HUT76889A - Thiadiazoles,pharmaceutical compositions containing the same and their use as antipicornaviral agents - Google Patents
Thiadiazoles,pharmaceutical compositions containing the same and their use as antipicornaviral agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76889A HUT76889A HU9603133A HU9603133A HUT76889A HU T76889 A HUT76889 A HU T76889A HU 9603133 A HU9603133 A HU 9603133A HU 9603133 A HU9603133 A HU 9603133A HU T76889 A HUT76889 A HU T76889A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- picornaviruses
- dimethyl
- oxadiazolyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol
Thi jelentése tiadiazolil- vagy alkoxi-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1,1-difluor-etil-csoporttal, halogénatommal, alkil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített tiadiazolil-csoport,
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport,
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkenil-, amino-, alkil-tio-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, alkilszulfinil-alkil-, alkilszulfonil-alkil-, alkoxi-, nitro-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, dialkil-amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, amiηο-alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, R3 jelentése alkoxi-karbonil-,vfenil-, aTkmeTrazólil-csoport a π v t o rnri ki i icnc Stnnnrf vagy fh ete rocikTusoscsöpőrt, így benzoxazolil-, benzotiazolil·, tiadiazolil-, imidazolil-, dihidroimidazolil-, oxazolil·, tiazolil-, oxadiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil·, furil-, triazolil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil- vegy—helyettesített—ferrfl·—vagy__ helyettesített heterociklusos csoport, ahol a helyettesiül-, halogén-alkil-, hidroxi-
- 2 -atkit-, atköxi-, hidroxil-, furíl-, tteni(- vagy ftuor-atkiL-csoport, y valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány tárgyát képezik pikornavírusok leküzdésére alkalmas készítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyület antipikornavírusos szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák » megfeleldhodrozóanyagga)—vagy—higiféanyaggal. A találmány tárgyát képezi eljárás js^ pfkörnavírusok leküzdéjsér&r amely szerint az emlősben lévő pikornavírusos fertőzést szisztemikusan kezelik.
• · · · • · · · ·«
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
Ι’Γ4 ···· · · · ·
TLTELi PÉLDÁNY
TIADIAZOL-SZÁRMAZÉKOK^ÉS ALKALMAZÁSUK ANTIPIKORNAVIRUSOS SZERKÉNT
A találmány tárgyát új heterociklusos helyettesített fenoxi-alkil-tiadiazol-származékok, ezek előállítási eljárása és antipikornavírusos szerként való alkalmazásuk képezi.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásos antipikornavírusos szerek. A találmányunk tárgyát ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik. A képletben
Thi jelentése tiadiazolil- vagy alkoxi-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1,1-difluor-etil-csoporttal, halogénatommal, alkil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil- vagy alkoxiAktaszám: 84641-8371-SZŐ-fa
- 2 -a I ki I-cső porttá I helyettesített tiadiazolil-csoport,
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport,
R4 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkenii-, amino-, alkil-tio-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, aIkilszuIfinil-alkil-, alkilszulfonil-alkil-, alkoxi-, nitro-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, dialkil-amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, amino-alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport,
R3 jelentése alkoxi-karbonil-, fenil-, alkil-tetrazolil-csoport vagy heterociklusos csoport, így benzoxazolil-, benzotiazolil-, tiadiazol il-, imidazolil-, dihidroimidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, furil-, triazolil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil- vagy helyettesített fenil- vagy helyettesített heterociklusos csoport, ahol a helyettesítő alkil-, alkoxi-alkil-, cikloalkil-, halogén-alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, hidroxil-, furil-, tienil- vagy fluor-alkil-csoport.
A találmány tárgyát képezik pikornavírusok leküzdésére alkalmas készítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyület antipikornavírusos szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák megfelelő hodrozóanyaggal vagy hígítóanyaggal. Találmányunk tárgyát képezi eljárás is pikornavírusok leküzdésére, amely szerint az emlősben lévő pikornavírusos fertőzést szisztemikusan kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos antipikornavírusos szerek, és ezeket a következőkben ismertetjük.
Az alkil- és alkoxicsoport alifás csoport és lehet elágazó • · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·*·· ···· szénláncú, 1-5 szénatomos. így az alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-csoport.
A cikloalkil-csoport 3-7 szénatomos aliciklusos csoport például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, cikloheptil- vagy ciklohexil-csoport. A halogénatom bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom.
A heterociklusos csoport, illetve a Hét kifejezés 5- vagy 6-tagú, széntartalmú heterociklusos csoport, amely egy- mintegy négy nitrogénatomot és/vagy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaz azzal a megkötéssel, hogy a heterociklusos gyűrűben két oxigénatom és/vagy kénatom nem lehet szomszédos. Ilyen csoportok például a furil-, az oxazolil-, az izoxazolil-, a pirazil-, az imidazolil-, a tiazolil-, a tetrazolil-, a tienil-, a piridil-, az oxadiazolil-, a tiadiazolil-, a triazinil- és a pirimidinil-csoport. A heterociklusos csoport hasonló vegyületekre vonatkozik.
A heterociklusos csoport - ha másként nem adjuk meg az előzőekben felsorolt heterociklusos csoportok izomer csoportjait is magában foglalja, így például a tiadiazolil-csoport magában foglalja az 1, 3,4-tiadiazol i-2-il-, az 1,2,4-tiadiazol-5-il- és az 1,2,4-tiadiazol-3-il-csoportot; a tiazolilcsoport magában foglalja a 2-tiazolil-, a 4-tiazolil- és az 5-tiazolil-csoportot és egyéb heterociklusos csoportok magukban foglalják az ismert alakokat. így tehát egy heterociklusos csoport minden izomerjét értjük az adott meghatározás alatt. A heterociklusos csoportok bármely hozzáférhető nitrogén- vagy szénatomon keresztül kapcsolódhatnak, így például tetrazolilcsoport esetén az 5-tetrazolil- vagy a tetrazolilcsoport a tetrazolilgyűrű bármely hozzáférhető nitrogénatomján keresztül kapcsolódhat; a furilcsoport esetén a furilcsoport bármely hozzáférhető szénatomon keresztül kapcsolódhat. Az izomereknek az előállítása szakember számára ismert.
Bizonyos heterociklusos csoportok tautomerekként létezhetnek, és a vegyületek annak ellenére, hogy kifejezetten nem adjuk meg a tautomer alakot, minden tautomer alakot magukban foglalnak. így például a piridinon és a tautomer hidroxi-piridin ugyanazt a csoportot jelenti. A heterociklusos csoportok a találmányunk értelmében lehetnek hidroxilcsoporttal helyettesítettek, és az ilyen hidroxilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoportok a megfelelő tautomereket is magukban foglalják.
A hidroxi-alkil- és alkoxi-alkil-csoportok esetén a hidroxilés alkoxicsoportok az alkilcsoport bármely hozzáférhető helyzetéhez kapcsolódhatnak. így például a hidroxi-alkil- és alkoxi-alkil-csoportok magukban foglalják a hidroxi-metil-, az 1-hidroxi-etil-, a 2-hidroxi-etil-, a 2-hidroxi-propil-, a 2-hidroxi-izopropil-, a 2-, 3-, 4- és 5-hidroxi-pentil-csoportot. Az alkoxicsoport a megfelelő alkil-étereket jelenti.
A hidroxi-alkoxi-csoportok esetén a hidroxilcsoport az alkoxicsoportban a C-1 (geminális) helyzettől eltérő bármely hozzáférhető helyzethez kapcsolódhat. Ennek megfelelően a hidroxi-alkoxi-csoport lehet például 2-hidroxi-etoxi-, 2-hidroxi-propoxi-, 2-hidroxi-izopropoxi-, 5-hidroxi-pentoxi-csoport.
Az alkiléncsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, kétértékű, egy- mintegy öt szénatomos szénhidrogéncsoport, így metilén-, 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1,5pentilén-, 1,4-(2-metil)-butilén-csoport. Az alkiléncsoport tartalmazhat alkenil- vagy alkinil-tipusú kötéseket is.
A halogénatom a szokásos halogénatomokat, így fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent.
A halogén-alkil-csoport halogénatommal helyettesített alkilcsoportot jelent, ilyen például a fluor-alkil-, a klór-fluoralkil-, a bróm-klór-alkil-, a bróm-fluor-alkil-, a bróm-alkil-, a jód-alkil- és a klór-alkil-csoport, a halogén-alkil-csoport lehet olyan halogén-alkil-csoport is, ahol egy vagy több hidrogénatomot azonos vagy különböző halogénatom helyettesít. Ilyen halogén-alkil-csoport például a klór-difluor-metil-, az 1-klór-etil-, a 2,2,2-triklór-etiI-, az 1,1-diklór-etil-, a 2-klór-1,1,1,2-tetrafluor-etil-, a bróm-eti,-csoport.
A halogén-alkil-csoportok közül előnyösek a fluor-alkilcsoportok, és ezek fluorozott vagy perfluorozott alkilcsoportok, ilyen például a fluor-metil-, a difluor-metil-, a trifluor-metil-, a 2,2,2-trifluor-etil-, az 1,2-difIuor-etiI-, az 1,1,2,3-tetrafluor-butil-csoport.
