IT201600097521A1 - Composti antitumorali basati su calixpirroli - Google Patents

Composti antitumorali basati su calixpirroli

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IT201600097521A1
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tumors
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formula
antitumor compound
antitumor
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Franz Heinrich Kohnke
Alberto Izzotti
Camillo Rosano
Grazia Cafeo
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Univ Degli Studi Di Messina
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Description

“Composti antitumorali basati su calixpirroli”
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a composti antitumorali basati su calixpirroli, che possono essere derivatizzati per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite l’ effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
La presente invenzione si riferisce inoltre alla coniugazione dei composti sopra descritti con peptidi/anticorpi per il possibile trasporto attivo su cellule tumorali.
I calixpirroli rappresentano un sottoinsieme di una classe di macrocicli che erano in precedenza denominati porfirinogeni. I porfirinogeni sono specie macrocicliche non coniugate composte da quattro anelli di pirrolo collegati nella posizione alfa tramite atomi di carbonio ibridizzati sp<3>.
Numerosi brevetti e pubblicazioni trattano dei calixpirroli (ad esempio, WO-A-97/37995): tuttavia, in nessuno di questi documenti anteriori esiste una prova documentale di un’ attività antitumorale di alcun derivato. WO-A-97/37995 cita la possibilità che derivati calixpirrolici possano avere impieghi nella somministrazione di medicine ed in oncologia, ma questo è espresso puramente come “concetto”, mentre non viene fornito alcun esempio concreto che avvalli questa supposizione. In campo oncologico, esistono composti macrociclici contenenti il pirrolo, i quali, tuttavia, sono molto diversi dai calixpirroli (ad esempio le porfirine e le texapirine).
Gli inventori della presente Domanda hanno condotto, nel corso dei passati 15 anni, numerosi saggi biologici sulle attività pro-apoptotiche di una varietà di calixpirroli. Le attività riscontrate si sono generalmente dimostrate ‘ non citotossiche’ : ad esempio, il composto più semplice di questa classe, il meso-octametil-calix[4]pirrolo non si è rivelato citotossico, ma è risultato piuttosto un inibitore selettivo del recettore estrogenico GPER (R. Lappano, A. Pisano, M.F.
Santolla, F.E.M. De, M.P. De, V. Dolce, M. Maggiolini, C. Rosano, M. Ponassi, L. Felli, G. Cafeo, F.H. Kohnke, S. Abonante, Dis Model Mech 2015, 8, 1237). Altri studi condotti sull’ uso di calixpirroli, quali i sistemi di somministrazione di medicine per il trans-platino, hanno dimostrato che numerosi altri derivati calixpirrolici non sono citotossici (G. Cafeo, G. Carbotti, A. Cuzzola, M. Fabbri, S. Ferrini, F.H. Kohnke, G. Papanicolau, M.R. Plutino, C. Rosano, A.J.P. White, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2544). Questi studi dimostrano che l’ attività dei composti scoperti dagli inventori della presente Domanda è confinata a specifiche strutture, come descritto più avanti.
Scopo della presente invenzione è risolvere i suddetti problemi della tecnica anteriore, prevedendo composti antitumorali basati su calixpirroli, che possono essere usati come tali o essere derivatizzati per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite l’ effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
Un ulteriore scopo della presente invenzione è prevedere composti antitumorali come sopra descritti, che possono essere coniugati con peptidi/anticorpi per il possibile trasporto attivo su cellule tumorali.
I suddetti ed altri scopi e vantaggi dell’ invenzione, quali risulteranno dal seguito della descrizione, vengono raggiunti con composti antitumorali basati su calixpirroli come descritti nella rivendicazione 1. Forme di realizzazione preferite e varianti non banali della presente invenzione formano l’ oggetto delle rivendicazioni dipendenti.
Resta inteso che tutte le rivendicazioni allegate formano parte integrante della presente descrizione.
Risulterà immediatamente ovvio che si potranno apportare a quanto descritto innumerevoli varianti e modifiche (per esempio relative a forma, dimensioni, disposizioni e parti con funzionalità equivalenti) senza discostarsi dal campo di protezione dell'invenzione come appare dalle rivendicazioni allegate.
