IT201600118499A1 - Use of dopaminergic agonists for the prevention of early stage Alzheimer's disease progression. - Google Patents
Use of dopaminergic agonists for the prevention of early stage Alzheimer's disease progression.Info
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Description
DESCRIZIONE DESCRIPTION
La presente invenzione si riferisce agli agonisti dopaminergici (detti anche dopamino-agonisti), per uso per il rallentamento del declino cognitivo e funzionale in pazienti affetti da malattia di Alzheimer (o morbo di Alzheimer) allo stadio precoce. The present invention relates to dopaminergic agonists (also called dopamine agonists), for use for the slowing of cognitive and functional decline in patients suffering from Alzheimer's disease (or Alzheimer's disease) at an early stage.
ALZHEIMER ALZHEIMER
La malattia di Alzheimer, è la forma più comune di demenza, un termine generale che si riferisce alla perdita di memoria e di altre abilità intellettuali talmente gravi da interferire con la vita quotidiana. Alzheimer's disease is the most common form of dementia, a general term that refers to the loss of memory and other intellectual skills so severe that it interferes with daily life.
Il morbo di Alzheimer rappresenta il 50-80% dei casi di demenza. Alzheimer's disease accounts for 50-80% of dementia cases.
In questa patologia progressiva i sintomi di demenza peggiorano gradualmente in un certo numero di anni. Nelle fasi iniziali la perdita di memoria è il sintomo dominante, mentre in fase avanzata i pazienti perdono progressivamente altri funzioni cognitive quali la capacità di portare avanti una conversazione e di interagire con l’ambiente. In this progressive disease, the symptoms of dementia gradually worsen over a number of years. In the initial stages, memory loss is the dominant symptom, while in the advanced stage, patients progressively lose other cognitive functions such as the ability to carry on a conversation and interact with the environment.
Il sintomo precoce più comune del morbo di Alzheimer è la difficoltà a ricordare informazioni apprese recentemente, infatti i cambiamenti dovuti al morbo di Alzheimer hanno inizio generalmente nella parte del cervello che riguarda l'apprendimento. The most common early symptom of Alzheimer's disease is the difficulty in remembering recently learned information, in fact the changes due to Alzheimer's disease generally begin in the part of the brain that deals with learning.
Nel cervello vi sono circa cento miliardi di cellule nervose (neuroni), ogni cellula nervosa è collegata con molte altre cellule formando in questo modo delle reti di comunicazione. In the brain there are about one hundred billion nerve cells (neurons), each nerve cell is connected with many other cells thus forming communication networks.
Ciascun gruppo di cellule nervose svolge un lavoro specifico, alcune sono coinvolte nel pensare, nell'apprendere e nel ricordare, altre ci aiutano a vedere, sentire suoni e sentire odori. Each group of nerve cells does a specific job, some are involved in thinking, learning and remembering, others help us see, hear sounds and smell.
Si ritiene che il morbo di Alzheimer impedisca a parti del cervello di funzionare bene e danni cerebrali ad un singolo sistema provocano problemi anche in altre zone. Alzheimer's disease is believed to prevent parts of the brain from functioning well, and brain damage to a single system causes problems in other areas as well.
Con il diffondersi del danno le cellule perdono la loro capacità di compiere il loro lavoro e in seguito muoiono provocando mutamenti irreversibili nel cervello. As damage spreads, cells lose their ability to do their job and later die causing irreversible changes in the brain.
È la distruzione e la morte delle cellule nervose che provoca mancanze di memoria, cambiamenti di personalità, problemi di svolgimento delle attività quotidiane nonché altri sintomi del morbo di Alzheimer. Le terapie in uso per il trattamento di questa malattia sono esclusivamente sintomatiche e, anche se agiscono su aspetti diversi, interferiscono fondamentalmente solo con i meccanismi neurotrasmettitoriali che regolano l’apprendimento e la memoria. Tra le molecole maggiormente impiegate figurano gli inibitori reversibili della acetilcolinesterasi, come la tacrina, il donepezil e la rivastigmina. It is the destruction and death of nerve cells that causes memory loss, personality changes, problems with daily activities, and other symptoms of Alzheimer's disease. The therapies in use for the treatment of this disease are exclusively symptomatic and, even if they act on different aspects, they basically interfere only with the neurotransmitter mechanisms that regulate learning and memory. Among the most commonly used molecules are the reversible inhibitors of acetylcholinesterase, such as tacrine, donepezil and rivastigmine.
Ad oggi non esiste una terapia specifica in grado di impedire, rallentare o arrestare il processo alla base della malattia di Alzheimer. To date, there is no specific therapy that can prevent, slow down or stop the process underlying Alzheimer's disease.
I dopamino-agonisti sono una classe di farmaci utilizzati tradizionalmente nella malattia di Parkinson. Dopamine agonists are a class of drugs traditionally used in Parkinson's disease.
A differenza dell’Alzheimer la malattia di Parkinson è dovuta principalmente ad un depauperamento dei neuroni dopaminergici della sostanza nera del mesencefalo. Unlike Alzheimer's, Parkinson's disease is mainly due to an impoverishment of the dopaminergic neurons of the substantia nigra of the midbrain.
La malattia di Parkinson è una malattia di tipo neurodegenerativo del sistema nervoso centrale, che si manifesta con disturbi del movimento, caratterizzati da bradicinesia/acinesia, rigidità e tremore a riposo. Parkinson's disease is a neurodegenerative disease of the central nervous system, manifested by movement disorders characterized by bradykinesia / akinesia, rigidity and tremor at rest.
I neuroni dopaminergici producono e liberano dopamina nei gangli della base e nella corteccia frontale, regolando l’esecuzione del movimento. Dopaminergic neurons produce and release dopamine in the basal ganglia and in the frontal cortex, regulating the execution of movement.
