IT201700009221A1 - Procedimento per la sintesi di nanoparticelle magnetiche stimolo-responsive. - Google Patents

Procedimento per la sintesi di nanoparticelle magnetiche stimolo-responsive.

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IT201700009221A1
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solution
magnetic
methacrylate
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IT102017000009221A
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Teresa Pellegrino
Thanh Binh Mai
Markus Joachim Barthel
Preethi Bala Balakrishnan
Hamilton Kakwere
Roberto Cingolani
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Fondazione St Italiano Tecnologia
Univ Degli Studi Genova
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Description

“Procedimento per la sintesi di nanoparticelle magnetiche stimolo-responsive”
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la produzione di nanoparticelle magnetiche rivestite con un polimero stimoloresponsivo, particolarmente responsivo a stimolo termico o di pH e alle particelle così ottenute, particolarmente in funzione del loro impiego nel trattamento terapeutico di tumori mediante ipertermia e/o come veicolo per il rilascio in situ di un agente chemioterapico.
Negli ultimi decenni, le nanoparticelle magnetiche (MNPs) hanno assunto un ruolo importante in applicazioni biomedicali, particolarmente nel campo del trattamento terapeutico dei tumori. MNPs funzionalizzate con un guscio o rivestimento polimerico possono essere caricate con farmaci e, grazie alla loro suscettibilità nei confronti di un campo magnetico, le formulazioni così ottenute possono essere attivate selettivamente nel sito dove si accumulano (as esempio quello tumorale). Queste formulazioni offrono così l’opportunità di ridurre la dose totale di farmaco somministrato al paziente in quanto la loro concentrazione è incrementata nel sito tumorale, riducendo gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia.
Inoltre, MNPs possono essere utilizzate in trattamenti di ipertermia, in quanto in grado di convertire la loro energia magnetica in calore a seguito di esposizione ad un campo magnetico alternato in condizioni biocompatibili e non pericolose per i vari tessuti e organi, causando un danno alle cellule cancerose che risultano più sensibili ad un incremento di temperatura rispetto alle cellule sane. La capacità di riscaldamento delle MNPs può inoltre essere combinata con le proprietà di materiali termo-responsivi, per ottenere materiali multifunzionali atti a permettere il rilascio controllato di un farmaco a seguito del calore prodotto dalle MNPs.
Nel settore dei dispositivi di somministrazione di un farmaco, ha assunto notevole interesse l’idea di applicare polimeri termo-responsivi che inducono la transizione coil-globulo a seguito di un cambiamento di temperatura per preparare sistemi di somministrazione di un farmaco intelligenti con caratteristiche di attivazione termica. A questo scopo, è preferito l’impiego di polimeri che esibiscono una temperatura critica inferiore di solubilità (LCST). Questi polimeri sono in condizione stirata e allungata e solubili in acqua se la temperatura della soluzione è inferiore alla LCST, mentre sono retratti e insolubili se la temperatura è più elevata della LCST. Nei sistemi magnetici a base di LCST, il calore generato dalle MNPs durante il trattamento di ipertermia magnetica può essere sfruttato per indurre il ritiro del guscio polimerico termo-responsivo, così da facilitare l’innesco del rilascio del carico, tipicamente agenti chemioterapici.
In WO2013/150496, i cui inventori appartengono al gruppo di lavoro che ha sviluppato la presente invenzione, è descritta la sintesi di nanoparticelle cubiche di ossido di ferro (IONPs) mediante sintesi colloidale di nanoparticelle che presentano un elevato valore di conversione di energia magnetica in calore detta velocità di assorbimento specifico (SAR). Le caratteristiche di questi nanocubi fanno sì che essi costituiscano un candidato alquanto promettente per sistemi di somministrazione di farmaci termo-responsivi innescati dal calore. Ciononostante, queste IONPs cubiche da sintesi colloidale non sono solubili in mezzi acquosi in quanto la loro superficie è ricoperta da uno strato di corti ligandi idrofobici. Inoltre, la loro stabilità costituisce un problema rilevante soprattutto per dimensioni superiori a 18-20 nm, un intervallo in cui le nanoparticelle a temperatura ambiente passano dal mostrare un carattere superparamagnetico a ferromagnetico; pertanto, esse tendono ad interagire formando aggregati, rendendo difficoltosa la loro funzionalizzazione con un rivestimento polimerico .
Nell’articolo di H. Kakwere et al., ACS, Applied Materials & Interfaces 2015, 7, 10132-10145, è descritta la funzionalizzazione delle suddette IONPs cubiche, fortemente interattive, con un polimero termo-responsivo (poli(N-isopropilacrilammideco-oligoetilene glicol metil etere acrilato), mediante polimerizzazione Reversible Addition Fragmentation Chain Transfer (RAFT) iniziata da superficie. I materiali ottenuti presentavano caratteristiche termo-responsive rendendo possibile il rilascio di un farmaco incapsulato, indotto dall’applicazione di un campo magnetico alternato. Tuttavia, tale approccio è risultato problematico, particolarmente nello scale-up del protocollo di sintesi per studi in vivo, a seguito di bassa riproducibilità ed elevata aggregazione a seguito della polimerizzazione, nonché per l’instabilità colloidale a seguito del caricamento del farmaco dovuta principalmente alla presenza di una frazione significativa di nanocubi aggregati. Inoltre, la sintesi di nanoparticelle funzionalizzate con polimero, secondo il procedimento descritto nella pubblicazione citata, risulta alquanto dispendiosa in termini di tempo in quanto richiede reazioni multifase.
Lo scopo della presente invenzione è quello di fornire un procedimento di sintesi che supera i problemi sopra citati.
In vista di tale scopo, costituisce oggetto dell’invenzione un procedimento per la preparazione di nanoparticelle magnetiche rivestite con un polimero responsivo a stimolo termico o di pH, avente le caratteristiche definite nelle rivendicazioni che seguono.
Un altro oggetto dell’invenzione sono le nanoparticelle rivestite, ottenibili con il procedimento sopra citato, sia in quanto tali, sia in funzione del loro impiego in trattamenti terapeutici di ipertermia o, quando caricate con un agente chemioterapico, in trattamenti terapeutici basati sul rilascio in situ dell’agente chemioterapico.
Ulteriori vantaggi e le caratteristiche del procedimento e delle nanoparticelle oggetto dell’invenzione risulteranno evidenti dalla descrizione che segue, riguardante sia le caratteristiche generali del procedimento sia specifici esempi di attuazione.
Descrizione sommaria dei disegni
Nei disegni annessi:
- la figura 1 è una rappresentazione schematica della sintesi di IONPs cubiche funzionalizzate con rivestimento polimerico, mediante il procedimento oggetto dell’invenzione;
- la figura 2 riporta i raggi idrodinamici delle particelle misurate con la tecnica delDynamic Light Scattering (DLS) di IONPs cubiche (dimensione del bordo di nucleo 21 nm) cappate con acido decanoico (linea continua, in CHCl3) modificate con DOPA-BiBA (linea punto, in THF) e funzionalizzate con polimero termoresponsivo (linea tratto punto, in PBS) ottenute secondo gli esempi 1 a 4;
- le figure 3 e 4 sono micrografie TEM di IONPs cubiche funzionalizzate con polimero termoresponsivo, depositate da PBS rispettivamente a basso e alto ingrandimento ottenute secondo gli esempi 1 a 4;
- la figura 5 è una rappresentazione schematica del procedimento di crescita del polimero su etero-strutture dimere costituite da un corpo di ossido di ferro connesso tramite una limitata interfaccia a nanoparticelle sferiche di oro; il riquadro (a) illustra la caratterizzazione tramite DLS delle particelle ottenute; il riquadro (b) illustra la variazione del diametro DLS in funzione della temperatura per la determinazione della LCST e i riquadri (c e d) illustrano la caratterizzazione tramite TEM di tali particelle;
- la figura 6 è una rappresentazione schematica del procedimento di crescita di un polimero pH-responsivo su nanocubi; il riquadro (a) illustra la caratterizzazione tramite DLS delle particelle ottenute e il riquadro (b) illustra la caratterizzazione tramite TEM di tali particelle;
- la figura 7 è una rappresentazione schematica del procedimento di caricamento con DOXO e di purificazione da DOXO libera mediante separazione magnetica; (b) spettri di assorbimento UV di surnatanti raccolti dopo la purificazione; (c) spettri DLS di IONPs cubiche termoresponsive prima e dopo il caricamento con DOXO; (d) il surnatante raccolto dopo l’esperimento di rilascio in DMSO, 10 µl di nano-ibridi caricati con DOXO furono diluiti con 90 µl di DMSO, le particelle furono separate con un magnete al fondo e 50 µl di surnatante fu raccolto per la misura;
- la figura 8 è una rappresentazione schematica dell’azione di nanoparticelle di ossido di ferro termo-responsive caricate con farmaco in un trattamento di ipertermia;
- la figura 9 è un diagramma che illustra il tasso di sopravvivenza nel tempo di topi sottoposti a trattamento con IONPs cubiche, rivestite con polimero termo-responsivo e caricate con DOXO; e i rispettivi controlli.
