IT201800000869A1 - Composizione biologica per il trattamento della sindrome delle apnee ostruttive nel sonno - Google Patents
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Description
“COMPOSIZIONE BIOLOGICA PER IL TRATTAMENTO DELLA SINDROME
DELLE APNEE OSTRUTTIVE NEL SONNO”
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione biologica per l’uso nel trattamento della sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA), in particolare per il trattamento di tutti i sintomi di OSA inclusi xerostomia e russamento.
STATO DELLA TECNICA
La sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA) è un comune disturbo di collasso faringeo ripetitivo durante il sonno. La sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA) è classificata come 786.09 secondo ICD-9-CM (The international Classification of sleep disorders, revised. American Academy of Sleep Medicine 2001; page 17; Jordan AS, McSharry DG, Malhora A. Adult obstructive sleep apnea. Lancet 2014;383: 736-747). Il collasso faringeo potrebbe essere completo (causando apnea) o parziale (causando ipopnea). Disturbi nello scambio di gas portano a desaturazione di ossigeno, ipercapnia e frammentazione del sonno, che contribuiscono alle conseguenze di OSA consistenti in effetti cardiovascolari, metabolici e neurocognitivi.
I pazienti affetti da OSA riferiscono russamento, apnee testimoniate, risveglio con una sensazione di soffocamento e sonnolenza eccessiva durante il giorno.
Altri sintomi comuni sono il sonno non ristoratore, la difficoltà ad avviare o mantenere il sonno, affaticamento o sensazione di stanchezza e cefalee mattutine. Indicatori includono talvolta familiarità e vie aeree orofaringee strette.
Il test migliore per la diagnosi di OSA è la polisonnografia notturna in un laboratorio con la misurazione come outcome primario dell’indice di apnea-ipopnea (numero di apnee più ipopnee per ora di sonno) e monitoraggio simultaneo sia del sonno sia della respirazione.
Una variabile importante è la stabilità del sistema di controllo respiratorio. Quando l’output respiratorio centrale è ridotto, l’attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori varia di conseguenza, cosicché periodi di basso drive respiratorio centrale sono associati a bassa attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori, elevata resistenza delle vie aeree e una predisposizione al collasso delle vie aeree.
Così, l’instabilità del controllo respiratorio è probabilmente un fattore causativo di OSA, responsabile per l’aumento di CO2 (ipocapnia) che riduce l’attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori e potrebbe portare al collasso delle vie aeree e risveglio improvviso. Risvegli che interrompono gli eventi respiratori nell’OSA sono tipicamente associati con iperventilazione abbastanza lunga per ripristinare la concentrazione di O2 nel sangue.
Una volta determinata la diagnosi tramite polisonnografia è possibile seguire la progressione della malattia semplicemente considerando la gravità di alcuni dei sintomi che possono essere facilmente rilevati e misurati dal paziente o dal convivente.
La prevalenza di OSA (definita come più di cinque apnee o ipopnee per ora di sonno più eccessiva sonnolenza diurna) in paesi diversi e negli uomini di mezza età (30-60 anni) è tra il 4 e il 20%, e nelle donne della stessa età è tra il 2% e il 10%. Questo sembra indicare che gli uomini sono più colpiti rispetto alle donne. Inoltre, la prevalenza nei paesi ad alto reddito è più elevata e in pazienti in sovrappeso la malattia è più comune.
Sebbene esistano vari trattamenti, essi sono spesso mal tollerati o alleviano solo parzialmente le anormalità. Di conseguenza, il miglioramento dell’aderenza dei pazienti ai trattamenti esistenti e lo sviluppo di nuovi trattamenti (o combinazioni di trattamenti) sono necessari.
Il russamento abituale è un comune e precoce sintomo di OSA così come lo è la conseguente xerostomia. Il russamento è caratterizzato da rumori respiratori delle vie respiratorie superiori di alto volume prodotti nella nasofaringe durante il sonno, causati dalla vibrazione del tessuto molle della nasofaringe. Se i dilatatori faringei non sono in grado di mantenere le vie aeree aperte in risposta alla pressione intraluminale negativa indotta dall’inspirazione, le vie superiori si restringono, aumentando la velocità del flusso d’aria locale. Il flusso aumentato modifica la pressione intraluminale aumentando così la vibrazione e il russamento, come può accadere frequentemente nelle persone in sovrappeso (quando il grasso è depositato all’interno della lingua), che potrebbero compromettere la funzione del muscolo genioglosso. Anche la xerostomia con la necessità di bere è un comune sintomo di OSA.