La presente invenzione verrà meglio descritta da alcune forme preferite di realizzazione, fornite a titolo esemplificativo e non limitativo, con riferimento ai disegni allegati in cui:
- la Figura 1 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma ovarico SKOV-3 con i composti delle Formule I, VII e III;
- la Figura 2 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma ovarico 2774 con i composti delle Formule I, VII e III;
- la Figura 3 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma mammario MCF-7 con i composti delle Formule I, VII e III;
- la Figura 4 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma mammario MDAMB-231 con i composti delle Formule I, VII e III;
- la Figura 5 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma polmonare H727 con i composti delle Formule I e III, con K come controllo;
- la Figura 6 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma polmonare A549 con i composti delle Formule VII, V, III e I, con K come controllo;
- la Figura 7 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma polmonare A549, confronto a varie concentrazioni dei composti delle Formule I e III con il farmaco chemioterapico endoxan (ciclofosfamide); - la Figura 8 presenta i risultati del controllo della vitalità cellulare a 3, 6, 12 e 24 ore dopo la somministrazione dei derivati delle Formule I e III, con K come controllo;
- la Figura 9 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma polmonare A549 con i composti delle Formule II e IV, con K come controllo;
- la Figura 10 presenta i risultati di test MTT condotti su linee cellulari derivanti da carcinoma ovarico SKOV-3 con i composti delle Formule VI e VIII;
- la Figura 11 presenta la citometria di flusso condotta su linee cellulari di carcinoma polmonare A549 utilizzando il metodo Muse<TM>Annexin V & Dead Cell Assay, con K come controllo;
- la Figura 12 presenta i risultati di test COMET condotti su linee cellulari di carcinoma polmonare A549, con K come controllo; e
- la Figura 13 illustra gli addotti recettore-DNA ottenuti mediante marcatura 32P per trattamento di linee cellulari di carcinoma polmonare A549 con i composti delle Formule III (pannelli 73 e 74) ed I (pannelli 75 e 76); il pannello 71 rappresenta il controllo; i circoli rossi evidenziano gli addotti presenti solo nelle cellule trattate con i composti.
L’ invenzione riguarda innanzitutto un composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula I:
I
tale composto antitumorale essendo atto ad essere utilizzato come tale o derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
Il composto antitumorale secondo la Formula I presenta anche un derivato della Formula II:
II
L’ invenzione riguarda anche un composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula III:
III
anche tale composto antitumorale essendo atto ad essere utilizzato come tale o derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
Il composto antitumorale secondo la Formula III presenta anche un derivato della Formula IV:
IV
L’ invenzione riguarda anche un composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula V:
V
anche tale composto antitumorale essendo atto ad essere derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
Il composto antitumorale secondo la Formula V presenta anche un derivato della Formula VI:
VI
L’ invenzione riguarda inoltre un composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula VII:
VII
anche tale composto antitumorale essendo atto ad essere derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
Il composto antitumorale secondo la Formula VII presenta anche un derivato della Formula VIII:
VIII
Tutti i composti antitumorali sopra descritti sono atti ad essere coniugati con peptidi/anticorpi per un trasporto attivo su cellule tumorali.
Inoltre, tali composti antitumorali spno atti ad essere inseriti in formulazioni adatte ad effettuare delivery selettivo a cellule tumorali, quali ad esempio associazioni covalenti o non covalenti con nanomateriali o nanoparticelle, preferibilmente, ma assolutamente non in modo limitativo, dendrimeri, silice mesoporosa, nanotubi di carbonio, polimeri organici.
L’ invenzione riguarda anche un composto antitumorale derivatizzato dal composto della Formula I, avente struttura rappresentata dalla Formula IX
IX
in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’ attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
Inoltre, l’ invenzione riguarda anche un composto antitumorale derivatizzato dal composto della Formula III, avente struttura rappresentata dalla Formula X
X
in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’ attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
Ancora in particolare, l’ invenzione riguarda un composto antitumorale derivatizzato dal composto della Formula V, avente struttura rappresentata dalla Formula XI
XI
in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’ attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
Infine, l’ invenzione riguarda anche un composto antitumorale derivatizzato dal composto della Formula VII, avente struttura rappresentata dalla Formula XII
XII
in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’ attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
I composti antitumorali come sopra descritti, in particolare quelli delle Formule I, III, V, VII, IX, X, XI e XII, essendo in grado di passare la barriera ematoencefalica, sono atti ad essere utilizzati nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogeno-dipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
ESEMPI
L’ invenzione sarà descritta ulteriormente con riferimento ai seguenti Esempi e Prove, da considerarsi assolutamente non limitativi.