Il trattamento della malattia di Parkinson si basa sulla sostituzione della dopamina con un suo intermediario, che ne facilità l’assorbimento a livello intestinale, cioè la levo-dopa, ovvero sulla somministrazione di farmaci che agiscono direttamente sui suoi recettori, detti dopamino-agonisti. The treatment of Parkinson's disease is based on the replacement of dopamine with its intermediary, which facilitates its absorption in the intestine, namely levo-dopa, or on the administration of drugs that act directly on its receptors, called dopamine agonists.
I recettori della dopamina sono generalmente distinti in due grandi classi, rispettivamente i D1 e i D2. Dopamine receptors are generally divided into two large classes, respectively D1 and D2.
Ad oggi in commercio sono presenti farmaci che agiscono prevalentemente sulla classe recettoriale D2 della dopamina. Sono indicati nel trattamento della fase precoce della malattia e hanno un effetto terapeutico soprattutto su sintomi non-motori (anosmia, motilità gastroenterica, funzione vescicale e depressione) e sul tremore (JAMA. 2014 Apr 23-30;311 (16):1670-83). To date, there are drugs on the market that act mainly on the D2 receptor class of dopamine. They are indicated in the treatment of the early stage of the disease and have a therapeutic effect especially on non-motor symptoms (anosmia, gastroenteric motility, bladder function and depression) and on tremor (JAMA. 2014 Apr 23-30; 311 (16): 1670- 83).
La teoria neurochimica della malattia di Parkinson ha storicamente influenzato anche quella della malattia di Alzheimer, patologia anch’essa di tipo neurodegenerativo ma coinvolgente il sistema cognitivo e non quello motorio. The neurochemical theory of Parkinson's disease has historically also influenced that of Alzheimer's disease, a disease also of a neurodegenerative type but involving the cognitive system and not the motor system.
Secondo tali postulati la malattia di Alzheimer sarebbe associata ad un deficit di un neurotrasmettitore, come nella malattia di Parkinson, in cui però il protagonista è l’acetilcolina mentre nella malattia di Parkinson è la dopamina. According to these postulates, Alzheimer's disease is associated with a neurotransmitter deficiency, as in Parkinson's disease, in which, however, the protagonist is acetylcholine while in Parkinson's disease it is dopamine.
Nonostante i recenti avanzamenti scientifici riguardanti la fisiopatogenesi della neurodegenerazione (EMBO Mol Med. 2016 Jun 1;8(6):595-608), il deficit della trasmissione colinergica centrale resta il core del trattamento del declino cognitivo dei pazienti con malattia di Alzheimer (Syst. Rev. 2006 Jan 25; (1):CD005593). Tali presupposti hanno portato alla produzione di farmaci deputati al rinforzo della trasmissione colinergica centrale, con farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi, enzima limitante la degradazione del trasmettitore a livello sinaptico, quale fondamento terapeutico principale della malattia di Alzheimer. Despite recent scientific advances regarding the physiopathogenesis of neurodegeneration (EMBO Mol Med. 2016 Jun 1; 8 (6): 595-608), central cholinergic transmission deficit remains the core of the treatment of cognitive decline in patients with Alzheimer's disease ( Syst. Rev. 2006 Jan 25; (1): CD005593). These assumptions have led to the production of drugs designed to reinforce central cholinergic transmission, with drugs that inhibit acetylcholinesterase, an enzyme that limits the degradation of the transmitter at the synaptic level, as the main therapeutic foundation of Alzheimer's disease.
Il trattamento però si è rivelato di modesto beneficio e limitato nel tempo. Inoltre è considerato soprattutto di tipo sintomatico, non avendo in alcun modo la possibilità di modificare il decorso naturale della malattia (Syst. Rev. 2006 Jan 25; (1):CD005593). However, the treatment proved to be of modest benefit and limited in time. Furthermore, it is considered above all symptomatic, since it has no way of modifying the natural course of the disease (Syst. Rev. 2006 Jan 25; (1): CD005593).
Inoltre i farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi, se da una parte agiscono sulla trasmissione colinergica del sistema nervoso centrale, dall’altra regolano insieme ad altri sistemi di neurotrasmissione (noradrenergico, istaminergico, serotoninergico e dopaminergico) il ciclo sonno-veglia, l’attenzione e i sintomi comportamentali quali depressione e agitazione (Martorana, Koch et al; CNS Neurosci Ther. 2010 Aug; 16(4):235-45). In addition, the acetylcholinesterase inhibitors, while on the one hand act on the cholinergic transmission of the central nervous system, on the other, together with other neurotransmission systems (noradrenergic, histaminergic, serotonergic and dopaminergic), they regulate the sleep-wake cycle, attention and symptoms. behavioral such as depression and agitation (Martorana, Koch et al; CNS Neurosci Ther. 2010 Aug; 16 (4): 235-45).
L'attività farmacologica di questi farmaci quindi suggerisce che l’effetto clinico sia dovuto a fenomeni più complessi del semplice aumento dei livelli di acetilcolina. The pharmacological activity of these drugs therefore suggests that the clinical effect is due to more complex phenomena than the simple increase in acetylcholine levels.
Queste considerazioni sono in accordo con l'idea che il declino cognitivo nella malattia di Alzheimer sia in realtà dovuto ad una complessa interazione tra diversi neurotrasmettitori che non è stata ancora ben definita. These considerations are in agreement with the idea that cognitive decline in Alzheimer's disease is actually due to a complex interaction between different neurotransmitters that has not yet been well defined.