Az R3 helyén nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek eléggé bázikusak ahhoz, hogy savaddíciós sókat képezzenek, és ezek a vegyületek alkalmazhatók mind szabad bázis alakban, mind savaddíciós sók formájában, és ezek a vegyületek mind találmányunk tárgyát képezik. Bizonyos esetekben sokkal jobban használhatók a savaddíciós sók, és a gyakorlatban túlnyomó részt a savaddíciós sókat használjuk a bázisalakkal szemben. A savaddíciós sók előállításához előnyösen olyan savakat
- 6 t használunk, amelyek a szabad bázissal gyógyászatilag elfogadható sókat szolgáltatnak, azaz olyan sókat, amelyeknek az anionja viszonylag semleges a sónak az állati szervezetbe történő gyógyászati adagolási mennyisége esetén, és így a szabad bázisnak a kedvező tulajdonságait az anionnak felróhatóan mellékhatás nem teszi kedvezőtlenné. A megfelelő savaddiciós sók a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a hidrogén-szulfátok, a maleátok, a citrátok, a tartarátok, a metánszulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a dodecilszulfátok, a ciklohexán-szulfamátok és hasonlók. A találmányunk oltalmi körébe tartozó egyéb gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók ásványi vagy szerves savakból származnak. A bázikus vegyületek savaddiciós sóit előállíthatjuk a szabad bázisnak a megfelelő savat tartalmazó vizes-alkoholos oldatban történő feloldásával, majd a kapott sónak az oldat bepárlásával történő kinyerésével, vagy pedig a szabad bázisnak és savnak olyan szerves oldószerben történő reagáltatásával, amelyben a só közvetlenül kiválik, és ezt egy másik szerves oldószerrel kicsapjuk, vagy pedig az oldatot ismert módon bepároljuk. Annak ellenére, hogy előnyösek a bázikus vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, minden savaddiciós só találmányunk oltalmi körébe tartozik. Minden savaddiciós só alkalmas a szabad bázis forrásaként abban az esetben is, ha a só csak intermedier terméket képez, például abban az esetben, ha a sót csak tisztítás vagy azonosítás céljából képezzük, vagy intermedierként használjuk gyógyászati szem-pontból elfogadható sónak ioncserés úton történő előállításánál.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézis útja, elemanalízis, infravörös, ultraibolya, magmágneses rezonancia és tömegspektroszkópia útján állapítottuk meg. A reakció lefolyását és a termék azonosítását és homogenitását vékonyrétegkromatográfiásan (TLC) vagy gáz-folyadékkromatográfiásan (GLC) vagy más, a szerves kémiában elfogadott módszerrel követtük.
A reakcióban részt nem vevő oldószer lehet N-metil-pirrolidinon (NMP), metilén-klorid (CH2CI2), tetrahidrofurán (THF), benzol vagy más, a reakcióban részt nem vevő oldószer. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek előállítását száraz oldószerekben inért légkörben folytatjuk le. Az előállítások során alkalmazott reagensek közül többet rövidítéssel használunk, így: trifenil-foszfin (TPP), trietil-amin (TEA), diizopropil-etil-amin (DIPEA) és dietil-azodikarboxilát (DEAD). Az éter ha másként nem adjuk meg dietil-éter.
Az (I) általános képletű vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő hidroxi-Y-tiadiazolnak és a megfelelő R1-R2-R3-fenolnak az US-PS 5 242 924 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon történő reagáltatásával.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő R1-R2-R3-fenolnak és a megfelelő halogén-Y-tiadiazolnak az US-PS 4 942 241 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerinti reagáltatásával.
• · · · · · · • ····· · · φ • · · · · · ·
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a tiadiazolil-csoportnak (Thi) a szintézis utolsó lépésében történő kialakításával is.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Thi jelentése 1,2,4-tiadiazolil-csoport, az olyan X-Y-O-[R1-R2-4-R3-fenil] általános képletű vegyületet, ahol X jelentése funkciós csoport, megfelelő funkciós csoportokkal rendelkező 1,2,4-tiadiazol-származékkal helyettesítjük. Az X-Y-O-[R1-R2-4-R3-fenil] általános képletű vegyületet RrR2-4-R3-fenolból és hidroxi-Y-X vagy halogén-Y-X általános képletű vegyületből állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületek előállítására az előzőekben ismertetett eljárásokkal. Az X szubsztituens általában az Y szubsztituenshez képest ωhelyzetben van (azaz az alkilén hídban a fenoxi csoporttól számított legtávolabbi helyzetben). Az X szubsztituens az Y-O[R1-R2-R3-fenol] általános képletű vegyületbe a funkciós csoportokat tartalmazó tiadiazol-származékkal lefolytatott reakciót közvetlenül megelőzően is bevihető. így például, ha Y ω-alkén- vagy alkin-csoportot tartalmaz, a vegyület reagáltatható megfelelő ónszármazékkal, és így olyan vegyületet kapunk, ahol X jelentése például tributil-csoport. Az ón-Y-O[R1-R2-R3-fenil] általános képletű vegyületet ezután halogén-1,2,4-tiadiazollal, előnyösen jód-1,2,4-tiadiazollal reagáltatjuk, és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületet.
Az 1,2,4-tiadiazol-csoport kialakítható az Y szubsztituenshez általában mint említettük ω-helyzetben kapcsolódó funkciós csoportból is. Az 1,2,4-tiadiazol-származékok előállí···· ····
- 9 fására szolgáló ilyen eljárás ismert például Katritzky és Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1985) irodalmi helyről.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek esetén, ahol Thi jelentése 1,3,4-tiadiazol-csoport, az 1,3,4-tiadiazol-részt előnyösen az utolsó lépésben alakítjuk ki az Y szubsztituensen lévő funkciós csoportból. így például az [alkoxi-karbonil]-Y-O-[R1-R2-4-R3-fenil] általános képletű vegyületet karbaziddá alakíthatjuk, majd aktivált kénvegyülettel, így Lawessonreagenssel, P4S10 képletű vegyülettel vagy más vegyülettel reagáltathatjuk az 1,3,4-tiadiazol-származék előállítására. Az X helyén funkciós csoportot tartalmazó X-Y-O-[R1-R2-R3-fenil] általános képletű vegyület előállítását már korábban ismertettük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Thi jelentése 1,3,4-tiadiazol-csoport, előállíthatok a megfelelő funkciós csoportot tartalmazó 1,3,4-tiadiazol-származékból X-Y-OfR^ -R2-R3-fenil]-származékkal is, ahol az X helyén lévő funkciós csoportot 1,3,4-tiadiazol-csoporttal helyettesítjük.
Az R3 helyén fenilcsoportot vagy heterociklusos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok hidroxi-Y-tiadiazolnak vagy halogén-Y-tiadiazolnak Ri-R2-4funkciós csoport-fenollal történő reagáltatásával, majd a funkciós csoportnak fenilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal, így piridil-, furil- vagy hasonló csoporttal az utolsó lépésben történő helyettesítésével. A Thi-Y-O[R1-R2-fenil]-borát például halogén-piridinnel reagáltatható, és így R3 helynén piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve- 10 gyületet állítunk elő. Bizonyos, R3 helyén heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek sokkal könnyeben állíthatók elő in situ a fenilgyűrűn lévő funkciós csoportnak a heterociklusos gyűrűre történő átvitelével. Ez a módszer előnyös két vagy több heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, így triazolil-, oxadiazolil-, oxazolilcsoport esetén.
Ha R3 jelentése heterociklusos gyűrű, az (I) általános képletű vegyületben a heterociklusos gyűrű kialakítható a megfelelő R1-R2-funkciós csoport-fenoxi-Y-tiadiazol-származékból (vagy ZO-R1-R2-4-funkciós csoport-fenil-csoportból, ahol Z jelentése (Thi)-Y- általános képletű csoport). Ebben az eljárásban a fenoxigyűrűhöz kapcsolódó heterociklusos csoportot az utolsó lépésben képezzük az US-PS 5 075 187 szerint. A fenoxigyűrű 4-helyzetében történő helyettesítés függ a végtermékben megjelenő heterociklusos csoporttól. így például, ha Hét jelentése az (a) képletű 1,2,4-oxadiazolil-csoport, ezt a megfelelő 4-Z-O-R1-R2-benzonitrilből, ahol Z jelentése -Y-tiadiazol-csoport, állítjuk elő például hidroxil-amin-hidrokloriddal, előnyösen a reakcióban részt nem vevő oldószerben, előnyösen alkanolban, például metanolban, etanolban vagy n-butanolban. A kapott terméket ezután (R’CO)2O általános képletű savanhidriddel, ahol R’ jelentése alkil- vagy halogén-alkil-csoport, reagáltatjuk, vagy pedig abban az esetben, ha R’ jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport, a reakciót orto-formiáttal vagy orto-formiát-észterrel folytatjuk le. Az R’ szubsztituens a végtermékben R3 helyén levő heterociklusos csoportban jelenik meg. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le
- 11 lúgos oldószerben, így piridinben. A kapott (I) általános képletű vegyületben R3 jelentése 5-R’-1,2,4-oxadiazolil-csoport és egyéb vegyületek ezzel analóg módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott Rí-Rj-Ra-fenolok ismert vegyületek. Ezeket általában a 4-helyzetben funkciós csoportot, így cianid-, aldehid-, halogenid- vagy savklorid csoportot tartalmazó, megfelelően védett fenolszármazékokból állítjuk elő az US-PS 4 942 241, a 4 945 164, az 5 051 437, az 5 002 960, az 5 110 821, a 4 939 267, a 4 861 971, a 4 857 539, az 5 242 924 vagy a 4 843 087 szerint, és így a megfelelően helyettesített heterociklusos csoportot tartalmazó fenolszármazékot állítjuk elő, amelyből ezután ismert módon távolítjuk el a védőcsoportot. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására más fenolszármazékok is, például 4-fenil-fenol-származékok és a 4helyzetben helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxi-karbonilfenol-származékok is alkalmazhatók.