Si riportano qui di seguito - i primi risultati dei test ottenuti in vitro per i composti dell’ invenzione, e delle prove preliminari ottenute in vivo. Le molecole testate hanno dimostrato differenti attività su diverse linee cellulari di origine tumorale e si sono dimostrate non tossiche nei test preliminari in vivo.
Le analisi bioinformatiche e chemoinformatiche hanno dimostrato come i composti delle Formule I e III sono in grado di passare agevolmente le membrane lipidiche e di legarsi al DNA formando addotti. Inoltre, studi computazionali delle proprietà ADMET, confermati dagli studi preliminari di farmacocinetica, hanno evidenziato come una delle molecole (composto della Formula I) sia in grado di passare la barriera ematoencefalica.
Sono stati condotti test di vitalità cellulare utilizzando i derivati delle Formule VII, I e III su due linee di carcinoma ovarico (SKOV-3 e A2774), due linee di carcinoma mammario (MCF-7 e MDAMB-231) e due linee di carcinoma polmonare (H727 e A549). I composti delle Formule I e III sono stati inoltre testati in nanoparticelle liposomali (NP) nei confronti delle linee di carcinoma polmonare H727.
Le linee di carcinoma polmonare sono state utilizzate anche come target per la determinazione della genotossicità dei composti delle Formule I e III, per la determinazione del tipo di morte cellulare, tramite analisi di citometria di flusso, e per una preliminare analisi in vivo con determinazione della tossicità e stima della farmacocinetica (composto della Formula I).
Inoltre, sono stati condotti una serie di test MTT sulle linee cellulari A549 e SKOV-3 utilizzando i derivati delle Formule VI, VIII, II e IV (tali composti possono essere considerati come possibili frammenti dei macrocicli delle Formule V, VII I e III) al fine di dimostrare l'assenza di tossicità in caso di degradazione della molecola.
Di seguito sono riportati i risultati fin qui ottenuti, in cui le legende delle Figure hanno i seguenti riferimenti:
- ‘ 107’ corrisponde al composto della Formula I;
- ‘ 118’ corrisponde al composto della Formula II;
- ‘ 563’ corrisponde al composto della Formula III;
- ‘ 813’ corrisponde al composto della Formula IV;
- ‘ 274’ corrisponde al composto della Formula V;
- ‘ 732’ corrisponde al composto della Formula VI;
- ‘ 391’ corrisponde al composto della Formula VII; e
- ‘ 691’ corrisponde al composto della Formula VIII.
Risultati Ottenuti
I macrocicli delle Formule VII, I e III sono stati utilizzati in test MTT sulle linee cellulari derivate da carcinoma ovarico. In particolare, come mostrato in Figura 1, si è osservata una notevole efficacia del derivato della Formula I nei confronti delle linee cellulari derivanti da carcinoma ovarico SKOV-3 (EC50 tra 5 ed 1 µM), mentre i derivati delle Formule III e VII presentano un’ attività lievemente più blanda (E5C0 circa 15 µM). Test condotti utilizzando la linea cellulare derivante da carcinoma ovarico A2774, hanno invece evidenziato un’ attività più bassa per i derivati delle Formule I e III (EC50 circa 15 µM) mentre il derivato della Formula VII non ha mostrato alcuna attività, come evidenziato nei grafici in Figura 2. La selettività mostrata dal derivato della Formula I nei confronti di una specifica linea cellulare merita sicuramente di essere ulteriormente approfondita per quanto riguarda il suo meccanismo di azione.
Test MTT condotti su linee di carcinoma mammario MCF-7 e MDAMB-231 indicano che i derivati delle Formule I, VII e III presentano una citotossicità più bassa rispetto a quella riscontrata nel caso del tumore ovarico. In particolare, per entrambe le linee cellulari tumorali, i derivati delle Formule I e III presentano EC50 di circa 20 µM, mentre il derivato della Formula VII mostra una EC50 compresa tra 20 e 30 µM, cosi come mostrato nei grafici in Figura 3 e Figura 4.
I derivati delle Formule I e III sono stati utilizzati per una serie di test MTT a differenti concentrazioni, come tali o in formulazione di nanoparticelle lipidiche (NP), utilizzando linee cellulari derivanti da carcinoma polmonare H727. I risultati ottenuti indicano che tali derivati mostrano la loro massima efficacia già alle dosi più basse utilizzate (5 µM), mentre l'uso di nanoparticelle lipidiche (NP) diminuisce l'efficacia dei composti, aumentando la vitalità cellulare (Figura 5). Risultati analoghi si ottengono con i derivati delle Formule I e III utilizzando come target le linee cellulari derivanti da carcinoma polmonare A549; si evidenzia inoltre che, nei confronti di queste linee cellulari, i derivati delle Formule V e VII sembrano non mostrare alcuna efficacia (Figura 6). Inoltre, i derivati delle Formule I e III appaiono addirittura più efficaci rispetto al noto farmaco chemioterapico Endoxan (ciclofosfamide) (Figura 7).