Studi autoptici su cervelli di pazienti affetti da Alzheimer non hanno mostrato un chiaro deficit della trasmissione dopaminergica in questo tipo di pazienti (Lancet. 1979 Oct 20;2(8147):851-2). Autopsy studies in the brains of Alzheimer's patients have not shown a clear deficit of dopaminergic transmission in this type of patients (Lancet. 1979 Oct 20; 2 (8147): 851-2).
Alcuni recenti studi neurofisiologici condotti su pazienti con malattia di Alzheimer hanno mostrato che la somministrazione di farmaci dopaminoagonisti interferisce con la neurotrasmissione corticale e meccanismi di plasticità sinaptica (Koch, Martorana, et al, Neuropsychopharmacology. 2014 Oct;39 (11):2654-61). I dati riportati in questa pubblicazione mostrano una interferenza con l’attività corticale dell’area motoria, un’area cerebrale non interessata dal punto di vista patologico dalla malattia di Alzheimer. Some recent neurophysiological studies conducted on patients with Alzheimer's disease have shown that the administration of dopamine agonists interferes with cortical neurotransmission and synaptic plasticity mechanisms (Koch, Martorana, et al, Neuropsychopharmacology. 2014 Oct; 39 (11): 2654-61 ). The data reported in this publication show interference with the cortical activity of the motor area, a brain area not pathologically affected by Alzheimer's disease.
Gli agonisti dopaminergici sono molecole di largo impiego clinico, soprattutto in neurologia, psichiatria e geriatria, che esplicano la loro azione farmacodinamica legandosi ai recettori per la dopamina. Tale legame si traduce in un'attivazione dei sistemi trasduzionali endocellulari che portano sia ad una risposta immediata (modulazione del potenziale d'azione soprattutto a livello neuronale) che ad una tardiva (trascrizione del DNA in RNA ed induzione proteica). I principali farmaci agonisti dopaminergici sono la bromocriptina, il pergolide, il pramipexolo, il ropinirolo, l’apomorfina e la rotigotina. Dopaminergic agonists are molecules of wide clinical use, especially in neurology, psychiatry and geriatrics, which carry out their pharmacodynamic action by binding to dopamine receptors. This link results in an activation of the endocellular transductional systems that lead to both an immediate response (modulation of the action potential especially at the neuronal level) and a late response (transcription of DNA into RNA and protein induction). The main dopaminergic agonist drugs are bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole, apomorphine and rotigotine.
La rotigotina è un nuovo dopaminoagonista non-ergolinico con una struttura chimica simile alla dopamina e all'apomorfina ma che si differenzia dagli altri dopaminoagonisti perché è liposolubile e può quindi essere completamente assorbito attraverso la cute. Rotigotine is a novel non-ergolinic dopamine agonist with a chemical structure similar to dopamine and apomorphine but which differs from other dopamine agonists in that it is fat-soluble and can therefore be completely absorbed through the skin.
La rotigotina viene somministrata attraverso un cerotto transdermico che ne consente un rilascio costante nelle 24 ore (dosaggi da di 2-4-6-8 mg) realizzando così una stimolazione continua e non invasiva dei recettori dopaminergici. Rotigotine is administered through a transdermal patch that allows its constant release over 24 hours (dosages of 2-4-6-8 mg) thus achieving continuous and non-invasive stimulation of dopaminergic receptors.
Nel settore alla data odierna non vi è alcuna indicazione o suggerimento all’utilizzo di farmaci dopaminoagonisti nella malattia di Alzheimer. In the sector today there is no indication or suggestion for the use of dopamine agonists in Alzheimer's disease.
Pertanto vi è un urgente bisogno di sviluppare trattamenti farmacologici terapeutici futuri in grado di ripristinare la complessa interazione tra i sistemi dell’acetilcolina e degli altri neurotrasmettitori, come la dopamina, la serotonina, noradrenalina, o il glutammato, coinvolti ciascuno in differente misura nel progressivo deterioramento delle varie funzioni cognitive quali l'attenzione, la memoria e l'apprendimento. Therefore there is an urgent need to develop future therapeutic drug treatments capable of restoring the complex interaction between the acetylcholine systems and other neurotransmitters, such as dopamine, serotonin, noradrenaline, or glutamate, each involved in different degrees in the progressive deterioration of various cognitive functions such as attention, memory and learning.
È stato ora trovato che la Rotigotina a basse dosi (2-10 mg/die) è un agente utile per il rallentamento del declino delle funzioni cognitive globali (declino cognitivo) e del declino delle funzioni di vita quotidiana (declino funzionale) in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce. Rotigotine in low doses (2-10 mg / day) has now been found to be a useful agent for slowing the decline of global cognitive functions (cognitive decline) and the decline of daily living functions (functional decline) in affected patients. from early-stage Alzheimer's disease.
In accordo con la presente invenzione per declino cognitivo si intende perdita, da lieve a grave, di una o più funzioni cognitive. Le funzioni cognitive sono quelle capacità che ci permettono di percepire il mondo intorno a noi e di relazionarci con gli altri. Le funzioni cognitive principali sono: la memoria, l’attenzione, il linguaggio, la programmazione motoria, la percezione degli oggetti, la percezione spazio-temporale, le funzioni esecutive. According to the present invention, cognitive decline means loss, from mild to severe, of one or more cognitive functions. Cognitive functions are those abilities that allow us to perceive the world around us and to relate to others. The main cognitive functions are: memory, attention, language, motor programming, perception of objects, space-time perception, executive functions.
