore efficacia. Al contrario, un dispositivo privo di fori passanti (come ad esempio i wafer impiantabili della tecnica nota) non può conseguire tale intima interazione con i tessuti e, conseguentemente, la crescita delle cellule tumorali ha l’effetto di rimuovere o spostare il dispositivo.
Il dispositivo µMESH può altresì essere impiegato nel trattamento di altre patologie, per le quali un rilascio controllato localizzato del principio attivo è promettente, quali ad esempio l’aterosclerosi e il diabete.
Ad esempio, nel trattamento dell’aterosclerosi, un dispositivo µMESH incorporante agenti antiproliferativi e antinfiammatori viene posizionato lungo il vaso interessato mediante l’impiego di un catetere o simile dispositivo, aderendo così alle pareti del vaso e rilasciando in modo continuativo gli agenti antiproliferativi e antinfiammatori per distruggere la placca aterosclerotica e impedire la formazione di nuove lesioni. Nel trattamento del diabete, un dispositivo µMESH incorporante agenti anti-diabete viene posizionato lungo il vaso interessato mediante l’impiego di un catetere o simile dispositivo, aderendo così alle pareti del vaso e rilasciando gli agenti anti-diabete in maniera dipendente dalla concentrazione del glucosio.
Gli esempi sperimentali che seguono sono forniti a puro titolo illustrativo. In essi, viene fatto riferimento ai disegni annessi, in cui:
la figura 1 è una rappresentazione schematica delle fasi sequenziali del processo di fabbricazione di una forma di realizzazione del dispositivo dell’invenzione;
le figure 2A e 2B mostrano le immagini del dispositivo dell’invenzione ottenute mediante microscopia elettronica a scansione (a sinistra) e microscopia a fluorescenza (a destra);
la figura 3 mostra i profili comparativi di caricamento e di rilascio di un farmaco chemioterapeutico ottenuti con il dispositivo dell’invenzione (punti quadrati) e con un dispositivo similare (FLAT) ma avente una forma di wafer piatto (punti rotondi);
la figura 4 mostra le immagini comparative (nella colonna di sinistra il dispositivo dell'invenzione, nella colonna di destra il dispositivo FLAT a forma di wafer piatto) dell'interazione tra tessuto e dispositivo, ottenute mediante diverse tecniche microscopiche: microscopia confocale 3D (A), SEM (B), microscopia ottica (C) e microscopia TEM (D);
la figura 5 mostra l'interazione temporale comparativa del dispositivo dell'invenzione (riga superiore) e del dispositivo FLAT a forma di wafer piatto (riga inferiore) con sferoidi tumorali, per un periodo di 24 ore;
la figura 6 mostra due grafici comparativi in cui in (A) è riportata la percentuale di crescita delle cellule tumorali rispetto ai giorni di trattamento e in (B) è riportato il raggio della cellula rispetto ai giorni di trattamento;
la figura 7 mostra i risultati dell’impianto locale di µMESH nel trattamento di un modello murino ortotopico di glioblastoma multiforme.
ESEMPI
1. Procedimento di fabbricazione
La figura 1 è una rappresentazione schematica delle fasi del procedimento di fabbricazione del dispositivo μMESH dell’invenzione.
Il dispositivo µMESH è stato ottenuto utilizzando fasi sequenziali di replica per stampi. Per la realizzazione della rete su un substrato di silicio, un resist fotopolimerizzabile è stato omogeneamente distribuito su un wafer di silicio. Per imprimere il pattern a rete sul silicio è stata utilizzata la tecnica di scrittura laser diretta (direct laser writing). Lo spessore desiderato delle strutture micrometriche è stato poi ottenuto mediante incisione a secco (dry etching) (ossia incisione a ioni reattivi (Reactive Ion Etching), con fasi consecutive (standard più passivazione) del processo Bosch. Lo stampo di silicio è stato poi ricoperto con poli(dimetilsilossano) (PDMS), con un rapporto di 1:10 tra il reticolante e l’elastomero, e polimerizzato in forno a 60 °C per 4 ore. Successivamente, lo stampo di PDMS è stato replicato in poli(vinil alcol) (PVA), ottenendo una replica identica del pattern originale dello stampo di silicio, versando una soluzione di PVA al 3,5 % w/v sopra il PDMS e lasciando evaporare tutta l’acqua. Poi, una pasta polimerica, costituita da PLGA e del principio attivo scelto per essere incorporato nel dispositivo, è stata spalmata sullo stampo, dopo che questo è stato rimosso dal PDMS. Infine, il dispositivo µMESH è stato tagliato in pezzi delle dimensioni desiderate (nel caso specifico, 5x5 mm) e conservato fino al momento dell’uso.