Il periodo necessario per avere il maggior tasso di mortalità cellulare è 24 ore dalla somministrazione, mentre nelle prime 12 ore la mortalità cellulare si mantiene praticamente costante (Figura 8).
Sono stati condotti una serie di test MTT utilizzando i derivati delle Formule VI, VIII, II e IV (tali composti possono essere considerati come possibili frammenti dei macrocicli delle Formule V, VII, I e III). In particolare i composti delle Formule II e IV non hanno mostrato alcuna attività sulle linee cellulari di carcinoma polmonare A549 (Figura 9). Mentre i frammenti delle Formule VI e VIII si sono dimostrati inefficaci nei confronti delle linee cellulari di carcinoma ovarico SKOV-3 (Figura 10). I risultati di questi test MTT indicano come l'attività citotossica dei composti dell’ invenzione sia da ascrivere alla struttura completa del macrociclo recante la funzione acetile e non ad alcuna sua componente isolata. Questo indica che la struttura presente nei derivati delle Formule I e III è da considerarsi un “lead compound”.
L'analisi tramite citometria di flusso condotta sulle linee cellulari di carcinoma polmonare A549 ha evidenziato come l'apoptosi sia il principale meccanismo di morte causato dai composti delle Formule I e III. Le linee cellulari A549 trattate con il composto della Formula I mostrano il 38,80% di apoptosi (9,05% early apoptosis e 29,75% late apoptosis) in confronto ad un 9,30% di necrosi. Le stesse cellule trattate con il composto della Formula III presentano il 23,45% di apoptosi totale (10.25% early apoptosis e 13,20% late apoptosis) contro il 4,75% di necrosi (Figura 11).
Sono stati condotti una serie di test COMET sui derivati delle Formule V, VII, I e III, determinando la percentuale di frammentazione del DNA ad opera del recettore utilizzato, rispetto allo standard K. In particolare, nel caso dei recettori delle Formule V e VII a concentrazioni da 5 a 50 µM, si osserva frammentazione, mentre nelle stesse condizioni i composti delle Formule I e III non hanno portato ad alcuna frammentazione del DNA (Figura 12). Quest'ultimo dato è principalmente influenzato dal fatto che questa tecnica non è in grado di rilevare le cellule morte, e, nel caso dei composti delle Formule I e III, tale percentuale, come visto in precedenza, è rilevante.
Per i recettori delle Formule I e III, sono stati identificati gli addotti con il DNA mediante marcatura 32P utilizzando linee cellulari di carcinoma polmonare A549 (Figura 13). La procedura di arricchimento è stata effettuata mediante estrazione con butanolo: ciò indica che gli addotti recettore-DNA formatisi sono caratterizzati da elevato peso molecolare e presenza di anelli aromatici ed alta lipofilicità. La presenza di un numero maggiore di addotti presenti (vedi pannello 73 e 74 di Figura 13) indica una maggiore genotossicità del composto della Formula III rispetto al derivato della Formula I.
Un’ analisi preliminare per la tossicità in vivo è stata condotta utilizzando il composto della Formula I su topi NJ. A causa della natura particolarmente idrofobica di tale derivato, dopo vari tentativi per determinare la migliore miscela solvente non tossica per l’ animale, ma che contenesse una concentrazione adeguata di recettore, si è deciso di somministrare il composto utilizzando una miscela contenente il 10% di DMSO in olio di oliva. Simulazioni computazionali indicavano una dose letale orale (LD50) pari a 383,26 mg/Kg. Al fine di determinare sperimentalmente una LD50, è stata iniettata per via subcutanea una prima dose di 5 mg/Kg per poi aumentarla di 5 e infine 50 volte, senza riscontrare particolari effetti sul topo. Anche la modifica della via di somministrazione da subcutanea ad intraperitoneale non ha mostrato nessun effetto apparente sull'animale. Dopo 5 giorni, la cavia è stata sacrificata e, mediante un’ analisi HPLC/Massa, è stata determinata la distribuzione del composto all'interno dei diversi compartimenti. I diversi tessuti/organi (sottocute dorsale, milza, omento, cuore, fegato, encefalo, polmone e rene) sono stati rimossi, omogeneizzati ed analizzati. Un'elevata concentrazione del composto della Formula I (determinata mediante il calcolo dell'area del picco a m/z 546,31), corrispondente al composto in analisi [M-H]-), è stata riscontrata nel sito di iniezione (Area 532.875) e nella milza (Area 196.233), ma la quantità maggiore si è riscontrata nell'omento (Area 1.237.999). Concentrazioni minori sono state riscontrate nel rene (Area 120.117), nel polmone (Area 32.514) e nel cuore (Area 29.443). Una quantità minima di composto è stata rilevata nel fegato (Area 11.293). Infine, una piccola quantità di composto è stata osservata nel cervello (Area 7.735): ciò indica che la molecola in oggetto, nonostante le sue dimensioni, è effettivamente in grado di passare la barriera ematoencefalica.