Az R1-R2-R3-fenol-származékok reagáltathatók hidroxi-Y-tiadiazollal, vagy előállíthatók belőlük az (I) általános képletű vegyületek.
Az R’ szubsztituens a heterociklusos gyűrű oldalláncától függően változtatható, és például a hidroxilcsoport klóratommal helyettesíthető, vagy pedig a hidroxilcsoport étercsoporttá hasítható.
Megjegyezzük, hogy a heterociklusos szubsztituensen vagy a piridazingyűrűn lévő szubsztituens előállításának ideje és az Intermedierek kialakításának sorrendje nem kritikus az • ·
- 12 (I) általános képletű vegyületek szintézisének sikeressége szempontjából.
így a reagensek megfelelő megválasztásával állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
Ha 4-ZO-R1-R2-benzonitrilt, ahol Z jelentése védőcsoport, használunk, a kapott termék a védőcsoport eltávolítása után R1-R2-R3-(heterociklusos csoport)-fenol. Ezt a fenolt tiadiazolil-alkil-halogeniddel vagy tiadiazolil-alkanollal vagy halogén-Y-X vagy hidroxi-Y-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a tiadiazol-csoport helyettesítését, illetve képzését az (I) általános képletű vegyületek szintézisének egy későbbi lépésében végezzük.
A találmányunk szerint alkalmazott hidroxi-Y-tiadiazolszármazékok ismertek, kereskedelemben hozzáférhetőek, és ismert módon állíthatók elő. így például a kereskedelemben hozzáférhető halogén-1,2,4-tiadiazol-származékok ismert módon kapcsolhatók ω-halogén-alkenil-észterré vagy halogén-alkin-észterré, így például ón-jodidos kapcsolással, előnyösen ezt követően az alkanolcsoportnak ismert módon történő redukálásával.
Az 1,3,4-tiadiazolil-alkil-halogenidek, 1,3,4-tiadiazolil-alkanolok és R1-R2-R3-fenoxi-Y-1,3,4-tiadiazol-származékok előállíthatók a megfelelő fenoxi-Y-karbazidoknak, például Lawesson-reagenssel az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett általános reakciókörülmények között történő reagáltatásával. A karbazid-származék előállítható ismert fenoxi-alkil-sav-halogenidből vagy fenoxi-alkil-észter-
- 13 bői R’-hidraziddal, ahol R’ a tiadiazolgyűrű helyettesítője vagy helyettesítési prekurzora.
A találmány szerinti vegyületekben a funkciós csoportokat ismert, egyszerű kémiai átalakításokkal változtathatjuk. így például a hidroxil- vagy aminocsoporttal hellyettesített csoportok acilezésével a megfelelő észtereket vagy amidokat állíthatjuk elő, a fenil- vagy furilcsoportot alkilezhetjük, az alkil- vagy benzil-étereket hasíthatjuk, így a megfelelő alkoholokat vagy fenolokat állíthatjuk elő, az észtereket vagy amidokat hidrolizálhatjuk, így a megfelelő savakat, alkoholokat, aminokat állíthatjuk elő; előállíthatjuk továbbá az anhidrideket, savhalogenideket, aldehideket; a karbazidokat egyszerű aromás alkilezésnek vagy szulfonilezésnek vethetjük alá, képezhetjük a hidroxi-alkil- vagy keto-vegyületekből a klór- vagy fluor-alkil-származékokat; a hidroxilcsoportot a heterociklusos gyűrűn halogénatommal helyettesíthetjük, és előállíthatunk másik heterociklusos gyűrűt.
A heterociklusos vegyületek kémiájában ismert reakciókra vonatkozó irodalom például Katritzky és Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, valamint Castle: Heterocyclic Compounds és egyéb összefogó művek.
A kívánt vegyületek előállítása bizonyos esetekben jobban lefolytatható meghatározott funkciós csoportok blokkolása vagy nem-reakcióképessé tétele útján. Ilyen eljárások ismertek az irodalomból például Theodora Green: Protective Groups in Organic Synthesis (1991). Ha a reakciókörülmények olyanok, hogy a molekula más részein nemkívánt re···· ····
- 14 akciók mehetnek végbe, a molekulának ezt a részét védeni kell.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló kiindulási vegyületek kereskedelemben hozzáférhetőek, ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő.
Leírásunkban az R1t R2, R3, R4, X, Y és Hét szubsztituensek jelentése az intermedierek esetén ugyanaz, mint az (I) általános képletű vegyületeknél.
Az (I) általános képletű vegyületek elnevezésénél a fenilgyűrűt a (b) általános képletnek megfelelően számozzuk.
Ha az (I) általános képletű vegyület a fenilgyűrűn helyettesítőt tartalmaz, a helyettesítést az előzőekben megadottak szerint jelöljük, attól függetlenül, hogy a vegyületet konkrétan hogyan nevezik. Például ha olyan vegyületet állítunk elő, ahol R1,R2=3,5-dimetil-csoport, akkor ez a (bj általános képletű csoportot jelenti attól függetlenül, hogy a vegyület nevében a 3,5-dimetil- vagy a 2,6-dimetil-csoport jelenik meg.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek megjelölésénél az 1,3,4-tiadiazol-gyűrűt a (c) általános képlet szerint számozzuk. Ezt a számozást abban az esetben is alkalmazzuk, ha az 1,3,4-tiadiazolil-csoport 2-helyzetében szubsztituens van. így tehát a (c5) általános képletű csoport 2-acetil-1,3,4-tiadiazol-5-;l-csoport, és a (c2) általános képletű csoport 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport annak ellenére, hogy az elnevezési szabályok szerint a két csoportot különbözőképpen kellene elnevezni.
- 15 1. példa
A. 4-[(4-Ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-vajsav g (34 mmól) 4-ciano-2,6-dimetil-fenolnak 120 ml N-metil-pirrolidinonban készített oldatához hozzáadtunk 4,86 g (42 mmól) kálium-karbonátot, 0,58 g (3 mmól) kálium-jodidot és 4,8 ml (34 mmól) etil-4-bróm-butirátot, és a kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten melegítettük 24órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, vízzel hígítottuk, szűrtük és a visszamaradó fehér anyagot vízzel mostuk, így 8,9 g (kvantitatív kitermelés) etil-4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butirátot kaptunk. A kapott észtert szobahőmérsékleten kevertük 120 ml, 820 mg (34 mmól) LiOH-t tartalmazó etanol/víz (4:1) elegyben, majd az etanolt vákuumban eltávolítottuk, és a vizes fázist vízzel mostuk. A kapott vizes fázist megsavanyítottuk, a kiváló fehér szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk, így 6,93 g (8 %) 4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-vajsavat kaptunk.
B. tere-Butil-N-{4-[(4-ciano-2,6-dim éti l)-fenoxi]-buti ri I}-karbazát
4-[(4-Ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-vajsavnak (654 mg, 2,81 mmól) 15 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk 1,2 ml (16,86 mmól) tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó halványsárga olajat 20 ml THF-ben összekevertük 409 mg (3,09 mmól) terc-butil-karbazáttal és néhány csepp trietil-aminnal, és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben fór- 16 raltuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, vákuumban bepároltuk, vízzel hígítottuk, és metilén-kloriddal extraháltuk (háromszor).
Az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 899 mg (92 %) terc-butil-N-{4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiril}-karbazátot kaptunk.
C. N-{4-[(4-Ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiril}-hidrazin
6,73 g (19,4 mmól) terc-butil-N-{4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiroil}-karbazátnak és 25 ml trifluor-ecetsavnak 100 ml metilén-kloridban készített elegyét keverés közben 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartottuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk vízben, éterrel mostuk és a vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk (pH = 9). A kapott fehér szilárd anyagot szűrtük, vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk, így 3,65 g (76,2 %) N-{4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiril}-hidrazint kaptunk.
D. N-Acetil-N’-{4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiril}-hidrazin
4-[(4-Ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-vajsavnak (3,9 g, 16,74 mmól) 120 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk 6 ml tionil-kloridot, és a kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, bepároltuk, így sárga olajat kaptunk. A kapott sárga olajhoz hozzáadtunk 120 ml THF-et, 1,22 g (16,74 mmól) acetil-hidrazint és 5 csepp trietil-amint, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás köz- 17 ben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, a kiváló fehér szilárd anyagot szűrtük, vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk, így 3,5 g (42 %) N-acetil-N-{4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiril}-hidrazint kaptunk.
E. 2-Metil-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-1,3,4-tiadiazol
2,79 g (6,92 mmól) Lawesson-reagensnek 150 ml THFben készített oldatához hozzáadtunk 1,57 g (5,43 mmól) N-acetil-N’-{4-[(4-ciano-2,6-dimetil)-fenoxi]-butiril}-hidrazint és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd 60 °C hőmérsékleten melegítettük egy éjszakán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítottuk (60 % etil-acetát/hexán elegy), így 700 mg sárga olajat kaptunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyéből történő átkristályosítással, majd flash-kromatográfiásan (hexán/etil-acetát) tisztítottunk, így 750 mg (48 %) 2-metll-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-propil]-1,3,4-tiadiazolt kaptunk.