In questa forma di realizzazione, la replica di PVA agisce da strato sacrificale caricabile, il cui spessore può essere facilmente modulato nel processo di fabbricazione. Lo spessore dello strato di PVA influisce direttamente sulla sua velocità di scioglimento e, quindi, sulla velocità di rilascio di qualunque agente (molecole o nanoparticelle) disperso al suo interno.
Per ottenere il dispositivo FLAT utilizzato negli studi comparativi, è stato utilizzato un protocollo identico impiegando però un substrato di silicio liscio al posto dello stampo con pattern a rete usato per la fabbricazione del dispositivo µMESH dell’invenzione.
2. Caratterizzazione microscopica
La figura 2 mostra la caratterizzazione microscopica di µMESH. Sono riportate immagini rappresentative della rete, ottenute mediante microscopia elettronica a scansione (a sinistra) e mediante microscopia in fluorescenza (a destra). 3. Profili di incorporazione e di rilascio
La figura 3 rappresenta i profili di incorporazione e di rilascio. In particolare, è visibile un confronto fianco a fianco dell’incorporazione (a sinistra) del principio attivo docetaxel (DTXL) e del suo rilascio (a destra) dal dispositivo µMESH dell’invenzione e dal dispositivo FLAT di confronto. Il dispositivo FLAT, liscio, è fatto degli stessi materiali del dispositivo µMESH (a rete) e ha le stesse dimensioni complessive.
Quantità differenti di docetaxel (DTXL), specificamente 5, 25, 50 e 75 µg, sono state miscelate nella pasta polimerica e poi incorporate nel µMESH, ottenendo DTXL-µMESH. Tre campioni del DTXL-µMESH per ciascuna condizione sono stati disciolti in acetonitrile/acqua (1:1, v/v) e analizzati mediante cromatografia liquida ad elevata prestazione (HPLC). Il DTXL è stato eluito in acqua 0,1% (v/v) acido trifluoroacetico (TFA) e acetonitrile 0,1% (v/v) TFA, in un rapporto di 47:53 v/v, in condizioni isocratiche, ad una velocità di flusso di 1,0 ml/min.
La buona correlazione lineare fra la quantità di principio attivo miscelata nella pasta polimerica e la quantità effettivamente incorporata è una caratteristica molto importante del dispositivo, perché permette di regolare in modo fine la quantità di principio attivo incorporata nel dispositivo.
Per studiare il profilo di rilascio, il dispositivo µMESH e la sua controparte FLAT sono stati incubati in 1 ml di tampone fosfato salino (PBS), per mimare e massimizzare il volume di liquido a cui i dispositivi possono essere esposti in un’applicazione locale. In differenti momenti temporali, la soluzione è stata centrifugata a 5000 rpm per 10 min e il surnatante è stato analizzato usando il protocollo sopra descritto. I risultati sono espressi, in percentuale, come rilascio cumulativo nel tempo,, di tre campioni per ciascun tipo di dispositivo.
4. Caratterizzazione microscopica dell’interazione tessuto-dispositivo
Dispositivi µMESH e FLAT vuoti sono stati posti in cima a un pozzetto rivestito con PDMS, per mantenere le corrette condizioni di coltura di sferoidi tumorali (cioè in uno stato di non adesione). Dopo aver fissato i dispositivi, per evitare che fluttuassero nei pozzetti, gli sferoidi sono stati posti sopra di essi e sono stati lasciti crescere in un terreno idoneo. Nel caso specifico, per la formazione degli sferoidi sono state scelte cellule U-87 MG, un modello rappresentativo di glioblastoma, e i dispositivi sono stati prerivestiti con mielina (1 mg/ml in PBS), per mimare il tessuto neuronale.