In accordo con la presente invenzione per declino funzionale si intende il declino fisico e la ridotta riserva fisiologica, cioè la diminuzione della capacità di svolgere autonomamente le normali attività di cura della persona quali mangiare, vestirsi, lavarsi, spostarsi dal letto alla sedia, utilizzare il bagno, essere in grado di curare l’igiene personale. Il declino funzionale è legato allo stato funzionale dell’anziano. Per stato funzionale si intende la funzione fisica nella performance, cioè la capacità di sviluppare un lavoro finalizzato ad attività della vita quotidiana. Infatti, l’anziano è particolarmente esposto al declino della “funzione fisica” e dello “stato funzionale” e questo declino è accelerato in corso di patologie degenerative cerebrali. In accordance with the present invention, functional decline means physical decline and reduced physiological reserve, that is, the decrease in the ability to independently carry out normal personal care activities such as eating, dressing, washing, moving from bed to chair, using the bathroom, be able to take care of personal hygiene. Functional decline is linked to the functional state of the elderly. By functional state we mean the physical function in performance, that is, the ability to develop a job aimed at activities of daily life. In fact, the elderly are particularly exposed to the decline of "physical function" and "functional state" and this decline is accelerated in the course of degenerative brain diseases.
Sono pertanto un oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici; scelti nel gruppo consistente di rotigotina, bromocriptina, pergolide, pramipexolo, ropinirolo o apomorfina; preferita è la rotigotina; per uso per la prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. Therefore, dopaminergic agonists are an object of the present invention; selected from the group consisting of rotigotine, bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole or apomorphine; preferred is rotigotine; for use in the prevention of early-stage Alzheimer's disease progression.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici sopra citati, per uso per il rallentamento del declino cognitivo e funzionale in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce. A further object of the present invention are the dopaminergic agonists mentioned above, for use for the slowing of cognitive and functional decline in patients suffering from early stage Alzheimer's disease.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del Declino cognitivo in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale. A further object of the present invention are dopaminergic agonists for use to delay the progression of the symptoms of cognitive decline in subjects suffering from early stage Alzheimer's disease.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del declino cognitivo in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, indipendentemente dalla presenza di sintomi motori di tipo extrapiramidale. A further object of the present invention are dopaminergic agonists for use to delay the progression of the symptoms of cognitive decline in subjects suffering from Alzheimer's disease in the initial phase, regardless of the presence of extrapyramidal motor symptoms.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici, in associazione con farmaci indicati per il trattamento delle fasi iniziali dell’Alzheimer scelti nel gruppo consistente di: gli inibitori dell’acetilcolinesterasi Donepezil e/o Rivastigmina; in cui: detti farmaci indicati per il trattamento delle fasi iniziali dell’Alzheimer sono somministrati a dosaggio terapeutico almeno da tre mesi almeno prima dell’inizio del trattamento con gli agonisti dopaminergici secondo l’invenzione; in cui: la dose di Donepezil compresse per somministrazione orale è 10 mg/die; e la dose di Rivastigmina patch transdermico è di 9,5 mg/24h. A further object of the present invention are dopaminergic agonists, in association with drugs indicated for the treatment of the initial stages of Alzheimer's chosen from the group consisting of: the acetylcholinesterase inhibitors Donepezil and / or Rivastigmine; in which: said drugs indicated for the treatment of the initial stages of Alzheimer's are administered at a therapeutic dosage for at least three months before the start of treatment with dopaminergic agonists according to the invention; where: the dose of Donepezil tablets for oral administration is 10 mg / day; and the transdermal dose of Rivastigmine patch is 9.5 mg / 24h.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del Declino cognitivo in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, in cui detti sintomi sono scelti nel gruppo consistente di memoria, attenzione, linguaggio, programmazione motoria, percezione degli oggetti, percezione spazio-temporale e/o funzioni esecutive. A further object of the present invention are dopaminergic agonists for use to delay the progression of the symptoms of cognitive decline in subjects suffering from Alzheimer's disease in the initial phase, in which said symptoms are selected from the group consisting of memory, attention, language, motor programming. , perception of objects, space-time perception and / or executive functions.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del Declino Funzionale in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, in cui i sintomi del declino funzionale fisiologico sono scelti nel gruppo consistente di: declino fisico, ridotta riserva funzionale intesa come e/o diminuzione della capacità fisica potenziale. A further object of the present invention are dopaminergic agonists for use to delay the progression of the symptoms of Functional Decline in subjects suffering from Alzheimer's disease in the initial phase, in which the symptoms of physiological functional decline are selected from the group consisting of: physical decline, reduced functional reserve understood as and / or decrease in potential physical capacity.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi di decadimento dello Stato Funzionale in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, i cui i sintomi di riduzione dello stato funzionale sono scelti nel gruppo consistente di: funzione fisica nella performance e/o capacità di sviluppare un lavoro finalizzato ad attività della vita quotidiana. A further object of the present invention are dopaminergic agonists for use to delay the progression of functional state decay symptoms in subjects suffering from early stage Alzheimer's disease, whose functional state reduction symptoms are selected from the group consisting of: physical function in performance and / or ability to develop work aimed at activities of daily life.
È un ulteriore oggetto della presente invenzione rotigotina in cerotto transdermico a lento rilascio, ad una dose di 2-10 mg/die, per uso per la prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. A further object of the present invention is rotigotine in a slow-release transdermal patch, at a dose of 2-10 mg / day, for use in the prevention of early-stage Alzheimer's disease progression.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione senza limitarla. The following examples illustrate the invention without limiting it.
ESEMPIO 1 EXAMPLE 1
DISEGNO DELLO STUDIO STUDY DESIGN
Venne effettuato uno studio clinico utile per verificare l’efficacia terapeutica del trattamento con basse dosi di un dopamino-agonista a lento rilascio, in particolare di rotigotina, in pazienti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale. A useful clinical study was carried out to verify the therapeutic efficacy of treatment with low doses of a slow-release dopamine agonist, in particular rotigotine, in patients suffering from early stage Alzheimer's disease.