F. 2-Metil-5-{3-[4-(amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazol
2-Metil-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-2,3,4-tiadiazolnak (0,69 g, 2,4 mmól) 75 ml etanolban készített oldatához hozzáadtunk 1,65 g (12 mmól) kálium-karbonátot és 0,34 g (12 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten kevertük 14 órán át. A kapott reakcióelegyet szűrtük, a visszamaradó anyagot forró etanol·· * ·
- 18 lal többször mostuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 0,98 g 2-metil-5-{3-[4-(amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazolt kaptunk, olvadáspont: 79-80 °C.
G. 2-Metil-5-{3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazol (Y=1,3-propilén-csoport, R1=R2=3,5-dimetil-csoport, Thi= 2-metil-1,3,4tiadiazol-5-il-csoport, R3=5-metil-1,2,4-oxadiazolil-csoport)
2-Metil-5-{3-[4-amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazolnak (980 mg) 10 ml piridinben készített oldatához hozzáadtunk 0,3 ml (4,2 mmól) acetil-kloridot, és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és vízzel hígítottuk. A kapott reakcióelegyet etil-aceáttal extraháltuk (négyszer), a szerves fázist vizes HCI-oldattal és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a viszszamaradó sárga olajat MPLC-vel (75 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 342 mg (42 %) 2-etil-5-{3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazolt kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, olvadáspontja 8384 °C (éter/pentán elegyéből).
2. példa
A. N-Propionil-N’-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-butiril]-hidrazin · ···* ·*··
- 19 N-[4-(4-Ciano-2I6-dimetil-fenoxi)-butiril]-hidrazinnak (2,3 g, 9,31 mmól, az 1. példa szerint állítottuk elő) THF-ben készített oldatához hozzáadtunk 0,81 mól (9,31 mmól) propionil-kloridot és 1 ml trietil-amint, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, az így kapott fehér szilárd anyagot vízzel trituráltuk, szűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk, így 2,569 g (91 %) N-propionil-N’-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-buti ril ]-hidrazint kaptunk.
B. 2-Etil-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-1,3,4-tiadiazol
2,58 g (8,51 mmól) N-propionil-N’-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-butiril]-hidrazinnak 200 ml száraz THF-ben készített szuszpenziójához hozzáadtunk 3,44 g (8,51 mmól) Lawessonreagenst, és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó sárga olajat rövid szilikagél oszlopon flashkromatográfiásan (hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye) és MPLC-vel (hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) tisztítottuk, így 2,09 g (82 %) 2-etil-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-p rop i I ]-1,3, 4-tiadiazolt kaptunk.
C. 2-Etil-5-{3-[(4-amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazol
2-Etil-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-1,3,4-tiadiazolnak (1,6 g, 5,32 mmól) etanolban készített oldatához hozzáadtunk 3,67 g (26,58 mmól) kálium-karbonátot és 1,85 g • · · · ·
- 20 (26,58 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük másfél napon át. A kapott reakcióelegyet szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 1,12 g 2-etil-5-{3-[(4-amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazolt kaptunk, olvadáspontja: 158-160 °C.
D. 2-Etil-5-<3-{4-[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1,3,4-tíadiazol (Y=1,3-propilén-csoport, R5 = R2=3,5-dimetil-csoport, Thi=2-etil-oxadiazol-3-il-csoport)
2-Etil-5-{3-[4-(amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazolnak (800 mg, 2,4 mmól) N-metil-pirrolidinonban (3 ml) készített oldatához hozzáadtunk 1,44 ml (14,46 mmól) etil-difluor-acetátot, és a kapott reakcióelegyet 4 órán át 95 °C hőmérsékleten melegítettük, lehűtöttük és vízzel hígítottuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk (négyszer), a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot MPLC-vel (25-40 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 500 mg (55 %) 2-etil-5-<3-{4-[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1,3,4-tiadiazolt kaptunk fehér szilárd kristályos anyagként, olvadáspont: 83-84 °C (metilén-klorid és hexán elegyéből).
3. példa
A. Etil-szukcinil-kloridnak (25 g ) 300 ml CH2CI2-ben ké···· ····
- 21 szített oldatához hozzácsepegtettünk 13,2 g propionil-hidrazidot 100 ml CH2CI2 és 27,4 ml diizopropil-etil-amin elegyében. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vízzel elegyítettük, majd etilén-kloriddal extraháltuk, és a szerves fázist szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A kapott szilárd anyagot EtOAC/hexán (5:1) elegyéből átkristályosítottuk, így kaptuk az N-propionil-N'-(etil)szukcinil-hidrazidot.
B. 28,1 g 3A példa szerinti terméket feloldottunk 2 I THFben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 89,8 g P4S10-et, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Hűtés közben a reakcióelegyhez 800 ml 5 %-os nátrium-karbonátoldatot és 1 I étert adtunk, és a reakcióelegyet szűrtük. A szűrletet elválasztottuk, és a vizes fázist 750 ml Et2O-val extraháltuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 22,7 g (53 %) etil-3-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-propionátot kaptunk.
C. 112 ml 1 μ LAH-t (éterben) lehűtöttünk -20 °C hőmérsékletre nitrogénlégkörben. Ezután a 3B példa szerint előállított ekvimoláris mennyiségű (24 g) propionátot csepegtettünk be szuszpenzió (éteres) formájában, és az elegyet 15 percig kevertük. A kapott reakcióelegyet vízzel és bázissal elegyítettük. Feldolgozás után a 3-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-propanolt (13,46 g) 78 %-os kitermeléssel kaptuk, és a kapott terméket a következő lépésben történő továbbalakítás előtt •«· ·· * ······ · * • ····· · · · · ··· · ·· · *
- 22 130-140 °C hőmérsékleten vákuumban (0,1 Hgmm) desztilláltuk.
D. 9,7 g 07/869 287 US szabadalmi bejelentés szerinti 2,6-dimetil-4-(5-difluor-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenolt és 15,7 g trifenil-foszfint, valamint 6,9 g propanolt felvettünk 80 ml THF-ben. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük <5 °C hőmérsékletre. Ezután nitrogénlégkörben becsepegtettünk 10,4 g DEAD-t 80 ml THF-ben, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük. A kapott oldatot hexánba öntöttük, és addig kevertük, míg gumiszerű szilárd anyag keletkezett. A kapott reakcióelegyet a szilárdanyag eltávolítására szűrtük. Az oldatot vákuumban bepároltuk, Így halványsárga szilárd anyagot kaptunk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, így kaptuk az (I) általános képletű vegyületet, a 2-etil-5-<5-{4[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1, 3,4-ti adiazolt (Y=1,3-propilén-csoport, R2=3,5-dimetil-csoport, Thi=2-etil-1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, R3=5-(difluor-metil)-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-csoport) olvadáspont: 84 °C.
4. példa
A. Metil-N-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-butiroiI]-karbazát
4-(4-Ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-vajsavnak (247 mg, 1,06 mmól) 15 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk 0,4 ml (5,48 mmól) tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó olajat ősz««·· ·««· ·· · · · · ······ · · • ····· · · · · ··· · ·· * *
- 23 szekevertük 20 ml THF-ben 104 mg (1,16 mmól) metil-karbazoáttal és 3 csepp trietil-aminnal, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegy lehűtöttük, vákuumban bepároltuk, vízzel hígítottuk és a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk, így 275 mg metil-N-[4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-butiroil]-karbazátot kaptunk, olvadáspont: 154-155 °C.
B. 2-Oxo-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol
1,72 g (5,65 mmól) metil-N-[4-(3-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-butiroil]-karbazátnak 100 ml THF-ben készített oldatához hozzáadtunk 2,22 g (5,50 mmól) Lawesson-reagenst, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a viszszamaradó sárga olajat MPLC-vel (hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) tisztítottuk, így 0,406 g (24,5 %) 2-oxo-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-1,3,4-tiadiazol-3H-2-ont kaptunk.
C. 2-Oxo-5-{3-[(4-amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,3,4-tiadiazol-3H-2-on
2-Oxo-5-[3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazolnak (801 mg, 2,77 mmól) 75 ml etanolban készített oldatához hozzáadtunk 963 mg (13,86 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 191,3 mg (13,86 mmól) kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. A kapott reakcióelegyet szűrtük és a szűr• · · · · · · • ····· ·· · · ··· · ·· · ·
- 24 letet vákuumban bepároltuk, így 826 mg (93 %) 2-oxo-5-{3-[4-(amino-hidroximino-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,2-dihidro-1,3,4-tiadiazolt kaptunk.
D. 2-Oxo-5-<3-{4-[5-(difluor-metil)-1,2)4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1,2-di hidro-1,3,4-tiadiazol (Thi=2-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport; R1=R2=3,5-dimetil-csoport; Y=1,3-propilén-csoport; R3=5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport)
2-Oxo-5-{3-[4-a minő-hidroxi mi no-m etil )-2,6-di meti l-fenoxi]-propil}-1,2-dihidro-1,3,4-tiadiazolnak (700 mg, 2,17 mmól) N-metil-pirrolidinonban (3 ml) készített oldatához hozzáadtunk 1,3 ml (13,02 mmól) etil-difluor-acetátot, és a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítettük egy éjszakán át. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, vízzel hígítottuk, és metilén-kloriddal extraháltuk (négyszer). A szerves fázist sóoldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk és a visszamaradó barna olajat MPCL-vel (25-35 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 637 mg (67 %) 2-oxo-5-<3-{4-[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1,2-dihidro-1,3,4-tiadiazolt kaptunk, olvadáspont: 110-111 °C (metilén-klorid/hexán elegyéből átkristályosítva).