Pertanto vi è ancora la necessità di un trattamento di OSA, in particolare dei sintomi di OSA.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Gli inventori hanno studiato specificamente la saliva normale con lo scopo di fornire un prodotto biologico in grado di trattare la sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA) e hanno sorprendentemente scoperto che la saliva artificiale poteva trattare la maggior parte dei sintomi di OSA.
Pertanto, la presente invenzione riguarda una composizione biologica comprendente una componente biologica scelta tra lisozima, lattoferrina, Aloe vera e una loro miscela, e un ritentore di acqua, per l’uso nel trattamento di OSA.
Anche se gli inventori sapevano che la saliva normale ha così tanti componenti che è quasi impossibile da replicare, tuttavia, in termini di mantenimento della funzione locale essenziale, gli inventori hanno iniziato studiando le due caratteristiche fondamentali della saliva normale che dovevano essere prese in considerazione nella formulazione di saliva artificiale: proprietà reologiche e biologiche. Senza essere legati ad alcuna teoria, gli inventori sapevano che le proprietà reologiche, quali la viscosità e la bagnabilità filmogena, devono essere simili alla saliva umana che ha proprietà viscoelastiche non newtoniane che sono attribuite alle glicoproteine salivari, principalmente alle mucine. Così, gli inventori hanno selezionato ingredienti per garantire l’efficacia della saliva artificiale come lubrificante, che è parzialmente dipendente dalla sua viscosità e da come questa cambia con le velocità di taglio come per la saliva normale, come conseguenza una viscosità molto elevata non era auspicabile e un sostituto salivare eccessivamente appiccicoso potrebbe essere sgradevole. La bagnabilità di tessuti orali e biomateriale dentale era indispensabile anche per il mantenimento della lubrificazione; quindi le proprietà filmogene nonché la viscosità sembravano essere essenziali per l’efficacia clinica dei sostituti della saliva. Infine, gli aspetti biologici erano importanti e dipendevano dalle varie molecole antimicrobiche identificate nella saliva.
Pertanto, gli inventori hanno scoperto l’essenzialità di due componenti, una componente biologica scelta tra lisozima, lattoferrina, Aloe vera e una loro miscela e un ritentore di acqua.
In un aspetto vantaggioso e preferito, la composizione farmaceutica per l’uso comprende:
- una miscela di lisozima, Aloe vera e lattoferrina come componente biologica, e
- poliacrilato di glicerina come ritentore di acqua.
In un aspetto più vantaggioso e preferito, l’invenzione riguarda una composizione biologica comprendente acqua, xilitolo, propilenglicole, glicerina, lisozima, lattoferrina, Aloe vera, poliacrilato di glicerina, sorbitolo, preferibilmente in forma di gel.
Gli inventori hanno scoperto che la saliva artificiale denominata aldiamed gel® venduta da Certmedica International GmbH conteneva gli ingredienti maggiormente preferiti della composizione biologica dell’invenzione.
Inoltre e come dimostrato dalla parte sperimentale, OSA comprende il russamento e la presente composizione biologica come sopra dettagliato in tutte le forme di realizzazione preferite è stata in grado di trattare efficacemente il sintomo del russamento di OSA.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione pertanto riguarda una composizione biologica comprendente una componente biologica scelta tra lisozima, lattoferrina, Aloe vera e una loro miscela, e un ingrediente ritentore di acqua, per l’uso nel trattamento della sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA).
Pertanto, gli inventori hanno scoperto l’essenzialità di due componenti, una componente biologica scelta tra lisozima, lattoferrina, Aloe vera e una loro miscela, e un ingrediente ritentore di acqua.
La componente biologica è preferibilmente presente nella composizione in una quantità nell’intervallo dallo 0.01% al 4%, più preferibilmente nell’intervallo dallo 0.01% al 2%, ancor più preferibilmente dallo 0.04% all’1% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
Quando la componente biologica è il lisozima, esso è preferibilmente presente nella composizione in una quantità dallo 0.01% all’1%, più preferibilmente dallo 0.01% allo 0.06%, ancor più preferibilmente dello 0.04% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
Quando la componente biologica è la lattoferrina, essa è preferibilmente presente nella composizione in una quantità dallo 0.05% allo 0.5%, più preferibilmente dallo 0.10% allo 0.20%, ancora più preferibilmente dello 0.12% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
Quando la componente biologica è Aloe vera, essa è preferibilmente presente nella composizione in una quantità dallo 0.2% al 4%, più preferibilmente dallo 0.5% al 2%, ancor più preferibilmente dell’1% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
La composizione biologica per l’uso secondo l’invenzione comprende vantaggiosamente una miscela di lisozima, Aloe vera e lattoferrina come componente biologica.
Il ritentore di acqua è preferibilmente poliacrilato di glicerina.
Il ritentore di acqua è presente nella composizione biologica dell’invenzione preferibilmente in una quantità nell’intervallo dal 10% all’80%, più preferibilmente dal 20% al 60%, ancor più preferibilmente del 40% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
L’ingrediente ritentore di acqua è preferibilmente anche un ingrediente modificatore di reologia secondo la presente invenzione. In ogni caso, la composizione biologica può anche contenere altri ingredienti modificatori di reologia, quali sorbitolo.
La composizione biologica dell’invenzione comprende altri eccipienti biologicamente accettabili. Gli eccipienti biologicamente accettabili possono essere scelti dal gruppo consistente di edulcoranti, stimolatori salivari, umettanti, stabilizzanti, aromi, provitamine e agenti addensanti.
In un aspetto più vantaggioso e preferito, l’invenzione riguarda una composizione biologica comprendente acqua, xilitolo, propilenglicole, glicerina, lisozima, lattoferrina, Aloe vera, poliacrilato di glicerina, sorbitolo, preferibilmente in forma di gel.
Gli inventori hanno scoperto che il prodotto di saliva artificiale denominato aldiamed gel® e venduto da Certmedica International GmbH conteneva gli ingredienti maggiormente preferiti della composizione biologica dell’invenzione. I componenti principali del prodotto di saliva artificiale preferito denominato aldiamed gel® e venduto da Certmedica International GmbH come dispositivo medico sono riportati nella sottostante Tabella 1. In Tabella 1 sono riportate le quantità preferite e le quantità maggiormente preferite di tutti gli ingredienti.
Tabella 1. componenti principali di aldiamed gel® e caratteristiche in termini di percentuali (per 100 g).
<a>Composizione biologica testata nell’Esempio 1
Come è evidente, la saliva artificiale commercialmente disponibile come aldiamed gel® contiene tutti gli ingredienti essenziali e quelli preferiti della composizione per l’uso dell’invenzione.
In particolare, il prodotto di saliva artificiale preferito denominato aldiamed gel® è stato testato ed è risultato essere estremamente efficace quando somministrato due volte al giorno in una quantità di 2.5 g di prodotto per somministrazione.
Inoltre, come dimostrato dalla parte sperimentale, la presente composizione biologica come sopra dettagliato in tutte le forme di realizzazione preferite è stata in grado di trattare efficacemente il sintomo del russamento di OSA.
L’invenzione sarà ora illustrata in dettaglio nella seguente sezione sperimentale, fornita a sostegno dei sorprendenti effetti della composizione biologica nel trattamento di OSA, in particolare del sintomo del russamento.
ESEMPIO 1
Attività di aldiamed gel® sui sintomi di OSA
Il presente studio era un registro osservazionale aperto in soggetti adulti affetti da una forma lieve-moderata di OSA, che seguiva una gestione standard (dieta ed esercizio fisico) in combinazione con la saliva artificiale aldiamed gel® (AS) o un gel acquoso (WG).
In particolare, la saliva artificiale aldiamed gel® (AS) aveva la composizione riportata nella seguente Tabella 2.
Tabella 2: composizione della saliva artificiale aldiamed gel® (AS)
Il prodotto di riferimento era un gel acquoso (WG) venduto come Resource® gusto arancia da Nestlé Health Science. Il gel comparativo era un gel acquoso con aromi ed è stato usato in una quantità di 124 mL
L’esperienza era finalizzata a confrontare AS con WG dopo un periodo di 4 settimane di trattamento.
Materiali e metodi
Soggetti. Sono stati valutati sessanta soggetti maschi di 35-55 anni, seguiti per malattie vascolari asintomatiche in un programma di screening della popolazione, con una diagnosi di lieve OSA determinata tramite polisonnografia non più di 6 mesi prima dello studio.