In conclusione, dai dati preliminari fin qui ottenuti si può affermare che i derivati calixpirrolici delle Formule I e III sono potenziali “lead compounds” da sviluppare per la terapia dei tumori, in particolare per i tumori dell'ovaio, del polmone, i tumori estrogenodipendenti, quelli di origine neuroendocrina ed i tumori cerebrali. La particolare attività del composto della Formula I sulle cellule di tumore polmonare e la capacita di passare la barriera ematoencefalica pongono le basi per un potenziale impiego di questo composto per attaccare metastasi al cervello derivanti da tumori primari polmonari.
Si è descritta una forma preferita di attuazione dell’ invenzione, ma naturalmente essa è suscettibile di ulteriori modifiche e varianti nell’ ambito della medesima idea inventiva. In particolare, agli esperti nel ramo risulteranno immediatamente evidenti numerose varianti e modifiche, funzionalmente equivalenti alle precedenti, che ricadono nel campo di protezione dell'invenzione come evidenziato nelle rivendicazioni allegate.

Claims (22)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula I: I detto composto antitumorale essendo atto ad essere derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
  2. 2. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 1, avente un derivato della Formula II: II
  3. 3. Composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula III: III detto composto antitumorale essendo atto ad essere usato come tale o derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
  4. 4. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 3, avente un derivato della Formula IV: IV
  5. 5. Composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula V: V detto composto antitumorale essendo atto ad essere usato come tale o derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
  6. 6. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 5, avente un derivato della Formula VI: VI
  7. 7. Composto antitumorale basato su calixpirroli della Formula VII: VII detto composto antitumorale essendo atto ad essere usato come tale o derivatizzato per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite un effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention) della vascolatura neoplastica.
  8. 8. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 7, avente un derivato della Formula VIII: VIII
  9. 9. Composto antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, coniugato con peptidi/anticorpi per un trasporto attivo su cellule tumorali.
  10. 10. Composto antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, inserito in formulazioni adatte ad effettuare delivery selettivo a cellule tumorali, quali ad esempio associazioni covalenti o non covalenti con nanomateriali o nanoparticelle, preferibilmente dendrimeri, silice mesoporosa, nanotubi di carbonio, polimeri organici.
  11. 11. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 1, avente struttura rappresentata dalla Formula IX IX in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’ attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
  12. 12. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 3, avente struttura rappresentata dalla Formula X X in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
  13. 13. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 5, avente struttura rappresentata dalla Formula XI XI in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’ efficacia e/o la selettività dell’attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
  14. 14. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 7, avente struttura rappresentata dalla Formula XII XII in cui i gruppi indicati con X sono: ArNHCOR’ con R’ = CH3, C2H5, C3H7, fenile o altro gruppo alchilico arilico o eterociclico, atto a modulare l’efficacia e/o la selettività dell’attività antitumorale, ovvero utilizzato come mezzo per connettere il derivato calixpirrolico ad un vettore che consenta drug delivery attivo o passivo.
  15. 15. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 1, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  16. 16. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 3, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  17. 17. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 5, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  18. 18. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 7, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  19. 19. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 11, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  20. 20. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 12, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  21. 21. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 13, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
  22. 22. Composto antitumorale secondo la Rivendicazione 14, in grado di passare la barriera ematoencefalica ed atto ad essere utilizzato nel trattamento di metastasi al cervello dei tumori dell'ovaio, del polmone, dei tumori estrogenodipendenti, e quelli di origine neuroendocrina, oltre che dei tumori cerebrali.
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