5. példa
A következő táblázatban felsorolt vegyületeket az előzőekben ismertetett eljárások szerint állítottuk elő:
···· ···· • · · · · ······ · · • ··«·· · · · · ··· · ·· · ·
- 25 (la) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése 1,3-propilén-csoport, R1t R2 jelentése 3,5-dimetil-csoport, R3 jelentése 5-R5-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport; Thi jelentése 2-R4-1,3,4-tiadiazolil-csoport.
| Példa | R< | Rs | Op. (°C) |
| 5a | metil | trifluor-metil | 66-67 |
| 5b | metil | difluor-metil | 75-76 |
| 5c | etil | trifluor-metil | 47-48 |
| 5d | n-propil | difluor-metil | 69-71 |
| 5e | n-butil | difluor-metil | — |
| 5f | ciklopropil | difluor-metil | 110-111 |
| 5g | trifluor-metil | metil | 84-85 |
| 5h | metoxi-metil | difluor-metil | 92-93 |
| 5i | hidroxi-metil | CF2H | 92-93 |
| 5j | metil | trifluor-metil | 38-40 |
| 5k | 2,2-dif luor-eti I | difluor-metil | 74-75 |
| 5I | difluor-metil | difluor-metil | 72-73 |
| 5m | acetil | difluor-metil | 90-91 |
| 5n | metoxi | difluor-metil | 83-84 |
| 5o | klór | difluor-metil | 89-90 |
- 26 A következő (Ib) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
| Példa | n= | Rí | r2 | Op. |
| 5p | 3 | H | H | 75-76 °C |
| 5q | 3 | ch3 | H | 74-76 °C |
| 5r | 5 | ch3 | ch3 | 54-55 °C |
6. példa
A. 3-Metil-5-(tributil-ón)-1,2,4-tiadiazol 3-Metil-5-bróm-1,2,4-tiadiazolnak (9,4 g, 52,5 mmól) 200 ml THF-ben készített, lehűtött oldatához (-95 °C hőmérsékletű, folyékony nitrogénben és hexánban) hozzácsepegtettünk -90 °C hőmérsékleten 61,8 ml (105 mmól) 1,7 N-butil-lítiumot. A kapott rózsaszínű oldatot további 15 percen át kevertük, majd -90 °C hőmérsékleten becsepegtettünk 17,8 g (55 mmól) tributil-ón-kloridot. A hideg oldatot hagytuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd ammónium-klorid-oldattal elegyítettük. A kapott reakcióelegyet éterrel extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így kaptuk a 3-metil-5-(tributil-ón)-1,2,4-tiadiazolt.
B. Étil-B-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-akrilát 3-Metil-5-(tributil-ón)-1,2,4-tiadiazolnak (49 mmól) 160 ml xilolban készített oldatához hozzáadtunk 11 g (49 mmól) etil-B-(jód)-akrilátot, majd Pd(PPh3)4-et (2,2 g, 2,45 mmól). A • ·
- 27 kapott reakcióelegyet 18 órán át melegítettük 120 °C hőmérsékleten, lehűtöttük, és hozzáadtunk telített vizes KF-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szűrtük (szűrőpapír), a viszszamaradó anyagot etil-acetáttal mostuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk (háromszor). Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (10 cm-es oszlop, metilén-klorid/aceton 15/1 -> 1/0) és rekromatografáltuk (10 cm-es szilikagél oszlop, etil-aceát/hexán 1/5), így 2 g (21 %) etil-B-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-akrilátot kaptunk fehér szilárd anyagként (etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). A kapott akrilátot ezután LAH-val az alkohollá redukáltuk, és szénre felvitt palládiummal és hidrogénnel előállítottuk a telített alkil-vegyületet.
C. 3-Metil-5-<3-{4-[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1,2,4-tiadiazol (I, Thi = 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport, Y=1,3-propilén-csoport, R1=R2=metil-csoport, R3=5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport)
5-(3-Hidroxi-propil)-3-metil-1,2,4-tiadiazolnak (242 mg, 1,53 mmól), 4-[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenolnak (07/869 287 számú U.S. szabadalmi leírás) (400 mg, 1,67 mmól) és DEAD-nek (290 mg, 1,67 mmól) az elegyét feloldottuk 16 ml THF-ben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0 °C hőmérsékleten trifenil-foszfint (438 mg, 1,67 mmól), és a reakcióelegyet hagytuk egy éjszakán át 20 °C hőmérsékletre
- 28 felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a reakcióelegy metilén-kloriddal extraháltuk (hétszer). A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (10 cm-es oszlop, etil-acetát/hexán 1/6 -> 1/4) tisztítottuk, majd etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítottuk, így 471 mg (81 %) 3-metil-5-<3-{4-[5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil>-1,2,4-tiadiazolt kaptunk fehér szilárd kristályos anyagként, olvadáspont: 62-64 °C.
D. 3-Metil-5-{3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-1,2,4-tiadiazol (I, Thi=3-metil-1,2,4tiadiazol-5-il-csoport, Y=1,3-propilén-csoport, R1 = R2= metilcsoport, R3=5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport)
5-(3-Hidroxi-propil)-3-metil-1,2,4-tiadiazolnak (66 mg, 0,42 mmól), 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-,2,6-dimetil-fenolnak (94 mg, 0,46 mmól) és DEAD-nak (80 mg, 0,46 mmól) az elegyét feloldottuk 5 ml THF-ben. A kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk trifenil-foszfint (120 mg, 0,46 mmól) és a reakcióelegyet egy éjszakán át hagytuk 20 °C hőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a visszamaradó anyaghoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, és a kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháltuk (háromszor). A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (20 cm-es oszlop, etil-acetát/hexán 1/6 -> 1/4), majd etil-acetát/hexán • *
- 29 elegyéből átkristályosítottuk, így 88 mg (61 %) 3-metil-5-{3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi-propil}-1,2,4-tiadiazolt kaptunk fehér kristályos anyagként, olvadáspont: 67-71 °C.
7. példa
További példaként az eddig általánosan leírt fenolokat bármilyen ismert tiadiazolil-alkanollal, tiadiazolil-alkil-halogeniddel vagy más ismertetett vegyülettel reagáltathatjuk más ismertetett eljárások szerint, és állíthatunk így elő (I) általános képletű vegyületeket. A fenolszármazékok a 07/869 287 számú U. S. szabadalmi leírásból ismerhetők meg, és ezeket alakíthatjuk az (I) általános képletű tiadiazol-származékokká az előzőekben ismertetett eljárások szerint. Célszerűség kedvéért az (I) általános képletű vegyületekre a már használt nomenklatúrát alkalmazzuk.
| Rí | r2 | r3 | US-PS |
| H | H | 1,2,4-oxadiazol-2-il | 4 857 539 |
| H | H | 4,2-dimetil-2-tiazolil | 4 857 539 |
| H | H | 2-benzoxazolil | 4 857 539 |
| 3,5-diklór | 3-furanil | 4 857 539 | |
| 3,5-diklór | 2-furanil | 4 857 539 | |
| 3,5-diklór | 2-tie n i I | 4 857 539 | |
| 3,5-diklór | 2-piridinil | 4 857 539 | |
| 3,5-diklór | 1-metil-1 H-pirrol-2-il | 4 857 539 |
Táblázat folytatása
| Rí | r2 | Ra | US-PS |
| 3,5-diklór | 3-tienil | 4 857 539 | |
| 3,5-diklór | 4-pi ridinil | 4 857 539 | |
| 3-nitro | H | benzotiazol-2-il | 4 857 539 |
| H | H | 2-(4,5-dihidro-4-metil)- -oxazolil | 4 843 087 |
| 3-metil | H | 2-oxazolil | 4 843 087 |
| 3-bróm | H | 2-oxazolil | 4 843 087 |
| 3,5-dimetil | 3-metil-5-izoxazolil | 4 843 087 | |
| 2,6-dimetil | 3-metil-5-izoxazolil | 4 843 087 | |
| H | H | 5-metil-3-izaxazolil | 4 942 241 |
| H | H | 4-hidroxi-fenil | (Aldrich) |
| H | H | fenil | (Aldrich) |
| H | H | 5-eti l-tiazol-2-i I | 5 100 893 |
| H | H | 4,5-dimetil-tiazol-2-il | 5 100 893 |
| H | H | 2-éti l-tiazo l-4-i I | 5 100 893 |
| H | H | 5-eti 1-1,3,4-tiadiazol-2-il | 5 100 893 |
| H | 3-CI | 3-eti I-1,2,4-oxadiazol-5-il | 5 100 893 |
| H | H | 3-ciklopropil-1,2,4-oxa- diazol-5-il | 5 100 893 |
Táblázat folytatása
| Rí | r2 | Ra | US-PS |
| H | H | 3-terc-butil-1,2,4-oxa- diazolil | 5 100 893 |
| H | H | 5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il | 5 100 893 |
| H | H | 3-ciklopropil-2,4-oxadia- zol-5-il | 5 100 893 |
| H | H | 3-etil-1,3,4-tiadiazol-5-il | 5 100 893 |
| H | H | 3-(2-hidroxi)-propil- -1,2,4-oxadiazol-5-il | 5 100 893 |
| H | H | 4-eti l-3-tiazo I-2-i I | 5 100 893 |
| H | H | 5-etí l-3-tiazol-2-i I | 5 100 893 |
| 3-klór | H | 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il | 5 100 893 |
| H | H | 4,5-dimetil-3-tiazol-2-il | 5 100 893 |
| 2-metoxi | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 3-metoxi | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 3-klór | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 3-hidroxi | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 3,5-di-terc- | butil | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 3-difluor- metil | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
Táblázat folytatása
···· ····
| Rí | r2 | r3 | US-PS |
| 3-hidroxi- | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| metil | |||
| 3-karboxi | H | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 2-metil | 3-hidroxi | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
| 2,6-diklór | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 | |
| 3,5-difluor | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 | |
| 3-klór | 5-etinil | 4,5-dihidro-oxazol-2-il | 4 843 087 |
8. példa
A 4-hidroxi-3.5-dimetil-benzonitril reagáltatható hidroxil-amin-hidrokloriddal a 2.C. példában megadott körülmények között, és a kapott terméket ezután etil-klór-formiáttal és acetonnal reagáltathatjuk. Feldolgozás után olyan vegyületet kapunk, ahol Y jelentése 1,3-propilén-csoport, feltéve, hogy a fenolban R, és R2 jelentése 3,5-dimetil-csoport, R3 jelentése 5-hidroxi-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport. Az így kapott fenolt bármely előzőekben ismertetett tiadiazolil-alkanollal reagáltathatjuk, és állíthatunk így elő (I) általános képletű vegyületeket.