Lo studio clinico aveva l’obbiettivo di verificare l’efficacia della rotigotina nella sottopopolazione comprendente casi iniziali di malattia, assolutamente indipendentemente dalla presenza di sintomi motori di tipo extrapiramidale. The clinical study aimed to verify the efficacy of rotigotine in the subpopulation including initial cases of the disease, absolutely regardless of the presence of extrapyramidal motor symptoms.
Un ulteriore obbiettivo dello studio clinico fu quello di verificare se alla base del declino cognitivo della malattia di Alzheimer vi era una disfunzione o un vero e proprio deficit di trasmissione dopaminergica, presente sin dalle prime fasi di malattia. A further objective of the clinical study was to verify whether at the basis of the cognitive decline of Alzheimer's disease there was a dysfunction or a real dopaminergic transmission deficit, present from the early stages of the disease.
Un ulteriore obbiettivo dello studio clinico fu quello di verificare se l’uso del dopamino-agonista, la rotigotina, fosse efficace nel trattamento dei sintomi cognitivi quali le funzioni mnesiche, dell’attenzione, ed esecutive di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, inducendo miglioramento ovvero una stabilizzazione dei sintomi. A further objective of the clinical study was to verify whether the use of the dopamine agonist, rotigotine, was effective in the treatment of cognitive symptoms such as memory, attention, and executive functions of patients with Alzheimer's disease, inducing improvement. or a stabilization of symptoms.
Inoltre detto studio clinico si propose di valutare l’effetto della rotigotina in associazione ad inibitori dell’acetilcolinesterasi e dalla butirrilcolinesterasi, dunque Donepezil e Rivastigmina, somministrati a dosaggio terapeutico da tre mesi almeno, in particolare 10 mf/die di Donepezil compresse per os, e 9,5 mg/24h di Rivastigmina patch transdermico, nella prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer in soggetti agli stadi iniziali della patologia stessa. Furthermore, said clinical study aimed to evaluate the effect of rotigotine in association with acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibitors, therefore Donepezil and Rivastigmine, administered at a therapeutic dosage for at least three months, in particular 10 mf / day of Donepezil tablets orally, and 9.5 mg / 24h of Rivastigmine transdermal patch, in the prevention of the progression of Alzheimer's disease in subjects in the initial stages of the disease itself.
Il presente studio è un “trial” clinico controllato, della durata di 24 settimane, prospettico, randomizzato, in doppio cieco con placebo. Lo studio venne progettato per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del cerotto transdermico di Rotigotina al dosaggio di 4 mg rispetto al placebo, in terapia aggiuntiva (add-on) al trattamento standard con inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI) (rivastigmina 9.6 mg cerotto transdermico) in pazienti con AD di grado lieve secondo i criteri diagnostici con punteggio MMSE di ≥18 e ≤24 allo screening. La diagnosi di malattia di Alzheimer venne eseguita sulla base di una valutazione neuropsicologica (Carlesimo et al., Eur Neurol. 1996;36(6):378-84) e dei biomarker � ��������proteina tau totale e p-tau tramite esame del liquido cerebrospinale (CSF) (Vanderstichele et al., Alzheimers Dement. 2012 Jan;8(1):65-73). Un gruppo di pazienti venne randomizzato al trattamento con rotigotina (RTG) e l'altro al placebo (PLC) come add on per la terapia AChEI (Rivastigmina). Le misurazioni cliniche e neurofisiologiche vennero raccolte prima e dopo la somministrazione del farmaco. This study is a 24-week, prospective, randomized, double-blind placebo controlled clinical trial. The study was designed to evaluate the efficacy, safety and tolerability of the 4 mg rotigotine transdermal patch compared to placebo as an add-on to standard acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) treatment (rivastigmine). 9.6 mg transdermal patch) in patients with mild AD by diagnostic criteria with MMSE score of ≥18 and ≤24 at screening. The diagnosis of Alzheimer's disease was performed on the basis of a neuropsychological assessment (Carlesimo et al., Eur Neurol. 1996; 36 (6): 378-84) and the biomarkers � �������� total tau protein and p-tau by cerebrospinal fluid (CSF) examination (Vanderstichele et al., Alzheimers Dement. 2012 Jan; 8 (1): 65-73). One group of patients was randomized to rotigotine (RTG) and the other to placebo (PLC) as an add on to AChEI (Rivastigmine) therapy. Clinical and neurophysiological measurements were collected before and after drug administration.