Criteri di ammissione. Soggetti allo stadio iniziale di OSA (The international Classification of sleep disorders, revised. American Academy of Sleep Medicine 2001; page 17, Jordan AS, McSharry DG, Malhora A. Adult obstructive sleep apnea. Lancet 2014;383: 736-747) che presentano russamento e xerostomia che porta al risveglio durante la notte con il desiderio di bere acqua. Come criterio di ammissione per il presente studio è stata determinata la gravità di OSA utilizzando scale ordinali e solo i pazienti con punteggi (misura) 3 (si veda Tabella 3) erano ammessi nello studio.
La partecipazione di un partner che collaborava con il paziente era tra i criteri di ammissione per consentire la valutazione di alcune variabili tipiche di OSA.
Criteri di esclusione. Deviazione significativa del setto nasale, rinite, micrognazia o retrognazia, tonsille ingrossate, indice di massa corporea > 35 kg/m<2>, uso di farmaci o integratori alimentari per il controllo del peso corporeo, disturbi cronici, qualsiasi tipo di cancro, alcolismo, dipendenza da droghe, uso di farmaci ipnotici, ansiolitici e antipsicotici.
OSA con qualsiasi sintomo con punteggio > 3 sono stati esclusi.
Variabili. Sono state scelte le seguenti variabili coerenti con una diagnosi di OSA lieve: xerostomia durante la notte (determinata dal paziente); russamento (determinato dal partner); sonnolenza diurna (determinata dal partner); addormentarsi durante il giorno (determinato dal partner); stanchezza (determinata dal paziente); risveglio con trattenimento del respiro (determinato dal paziente e dal partner); boccheggiamenti o rantoli (determinato dal partner).
Programma. Il programma consisteva di tre periodi come segue:
Inserimento (una settimana), baseline (una settimana con le misurazioni rilevate nell’ultimo giorno della settimana); dopo 4 settimane di trattamento con valori rilevati nell’ultimo giorno della quarta settimana di trattamento.
La sola variabile che è stata misurata per un periodo di 7 giorni è stato il russamento, tutte le altre variabili sono state rilevate per 7 giorni durante l’inserimento, mentre alla baseline e dopo 4 settimane di trattamento i valori sono stati rilevati solo all’ultimo giorno della settimana.
Misure variabili. La xerostomia durante la notte è stata misurata solo con la dicotomia -Sì o No- considerando il numero di soggetti dove il sintomo era presente.
Il russamento è stato determinato dal partner secondo la seguente scala ordinale:
- Occasionale; russamento che si verifica talvolta (massimo 2 volte/settimana) e solo in posizione supina.
- Lieve; russamento che si verifica meno di ogni notte (massimo 5 volte/settimana) e solo quando il paziente era in posizione supina
- Moderato; russamento che si verifica ogni notte, occasionalmente disturbando gli altri, e generalmente veniva abolito dal cambiamento della posizione del corpo
- Grave; russamento che si verifica ogni notte, disturbando gli altri e non alterato dal cambiamento della posizione del corpo. Il partner che condivide il letto può dover andare a dormire in un’altra stanza a causa della sonorità del russamento.
Il russamento è stata la misura maggiormente frequente in quanto è stato rilevato per 21 giorni.
Altre misurazioni variabili di OSA. I sintomi di OSA sono stati registrati utilizzando scale ordinali da 0 a 4 riportate in Tabella 3.
Tabella 3. Scale ordinali; dettagli del punteggio di alcune delle variabili di OSA
Periodo di inserimento. Il periodo di inserimento consisteva in sette misure giornaliere ed era considerato come un training per i pazienti e il partner per familiarizzare con le scale ordinali. Una chiara spiegazione è stata fornita dai ricercatori ai partecipanti su come compilare le scale. Nel caso in cui dopo l’inserimento alcuni dei sintomi non fossero stati misurati correttamente, il paziente non veniva arruolato, o posticipato fino a quando le misurazioni non sono state rilevate correttamente. Per ciascun elemento, valori fino a un massimo di 3 sono
stati arbitrariamente considerati lievi. Il paziente non è stato ammesso allo studio in caso di un qualsiasi sintomo 3.
Gestione Standard (SM). I dettagli della Gestione Standard per OSA sono riportati nella seguente Tabella 4.
Tabella 4. Gestione Standard di OSA: variabili, misure e alcuni dettagli
Il FIA (Questionario di assunzione del cibo) consisteva di 25 diversi tipi di porzioni che erano costituite dai 250 cibi italiani maggiormente comuni (Cornelli U, Belcaro G, Recchia M, D’Orazio N. Long term treatment of overweight and obesity with polyglucosamine (PG L112): randomized study compared with placebo in subjects after caloric restriction. Curr Dev Nutr 2017;1: e000919). L’igiene orale aveva lo scopo di aumentare la bagnabilità della cavità orale e indirettamente le prestazioni dei muscoli orali.
Un cuscino standard (fornito dal centro) è stato utilizzato da tutti i soggetti e le condizioni e le posizioni del letto sono state riviste con i soggetti.
Prodotti sottoposti a test. Insieme con SM sono stati proposti due dei prodotti comparativi di cui sopra; ovvero AS gel (aldiamed®) o WG (Resource® gusto arancia) da somministrare due volte al giorno alle 2 pm e subito prima di andare a letto, entrambi nella quantità di 2,5 g/somministrazione (un cucchiaino da tè) da spargere in bocca con il dito o avvolgendo il gel in bocca con la lingua. Dopo un’accurata informativa e test di prova, i soggetti decidevano quale prodotto utilizzare. La scelta è stata determinata principalmente dal gusto.
Compliance. La compliance è stata misurata calcolando la differenza nel peso dei tubi di AS o del vetro-plastica (Resource® gel acquoso) residuo dopo le 4 settimane di trattamento. Gli effetti collaterali sono stati comunicati tramite SMS e tutti i risultati della valutazione sono stati comunicati anche tramite telefono cellulare.
Analisi statistiche
Dimensione del campione. La dimensione del campione è stata calcolata sulla base della frequenza di bocca secca in OSA, che di solito è presente nel 100% dei casi. L’ipotesi era che AS potesse ridurre i sintomi in > 50% dei casi. Considerando un 1- = 90 e un valore di di 0,05, il numero di 20 casi/gruppo sarà sufficiente a discriminare le diverse attività dei prodotti.
Poiché non vi era una chiara determinazione a priori circa la compliance, la decisione è stata di aumentare arbitrariamente almeno del 30% il numero dei partecipanti. Nel complesso sono stati arruolati 30 casi/gruppo per un totale di 60 soggetti.
Analisi dei dati. Per ciascuna variabile analizzata sono state calcolate la media e la deviazione standard; i valori delle scale ordinali prima e dopo i trattamenti sono stati confrontati utilizzando il t-test (dati indipendenti) o il test di Tukey (dati interdipendenti).
Per le frequenze è stato applicato il chi quadrato con correzione di Yates, e nel caso di valori < 5 i gruppi sono stati confrontati utilizzando il test di Fisher (chi quadrato esatto).
Risultati
Cinquantotto casi hanno completato il periodo di 4 settimane del registro; non è stato segnalato nessun reclamo circa le terapie. Due casi del gruppo SM+WG non hanno partecipato alla valutazione finale per problemi di lavoro.
La compliance è stata eccellente poiché la quantità di gel consumato per entrambi i trattamenti era quasi identica alla misura teorica.
Le caratteristiche generali del paziente sono riportate in Tabella 5 e non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi (p > 0.05). La frequenza dei soggetti in sovrappeso (BMI > 25 Kg/m<2>< 35 Kg/m<2>) era quasi identica nei due gruppi.
Tabella 5. Caratteristiche generali dei soggetti: Media ± SD o frequenza
I valori dei punteggi del russamento sono riportati in Tabella 6.
I due gruppi alla baseline erano comparabili (chi quadrato con correzione di Yates o test di Fisher del chi quadrato esatto p > 0.05). Dopo 4 settimane di trattamento anche la riduzione dei punteggi del russamento era simile (p < 0.05). Tuttavia, considerando il numero totale di pazienti migliorati, il trattamento con SM+AS è stato significativamente più efficace (p< 0.05) riducendo il punteggio del russamento in circa il 63% di casi rispetto al 39% nel gruppo MS+WG.
Tabella 6. Punteggio del russamento prima e dopo 4 settimane di trattamento: numero di casi e valori di chi-quadrato (The international Classification of sleep disorders, revised. American Academy of Sleep Medicine 2001; pag 195-196.)
<a>Test di Fisher del chi quadrato esatto;<b>Chi quadrato con correzione di Yates Per quanto riguarda gli altri sintomi di OSA, la matrice dei dati contenente il numero di pazienti con i relativi punteggi e i punteggi totali sono riassunti nella Tabella 7.
In termini di punteggio totale, i valori di baseline erano abbastanza simili nei due gruppi (t-test p> 0.05). Dopo 4 settimane di trattamento le differenze tra i due gruppi erano decisamente in favore di SM+AS (t-test p < 0.05) che si è concluso con -60% rispetto ai dati di baseline.
Tabella 7. Sintomi di OSA: matrice dei valori del punteggio, punteggio totale, xerostomia notturna, peso corporeo (media ± SD) alla baseline e dopo 4 settimane di trattamento
<a>test di Tukey; p < 0.01 Vs baseline;<b>t-test p<0.01 SM+AS, Vs SM+WG;<c>SM+AS Vs SM+WG, Fisher del chi quadrato esatto = < 0.0001;
<2>a chi quadrato = 0.0022 p> 0.05; <2>b chi quadrato = 85.282 p < 0.001
Analogamente, la frequenza dei punteggi alla baseline non era significativamente diversa (<2>a = 0.0022; p 0.05), mentre dopo il trattamento lo spostamento verso i punteggi più bassi è stato molto più consistente con SM+AS
(X<2>b = 85.282; p< 0.001) confermando i risultati del punteggio totale.
La xerostomia durante la notte è stata ridotta in 20 dei 25 casi, mentre nel gruppo SM+WG la riduzione è stata trovata in 2 su 24 casi (chi quadrato esatto di Fisher < 0.0001).
La modifica di BW è stata simile in entrambi i gruppi, e nonostante le differenze rispetto ai valori di baseline fossero minime (meno di 1 kg) erano statisticamente significative (test di Tukey p < 0.01).
Conclusioni
Sorprendentemente il gel AS è stato trovato essere efficace non solo nel sollievo della xerostomia e del russamento ma anche di tutti gli altri sintomi tipici di OSA quali risveglio con trattenimento del respiro, boccheggiamenti e rantoli, affaticamento e sonno durante il giorno, che sono stati anch’essi significativamente ridotti.
Questi risultati sorprendentemente indicano che il mantenimento della bagnabilità dei tessuti molli orali può migliorare l’elasticità della faringe consentendo un sonno più rilassante e continuo che avrà un impatto favorevole sui sintomi di OSA durante la notte e il giorno.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione biologica comprendente una componente biologica scelta tra lisozima, lattoferrina, Aloe vera e una loro miscela, e un ingrediente ritentore di acqua, per l’uso nel trattamento della sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA).
- 2. La composizione biologica per l’uso secondo la rivendicazione 1, in cui la componente biologica è presente nella composizione in una quantità nell’intervallo dallo 0.01% al 4%, preferibilmente nell’intervallo dallo 0.01% al 2%, più preferibilmente dallo 0.04% all’1% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
- 3. La composizione biologica per l’uso secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, in cui la componente biologica è il lisozima, preferibilmente in una quantità dallo 0.01% all’1%, più preferibilmente dallo 0.01% allo 0,06%, ancor più preferibilmente dello 0,04% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
- 4. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui la componente biologica è la lattoferrina, preferibilmente in una quantità dallo 0.05% allo 0.5%, più preferibilmente dallo 0.10% allo 0.20%, ancora più preferibilmente dello 0,12% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
- 5. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui la componente biologica è Aloe vera, preferibilmente in una quantità dallo 0.2% al 4%, più preferibilmente dallo 0.5% al 2%, ancor più preferibilmente dell’1% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
- 6. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui la composizione biologica comprende una miscela di lisozima, Aloe vera e lattoferrina come componente biologica.
- 7. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1-6, in cui il ritentore di acqua è poliacrilato di glicerina.
- 8. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui il ritentore di acqua è in una quantità nell’intervallo dal 10% all’80%, preferibilmente dal 20% al 60%, ancor più preferibilmente del 40% in peso rispetto al peso totale della composizione biologica.
- 9. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1-8, in cui la composizione comprende eccipienti biologicamente accettabili scelti dal gruppo consistente di ingredienti modificatori di reologia, edulcoranti, stimolatori salivari, umettanti, stabilizzanti, aromi, provitamine e agenti addensanti.
- 10. La composizione biologica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui la composizione biologica comprende acqua, xilitolo, propilenglicole, glicerina, lisozima, lattoferrina, Aloe vera, poliacrilato di glicerina, sorbitolo.
- 11. La composizione biologica per l’uso secondo la rivendicazione 10, in cui essa comprende gli ingredienti nelle seguenti quantità:
- 12. La composizione biologica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, in cui il sintomo del russamento di OSA è trattato.
- 13. La composizione biologica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, in cui OSA comprende il russamento.
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