B. Az előzőekben ismertetett vegyületeket foszfor-oxiklorid-piridinnel reagáltathatjuk (bázismegkötő anyag felett) visszafolyatás közben (mintegy 4 óra), és így kapjuk az (I) általános képletű 5-klór-1,2,4-oxadiazol-3-il-származékokat.
• · · ········ • · · · · · ······ · · • ····· · · · * • · · · ·· · ·
- 33 Biológiai eredmények
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek biológiai vizsgálata azt mutatta, hogy a vegyületek antipikornavírusos aktivitásúak. Alkalmasak a vegyületek a pikornavírusok replikációjának in vitro gátlására, és elsődlegesen a pikornavírusok, így az enterovírusok, echovírusok és coxsackie vírusok, különösen a rhinovírusok ellen hatásosak. A találmány szerinti vegyületeknek a pikornavírusokkal szembeni in vitro vizsgálata azt mutatta, hogy a vírusos replikációt 0,05 - 7,4 mikrogramm per milliliter (gg/ml) minimális gátlókoncentrációnál (MIC) gátolják.
A MIC értékeket 50 % automata szövettenyésztési fertőzési adag (TCID-50) vizsgálatban határoztuk meg. 96 mélyedést tartalmazó vizsgálati lemez HeLa sejt monorétegeit pikornavírus különböző hígításaival fertőztünk meg, ennek eredményeképpen hatóanyag nélkül három nap alatt empirikusan 80-100 % citopátiás hatás (CPE) fejlődött ki. A vizsgálati vegyületeket tízszeres hígításban alkalmaztuk két ciklusban, és ezeket a fertőzött sejtekhez adtuk. Három napig 33 °C hőmérsékleten 2,5 % széndioxid mellett történő inkubálás után a sejteket 5 %-os glutáraldehid-oldattal rögzítettük, majd 0,25 %-os vizes kristályibolya-oldattal festettük. A lemezeket ezután leöblítettük, szárítottuk és a falon maradó festéket (az érintetlen sejtek mértéke) optikai sűrűség leolvasó műszerrel kvantitatív határoztuk meg. A MIC érték a vegyületeknek az a koncentrációja, amely a sejteket 50 %-ban védi
- 34 a pikornavírus által indukált CPE-vel szemben, összehasonlítva a kezeletlen pikornavírus kontrollal.
Az előzőekben ismertetett vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületeket 10 humán rhinovírus (HRV) szerotipen vizsgáltuk, ezek a HRV-3, -4, -5, -9, -16, -38, -66, -75, és -67 (a táblázatban B-vel jelölve), és meghatároztuk a MIC-értéket minden rhinovírus szerotip esetén mikromól koncentrációban az összes pikornavírus esetén. Ezután meghatároztuk a MIC5o és MICeo értékeket, amelyek a vegyületeknek azt a minimális koncentrációit jelentik, amelyek a vizsgált szerotipeket 50, illetve 80 %-ban gátolják. A vizsgált vegyületek antipikornavírusos aktivitásúak egy vagy több ilyen szerotippel szemben.
A következő táblázatban megadjuk a találmány szerinti vegyületekre vonatkozó vizsgálati eredményeket. A vizsgálatban használt pikornavírusokat a MIC80 és MIC50 értékek előtt adjuk meg, a vizsgált szerotipek számát (N) a MIC80 és MIC50 értékek után adjuk meg.
Táblázat
| Példa | M ÍC50 | Miceo | N |
| ig | 0,11 | 1,0 | 10 |
| 2d | 0,31 | 0,043 | 10 |
| 3d | 0,040 | 0,043 | 10 |
| 4d | 0,34 | >4,2 | 10 |
• · ·
| Táblázat folytatása | |||
| Példa | M ÍC50 | M ÍCgQ | N |
| 5a | 0,095 | 0,43 | 9 |
| 5b | 0,066 | 0,14 | 10 |
| 5c | 0,092 | 0,41 | 10 |
| 5d | 0,25 | 0,68 | 10 |
| 5e | 0,40 | >7,4 | 10 |
| 5f | 0,042 | 0,13 | 10 |
| 5g | 0,25 | 0,57 | 10 |
| 5h | 0,076 | 0,71 | 10 |
| 5i | 0,15 | 3,5 | 10 |
| 5j | 1,8 | >4,0 | 9 |
| 5k | 0,24 | 0,56 | 9 |
| 51 | 0,15 | 0,65 | 10 |
| 5m | 0,17 | 1,4 | 10 |
| 5n | 0,055 | 0,30 | 9 |
| 5o | 0,24 | 1,2 | 10 |
| 5p* | >1,1 | >1,1 | 10 |
| 5q | 1,5 | >4,2 | 9 |
| 6c | 0,92 | 1,6 | 9 |
| 6d | 1,8 | >4,6 | 10 |
szerotippel szemben hatásos * · · · ········ • · · · · · ······ · · • *··«· · · · · • · · · ·· · ·
- 36 A 3.D. példa szerinti vegyületet vizsgáltuk 101 humán Rhinovírussal szemben is; ezek az 1a, 1b, és 3-100 (kivéve a HRV 74-t), és a vizsgálatban az előzőekben ismertetett módszert használtuk. A 3d jelű vegyület Mic50 és Mic80 értéke 0,04 pmól, illetve 0,19 μίτιόΙ volt.
Előzetes vizsgálatok alapján a 3.D. példa szerinti vegyület kiváló in vitro és in vivő védőhatást mutat a coxsackie B3 vírussal szemben. Az ismertetett módszer szerint vizsgálva a 3.D. példa szerinti vegyület Mic50 értéke 0,001 pg/ml.
Az előzetes adatok alapján a PD50 érték (az a protektív adagolási mennyiség, amely a fertőzött egerek 50 %-ánál akadályozza meg az elhullást) olyan határok között változik, amely alkalmassá teszi a vegyületet coxsackie vírus fertőzés megakadályozására fertőzött emlősöknél, és megakadályozza a fertőzés következtében fellépő elhullást.
Kutyáknál kapott előzetes biohozzáférhetőségi adatok alapján a 3.D. példa szerinti vegyület biohozzáférhetősége nagyon jó. Oldhatósága 1,1 mg/ml stimulált gyomornedvben, és 0,63 mg/ml stimulált bélnedvben.
Készítmények
Az (I) általános képletű vegyületeket készítményekké, így késleltetett hatóanyagleadású készítményekké is formálhatjuk egy vagy több nem-toxikus, fiziológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal, ezeket a továbbiakban együttesen hordozóanyagoknak nevezzük. A készítmény bármely szokásos alakú lehet, és ezeket ismert módon állítjuk elő. A készítmények alkalmasak a fertőzések kezelésére vagy ······ · · • ···♦· · * · · •·· · ·· « ·
- 37 megelőző kezelésre, ilyen készítmények a parenterális injekciók, az orális vagy nazális adagolási formák, szilárd vagy folyékony adagolási formák, rektális, topikus adagolási formák vagy egyebek.
A készítményeket embereknek vagy állatoknak orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután), intraszciszternálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan (porok, kenőcsök vagy cseppek) vagy aeroszol készítmények formájában, például orron vagy bukkális sprayek formájában alkalmazhatjuk. A parenterális injekció céljára szolgáló készítmények tartalmazhatnak fiziológiai szempontból elfogadható steril vizes vagy nem-vizes oldatokat, diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, és steril injektálható oldatokká vagy diszperziókká alakítható steril porokat. Megfelelő vizes vagy nem-vizes hordozóanyagok, hígítóanyagok, oldószerek, például a víz, az etanol, a poliolok (propilén-glikol, polietilén-glikol, glicerin, polialkilénglikolok, stb.) vagy ezek elegyei, a növényi olajok (így az olívaolaj) és az injektálható szerves észterek, így az etil-oleát. A megfelelő folyékonyságot például bevonattal, így lecitinnel vagy például diszperziók esetén megfelelő szemcseméret fenntartásával vagy felületaktív anyagokkal biztosíthatjuk.