- la figura 10 è un diagramma che illustra le curve di crescita tumorale in funzione del tempo in diversi trattamenti con nanoparticelle rivestite e opzionalmente caricate con DOXO.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La figura 1 è una rappresentazione schematica ed esemplificativa del procedimento secondo l’invenzione. Quantunque nello schema di figura 1 siano esemplificati specifici reagenti e condizioni di processo, si intende che ad esso si applicano le condizioni generali descritte nel seguito.
Il procedimento comprende lo stadio di polimerizzazione radicalica di un monomero o co-monomeri, suscettibili di formare un polimero o copolimero responsivo a stimolo termico o di pH in una soluzione includente nanoparticelle magnetiche funzionalizzate in superficie con un iniziatore di polimerizzazione così da causare la polimerizzazione dei monomeri o co-monomeri sulla superficie delle nanoparticelle. L’iniziatore di polimerizzazione è in generale un composto di formula:
H O H<R1>R
N2
m Hal
O
H O
R3
(I) in cui:
R3è idrogeno o OH
Hal è alogeno, in particolare cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo,
m è un numero intero da 1 a 10, preferibilmente da 1 a 3,
R1e R2, indipendentemente l’uno dall’altro sono scelti tra idrogeno, metile e fenile.
Classi di composti preferite comprendono:
- 2-alo-N-[(3,4-diidrossifenil)C1-C10alchil]acetammide;
- 2-alo-N-[(3,4-diidrossifenil)C1-C10alchil]propanammide;
- 2-alo-N-[(3,4-diidrossifenil)C1-C10alchil]-2-metilpropanammide;
- 2-alo-N-[(3,4-diidrossifenil)C1-C10alchil]-2-fenilacetammide e i corrispondenti composti in cui il gruppo 3,4-diidrossifenil è sostituito da 3,4,5-triidrossifenil.
Particolarmente preferiti sono i composti in cui l’alogeno è bromo, C1-C10alchil è C1-C3alchil, più preferibilmente metilene ed R1e R2sono entrambi metile.
La reazione di polimerizzazione è preferibilmente una polimerizzazione foto-indotta (ad esempio con la luce UV), mediata da catalizzatore organometallico a base di rame, preferibilmente, utilizzando un complesso di rame/Me6TREN (tris(2-dimetilaminoetil)ammina).
La reazione di polimerizzazione è preferibilmente effettuata in una soluzione comprendente un solvente scelto tra dimetilsolfossido, tetraidrofurano e loro miscele, preferibilmente in rapporto in volume DMSO/THF 90:10, preferibilmente a temperatura da 5 a 10 °C, con tempi di polimerizzazione dell’ordine di 2-6 ore.
I monomeri o co-monomeri utilizzati al fine di formare il rivestimento polimerico funzionale responsivo a stimolo termico o di pH comprendono composti non acidi, comprendenti il gruppo metacrilato, preferibilmente solubili in una soluzione di tetraidrofurano e dimetilsolfossido.
In particolare, tali monomeri o co-monomeri possono essere scelti tra composti quali oligoetilene glicol metil etere metacrilato, con peso molecolare preferibilmente da 145 a 4000, preferibilmente da 200 a 500 g.mol<-1>, dimetilamminoetil metacrilato, dietilamminoetil metacrilato, N-succinimidil metacrilato e loro miscele.
I monomeri o co-monomeri e il loro rapporto molare sono scelti preferibilmente in modo da ottenere un polimero o copolimero avente una LCST compresa tra 25 e 65 °C, più preferibilmente tra 38 e 45°C.