STRUMENTI DI VALUTAZIONE E PROCEDURE EVALUATION TOOLS AND PROCEDURES
Prima e dopo le 24 settimane di trattamento si eseguirono le seguenti scale cognitive: Before and after 24 weeks of treatment, the following cognitive scales were performed:
1) ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale), per valutare l’impatto globale sulle funzioni cognitive. L'ADAS-Cog richiede un tempo di somministrazione di 30-40 minuti. È costituito da due scale una cognitiva e una non cognitiva che possono essere somministrate insieme o separatamente a seconda delle necessità. L'approfondita valutazione sia degli aspetti cognitivi che comportamentali della demenza la rendono uno degli strumenti più utilizzati sia a scopi clinici che di ricerca. La parte cognitiva dell'ADAS, preceduta da una breve conversazione con il paziente su argomenti neutrali come il tempo, la colazione del paziente ecc, consiste di 12 test atti a valutare la memoria a breve e medio termine (rievocazione di parole; riconoscimento di parole; apprendimento delle istruzioni di un test); l'orientamento temporo-spaziale; il linguaggio (abilità verbale, difficoltà di denominazione nel linguaggio spontaneo, comprensione del linguaggio parlato, denominazione di oggetti e dita, esecuzione di comandi); la prassia; l'attenzione e la concentrazione. Il punteggio della maggior parte dei test cognitivi venne assegnato sulla base di stime (ratings) cliniche effettuate dall'esaminatore nel corso della conversazione e della sessione testistica. I punteggi della parte cognitiva dell'ADAS vanno da zero, che equivale ad assenza di errore ovvero di deficit, a un massimo di 75, che indica invece un deficit grave in tutti i test. La parte non cognitiva dell'ADAS comprende la valutazione della presenza o assenza di depressione, pianto, deliri, allucinazioni, deambulazione compulsiva, aumento dell’attività motoria e grado di cooperazione durante i test. Il punteggio a ciascuna di queste aree comportamentali (così come per i ratings della parte cognitiva) venne assegnato in un range da 0 (nessun deficit ad un test o assenza di uno specifico comportamento) a 5 (deficit di massima gravità ad un test o comparsa molto frequente di un comportamento). Il punteggio per la parte non cognitiva, risultante dalla somma ai punteggi assegnati nelle sette sezioni comporta mentali, può andare da 0 a 35. Il punteggio totale (cognitivo più comportamentale) varia da 0 a 110. In pratica alla parte cognitiva poche persone, persino fra i non dementi ottengono un punteggio di zero (assenza di deficit) poiché i test di memoria sono sufficientemente difficili da far commettere alcuni errori anche alle persone normali. Studi longitudinali su pazienti affetti da malattia di Alzheimer hanno mostrato che i punteggi della parte cognitiva dell’ADAS aumentano in media di 9 punti l’anno. Il tasso di cambiamento è più lento nei pazienti molto lievi e in quelli con una demenza grave rispetto ai pazienti con forme moderate di deterioramento (Stern et al. 1994), mentre i punteggi della parte non cognitiva dell’ADAS generalmente non mostrano un incremento con la progressione della demenza come invece avviene con i punteggi della parte cognitiva (Zec et al. 1992). 1) ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale), to assess the global impact on cognitive functions. ADAS-Cog requires an administration time of 30-40 minutes. It consists of two scales, one cognitive and one non-cognitive that can be administered together or separately as needed. The in-depth evaluation of both the cognitive and behavioral aspects of dementia make it one of the most used tools for both clinical and research purposes. The cognitive part of ADAS, preceded by a short conversation with the patient on neutral topics such as time, the patient's breakfast, etc., consists of 12 tests designed to evaluate short and medium-term memory (recall of words; recognition of words ; learning the instructions of a test); temporal-spatial orientation; language (verbal ability, naming difficulties in spontaneous language, understanding of spoken language, naming of objects and fingers, execution of commands); praxia; attention and concentration. Most of the cognitive tests were scored on the basis of clinical ratings made by the examiner during the conversation and test session. The scores of the cognitive part of the ADAS range from zero, which is equivalent to no error or deficit, to a maximum of 75, which instead indicates a serious deficit in all tests. The non-cognitive part of ADAS includes the assessment of the presence or absence of depression, crying, delusions, hallucinations, compulsive walking, increased motor activity and degree of cooperation during the tests. The score to each of these behavioral areas (as well as for the ratings of the cognitive part) was assigned in a range from 0 (no deficit to a test or absence of a specific behavior) to 5 (deficit of maximum severity to a test or appearance very frequent behavior). The score for the non-cognitive part, resulting from the sum of the scores assigned in the seven mental behavior sections, can range from 0 to 35. The total score (cognitive plus behavioral) varies from 0 to 110. In practice, the cognitive part has few people, even among the non-demented they get a score of zero (no deficit) because memory tests are difficult enough for even normal people to make some mistakes. Longitudinal studies on patients with Alzheimer's disease have shown that scores on the cognitive part of ADAS increase by an average of 9 points per year. The rate of change is slower in very mild patients and in those with severe dementia than in patients with moderate forms of deterioration (Stern et al. 1994), while scores on the non-cognitive portion of ADAS generally do not show an increase with the progression of dementia as instead occurs with the scores of the cognitive part (Zec et al. 1992).
2) ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), per valutare la funzionalità globale delle attività di vita quotidiana. Le ADL sono le attività autonome che una persona deve eseguire ogni giorno (p. es., mangiare, vestirsi, lavarsi, spostarsi dal letto alla sedia, utilizzare il bagno, controllare lo sfintere vescicale e anale). I pazienti incapaci di eseguire queste attività e di nutrirsi adeguatamente, di solito, richiedono un supporto per 12-24 h al giorno. 2) ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), to evaluate the overall functionality of daily living activities. ADLs are the self-contained activities a person must perform each day (eg, eating, dressing, bathing, moving from bed to chair, using the toilet, checking bladder and anal sphincters). Patients unable to perform these activities and to feed themselves adequately usually require support for 12-24 hours per day.
3) FAB (Frontal Assement Battery) per indagare le funzioni esecutive frontali. 3) FAB (Frontal Assement Battery) to investigate frontal executive functions.
Valuta estensivamente le funzioni frontali quali: concettualizzazione, flessibilità mentale, programmazione, sensibilità all’interferenza, controllo inibitorio, autonomia dall’ambiente. E’ caratterizzata da una buona validità di costrutto e discriminativa. Ha inoltre una buona reliability /consistenza interna. E’ considerata sensibile alle disfunzioni del circuito prefrontalemediale ma meno sensibile alle disfunzioni prefrontali ventrolaterali e dorso laterali. Extensively evaluates frontal functions such as: conceptualization, mental flexibility, programming, sensitivity to interference, inhibitory control, autonomy from the environment. It is characterized by good construct validity and discrimination. It also has good internal reliability / consistency. It is considered sensitive to dysfunctions of the prefrontal medial circuit but less sensitive to ventrolateral and dorsal lateral prefrontal dysfunctions.
ENDPOINT PRIMARIO: PRIMARY ENDPOINT:
L'obiettivo primario di questo studio fu quello di verificare la tollerabilità e la efficacia clinica di rotigotina 4 mg rispetto al placebo sulla base del cambiamento dal punteggio basale utilizzando la scala ADAS-Cog. The primary objective of this study was to test the tolerability and clinical efficacy of 4 mg rotigotine versus placebo based on the change from baseline score using the ADAS-Cog scale.
ENDPOINT SECONDARI: SECONDARY ENDPOINTS:
Cambiamento rispetto al basale del punteggio di ADCS-ADL. Change from baseline in ADCS-ADL score.
Cambiamento rispetto al basale del punteggio di FAB. Change from baseline in FAB score.
RISULTATI RESULTS
Dati preliminari, relativi ad un primo gruppo di 38 pazienti arruolati nello studio clinico (19 pazienti trattati con Rotigotina e 19 con placebo), dimostrano gli agonisti dopaminergici sono agenti utili nella prevenzione o per il rallentamento della progressione dei sintomi del declino cognitivo, dei sintomi del declino funzionale, e dei sintomi del decadimento dello stato funzionale in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce trattati da almeno tre mesi con i farmaci tradizionali senza che quest’ultimi abbiano rallentato in modo significativo il progredire della patologia. Preliminary data, relative to a first group of 38 patients enrolled in the clinical study (19 patients treated with Rotigotine and 19 with placebo), demonstrate dopaminergic agonists are useful agents in the prevention or slowing of the progression of symptoms of cognitive decline, symptoms functional decline, and symptoms of functional status decay in patients with early stage Alzheimer's disease treated for at least three months with traditional drugs without the latter having significantly slowed the progression of the disease.
Le caratteristiche dei pazienti, ed i risultati ottenuti, sono riportati nelle seguenti Tabelle 1-4. The characteristics of the patients, and the results obtained, are reported in the following Tables 1-4.
TABELLA 1. TABLE 1.
Caratteristiche cliniche dei pazienti arruolati nello studio. Clinical characteristics of the patients enrolled in the study.
Paziente Genere Età MMSE Durtata APOE t-TAU p-TAU A � n° punteggio della pg/mL pg/mL pg/mL (sesso) ALLELE Patient Gender Age MMSE Duration APOE t-TAU p-TAU A � n ° score of pg / mL pg / mL pg / mL (sex) ALLELE
malattia disease
(anni) (years)
P 1 M 75 24 4 E3 379 69 175 P 1 M 75 24 4 E3 379 69 175
P 2 M 73 20.4 6 E4 630 65 452 P 2 M 73 20.4 6 E4 630 65 452
P 3 M 72 20.3 3 E4 826 95 505 P 3 M 72 20.3 3 E4 826 95 505
P 4 F 64 18 3 E3 547 77 388 P 4 F 64 18 3 E3 547 77 388
P 5 F 76 18.7 5 E4 629 68 318 P 5 F 76 18.7 5 E4 629 68 318
P 6 F 74 18,3 2 E3 700 89 416 P 6 F 74 18.3 2 E3 700 89 416
P 7 F 69 24 2 E3 791 78 421 P 7 F 69 24 2 E3 791 78 421
P 8 F 65 18.1 5 E3 210 39 224 P 8 F 65 18.1 5 E3 210 39 224
P 9 M 80 19 2 E3 285 55 286 P 9 M 80 19 2 E3 285 55 286
P 10 F 56 21 2 E3 1000 105 453 P 10 F 56 21 2 E3 1000 105 453
P 11 M 75 22 2 E4 352 59 485 P 11 M 75 22 2 E4 352 59 485
P 12 M 72 19.7 3 E3 824 93 404 P 13 M 69 18 3 E3 522 71 412 P 14 F 76 20.7 4 E4 349 61 456 P 15 F 55 24 4 E3 333 52 413 P 16 F 77 18.2 2 E3 906 116 546 P 17 F 76 23.7 2 E3 630 88 365 P 18 F 77 22 2 E3 726 85 435 P 19 F 76 21 3 E3 365 81 436 P 20 F 75 19.4 4 E4 772 93 368 P 21 M 78 23,3 2 E3 393 67 456 P 22 F 77 21,7 3 E4 494 68 482 P 23 F 78 21.7 3 E3 567 83 346 P 24 F 73 18,4 5 E3 1356 155 414 P 25 F 73 22.3 2 E3 493 55 376 P 26 F 79 21 2 E4 651 98 457 P 27 M 78 20.7 4 E3 345 67 567 P 28 M 78 24 2 E4 773 56 244 P 29 F 74 23.4 4 E3 424 79 326 P 30 M 76 21 6 E4 369 65 167 P 31 F 72 21.4 2 E4 896 84 156 P 32 F 75 21 3 E3 634 93 357 P 33 F 72 22.7 3 E4 567 45 238 P 34 M 76 19.4 4 E4 589 121 338 P 35 F 75 24 1 E3 451 38 134 P 36 F 76 20.5 2 E4 681 68 348 P 37 F 71 21 1 E3 590 55 454 P 38 F 73 22.8 3 E3 378 48 612 TABELLA 2 P 12 M 72 19.7 3 E3 824 93 404 P 13 M 69 18 3 E3 522 71 412 P 14 F 76 20.7 4 E4 349 61 456 P 15 F 55 24 4 E3 333 52 413 P 16 F 77 18.2 2 E3 906 116 546 P 17 F 76 23.7 2 E3 630 88 365 P 18 F 77 22 2 E3 726 85 435 P 19 F 76 21 3 E3 365 81 436 P 20 F 75 19.4 4 E4 772 93 368 P 21 M 78 23.3 2 E3 393 67 456 P 22 F 77 21.7 3 E4 494 68 482 P 23 F 78 21.7 3 E3 567 83 346 P 24 F 73 18.4 5 E3 1356 155 414 P 25 F 73 22.3 2 E3 493 55 376 P 26 F 79 21 2 E4 651 98 457 P 27 M 78 20.7 4 E3 345 67 567 P 28 M 78 24 2 E4 773 56 244 P 29 F 74 23.4 4 E3 424 79 326 P 30 M 76 21 6 E4 369 65 167 P 31 F 72 21.4 2 E4 896 84 156 P 32 F 75 21 3 E3 634 93 357 P 33 F 72 22.7 3 E4 567 45 238 P 34 M 76 19.4 4 E4 589 121 338 P 35 F 75 24 1 E3 451 38 134 P 36 F 76 20.5 2 E4 681 68 348 P 37 F 71 21 1 E3 590 55 454 P 38 F 73 22.8 3 E3 378 48 612 TABLE 2
ADAS-Cog ADAS-Cog
Punteggi ottenuti nella scala ADAS-Cog nel gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer trattato con Rotigotina 4 mg (RGT) ed in quello trattato con placebo (PLC) all’inizio ed al termine delle 24 settimane di trattamento. Scores obtained on the ADAS-Cog scale in the group of patients with Alzheimer's disease treated with Rotigotine 4 mg (RGT) and in that treated with placebo (PLC) at the beginning and at the end of 24 weeks of treatment.
Gruppo RTG PLACEBO RTG PLACEBO Group
pre post T-test pre post T-test pre post T-test pre post T-test
Media 21,42 23,53 P=0,28 22,35 25,54 P=0,04* ;Dev. st 4,33 5,20 5,04 6,8 ;;Nella scala ADAS cog i pazienti AD trattati con Rotigotina non hanno presentato un significativo declino delle funzioni cognitive globali (p=0.27), al contrario del gruppo di pazienti trattai con placebo (p=0.04 Student t test) TABELLA 3 ;;ADCS-ADL ;;Punteggi ottenuti nella scala ADCS-ADL nel gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer trattato con Rotigotina 4 mg (RGT) ed in quello trattato con placebo (PLC) all’inizio ed al termine delle 24 settimane di trattamento ;;Gruppo RTG PLACEBO ;;pre post T-test pre post T-test ;Media 58,7 56,3 P=0,51 61,4 56,0 P=0,03* Mean 21.42 23.53 P = 0.28 22.35 25.54 P = 0.04 *; Dev. st 4.33 5.20 5.04 6.8 ;; In the ADAS cog scale, AD patients treated with Rotigotine did not show a significant decline in global cognitive functions (p = 0.27), unlike the group of patients treated with placebo (p = 0.04 Student t test) TABLE 3 ;; ADCS-ADL ;; Scores obtained on the ADCS-ADL scale in the group of patients with Alzheimer's disease treated with Rotigotine 4 mg (RGT) and in that treated with placebo (PLC) all '' start and end of 24 weeks of treatment ;; RTG PLACEBO group ;; pre post T-test pre post T-test; Mean 58.7 56.3 P = 0.51 61.4 56.0 P = 0, 03 *
Dev. st 6,7 4,2 5,0 6,6 Dev. st 6.7 4.2 5.0 6.6
Nella scala ADCS-ADL i pazienti AD trattati con Rotigotina non hanno presentato un significativo declino delle funzioni di vita quotidiana (p=0.35), al contrario de gruppo di pazienti trattai con placebo (p=0.03). In the ADCS-ADL scale, the AD patients treated with rotigotine did not show a significant decline in daily living functions (p = 0.35), unlike the group of patients treated with placebo (p = 0.03).
TABELLA 4 TABLE 4
FAB FAB
Punteggi ottenuti nella scala FAB nel gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer trattato con Rotigotina 4 mg (RGT) ed in quello trattato con placebo (PLC) all’inizio ed al termine delle 24 settimane di trattamento. Scores obtained on the FAB scale in the group of patients with Alzheimer's disease treated with 4 mg Rotigotine (RGT) and in that treated with placebo (PLC) at the beginning and at the end of 24 weeks of treatment.
Gruppo RTG PLACEBO RTG PLACEBO Group
pre post T-test pre post T-test pre post T-test pre post T-test
Media 10,2 11,2 P=0,18 9,6 10,3 P=0,46 Mean 10.2 11.2 P = 0.18 9.6 10.3 P = 0.46
Dev. st 3,6 3,3 2,6 3,2 Dev. st 3.6 3.3 2.6 3.2
Nella scala FAB non vi sono differenze significative nei due gruppi di pazienti rispetto alla valutazione basale (Rotigotina: p=0.46, Placebo: p = 0.18) I risultati ottenuti, sopra riportati, mostrano che i pazienti trattati con gli agonisti dopaminergici secondo l’invenzione mostrarono un rallentamento statisticamente significativo della progressione dei sintomi del declino cognitivo, funzionale e dei sintomi del decadimento dello stato funzionale rispetto al gruppo del placebo. È degno di nota sottolineare che detti pazienti trattati ed il placebo erano contemporaneamente in trattamento, da almeno tre mesi, con farmaci inibitori dell’acetilcolinesterasi usati nel settore. In the FAB scale there are no significant differences in the two groups of patients with respect to the baseline assessment (Rotigotine: p = 0.46, Placebo: p = 0.18) The results obtained, reported above, show that patients treated with dopaminergic agonists according to the invention showed a statistically significant slowing of the progression of symptoms of cognitive, functional decline and symptoms of functional status decay compared with the placebo group. It is worth noting that these treated patients and the placebo were simultaneously being treated, for at least three months, with acetylcholinesterase inhibitor drugs used in the industry.
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20150246963A1 (en) * | 2014-02-08 | 2015-09-03 | Genentech, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease |
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