A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, így konzerválószereket, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, diszpergálószereket, a mikroorganizmusok hatásának megakadályozására különböző antibakteriális vagy antiantifungális szereket, például parabéneket, klór-butanolt, fenolt, szorbinsa···· ···· ······ · · * ····· · · · · • · · · · · » ·
- 38 vat, stb. Izotonizáló szerek például cukrok, nátrium-klorid, stb. alkalmazása is kívánatos lehet. Az injektálható gyógyászati készítmények késleltetett abszorpcióját olyan szerekkel állíthatjuk be, amelyek az abszorpciót késleltetik, ilyen például az alumínium-monosztearát és a zselatin.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd adagolási formák például a kapszulák, a tabletták, a pilulák, a porok, az oldatok és a granulátumok, amelyek a szájban lassan oldódnak, és így a szájüreget és az ehhez kapcsolódó járatokat a hatóanyag oldata jól átjárja. A szilárd adagolási formákban a hatóanyagot legalább egy inért hígítóanyaggal (vagy hordozóanyaggal), így nátrium-citráttal vagy dikalcium-foszfáttal és (a) töltőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, szukrózzal, glükózzal, mannittal vagy kovasavval (b) kötőanyaggal, például karboxi-metil-cellulózzal, alginátokkal, zselatinnal, polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal és akácmézgával (c) nedvesítőszerrel, például glicerinnel (d) szétesést elősegítő szerrel, például agar-agarral, kalcium-karbonáttal, burgonya- vagy tapiókakeményítővel, alginsavval, bizonyos komplex szilikátokkal vagy nátrium-karbonáttal (e) oldást késleltető anyagokkal, például paraffinnal (f) abszorpciót elősegítő anyagokkal, például kvaterner ammóniumvegyületekkel, (g) nedvesítőszerekkel, például cetil-alkohollal vagy glicerin-monosztearáttal (h) adszorbensekkel, például kaolinnal vagy bentonittal és (i) sikosítást elősegítő anyaggal, például talkummal, kalciumsztearáttal, magnézium-sztearáttal, szilárd polietilénglikolokkal, nátrium-lauril-szulfáttal vagy ezek elegyével ke- 39 verjük össze. Kapszulák, tabletták, pilulák esetén az adagolási forma pufferanyagot is tartalmazhat.
Bizonyos szilárd adagolási formákat a por inhalálásával adagolhatunk manuálisan vagy SPIN-HALER berendezés segítségével például dinátrium-króm-glikát (INTAL) esetén. Ha az utóbb említett berendezést használjuk, a por lehet kapszulázott. Folyékony készítmények esetén a hatóanyagot permetezéssel vagy aeroszol berendezésből alkalmazhatjuk bármely olyan berendezéssel, amely a készítményt kis diszkrét részekre osztja, például orvosi csepegtető vagy atomizáló berendezéssel.
A szilárd készítmények formálhatók lágy vagy keményzselatin kapszulákba is, ennek során segédanyagként laktózt, tejcukrot vagy nagyobb molekulatömegű polietilén-glikolokat, stb. használhatunk.
A szilárd adagolási formákat, így a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat és granulátumokat bevonattal és héjjal is elláthatjuk, ezek lehetnek enterális bevonatok vagy más ismert bevonatok. Tartalmazhatnak ezek opalizálószereket, és lehetnek olyan összetételűek, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyomor-bélrendszer bizonyos helyén késleltetett módon adják le.
A hatóanyagokat mikrokapszulázhatjuk is kívánt esetben egy vagy több előzőekben felsorolt segédanyaggal.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony adagolási formák lehetnek gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. A szilárd készítmények szolgálhatnak folyékony készítmények alapjául. A hatóanyag
- 40 mellett a folyékony adagolási formák tartalmazhatnak szokásos inért hígítószereket, így vizet vagy egyéb oldószereket, szolubilizálószert, emulgeátort, például etil-alkoholt, izopropilalkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, búzacsíraolajat, olívaolajat, csukamájolajat és szezámolajat, glicerint, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilén-glikolokat és szorbitán zsírsav-észtereit vagy ezeknek az elegyeit. A hígítószerek mellett a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagokat és illatanyagokat.
A szuszpenziók a hatóanyag mellett tartalmazhatnak szuszpendálószereket, például etoxiezett izosztearil-alkoholokat, polioxietilén-szorbitot, különböző molekulatömegű polietilén-gIikolokát és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, aluminium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart, tragant-mézgát vagy ezek keverékét.
A rektális vagy vaginális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen kúpok, ezeket a találmány szerinti hatóanyagnak megfelelő nem-irritáló segédanyaggal vagy hordozóval, így kakaóvajjal, polietilén-glikollal, kúpviasszal keverjük öszsze, ezek a segédanyagok a szokásos hőmérsékleten szilárdak, a testhőmérsékleten azonban folyadékok, és így a végbélben vagy a hüvelyben megolvadnak és a hatóanyagot szabaddá teszik.
- 41 Az aeroszolként alkalmazásra kerülő készítményeket az (I) általános képletű hatóanyagnak vízben vagy megfelelő oldószerben, például alkoholban, éterben vagy más inért oldószerben történő feloldásával és illékony hajtóanyaggal történő összekeverésével állítjuk elő, és ezt nyomás alatti tartályba helyezzük, amely adagolószeleppel van ellátva, és teszi szabaddá szükséges esetben a cseppméretű anyagot.
A folyékony hajtóanyag általában atmoszférikus nyomáson szobahőmérséklet alatti forráspontú. A gyógyászati célra előállított aeroszolok készítésére szolgáló készítményekben a folyékony hajtóanyag nem toxikus. Megfelelő folyékony hajtóanyagok a rövidszénláncú alkánok, ezek szénatomszáma legfeljebb 5, ilyen a bután, a pentán, vagy pedig az alkil-kloridok, a metil-, az etil- vagy propil-klorid. Megfelelő folyékony hajtóanyagok a fluorozott vagy fluor-klórozott alkánok is, így a „Freon” és a „Genetron” márkanév alatt forgalmazott termékek. A felsorolt hajtóanyagok keverékét is alkalmazhatjuk.
Előnyös folyékony hajtóanyagok a klórmentes hajtóanyagok, például a 134a (tetrafluor-etán) és a 227c (heptafluor-propán), ezeket a leírtak szerint használjuk. Általában kooldószert, így étert, alkoholt vagy glikolt is használunk az aeroszol készítményekben.
A találmányunk szerinti adagolási forma függ (a) a hatóanyag jellemzőitől, és az elérni kívánt hatástól, és (b) a hatóanyagnak a humán- vagy állatgyógyászatban történő alkalmazásához szükséges kompoundálási tulajdonságaitól. Megfelelő adagolási formák a találmányunk értelmében a fogyasztásra ···· ····
- 42 alkalmas kapszulák, az adagoló szeleppel ellátott aeroszolok, ezeknek elkülönített többszörösei és egyéb formák.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a pikornavírusok által okozott megbetegedések, így az aszeptikus agyhártyagyulladás, a felsőlégúti fertőzések, az enterovírusos megbetegedések, a coxsackie-vírusok által okozott fertőzések, az enterovírusos fertőzések, és egyebek által okozott megbetegedések megelőzésére és kezelésére. A kezelésben a hatóanyagnak hatásos, de nem toxikus mennyiségét alkalmazzuk. A vegyületnek a kezelés során történő adagolási mennyisége függ az adagolás módjától, amely lehet például intranazális, intrabronchiális, és függ a vegyület hatásosságától.
Topikus alkalmazás esetén az adagolási forma lehet kenőcs, por, spray, inhaláló szer. A hatóanyagot steril körülmények között fiziológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal és kozerválószerrel, pufferanyaggal vagy kívánt esetben hajtóanyaggal keverjük össze. A szemészeti készítmények lehetnek szemkenőcsök, porok és oldatok.
Az adagolási mennyiség meghatározásánál mind a pikornavírusos fertőzések megelőzésénél és kezelésénél a vegyületek plazmaszintjét a vegyületekre laboratóriumban meghatározott minimális gátlókoncentráció alapján határozzuk meg. így például, ha a MIC-érték 1 pg/ml, a kiindási plazmaszint 0,1 mg/dl, és az adagolási mennyiség átlagosan 70 kg testtömegű emlős esetén durván 5 mg. Az adagolási mennyiség 0,01-1000 mg.
···* ··«·
- 43 A hatóanyagnak a készítményekben lévő aktuális adagolási mennyisége olyan, hogy a hatóanyag még aktív legyen, és a kívánt gyógyhatást a készítmény adagolása során elérje. Ez az adagolási mennyiség függ a kívánt gyógyhatástól, az adagolás módjától, a kezelés időtartamától és egyéb tényezőktől, és ez szakember által könnyen meghatározható.