La figura 4 mostra l’integrazione del tessuto con il dispositivo µMESH e il wafer FLAT. In particolare, questa figura mostra immagini ottenute mediante microscopia confocale 3D (A); immagini ottenute mediante microscopia SEM (B); immagini ottenute mediante microscopia ottica di sezioni TEM (C); e immagini ottenute mediante microscopia TEM (D), mostrando la strette interazioni interconnesse fra gli sferoidi e il dispositivo µMESH, in contrasto con la debole interazione del wafer FLAT. La barra della scala è 100 µm per tutte le immagini, ad eccezione delle immagini TEM in cui la barra della scala è 2 µm. Le frecce bianche indicano il dispositivo µMESH dentro lo sferoide nel caso del dispositivo µMESH, o il lato piatto nel caso delle cellule trattate con il dispositivo FLAT.
5. Efficacia anti-cancro
Per valutare l'efficacia antitumorale, sono stati utilizzati DTXL-μMESH e DTXL-FLAT caricati con DTXL, ad una concentrazione di 100 nM. Sono state utilizzate le medesime condizioni sperimentali impiegate per lo studio dell'interazione sferoide-dispositivo. In ciascun momento temporale osservato, gli sferoidi sono stati rilevati e la loro dimensione (in termini di area della sezione equatoriale e rispettivo raggio) è stata quantificata.
La figura 5 illustra il comportamento del tumore nel corso del tempo, riguardo alla sua interazione con il dispositivo µMESH (fila superiore) o il dispositivo FLAT (fila inferiore). L’interazione fisica di µMESH con gli sferoidi tumorali mostra la tendenza del dispositivo ad essere trascinato all’interno degli sferoidi, provvedendo un’interazione molto stretta con il tumore, mentre il dispositivo FLAT non produce questo effetto.
La figura 6 mostra il profilo della crescita tumorale a seguito del trattamento con i dispositivi µMESH e FLAT. In particolare, a sinistra è osservabile l’efficacia di DTXL- µMESH nel rallentare la crescita tumorale nel periodo di tempo considerato, a confronto con il wafer FLAT, alla stessa concentrazione e per lo stesso intervallo temporale. Sulla destra, è rappresentato il valore del raggio medio al giorno 0 e al giorno 14 degli sferoidi trattati con DTXL-µMESH o DTXL-FLAT. La maggior efficacia antitumorale del dispositivo DTXL-µMESH è evidente.
La figura 7 mostra il profilo di crescita del tumore nel cervello di topi, trattati con il dispositivo DTXL-µMESH. Cellule umane di glioblastoma multiforme, luciferasi positive (U87-MG Luc<+>) topi sono state impiantate ortotopicamente nei topi, come mostrato schematicamente nella parte superiore dell’immagine. La risposta al trattamento, iniziato il giorno 10, è stata misurata tramite ananlisi di bioluminescenza, come riportato nell’immagine inferiore. I topi trattati con DTXL-µMESH (#6, #8 and #9) mostrano una maggiore sopravvivenza globale (circa 2 volte) rispetto ai topi non trattati (#3, #4 and #5).

Claims (19)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo impiantabile per la somministrazione localizzata di uno o più principi attivi farmaceutici, caratterizzato dal fatto di comprendere una matrice polimerica avente forma generale a rete comprendente una pluralità di maglie micrometriche che definiscono rispettivi fori passanti, le maglie micrometriche della rete avendo tutte la medesima forma geometrica predefinita, la matrice polimerica essendo costituita da uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili ed includendo uno o più agenti farmaceuticamente attivi.
  2. 2. Dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 1, in cui le maglie micrometriche della rete hanno forma sostanzialmente rotonda, quadrata o rettangolare.
  3. 3. Dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la matrice polimerica avente forma generale a rete ha uno spessore compreso nell’intervallo da 1 µm a 500 µm.
  4. 4. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, in cui le maglie della rete hanno forma sostanzialmente quadrata e la distanza che separa fori passanti adiacenti è compresa nell’intervalli da 1 µm a 100 µm.
  5. 5. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, in cui detti uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili sono scelti dal gruppo che consiste di acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA), polietilenglicole (PEG), acido ialuronico (HA), chitosano, polimetilmetacrilato (PMMA), acido polilattico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policaprolattone (PCL), loro derivati e loro combinazioni.
  6. 6. Dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 5, in cui la matrice polimerica consiste di o comprende acido poli(lattico-coglicolico) (PLGA).
  7. 7. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, avente un potenziale zeta di superficie compreso fra -60 mV e 20 mV.
  8. 8. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, in cui su almeno una porzione di una superficie di detto dispositivo sono coniugate molecole o biomolecole atte a favorire il legame del dispositivo con le cellule circostanti quando il dispositivo è impiantato.
  9. 9. Dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 8, in cui dette molecole o biomolecole sono scelte dal gruppo che consiste di acidi nucleici, polipeptidi, glicoproteine, carboidrati e lipidi.
  10. 10. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9, in cui detti uno o più principi attivi farmaceutici sono scelti dal gruppo che consiste di agenti antitumorali, antiproliferativi, antinfiammatori o anti-diabete, preferibilmente agenti antitumorali chemioterapeutici, eventualmente in combinazione con uno o più ulteriori principi attivi farmaceutici.
  11. 11. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 10, in cui detti uno o più principi attivi farmaceutici sono inclusi in o coniugati con nanoparticelle.
  12. 12. Dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 11, in cui dette nanoparticelle sono scelte dal gruppo che consiste di nanoparticelle di ossido di ferro, nanoparticelle di oro, quantum dot, micelle, liposomi, nanoparticelle solide lipidiche e nanoparticelle polimeriche.
  13. 13. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 12, in cui la matrice polimerica avente forma generale a rete è supportata su uno strato di supporto realizzato con uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili di supporto, opzionalmente includente uno o più principi attivi farmaceutici.
  14. 14. Dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 13, in cui detti uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili di supporto sono scelti nel gruppo che consiste di polivinil alcol (PVA), gelatina, chitosano, N-(2-idrossipropil) metacrilammide (HPMA), l’idrossipropil metilcellulosa (HPMC), acido poli(lattico-coglicolico) (PLGA), polietilenglicole (PEG), acido ialuronico (HA), chitosano, polimetilmetacrilato (PMMA), acido polilattico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policapro-lattone (PCL), loro derivati e loro combinazioni.
  15. 15. Dispositivo impiantabile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 14, per l’uso nel trattamento terapeutico localizzato di una patologia.
  16. 16. Dispositivo impiantabile per l’uso secondo la rivendicazione 15, in cui la patologia è un tumore, quale un tumore cerebrale, aterosclerosi o diabete.
  17. 17. Dispositivo impiantabile per l’uso secondo la rivendicazione 16, in cui il tumore cerebrale è un glioma maligno.
  18. 18. Procedimento per la fabbricazione di un dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 1, comprendente le fasi di: i. provvedere uno stampo di silicio recante il negativo della forma generale a rete del dispositivo secondo la rivendicazione 1 inciso su una faccia; ii. a partire dallo stampo di silicio della fase i., ottenere uno stampo di poli(dimetilsilossano) (PDMS) replicante la forma generale a rete del dispositivo secondo la rivendicazione 1; iii. a partire dallo stampo di poli(dimetilsilossano) della fase ii., ottenere uno stampo di uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili di supporto, replicante il negativo della forma generale a rete del dispositivo secondo la rivendicazione 1; iv. predisporre una miscela comprendente uno o più polimeri biodegradabili e biocompatibili di matrice e uno o più principi attivi farmaceutici; v. versare la miscela della fase iv. sullo stampo della fase iii. e opzionalmente rimuovere lo stampo della fase iii., ottenendo così un dispositivo impiantabile secondo la rivendicazione 1.
  19. 19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, comprendente inoltre coniugare su almeno una porzione di una superficie del dispositivo ottenuto nella fase v. molecole o biomolecole atte a favorire il legame del dispositivo con le cellule circostanti quando il dispositivo è impiantato, le molecole o biomolecole essendo preferibilmente scelte dal gruppo che consiste di acidi nucleici, polipeptidi, glicoproteine, carboidrati e lipidi.
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