L’introduzione del foto-iniziatore di polimerizzazione sulla superficie delle nanoparticelle è preferibilmente eseguita mediante un procedimento di scambio di ligando. La figura 1 illustra, a titolo esemplificativo, il caso in cui IONPs cubiche cappate con acido decanoico sono sottoposte a reazione di scambio di ligando con 2-bromo-N-[2-(3,4-diidrossifenil)-etil]-propanammide (esempio 2), per ottenere particelle di macroiniziatore utilizzate nella successiva fase di funzionalizzazione mediante polimerizzazione foto-indotta. Si intende tuttavia che la reazione di scambio di ligando può essere eseguita a partire da nanoparticelle cappate con un ligando diverso da acido decanoico, quale ad esempio un acido carbossilico avente da 5 a 12 atomi di C.
La reazione è eseguita in un solvente che assicura la solubilità delle nanoparticelle e del fotoiniziatore e che include una base, quale trietilammina. Ad esempio, il solvente può essere cloroformio, alcol etilico o metilico e loro miscele. Si utilizza una quantità di ligando foto-iniziatore atta a saturare la superficie delle nanoparticelle. L’eccesso di ligando può essere rimosso mediante lavaggio delle nanoparticelle ottenute, ad esempio con tetraidrofurano, esano o loro miscele, con centrifugazione.
Le nanoparticelle ottenute a seguito della reazione di scambio di ligando, con l’impiego dei fotoiniziatori precedentemente descritti, risultano solubili in tetraidrofurano e completamente insolubili in cloroformio, che invece rappresenta un buon solvente per le nanoparticelle iniziali. Test di stabilità hanno rivelato che le nanoparticelle a seguito di dispersione in una miscela di dimetilsolfossido/tetraidrofurano mostravano la più elevata stabilità in quanto la soluzione rimaneva trasparente a confronto con altri sistemi di solvente. Per questo motivo questo solvente, e particolarmente DMSO/THF in rapporto 90/10 v/v (volume/volume, è un solvente preferito per la successiva polimeriz zazione.
Allo scopo di preservare la stabilità prima della polimerizzazione, è preferibile effettuare una diluizione graduale delle particelle di macroinizatore ottenute da THF a DMSO.
Inoltre, allo scopo di evitare fenomeni di preaggregazione, è preferito mantenere la concentrazione delle particelle di macroiniziatore a valori inferiori 0,4 oppure 0,35 mg Fe.ml<-1>.
Nell’esempio 3 che segue, la polimerizzazione è stata effettuata con l’impiego dei co-monomeri dietilene glicole metil etere metacrilato (DEGMEMA) e oligoetilene glicole metil metacrilato (OEGMEMA) (peso molecolare 500 g.moli<-1>), che costituiscono comonomeri preferiti, grazie alla loro eccellente biocompatibilità e risposta a stimoli termici. Inoltre, la LCST nel rivestimento polimerico così ottenuto può essere regolata semplicemente regolando il rapporto molare dei monomeri.
Le particelle rivestite così ottenute (nanoibridi) possono essere raccolte mediante precipitazione, ad esempio in una miscela THF/dietiletere (preferibilmente rapporto 20:80). Il precipitato può essere lavato una o più volte, ad esempio con una miscela di THF/dietiletere ed essiccato sotto flusso di azoto prima di essere sciolto in acqua per rimuovere l’eccesso di ligandi polimerici con centrifugazione, su un gradiente di saccarosio. I nanoibridi possono essere raccolti nella regione mediana del gradiente di saccarosio (40%) mentre i ligandi polimerici a bassa densità sono trattenuti in testa alle provette di centrifugazione.
Come precedentemente indicato le particelle magnetiche utilizzabili nel procedimento secondo l’invenzione sono preferibilmente particelle di ferrite come ossido di ferro, generalmente cubiche. Tuttavia, come indicato nello schema esemplificativo di figura 5 possono essere utilizzati altri tipi di nanoparticelle magnetiche, ad esempio di altre ferriti, come ferrite di cobalto, o anche eterostrutture a forma di dimero di ferro ossido-oro.
In generale la dimensione media numerica delle nanoparticelle magnetiche è compresa tra 10 e 80 nm, preferibilmente tra 10 e 35 nm.
La caratterizzazione delle particelle dimere funzionalizzate, così ottenute con il procedimento schematizzato in figura 5 mediante determinazione della dimensione idrodinamica e mediante TEM ha confermato la buona solubilità dei Fe-Au dimeri rivestiti da polimero termo-responsivo.
Come già indicato, il procedimento si applica altresì alla produzione di rivestimenti polimerici responsivi a stimolo di pH, come illustrato nella rappresentazione schematica di processo di figura 6.
Applicando lo schema di figura 6, è stato possibile sintetizzare il polimero poli(N,N-dimetilamminoetil metacrilato-co-oligo etilene glicol metiletere metacrilato (P(DMEAMA-co-OEGMA)) su particelle cubiche di ossido di ferro introducendo un carattere pH-responsivo nei nanomateriali ibridi così ottenuti.
La possibilità di sintetizzare nanoparticelle con rivestimento polimerico pH-responsivo permette di ampliare la gamma di agenti attivi che possono essere caricati nei nanoibridi. Ad esempio, con il prodotto risultante dalla figura 6, è possibile caricare i nanoibridi con micro-RNA e si-RNA.
Il principale vantaggio del procedimento secondo l’invenzione consiste nel fatto che con l’impiego della polimerizzazione iniziata da superficie, come descritta, è possibile funzionalizzare nanoparticelle magnetiche fortemente interattive, in stato individuale e così ottenere eccellenti proprietà di riscaldamento. Inoltre, la LCST dei materiali ottenuti può essere facilmente regolata per ottenere il valore desiderabile variando la composizione dei monomeri. I nanoibridi risultanti ottenuti presentano un’eccellente biocompatibilità dimostrata dai saggi di citotossicità. Essi presentano un’eccellente stabilità in condizioni fisiologiche e mantengono inalterate le superiori caratteristiche di riscaldamento dei materiali di partenza (ie. I cubi di ferro ossido a seguito di esposizione ad opportuni campi magnetici alternati), rispettando il limite biologico. In particolare, a confronto con i nanoibridi ottenuti con il procedimento descritto nella pubblicazione di H. Kakwere et al., precedentemente citata, il principale vantaggio risiede nella elevata stabilità colloidale, sia a seguito della sintesi sia a seguito del caricamento di un agente attivo, nonché nella possibilità di incrementare notevolmente le dimensioni di scala del processo. Infatti, con il procedimento secondo l’invenzione è stato possibile ottenere per procedimento una concentrazione di materiale nano-ibrido 4 volte più elevata con quantità di ferro fino a 16 mg per batch, e con una resa di cubi termorespnsivi del 80-90% (basse perdite di materiali di partenza).
Le nanoparticelle ottenute termo- o pH-responsive possono essere applicate in un trattamento duale dei tumori, a seguito di caricamento con un agente attivo. Grazie all’elevata stabilità delle singole particelle in soluzione e all’elevato tasso di assorbimento specifico che risulta in particolare dalla forma cubica, ma anche con l’impiego di particelle dimere sopra citate, esse sono mediatori di calore altamente efficienti a seguito di esposizione ad un campo magnetico alternato; in particolare esse mantengono la stessa efficienza termica di nanoparticelle PEG-rivestite che non presentano un carattere termo-responsivo.
Il calore generato nel sito tumorale può essere sfruttato per un effetto diretto di ipertermia per uccidere le cellule tumorali. Nel contempo, lo stesso calore può indurre il cambiamento conformazionale del guscio termo-responsivo con conseguente rilascio delle molecole di farmaco incapsulate nel guscio polimerico, come illustrato nello schema di figura 8. La combinazione di entrambe le terapie è in grado di permettere un più efficace trattamento tumorale.
Studi in vivo, effettuati su un modello murino, con l’impiego di nanoparticelle caricate con DOXO rubicina cloridato (DOXO) ottenute come illustrato nell’esempio 4, a seguito dell’iniezione delle particelle nel sito tumorale e dell’esposizione al campo magnetico, hanno confermato sia l’incremento di temperatura nel sito di iniezione sia il rilascio di DOXO con un effetto diretto sulla crescita tumorale. Il gruppo di animali trattato con nanocubi termo-responsivi e caricati con DOXO ed esposto a trattamento AFM, ha raggiunto la più elevata percentuale di tasso di sopravvivenza rispetto a tutti gli altri gruppi.
Si è altresì osservata la maggiore riduzione della dimensione tumorale per lo stesso gruppo di animali, a confronto con tutti gli altri gruppi.
Questi risultati sono illustri nei diagrammi delle figure 9 e 10.
Esempio 1: sintesi dell’iniziatore 2-bromo-N-[2-(3,4-diidrossi-fenil)-etil]-propionamide (DOPA-BiBA)
L’iniziatore funzionalizzato con gruppo catecolo (DOPA-BiBA) è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta da X. Fan et al., Journal of American Chemical Society, 2005, 127, 15843-15847 (incorporato per citazione), con minori modifiche. In particolare, Borace (Na2B4O7.10 H2O, 11,5 g, 30 mmoli) è stata disciolto in 300 ml di acqua in un pallone a fondo tondo da 500 ml. La soluzione è stata degasata utilizzando un flusso di azoto per 30 minuti e dopamina cloridrato (5,7 g, 30 mmoli) è stata aggiunta sotto azoto. La miscela di reazione è stata agitata per 15 minuti e si è aggiunto Na2CO3(12,0 g, 113,2 mmoli) per regolare il pH a 9-10. Quindi la soluzione è stata raffreddata utilizzando un bagno di ghiaccio fondente e 2-bromoisobutirrilbromuro (2-BBB, 3,69 ml) è stato iniettato goccia a goccia con una siringa. La reazione è stata lasciata procedere notte tempo sotto flusso di azoto. La miscela è stata acidificata per raggiungere pH 2 con una soluzione di acido cloridrico concentrato ed estratta con etilacetato (3x150 ml). La fase estratta è stata essiccata su MgSO4e il solvente è stato rimosso mediante distillazione sottovuoto per dare un liquido viscoso brunastro che è stato ulteriormente purificato mediante cromatografia in colonna (fase statica: gel di silice 70-230 mesh, fase mobile: 4% di metanolo in cloroformio). Il liquido viscoso giallastro ottenuto è stato ricristallizzato a -20°C per 48 ore. I cristalliti sono stati lavati più volte con diclorometano ed essiccati in una stufa sottovuoto per raccogliere il prodotto puro come cristalli bianchi (purezza > 95%).
Esempio 2: funzionalizzazione della superficie di IONPs con iniziatore mediante scambio di ligando Sono utilizzate IONPs cubiche preparate secondo la procedura descritta ed esemplificata in WO2013/150496.
L’iniziatore è stato immobilizzato sulla superficie della nanoparticelle mediante una procedura di scambio di ligando utilizzando un rapporto iniziale di 500 molecole di ligando per nm<2>di superficie di nanoparticelle. 120 mg di DOPA-BBB sono stati sciolti in 12,0 ml di metanolo al 4% v/v in cloroformio in una fiala da 20 ml. A questa soluzione sono stati aggiunti 1,5 ml di IONPs cubiche (dimensione di bordo 21 nm) in cloroformio (contenente 4,0 mg di ferro) e la sospensione è stata sonicata per 30 secondi. Successivamente alla miscela sono stati aggiunti 55,6 µl di trimetilammina (TEA). La fiala è stata coperta con un foglio di alluminio per evitare il contatto con la luce e agitata fortemente nottetempo. Sono stati quindi rapidamente aggiunti 15,0 ml di esano alla miscela per precipitare le particelle. La sospensione è stata centrifugata per 10 minuti a 1500 RPM. Il surnatante rossastro che poteva contenere un eccesso di ligandi ossidati è stato rimosso e 10 ml di THF sono stati aggiunti per disperdere le particelle. Quindi, sono stati aggiunti 20,0 ml di esano per destabilizzare le particelle. Questo procedimento è stato ripetuto due volte per assicurare la rimozione dell’iniziatore libero. Successivamente, le IONPs cubiche funzionalizzate con DOPA-BBB furono disperse in THF per ottenere una soluzione con una concentrazione di ferro di 4,0 gl<-1>. Per lo scambio di ligando, utilizzando particelle di differenti dimensioni, il volume è stato mantenuto costante mentre la quantità di DOPA-BBB è stato regolata per mantenere il rapporto di 500 molecole per nm<2>e TEA è stato mantenuto al rapporto stechiometrico indicato rispetto a DOPA-BBB. La figura 2 riporta la caratterizzazione DLS.
Esempio 3: sintesi di IONPs cubiche funzionalizzate con polimeri termo-responsivi mediante polimerizzazione radicalica mediata da rame fotoindotta (PI-CMRM)
IONPs cubiche funzionalizzate con DOPA-BBB in THF (concentrazione di ferro 4,0 g.l<-1>) è stata diluita con 3 ml di DMSO per formare una soluzione chiara che è stata successivamente aggiunta ad una miscela contenente 5 ml di DMSO, 606,0 µl OEGMEMA e 894,0 µl DEGMEMA. Allo scopo di evitare la variazione drastica della concentrazione di particelle che può causare una rilevante aggregazione, quattro campioni della suddetta miscela sono stati preparati separatamente e quindi combinati assieme in un’unica fiala aperta del volume di 60 ml. Questa soluzione è stata sonicata per 30 secondi a temperatura ambiente e purgata con azoto per 15 minuti. In questa fiala sono stati successivamente iniettati 4,0 ml di soluzione di catalizzatore di stock contenenti 4,0 ml DMSO, 0,52 mg CuBr2e 3,2 µl Me6TREN. In una camera fredda a 5°C, per iniziare la polimerizzazione, la fiala è stata esposta ad una sorgente UV. La sorgente di luce UV era una lampada per un indurimento UV Nail Gel (λ max ~ 360 nm) dotata di quattro bulbi da 9 W. Durante la polimerizzazione, la fiala è stata vigorosamente agitata con un agitatore orbitale. Dopo 5 ore di irradiazione, la polimerizzazione è stata arrestata mediante aggiunta di 80 ml di THF ed esposizione all’aria. Le nanoparticelle sono state precipitate con dietiletere risultando in un precipitato nero simile ad un gel. La dissoluzione in THF e la precipitazione in dietiletere è stata ripetuta due volte e il precipitato finale è stato essiccato sotto flusso di azoto e ridisperso in 60 ml di acqua deionizzata. Il campione è stato concentrato ad un volume finale di 20 ml mediante filtro centrifugazione. Per rimuovere l’eccesso di ligandi polimerici, questa soluzione è stata sottoposta a ultracentrifugazione con successivo gradiente di saccarosio in provette da 12 ml: 2 ml, 66% (peso/peso) – 3 ml, 40% (peso/peso) – 3 ml, 20% (peso/peso), velocità 25000 rpm per 45 minuti. La velocità utilizzata per l’ultracentrifugazione è stata leggermente variata in funzione della dimensione di nucleo delle particelle. Per nanoparticelle cubiche di maggior dimensione si è usata una velocità più lenta. La frazione di nanoibridi così ottenuti è stata raccolta nella zona mediana delle provette di centrifugazione mentre lo strato di testa includente polimeri non legati è stato raccolto e liofilizzato per misure di cromatografia ad esclusione di dimensioni (SEC) e H NMR. Il saccarosio è stato rimosso mediante filtro centrifugazione e i nano-ibridi stabili furono trasferiti in un tampone salino fosfato o soluzione salina per ulteriore caratterizzazione.
La figura 2 riporta la traccia DLS delle particelle ottenute. Le figure 3 e 4 illustrano la loro caratterizzazione via TEM.
Esempio 4: caricamento di DOXOrubicina cloridrato (DOXO) in soluzione salina
L’incapsulazione di DOXO nei nanoibridi magnetici così ottenuti è stata effettuato mediante semplice incubazione. 400 µl di nano-ibridi in soluzione acquosa (5,0 gl<-1>, 2,0 mg di ferro) sono stati aggiunti a 19,0 ml di soluzione salina (0,9% NaCl) contenenti 1 mg DOXO e sonicati per 10 s. Mediante addizione di ulteriore soluzione salina, il volume è stato incrementato a 20 ml e la soluzione è stata trasferita in una fiala da 40 ml dopo ulteriore sonicazione per 20 s. La fiala è stata coperta con un foglio di alluminio e gentilmente agitata per 16 ore. Dopo l’incubazione, i nano-ibridi magnetici sono stati isolati dalla soluzione mediante decantazione magnetica. I nano-ibridi caricati con DOXO sono stati lavati 3 volte con decantazione magnetica con soluzione salina come mezzo fresco. Dopo l’ultima fase di lavaggio, una quantità appropriata di soluzione salina è stata aggiunta per dare una soluzione rossastra scura con una concentrazione di ferro di 2,5 gl<-1>.

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di nanoparticelle magnetiche rivestite con un polimero responsivo a stimolo termico o di pH, caratterizzato dal fatto che comprende la polimerizzazione radicalica di un monomero o co-monomeri suscettibili di formare un polimero o copolimero responsivo a stimolo termico o di pH in una soluzione includente nano-particelle magnetiche funzionalizzate alla superficie con un iniziatore di polimerizzazione di formula: in cui: R3e idrogeno o ossidrile, Hal è un alogeno scelto tra bromo, cloro e iodio, m è un intero da 1 a 10, preferibilmente da 1 a 3, e R1e R2, indipendentemente l’uno dall’altro, sono scelti tra idrogeno, metile e fenile.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che, indipendentemente l’uno dall’altro o in combinazione tra loro: Hal è bromo, R3è ossidrile, m è un intero da 1 a 3, preferibilmente 1, R1e R2sono entrambi idrogeno, oppure sono idrogeno e metile, oppure metile e metile, oppure idrogeno e fenile, oppure metile e fenile.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta polimerizzazione radicalica è una polimerizzazione foto-indotta mediata da catalizzatore metallo organico a base di rame.
  4. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzato dal fatto che la reazione di polimerizzazione è effettuata in una soluzione comprendente dimetilsolfossido, tetraidrofurano o loro miscele.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui detta soluzione comprende dimetilsolfossido e tetraidrofurano in rapporto in volume 90:10.
  6. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui dette nanoparticelle magnetiche funzionalizzate con iniziatore di polimerizzazione sono preparate mediante reazione di scambio di ligando in una soluzione comprendente detto iniziatore di polimerizzazione addizionata con nanoparticelle magnetiche cappate con acido carbossilico avente da 5 a 12 atomi di carbonio, in presenza di una base.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detta base è trietilammina.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 6 o 7, caratterizzato dal fatto che detta reazione di scambio di ligando è effettuata in una soluzione comprendente come solvente cloroformio o metanolo o loro miscele atta a solubilizzare detto iniziatore e dette nanoparticelle magnetiche.
  9. 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto monomero o detti comonomeri polimerizzabili, sono composti non acidi, comprendenti il gruppo metacrilato, preferibilmente solubili in una soluzione di tetraidrofurano e/o dimetilsolfossido o loro miscele.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detti monomeri o comonomeri sono scelti dal gruppo che consiste di oligoetilene glicol metil etere metacrilato, dimetilamminoetil-metacrilato, dietilamminoetil-metacrilato e N-succinimidil-metacrilato e loro miscele.
  11. 11. Procedimento secondo le rivendicazioni 9 o 10, in cui detto monomero o co-monomeri e, in caso di co-monomeri il loro rapporto molare, sono scelti così da ottenere un polimero avente una temperatura critica inferiore di solubilità (LCST) compresa tra 25 e 65°C.
  12. 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 8, in cui detto polimero è responsivo a stimolo di pH e comprende poli(N,N-dimetilaminoetil metacrilato-co-oligo etilene glicole metil etere metacrilato (P (DMEAMA-co-OEGMA)).
  13. 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che dette particelle magnetiche sono particelle cubiche di ferrite come ossido di ferro, cobalto ferrite o eterostrutture a forma di ferro ossido-oro.
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 1 a 13, caratterizzata dal fatto che dette nano-particelle sono presenti in detta soluzione in concentrazione non superiore a 0,4 mgFe.ml<-1>.
  15. 15. Nano-particelle magnetiche funzionalizzate con un polimero termo- o pH-responsivo, ottenibili con un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 14.
  16. 16. Nano-particelle magnetiche secondo la rivendicazione 15, inglobanti un agente chemioterapico.
  17. 17. Nano-particelle magnetiche, secondo la rivendicazione 14 per l’impiego nel trattamento terapeutico di tumori maligni mediante ipertermia e/o rilascio di un agente chemioterapico.
  18. 18. Nano-particelle secondo la rivendicazione 16 per l’impiego nella somministrazione di un agente chemioterapico ad un soggetto, ove detto impiego comprende la somministrazione di detto agente, incapsulato nel rivestimento polimerico presente sulle nanoparticelle magnetiche, al soggetto e l’applicazione di un campo magnetico alternato esterno che stimola dette nano-particelle internamente al soggetto con conseguente rilascio del farmaco.
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