A gyógyászati adagolási forma, ezen belül a készítményben alkalmazásra kerülő megfelelő komponensek meghatározása, és az alkalmazott hatóanyag megfelelő plazmaszintjének a meghatározása az optimális biohozzáférhetőség és a leghosszabb vérplazma felezési idő figyelembevételével szakember által könnyen elvégezhető. Ennek során figyelembe kell venni az in vivő adag-válasz értékeket.
A gyógyászatban elérni kívánt optimális eredmények szempontjából szükséges adagolási mennyiség szintén a szakember kötelező tudásához tartozik, és szintén figyelembe kell venni az adag-válasz értékeket. így például a szakember figyelembe veszi az in vitro minimális gátlókoncentrációt, ami iránymutatást ad a hatóanyag hatásos plazmaszintjére. Az előbb említettek mind a szakember köteles tudásához tartoznak.
A speciális adagolási mennyiség egy bizonyos beteg esetén függ több tényezőtől, így a testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a táplálkozástól, az adagolás Időtartamától és módjától, az abszorpció és kiválasztás sebességétől, más hatóanyagkombinációktól és a kezelésre kerülő betegség súlyosságától, és a szakember által könnyen meghatározható. Ha a készítményt a fertőzés előtt, azaz
- 44 megelőző céllal adagoljuk, az adagolást a patogén pikornavírussal történő fertőzést megelőzően mintegy 0-48 órával adagoljuk. Ha a készítményt egy fertőzés kezelésére alkalmazzuk, az adagolást a patogén vírussal történő fertőzést követően mintegy egy-két nappal végezzük
Az adagolási egység függ a szóban forgó pikornavírustól és a kezelt beteg fajtájától, korától, egészségi állapotától, testtömegétől, a fertőzés kiterjedtségétől, az egyidejűleg alkalmazott kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás természetétől.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a pikornavírusos fertőzések elterjedésének a megakadályozására is. A vegyületeket alkalmazhatjuk szennyezett felületeken, eldobható termékeken, így a fertőzött személy által használt törülközőn aeroszol-sprayként. A vegyületek alkalmazhatók ezen kívül háztartási termékek, így törülközők, egyéb papírtermékek, eldobható törülközők impregnálására a pikornavírussal történő fertőzés továbbterjedésének a megakadályozására.
Mivel a találmány szerinti vegyületek a pikornavírusok növekedését visszaszorítják, olyan közegbe történő adagolások során, ahol a pikornavírusok szaporodnak, a vegyületek alkalmazhatók fertőtlenítő oldatokként, például felületaktív anyagot tartalmazó vizes oldatokban olyan felületek szennyezettségének a megszüntetésére, ahol például gyermekbénulás, coxsackie, rhinovírus és/vagy más pikornavírus van jelen, ilyen felületek például a kórházi üvegedények, a kórházi munkafelületek, éttermi asztalok, élelmiszerkiszolgáló felületek, • · •··· ····
- 45 fürdőszobai lefolyók és minden más egyéb, ahol a pikornavírusok megjelenhetnek.
A rhinovírusok átvitelének leggyakoribb módja az orr nyálkahártyájának kézzel való érintése. Ezért rendkívül szükséges a rhinovírussel fertőzött emberekkel érintkezésbe kerülő emberek kezének a sterilizálása a betegség továbbterjedésének megakadályozása céljából. A találmány szerinti vegyület alkalmazható kézmosásnál és kézápolásnál az itt használt termékekben, és így a rhinovírusok szaporodása megakadályozható, és csökkenthető a betegség továbbterjedésének a valószínűsége.
• · « · • · » »· · • ···· · a · ··· * ·« ·*·* ···*
- 46 Τ
Szabadalmi igénypontok
Claims (15)
1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
Thi jelentése tiadiazolil- vagy alkoxi-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1,1-difluor-etil-csoporttal, halogénatommal, alkil-, cikloalkil-, hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített tiadiazolil-csoport,
Y jelentése 3-9 szénatomos alkiléncsoport,
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkenil-, amino-, alkil-tio-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, alkiIszulfinil-alkil-, alkilszulfonil-alkil-, alkoxi-, nitro-, karboxil-, alkoxi-karboníl-, dialkil-amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, ami-noalkil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport,
R3 jelentése alkoxi-karbonil-, fenil-, alkil-tetrazolil-csoport vagy heterociklusos csoport, így benzoxazolil-, benzotiazolil-, tiadiazolil-, imidazolil-, dihidroimidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadíazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, furil-, triazolil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil- vagy helyettesített fenil- vagy helyettesített heterociklusos csoport, ahol a helyettesítő alkil-, alkoxi-alkil-, cikloalkil-, halogén-alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, hidroxil-, furil-, tienil- vagy fluor-alkil-csoport, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése
3
- mintegy 5 szénatomos lineáris szénhidrogéncsoport.
··*· «···
- 47 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazolil-, 5-(fluor-metil)-1,2,4-oxadiazolil-, 5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazolil- vagy 2-metil-5-tetrazolil-csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rí és R2 a 3és 5-helyzetben helyezkedik el, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, klór-, fluoratom vagy cianocsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rí és R2 jelentése 3,5-dimetil-csoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 5-(difluor-metil)-1,2,4-oxadiazolil-csoport, Rí és R2 jelentése 3,5-dimetil-csoport, Y jelentése 1,3-propilén-csoport és Thi jelentése 1,3,4-tiadiazolil-csoport, amely etil- vagy metoxi-metil-csoporttal helyettesített.
8. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyület antipikornális szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 3. igénypont szerinti vegyület antipikornális szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 5. igénypont szerinti vegyület antipikornális szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
··
- 48
11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 7. igénypont szerinti vegyület antipikornális szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
12. Eljárás pikornavírusok leküzdésére, azzal jellemezve, hogy azt a helyet, ahol a pikornavírusok jelen vannak, egy 1. igénypont szerinti vegyülettel érintkeztetjük.
13. Eljárás pikornavírusok leküzdésére, azzal jellemezve, hogy azt a helyet, ahol a pikornavírusok jelen vannak, egy 3. igénypont szerinti vegyülettel érintkeztetjük.
14. Eljárás pikornavírusok leküzdésére, azzal jellemezve, hogy azt a helyet, ahol a pikornavírusok jelen vannak, egy 5. igénypont szerinti vegyülettel érintkeztetjük.
15. Eljárás pikornavírusok leküzdésére, azzal jellemezve, hogy azt a helyet, ahol a pikornavírusok jelen vannak, egy 7. igénypont szerinti vegyülettel érintkeztetjük.
A meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Horváth Ágnes szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/242,752 US5552420A (en) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603133D0 HU9603133D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76889A true HUT76889A (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=22916043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603133A HUT76889A (en) | 1994-05-13 | 1995-05-10 | Thiadiazoles,pharmaceutical compositions containing the same and their use as antipicornaviral agents |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5552420A (hu) |
| AU (1) | AU2512495A (hu) |
| CA (1) | CA2188806A1 (hu) |
| HU (1) | HUT76889A (hu) |
| WO (1) | WO1995031452A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453433A (en) * | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
| GB9417532D0 (en) * | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| WO2004039365A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agent for preventing or treating neuropathy |
| US8263630B2 (en) * | 2008-02-12 | 2012-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| CN103102348B (zh) * | 2011-11-14 | 2016-06-08 | 上海交通大学 | 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843087A (en) * | 1983-08-29 | 1989-06-27 | Sterling Drug Inc. | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents |
| ZA846525B (en) * | 1983-08-29 | 1985-04-24 | Sterling Drug Inc | (substituted)phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof |
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| EP0673247A4 (en) * | 1992-12-01 | 1996-05-01 | Merck & Co Inc | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS. |
-
1994
- 1994-05-13 US US08/242,752 patent/US5552420A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-10 HU HU9603133A patent/HUT76889A/hu unknown
- 1995-05-10 CA CA002188806A patent/CA2188806A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-10 AU AU25124/95A patent/AU2512495A/en not_active Abandoned
- 1995-05-10 WO PCT/US1995/005910 patent/WO1995031452A1/en active Application Filing
-
1996
- 1996-08-02 US US08/693,530 patent/US5721261A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-25 US US08/978,233 patent/US5846986A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5552420A (en) | 1996-09-03 |
| HU9603133D0 (en) | 1997-01-28 |
| CA2188806A1 (en) | 1995-11-23 |
| WO1995031452A1 (en) | 1995-11-23 |
| US5721261A (en) | 1998-02-24 |
| AU2512495A (en) | 1995-12-05 |
| US5846986A (en) | 1998-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007208225B2 (en) | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses | |
| JP4601901B2 (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| US7078403B1 (en) | Antiviral agents | |
| US9156834B2 (en) | Derivatives of heteroarylsulfonamides, their preparation and their application in human therapy | |
| US5750527A (en) | Thiadiazoles and their use as antipicornaviral agents | |
| US5514692A (en) | Substituted quinoline derivatives useful as antipiconaviral agents | |
| HUT76889A (en) | Thiadiazoles,pharmaceutical compositions containing the same and their use as antipicornaviral agents | |
| US5514679A (en) | Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor | |
| US5618821A (en) | Therapeutic phenoxyalkylheterocycles | |
| US5763461A (en) | Therapeutic phenoxyalkylheterocycles | |
| CA2510964C (en) | Therapeutic phenoxyalkylfurans and intermediates therefor | |
| MXPA96005513A (en) | Tiadiazoles and its use as agentesantipicornavira | |
| AU2012216699A1 (en) | Compounds for inflammation and immune-related uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |